作者：谢雁鸣
出版社：人民卫生出版社
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中医药临床评价方法研究与实践试读：
前言
为实现中医药的发展与创新，更好地与国际交流，使中医药临床研究符合医学模式从经验医学向循证医学的转变，乃至循证医学向转化医学的转化，方法学是临床研究的核心技术，是当今中医药研究的关键环节。能否对中医药的治疗效果进行合理、科学、系统的评价，这对于中医药的远期发展，以及在国际上能否获得更广泛的认可有着至关重要的意义。为了更好地探索和评价中医药临床研究方法，解决中医药临床研究的瓶颈问题，进一步提高研究的质量，编写委员会组织来自全国多所中医药大学及附属医院、中国人民大学、北京大学医学部、中国中医科学院中医临床基础医学研究所以及国内知名医药企业从事中医药临床方法学研究的专业人员共同撰写本书。
以临床流行病学（DME）、循证医学（EBM）、药物流行病学研究规范（GPP）、药品临床试验质量管理规范（GCP）的相关知识指导中医药临床研究，其成果才能更好地指导临床实践。本书渗透了DME、EBM、GPP、GCP的理念，与中医药临床研究方法紧密结合，共有23章内容，既有方法学的阐述，又有中医药临床研究范例。首先介绍了中医药临床研究基本原则与主要方法、传统综述与系统综述方法、中医药临床伦理审查与试验注册、中医临床方案优化、中医临床研究质量控制方法、中医临床研究中期评估方法、中医临床适宜技术的筛选方法。其次，系统介绍中医病因研究方法、基于比较效益研究的中医研究方法、病证结合的疾病早期预警方法、中医调查问卷研究方法、基于深度访谈法的定性研究方法、中医软指标的疗效评价方法、基于发展模型与混合效应比例优势模型的疗效评价方法、基于倾向评分法的疗效评价方法、基于虚拟事实因果模型的疗效评价方法、基于数据包络分析的评价方法、基于生存分析与随机生存森林的随访研究结局评价方法、中医多指标综合评价方法。最后介绍了中药上市后临床再评价研究方法、中医药临床经济学评价方法、中医临床实践指南撰写方法、中药上市后再评价技术规范方法、真实世界电子医疗病例研究方法。书中的范例均来源于国家级临床课题的研究成果，具有代表性，范例中包括中医药临床研究设计、方案选择、质量控制、疗效评价方法，评价方法中涉及有效性、安全性、卫生经济学评价；同时，提供了系统综述、临床试验注册、定性研究、中医临床实践指南与技术规范的研究实例，又有中医临床研究中特殊的病因学与证候学相关内容。
本书紧密围绕中医药临床研究方法学，介绍不同方法的基本原理、适用范围、注意事项，选择中医药研究的热点与难点，以及有代表性的重大疾病、疑难疾病、中医证候为示范，应用DME、EBM、GPP、GCP的理念，系统、科学地诠释方法学在中医药临床研究中的应用。本书为中医药临床研究方法学的介绍，突出“中医药临床研究设计”、“方法学”、“实践范例”三方面的内容。本书不同于市面上单纯的方法学书籍，第一具备中医药研究的特点，着眼于解决中医药实际临床问题；第二，不仅包括方法学的介绍，而且包括应用于中医药临床研究的具体范例，对于初次接触方法学的读者而言，能够更快地了解具体的方法学。因此，中医药临床研究实例是全书的最大特色。读者群体主要针对的是从事中医药、中西医结合的临床医师、研究人员和科研管理人员，高等中医药院校临床医学专业研究生和七年制学生，也可以作为培训教材与科研参考书使用。
本书的作者是国内中医药领域长期从事临床科研的研究人员，承担或者参与过多项国家级重大科研项目，在临床研究设计、质量控制、评价方法学方面有较好的实践，注重方法学的先进性、实用性与可操作性。编委会中多名成员曾在国外访问学习，并与来自美国、英国、挪威、澳大利亚、奥地利、俄罗斯的国际知名学者建立了长期的合作关系，共同探讨中医药临床研究的相关问题，跟踪方法学研究的最新进展，为中医药国际化贡献微薄之力。从2012年11月在伦敦策划书稿目录至全书定稿，全体编写人员进行了充分的讨论，在撰写与修改书稿过程中付出了辛勤的劳动。完成这部方法学专著不仅是我个人多年来的心愿，而且是中医药临床评价方法学研究的缩影。在书稿付梓之际，对多年来支持研究工作的领导与专家、工作人员以及为本书顺利出版默默付出的编辑人员，尤其是对研究团队表示由衷的感谢！“没有从容的心境，我们的一切忙碌就只是劳作，不复有创造”。虽然致力于中医药临床方法学研究已二十年有余，但是每每想到王永炎院士的这句话，依然感到厚重的使命感与责任感。国内中医药临床研究的质量逐步提高，但是方法学研究仍有待于进一步探索，我们相信随着研究实践的深入，相关方法亦会得到验证与完善。限于编者水平有限，故在全书的编写过程中难免会出现各种纰漏，恳请各位专家及读者不吝赐教，提出宝贵的意见和建议，以利于本书的再版完善。中国中医科学院中医临床基础医学研究所 谢雁鸣甲午年九月十日于北京第一章 中医药临床评价方法概论
临床医学是一门实践科学，临床经验十分重要。中医临床医学尤其如此，“从临床中来，到临床中去”便是其实践准则。中医药理论、技法、器物的发展，很大程度上就是总结和凝练临床经验，再进一步应用于临床实践的过程。然而，由于缺乏方法学的支撑，中医临床研究长期以来停留在临床观察和医案研读上。不可否认，临床观察和医案研读的研究方法对中医药的学术发展曾经发挥了十分积极的推动作用，并且也将继续发挥重要作用，但同时也应看到，这些方法有历史局限性和时代盲目性，由此得出的许多结论常常带有片面性。
近年来，科研方法学取得了很大的进步，临床流行病学和循证医学的理论与方法在临床研究中日渐普及，临床医学研究的方法学迈入了崭新的阶段。诸多科研方法被引入中医临床研究，促进了中医临床医学的迅猛发展，也在一定程度上规范了中医临床研究，提高了中医临床研究的质量和水平。既往中医临床研究以直观经验为主的局面逐渐得到了改变，促使中医临床研究朝着更加科学化和客观化的方向发展。同时，中医临床辨证论治、同病异治、异病同治等特点，一方面对现有科研方法学提出了挑战，另外一方面也促进了临床科研方法对临床实践中出现的系统和复杂问题的应用改进。
现代的中医药学是个开放的体系，现代的中医药学研究者从不抗拒新事物。从临床流行病学到循证医学，从前瞻性研究到回顾性数据分析，从统计检验到数据挖掘，我们可以看到，新的科研方法往往只要一出现就会被引入中医临床研究，并被不断修订、改进，以适应中医临床研究的需求。方法学是临床研究的核心，为实现中医药的发展与创新，使中医临床研究符合医学模式从经验医学向循证医学、乃至循证医学向转化医学的转变，必须重视临床研究的方法学。本书列举了近年来应用较多的部分中医临床科研方法，重点介绍其应用实例，希望能给从事相关研究工作的研究者提供参考。第一节 中医药临床评价基本特点
中医临床研究需要考虑如何体现中医药临床实践的特色，如何反映中医药防治疾病所具有的真正疗效，如何制定可行有效的中医药防治措施和策略，以及如何探究中医药治疗疾病的作用环节与机制等。这些问题都是当前中医临床研究需要认真回答的问题，也是最能体现中医临床研究基本特点之所在。一、以“辨证论治”为精华“辨证论治”集中体现了中医学对人体生理、病理规律的认识和临床治疗水平，是有别于现代医学诊疗体系的一大特色和优势。“辨证”是论治的前提，“证候”是疾病过程中某一阶段机体对内外致病因素做出的综合反映，在宏观上表现为特定的症状、体征的有机组合，是从整体观出发对疾病内在变化的概括。抓住“证候”这一关键环节开展中医药临床研究，能够带动临床其他领域的进展，并推动中医药学术的发展。然而，由于证候的判断是以症状、舌象、脉象等一系列软指标或定性指标为依据，并在一定程度上还有赖研究者的个人经验，因此证候研究的客观性成了亟待解决的难题。这一难题的解决仍有待于现代生物化学科学技术和信息科学方法的发展和应用。二、重视“自然-社会-心理”对个体的影响
中医历来重视人体的禀赋、体质、心理活动（七情）以及社会环境、自然环境对健康与疾病的影响。中医临床不仅是以“病”为研究对象，更重要的是以患病的“人”作为对象，这就决定了“个体化治疗”成为中医学的重要医疗模式，同时也决定了中医对人的健康与疾病的认识、临床治疗学等具有多维的性质和丰富的内容。因而对于人体的健康与疾病的衡量、治疗反应的评价上不应只限于西医发病机制微观指标的改变，更应重视其人体自身整体功能的调节及对于环境（自然、社会）的适应能力。这些方面反映了中医药临床研究的难度与复杂性，同时也给现有的临床科研方法学带来了新的机遇与挑战。三、强调符合中医特色的科学假说
对于科学假说的提出，以至于理论的产生、方法的形成，都主要通过在人体上的医疗实践而完成。因此，临床实践在整个中医药学理论体系和治疗方法的构建与发展中具有不可估量的价值。这一点与西医学从动物实验到临床研究的过程有着显著差异。直接的临床研究结论避免了结论外推过程中从动物到人的种属差异，但同时由于研究因素不同于实验研究易于控制，因而可能增加人为的误差，也可能由于医学伦理的原因，有些从临床观察中提出的假说无法通过临床研究加以验证。由于临床研究的复杂性，科学的研究方法对中医学的临床研究和中医的学术发展具有重要意义。四、重视传统研究方法的应用
传统的研究方法内容极其丰富，既有哲学方法，如归纳、演绎、推理、判断、概念化等；也有一般的科学方法，如观察法、比较法、类比法、调查法、试错法等；另外，也有自身独特的方法。许多传统的方法也是现代科学方法论的雏形或者是其重要组成部分。可以说，中医学的形成和发展正是中医学独具特色思维模式和现代研究方法相结合的过程。然而我们也必须看到，由于中国古代长期的封建统治，桎梏了生产力和科学技术的发展，许多已经萌芽或初步形成的方法并没有得到进一步的发展和完善。总的来说，中医药传统科研方法着重于宏观性、整体性和直观性，因而形成了宏观描述较多而精确量化较少、综合推理较多而具体分析较少、直观观察较多而实验研究较少的特点。将现代医学临床流行病学和循证医学等借鉴进来，合理地继承中医学传统研究方法，促进两者的有机结合，将对发挥中医药学的自身优势有着十分重要的作用。第二节 中医药临床评价所涉及的学科及主要方法
开展中医药临床研究和实施中医药发展是一个极为复杂和长期的系统工程，它涉及研究思维模式的转变、研究重心的转移、研究资源的重新分配、研究人才培养方向的选择和政府医疗决策的导向等重要方面。这些问题都是亟待解决的中医临床科研问题。为此，针对中医临床实际问题，选择适宜的科学研究方法，围绕疾病临床疗效和安全性评价，基于GCP相关法规和操作规程、临床流行病学、循证医学、生物统计学、信息网络技术等方法学开展中医临床研究，探索适宜中医临床实践特色的研究方法，朝着多元化、科学性、客观化的方向发展，势必能够为将来中医临床科学研究带来新生力量和新的动力。现阶段中医药临床评价的主要任务应集中在以下几方面。一、临床流行病学在中医药领域的应用
临床流行病学是在临床医学的领域内，引入了现代流行病学及统计学的有关理论，创新了临床科研的严格设计、测量和评价的方法学，从患者的个体诊治扩大到相应患病群体的研究，探讨疾病的病因、诊断、防治和预后的规律，力求研究结果的真实性，使获得的研究结论有充分的科学依据。
从临床流行病学研究的定义中，我们能够理解临床研究的内涵。在临床研究领域，理论基础是现代流行病学和统计学（主要包括概率论和数理统计）；临床流行病学的方法学可以概括为设计（design）、测量（measure）与评价（evaluate），“DME”为核心方法；研究对象是以个体病例为基础并扩大到相应的患病群体；主要研究的内容为病因学研究、诊断性试验、防治性研究以及疾病预后的研究；最终通过统计分析获得真实、可靠的结果，在临床实际中具有良好的解释性意义。
在中医药临床研究领域，临床流行病学研究方法提供了有力的方法学依据，保证了临床试验的科学性、真实性和可靠性。严格遵循临床试验的基本准则，明确临床试验的基本要素，在试验的各个阶段控制偏倚和机遇等影响因素。采用调查问卷和量表的方法研究中医证候学，对复杂的中医指标进行定量化研究。评价临床研究的一系列指标，主要是对中药、针灸、手法等传统医学疗法有效性和安全性的验证，以此体现中医药的特色与优势。二、循证医学在中医药领域的应用
循证医学（evidence-based medicine，EBM）是基于证据的医学，医生根据研究文献及临床经验把握最佳证据进行医疗决策判断，强调临床医学的实践和诊疗、医护决策必须建立在医生个人的优良临床知识、经验、技能与从系统研究中获取的最佳临床证据完善结合的基础上。
循证医学方法可广泛地应用于中医药临床研究的各个领域，在系统评价、定性研究、临床试验的试验注册和发表规范等方面应用颇多。进行循证实践时，往往从相关研究的文献检索及系统评价开始，证据的等级越高，决策的把握就越大，因此中医药临床研究的系统评价是二次研究的重要方法。随着临床研究逐步从重视“病”到重视“人”的转变，单纯的定量研究方法逐步转向为定量与定性相结合的研究方法，定性研究在中医药临床研究中成为一种新方法、新思路。同时，遵循临床研究的循证医学方法，实行临床研究的透明化和试验注册，并且严格按照国际临床研究的报告标准来实现发表规范。
人类社会自从有医疗实践以来，就一直在寻找有关证据以揭示疾病与健康的规律，寻找和发现防病、治病的有效方法。进行中医药临床研究评价，同时也是对其理论体系的检验，“评价”无外乎是根据“证据”来评价，中医药学在其发展中也十分重视在获取临床证据的基础上，运用中医药理论进行思辨。中医学关于证候的理论和实践就是证明。“证”是“证据”、“证明”，“候”是“外观”、是“表现”。从四诊获取信息、证据，进而进行辨证、施治。中医药学的发展、循证医学的兴起，其目的同样在于提高诊疗水平，改善人群的健康状况。二者之间不是对抗关系，而是应用和被应用关系，循证医学可以成为中医临床实践理论到实践应用科学化的桥梁和工具。事实上，国内外在应用循证医学的方法开展传统治疗方法的有效性研究方面做了极有意义的实践。
中医药理论是一个独立的、完整的体系。但和西医一样，它的功用是指导防治疾病和促进健康。其理论正确与否决定于其能否正确地指导医学实践活动，同时也是对其理论体系的检验。因此，中医药临床研究评价要重证据。中医药临床疗效的证实便是对理论正确性的有力支持。三、药物流行病学在中医药领域的应用
在药品上市后开展药物警戒活动，成为世界各国药品监管机构最重要的工作之一。面对复杂的真实世界人群用药，在探索研究真实世界药物人群效应的过程中，“药物流行病学”作为临床药理学和流行病学的结合，已经广受关注。通过“真实世界”样本来反映真实世界总体，是真实世界研究的核心要求。为此，从研究方案样本设计到实际得到的样本记录能否达到真实世界样本要求，以及样本量是否达到反映总体的设计要求，就成为真实世界研究的关键。除了研究设计的科学性，药物实际监测中的观察与记录细节都直接影响研究的最终质量。由此产生了《药物流行病学研究规范》（good pharmacoepidemiology practice，GPP）。最初由国际药物流行病学分会于1996年制定，最新的2009年版是在2004年版的基础上进行修订的。GPP对采用药物流行病学研究药物上市后真实世界临床的安全性风险，从方案制定、责任体系、人员设施要求以及实施中的数据采集、管理、审核和分析研究到形成的报告内容、信息发布、不良反应报告、归档管理，都明确了具体要求。
近年来，国内企业联合研究机构在中药上市后开展真实世界临床不良反应监测研究，参照国际上处方药医院集中监测，以医院或病房科室为单位，设定统一起始时间，每一位使用所监测的某中药产品的患者，从该药使用开始即列为研究对象。同时，还要为深入研究危险因素提供相关基础信息。例如一些中药注射剂产品有严重不良反应，方案设计中可考虑对过敏反应患者留取血样，以便寻找致敏遗传因素，开展分子药物流行病学研究。四、药品临床试验质量管理规范在中医药领域的应用
1998年3月，卫生部颁发了《药品临床试验质量管理规范（试行）》；1999年9月，国家食品药品监督管理局对试行版本进行了讨论和修改，正式颁发我国的《药品临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP），从而标志着我国药品临床试验实施GCP规范管理的开始。最新版的GCP于2003年9月起施行，并于2004年8月正式启动国家临床药品研究基地的GCP复核检查，这是保证药物临床试验过程规范，数据真实，结果科学可靠，保护受试者权益的有效手段，亦是提高药物临床研究质量的重要措施，也标志着我国药品临床研究机构的建设将步入一个新的发展阶段。
在遵循基本的医学原则和伦理原则的前提下，对中药药物临床试验实行质量管理，进行规范的Ⅰ至Ⅳ期临床试验，从人体的耐受性试验，疗效的探索性试验过渡到验证性研究，最终进行上市前的安全性研究和上市后再评价。对于应用最为广泛的多中心临床试验，也应按照标准操作规程来规范临床研究的组织计划与实施。第三节 中医药临床研究的主要内容一、基于中医药干预措施评价的系统综述
当今医学研究领域，最为流行的一句话是“证据在哪里？如何获得高级别的临床研究证据？”。随着EBM的迅速发展及其在医学研究领域的广泛应用，系统综述（systematic review）/meta分析（meta-analysis）被公认为客观地评价和综合对某一特定临床问题研究证据的最佳手段。临床决策的制定应该是建立在汇总所有最好研究结果的基础上，而不只参考个别研究结果。不同于传统的描述性综述，系统综述/meta分析能采用使偏倚减少到最低程度的科学方法对大量原始研究进行信息整合，能克服传统综述的缺陷，提供系统的、可重复的、客观的结果。系统综述/meta分析具体来说是对某一具体的临床问题，系统、全面收集所有已发表或未发表的相关临床研究文章，用统一、科学的评价标准筛选出合格的研究进行质量评价，应用统计学方法定量综合或描述性方法进行定性综合，得出可靠的结论，随着新的临床研究结果的出现及时作出更新。
系统综述或者meta分析是循证医学的核心内容之一，是提升中医临床研究证据的有效手段之一，推广应用系统综述有利于与国际学术界进行交流，促进中医药临床研究朝着科学化、客观化道路上迈进。目前中医药的系统综述数量不断增多，中医药治疗中风、高血压、肝炎、骨质疏松症等疾病的系统综述已经发表到Cochrane Library、PLoS One、Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine等国际知名杂志中，主要集中于中医药干预措施的疗效与安全性评价。但由于纳入的原始研究数量较少或质量较差，或提示中医药干预措施可能有效，或没有得出任何结论，仍需进一步开展高质量的临床研究以获得充分可靠的证据予以证实，因此对指导临床应用还有较大的局限性。如何开展高质量的、对临床有指导意义的系统综述，成为中医药循证医学研究领域亟待解决的问题。建议中医药随机对照研究遵循CONSORT for TCM要求，系统综述时参照PRISMA报告规范以改进国内中医药原始研究与系统综述的报告质量。二、伦理审查和临床试验注册
医学伦理学的理论、规范来源于医学实践，是对医学道德关系、道德意识、道德行为的概括和说明，它是在长期的医疗活动中形成、发展的，对医学实践起着重大指导作用。相比发达国家，我国医学科研伦理审查起步较晚，而中医临床研究伦理审核程序和制度也多是引进和借鉴他人经验。现实要求结合中医临床实践特性，客观审视国内外既有伦理审查原则、方法，探索适合中医临床研究的伦理审查及跟踪审查制度，是当前一个重要的实际问题。现有中医临床研究伦理审查是遵循国际通行的伦理指南及文件的具体体现，也是规范中医临床研究，体现医学研究伦理道德所必须遵守的规则。中医临床研究中，实施伦理委员会审查和患者知情同意书签订，对于维护患者权利、培养伦理意识、提高医疗质量、保护医生，有重要促进作用。
临床试验注册是保证中医临床试验过程透明化的有效措施，是体现循证医学理念的具体方法。近十年来，为了提高临床试验的透明化，在国际临床学家、杂志编辑、试验研究者及各国政府等共同努力下，出现了临床试验注册的流行推广趋势。临床试验注册机制是实现临床试验信息透明化的全球性举措之一，也是提高临床试验质量的有力措施。目前中医药临床试验数量多，但质量与当前现代医学研究水平相比仍存在较大差距，并且中医药临床试验的注册显示诸多问题。为了提高中医药临床试验研究过程的透明化、减少发表偏倚与选择性报告偏倚及提高方法学上的科学性，进而提高中医药临床试验结果的可信度与证据的强度，建立中医药临床试验注册规范已显得十分必要，从外部保证了临床试验的真实性。这种方法学使临床试验的实施有章可循，尽可能减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响。
在中医临床研究实施前，通过伦理审查并在相应国际网站上进行试验注册，不仅是符合国际医学临床研究特定要求的研究准则，也是提高中医药临床研究质量所必须实施的研究行为。截至2013年年底，中医药临床试验在美国临床试验注册中心登记注册的项目已经达到411项。三、中医临床研究的操作规范
为保证中医药临床疗效评价的客观性、科学性，除了“病”、“证”的诊断和临床疗效评价标准的权威性、客观性之外，还有赖于评价过程中的规范操作。中医临床研究过程中的质量控制是研究实施的保证，是数据产生、记录和报告符合质量管理规范所建立的有计划的活动。不同的临床研究，质量控制方法也不尽相同。对中医药临床研究的设计、过程控制、疗效评价进行质量控制，进一步对质量控制的方法进行研究。因而，建立中医药临床疗效评价体系的操作规范也是整个中医临床研究的关键环节。
中医临床研究方案优化是在临床研究场所和机构现有条件下，对中医临床研究方案进行改进，最大限度地减少偏倚及其造成的影响，使临床研究结论更为可靠、真实，进一步提高临床研究方案设计的科学性和规范化程度，使之更具有科学性、创新性、可行性、实用性等的过程。
中医临床研究中期评估属于项目评估的范畴，反映中医临床研究的状况。现有的定性指标无法真实反映中期评估的要求，难以对某些内容准确评价，因此需要更深入的量化指标。中期评估量化指标是围绕中期评估目标，经过分解、转化而成指标的群体及各项指标权系数的集合，一般包括课题研究的进度、质量、经费等多方面。中医临床研究中期评估，主要是对项目的执行情况进行评估，进度及质量控制是用于衡量课题研究质量的主要指标。
中医临床适宜技术是简便、实用的中医诊疗技术，可发挥中医特色优势，更广泛地服务于临床。中医临床适宜技术的筛选方法采用多方案选优、单方案判定、考评指标标准评分方法，为筛选安全、有效、经济、适用的中医适宜技术提供参考信息，从而使适宜技术的推广应用顺利进行。四、中医证候问卷调查与量表
证候诊断的标准化是科学、客观、系统评价中医临床疗效的前提之一。辨证是在中医理论指导下，应用一定标准对于疾病或亚健康状态的思辨、分析、度量和归类过程。从真正的科学意义上说，作为度量客观事物的标准，必须具备准确性和可靠性的特点。
疾病是多种致病因素（如环境、社会、个人行为等）影响的复杂过程，辨证是在中医理论指导下，应用一定标准对于疾病或亚健康状态的思辨、分析、度量和归类过程。明确疾病发生的病因病机，是辨证论治的基本前提。在中医理论的指导下，运用现代科学技术和方法，开展中医病因和机制相关研究，有助于我们更加客观、科学地认识疾病的本质，即中医疾病“证”的本质，为临床治疗和预防提供科学的依据。
辨证论治是中医药临床研究的核心内容，基于证候演变的疗效评价研究是中医药界必须解决的一大难题。开展中医证候疗效评价方法的探索性研究，不仅对于提高中医临床疗效有重要意义，而且还有助于国际医学界认识和接受中医药，这将大大推动中医药走向世界。
潜在的危险因素影响疾病证候的评价。通过研究疾病相关危险因素及其相互作用，探讨危险因素对于疾病证候评价的影响，构建疾病早期预警模型，有利于帮助个体认识疾病危险因素，强化个人的健康促进行为，制订个体化的预防干预措施，从而降低疾病的发生率、病死率和致残率，提高患者生存质量，具有十分重要的现实意义。基于流行病学研究理念的问卷调查研究方法，也是研究疾病发病的危险因素、主要中医症状、证候要素及证候特征的重要途径。
量表的制定是一个复杂的系统工程，包括从测定概念的确立及可操作化、条目的筛选及形成、直到量表的考评及修订等一系列过程中涉及的各种方法。制作中医问卷，可以参考量表制作的方法，首先要对大量文献资料进行深入研究，将望、闻、问、切诊收集到的内容精简规范，并在问卷形成过程中多次咨询有关专家，反复对问卷内容、结构是否合理及是否具有可行性等问题进行讨论。问卷结构要清晰，分领域、方面和条目。反复对问卷条目进行整理、修改、补充、综合、拆分和删除，直至所有条目都能较准确地表达所要研究的内容，形成条目池，确保问卷具有较好的信度和效度。具有可行性。五、中医临床实践指南与技术规范
随着中医学科研水平的提升和科研成果的迅速转化，中医临床实践指南已经由“基于专家共识”逐渐转化为“具有循证证据”，逐步缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的临床决策。科学制定的临床指南对于提高医务人员的医疗水平、规范医疗行为、提高服务质量、科学配置医药学资源和保障患者的权益等，起着重要作用。循证指南最关键的三个要素是系统、全面地收集现有研究证据，对收集到的证据进行质量评价并根据质量评价结果对推荐意见进行分级。相比非正式和正式的共识性方法，循证指南更具权威性，帮助临床医师在指南的指导下选择当前相对较好的诊断和治疗方案。加之目前在中医药研究方面已经形成了若干科研成果，科研成果是科研劳动者辛勤劳动的结晶，标准化是促进中医药国际传播的重要途径，及时将具有向技术规范转化潜质的科研成果转化为技术规范，不仅有利于提高标准的技术含量，而且有利于促进科研成果转化为生产力。然而，不是所有的科研成果都可以转化为技术规范，必须符合能够转化为技术规范的条件：其内容必须具有适于制定为重复使用或者共同使用技术要求的性质；同时应当具备向技术规范转化的内在要求和外部条件。其次，通过判断中医药科研成果能否转化为技术规范的原则和条目，按照一定的步骤将科研成果进行转化。六、基于深度访谈的中医特色诊疗模式评价
在中医研究领域中，面对个体诊疗和临床事件评价中的个案评价与患者主观感受评价时，经典的定量方法有其不足之处。定量研究的研究方法在把研究对象进行数字化处理时往往忽略人的主观观点，从而丢失了研究中所包含的社会及文化信息内涵。而定性研究恰好善于解决这些不可量化的难题。因此，在医疗卫生研究领域里，有研究者开始转向使用定性研究方法来解决这些问题。定性研究本身与医学研究有着先天的结合点。中医学特殊的人文性决定了中医学”亦医亦艺”，有着很浓厚的人文性、艺术性、伦理性。因此，定性研究在发展中医学的理论基础和学术内涵以及临床实践方面有着不可估量的作用。中医学的辨证论治和整体观是一系列通过人脑进行加工集成综合的思维过程，然而由于技术手段的缺乏，使这一过程缺乏清晰的数据支持，并难以客观化使其重现，因此中医长期被看作经验医学，难以重复研究。中医诊疗中所呈现的临床症状、若干症状的组合、患者的主观感觉、异常行为举止、对于治疗的满意度和生存质量等，比单一生物学指标往往包涵更多的临床信息，更具有临床适用价值。而这些信息即使通过严格的随机对照研究也无法获得。而定性研究的研究思想比定量研究更接近于中医的思想，它为中医学的发展提供了契机。定性研究可以采用观察法对医疗过程中医生和患者所构成的客观现成事实进行观察，对患者所述和所获得的相关感受以及其内心深处的想法进行深度访谈，获得一手原始资料。
定性研究方法能够提供对医学研究过程和结果的最基本理解。国外已有一系列的前沿医学杂志高度赞扬了定性研究的优点，医学研究领域里也已有相关领域应用定性研究方法进行了一系列的研究：从患者对治疗的依从性以及医生的临床诊疗到医院临床组织决策和国家医疗卫生保健体系的服务等都有涉猎。现今的研究趋势更倾向于将定性研究与定量研究相结合。目前最常见的方式是以定性研究作为定量研究的前奏，为定量研究提出假设打下基础。也就是说，很多情况下研究者需要先回答“是什么”，然后再进行数量化。七、探索中医临床疗效评价方法
中医临床研究应遵循国际公认的“PICO”（population，intervention，comparison，outcome）原则，首先明确疾病的诊断、纳入、排除、脱落、剔除标准；其次，根据前期研究基础确定干预方案的组成、功能主治、用法剂量、剂型、疗程；第三，对照组应选择国内外公认的临床治疗方案或者安慰剂作为对照；第四，根据适应证至少选择一项公认的结局指标，并结合中医证候特点设计疗效评价指标。
就临床疗效评价而言，西医学对于疾病的常规性疗效评价标准，着重于评价解剖学指标、病理损害指标、生化改变指标等。随着医学模式的转变，逐渐重视对于人体功能活动生存质量和影响健康重大事件的评价。中医强调辨证论治，具有调整和改善人体脏腑、气血功能活动和整体机能状态，提高人体对社会和自然环境适应能力的特点。在常规的西医“病”的疗效评定标准的基础上，建立适用于中医药临床研究评价需要，包括中医证候、生存质量评价在内的综合的临床疗效系统评价的方法、评价的指标和标准，提供中医药对重大疾病、疑难病症和中医特色技术临床疗效的科学证据。这既顺应了现代医学模式和健康观念的转变，又有利于显示中医药临床疗效的优势，进而客观地评价中医药的临床疗效。鉴于此，国内外学者提倡以患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）作为中医临床疗效评价的指标之一，从患者及家属（亲密看护者）角度提供对治疗效果的信息，其中量表是疗效评价的载体。目前，中医PRO量表已经在脑病、心病、肝病、脾胃病、肺系疾病等方面有了较好的实践。
建立在严谨、科学基础上的中医药临床评价方法，是中医药临床研究发展之重心，是中医药走向世界、更广泛地为人类健康服务且与国际接轨的必经之路。本书中介绍的软指标研究方法、发展模型与混合效应比例优势模型研究方法、倾向性评分方法、因果模型研究方法、数据包络分析方法、生存分析与随机生存森林研究方法、多指标综合评价方法，是中医临床疗效评价研究的探索与实践。八、中药上市后临床再评价
中药上市后再评价，是运用最先进的中医药学成果对已批准上市的中成药在临床应用中的疗效、不良反应、用药方案、复方药物配伍、中药的长期效应及费用-效益比等是否符合安全、有效、经济的原则作出科学的评价，以促进临床合理用药。上市后再评价是中药生命周期的重要环节。药物进入临床之后，用药人群扩大，合并疾病、联合用药等情况十分常见，更有超越适应证、剂量、疗程和给药途径的用药，这些情况都是上市前的研究未曾面临的问题。因此，药物在临床实际应用中的安全性、有效性和经济性如何，需限制哪些人群使用，有哪些配伍禁忌，会发生何种不良反应等，必须开展上市后临床研究，才能为药物的合理使用提供科学的证据。中药上市后再评价是中药合理应用的保障，也是中药进入医疗保险、基本药物目录的重要支撑，更是建立中药的药物再注册制度不可或缺的环节。
中药上市后临床再评价包括安全性评价、有效性评价和经济性评价三大块内容。其中安全性评价是中药上市后再评价的首要任务，以安全性监测为主要手段，目的是获得不良反应发生率，发现中药的不良反应类型、影响因素、发生机制等，并用于不良反应的早期预警；数据可来源于主动监测（如医院集中监测、重点监测等）、被动监测（如SRS），也可利用电子医疗数据［如医院信息系统（hospital information system，HIS）数据］。有效性评价关注上市中药在不同人群、不同用药方案和联合用药，针对不同病证时的疗效差异，目的是确定中药的临床定位，发现最为适宜的临床应用方法；有效性评价可充分利用Ⅳ期临床数据和电子医疗数据，也可针对较为明确的线索开展随机对照研究。经济性评价关注使用者和支付者对上市中药的可负担性，重点考察药物产生特定临床效果或效益需花费的成本，目的是优化中医药资源配置，为中医药政策、企业决策及临床用药决策的制定提供依据。
中药上市后临床再评价在我国开展时间并不长，但已形成多学科、跨领域的研究态势；再评价对药品在“真实世界”应用下进行研究的要求，向临床科研提出了新的挑战，引导了多领域方法学的合作创新，产生了一批各具特色的科研方法。目前的热点有基于数据挖掘的中药上市后不良反应早期预警模型研究，基于“真实世界”电子医疗数据的上市中药疗效、安全性、经济性对比研究，基于人群药动学的上市中药证候、用药方案（包括剂量、疗程、联合用药等）研究，基于人群免疫毒理学的过敏反应发生机制研究等。九、应用数据挖掘方法分析中医药临床“大数据”
中医临床研究强调在真实世界临床实践中发现科学规律，而真实的临床实践就意味着存在大量的混杂因素。如何剥离众多混杂因素的影响，揭示研究因素与结局的内在关系，是中医临床研究的核心内容之一。中医临床研究的许多数据源，如医院信息系统（HIS）数据、电子健康档案数据、自发呈报系统数据等，一方面是临床或药物监测的第一手数据，不仅数据真实、详尽，而且数据量十分巨大，采集成本很低，是理想的临床研究数据源；另一方面，数据产生于事务型系统，未经过严谨的临床设计，存在大量的混杂和缺失。传统的统计方法对于这种复杂的临床数据缺乏有效的应对手段，而数据挖掘方法则可能解决这一问题。
数据挖掘是为解决“数据丰富，知识贫乏”状况而兴起的知识获取技术，在相关领域专家指导下，它可以实现对海量数据的智能分析，得到事物本质及可预测其发展趋势的、隐含的模式或规律。数据挖掘的方法很难确证因果关系，但善于在时空的多个维度发现关联关系。毫无疑问，从充满大量混杂的数据中发现关联关系，是进一步研究的基础，也是大量临床数据得以有效利用的保证。将数据挖掘方法与其他的研究方法结合起来，以数据挖掘为先导发现线索，以确证性的研究设计跟进，形成序列的研究，是临床研究的有效方式。
HIS数据库作为最主要的临床电子数据库，经过近十几年的发展完善，已经积累了包含患者病案首页、住院主记录、临床医嘱、诊断、化验结果、经济指标等信息在内的大量的客观临床数据，由于采集自临床事实发生的数据具有更真实、更自然的特性，数据量大且成本低，可以节约大量科研成本，如试验药费、试验观察费、检测费等，因此为疾病或药品的真实世界研究提供广阔的前景及研究空间。通过大数据的统计分析及数据挖掘，更易发现其内在规律，从而为卫生管理部门调整政策时提供依据，为医院管理人员决策时提供支持。
利用HIS数据进行临床研究有几个关键步骤需要明确。首先需要确定研究目的，HIS数据主要可用于药品上市后再评价研究及疾病规律的研究，在进行药品评价方面可进行药品临床使用特征分析、药品安全性评价及药品的有效性评价；进行疾病规律研究，可进行疾病的人群分布特征，疾病发生与年代、性别、年龄、发病节气、入院病情、基础疾病之间的关系，疾病中医证型的转化规律，疾病诊疗方案、联合用药特征分析等。第二，需要对数据进行标准化，主要需要对疾病名称、药品名称、中医证型等信息进行标准化。第三，进行研究方案设计，由于HIS数据属于回顾性数据，根据研究目的，研究设计类型可选取观察性研究的设计类型，如队列研究、病例对照研究、巢式设计等。第四，根据研究目的选择结局指标，既可选取死亡、疾病复发、并发症的发生等作为研究结局指标，也可选取如实验室检测指标中的血常规、血脂常规等替代结局指标。第五，是对数据的分析，在基本描述统计分析基础上，可采取统计研究的方法，也可选用针对大数据的数据挖掘的方法对HIS数据库进行分析。目前数据挖掘常选用的方法有回归分析、贝叶斯分析、聚类分析、决策树、关联规则、粗糙集、神经网络、遗传算法、支持向量机等。最后是对研究结论的阐释，由于HIS数据属观察性数据，其研究结论一般只能做关联性评价而无法做因果性判断，仅能够为临床提供参考依据，为进一步研究提供思路与方向，因此需客观、严谨地对待研究结论。在研究中还需认清HIS数据的局限性，HIS是针对医疗服务设立而并非为科学研究开发的，其中的数据不能直接被利用，进行某些研究的关键指标未被记录，缺失与混杂也是HIS数据分析的两个难点所在，因此在研究中需要选择适当的缺失数据处理方法及混杂控制方法，以使研究结果在真实世界研究中更能体现规律性。参考文献
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[18] 陈可冀．循证医学与中医药[M]．北京：中医古籍出版社，2006：1-19.第二章 中医药文献综述、系统综述及范例第一节 基本原理一、概述
文献综述是研究者在其提前阅读过某一主题的文献后，经过理解、整理、融会贯通，综合分析和评价而组成的一种不同于研究论文的文体。文献综述的格式与一般研究性论文的格式有所不同，这是因为研究性论文注重研究的方法和结果，而文献综述重在介绍与主题有关的详细资料、动态、进展、展望以及对以上方面的评述。系统综述（systematic review）是一种有别于传统综述的全新的文献综述形式，是指针对某一具体的临床问题，全面、系统地收集全世界已发表或未发表的临床研究结果，基于临床流行病学严格评价文献的原则和方法，逐个进行严格评价和分析，筛选出符合质量标准的文献，进行meta分析或定性合成，得出综合可靠的结论。同时，随着最新临床研究的出现进行及时更新，并随时提供最新的知识和信息。
meta分析作为一种统计学方法，其运用定量描述方法，分析和合成纳入研究结果，并根据纳入研究定量数据的异质性大小来决定是采用固定效应模型还是随机效应模型进行合并分析。meta分析不是系统综述必需的部分，因为并非所有纳入的研究均能提供可供合成的数据。表2-1 系统综述与传统文献综述的区别二、研究方法
叙述性文献综述是一种定性描述的研究方法，根据作者对临床、基础、应用基础研究领域的认识和相关学科的了解，回顾分析该领域某段时期的研究文献，评价研究结果的价值和意义，发现存在的问题，为将来的研究方向提出建议，使读者能在短时间内了解该领域研究的历史、现状和发展趋势。叙述性文献综述相对于系统综述而言，写作无固定的格式和规程，也没有评价纳入研究质量的统一标准，其质量高低受作者专业水平、资料收集广度及纳入文献质量的影响很大，不能定量分析干预措施的总效应量。不同作者对同一问题的研究很可能得出完全不同的结论。因而，考虑到系统综述的重要性，本节主要阐述系统综述的研究方法，叙述性文献综述的方法在范例中一并介绍。（一）确定题目
提出需回答的问题，明确研究目的，并根据问题及目的确定题目，再撰写系统综述最重要和最基本一步，只有根据提出的问题才能确定收集什么样的资料，纳入什么试验，提取什么数据等。一个好的研究问题应包括以下四个要素。
1．研究对象 所患疾病类型及其诊断标准、研究人群的特征和场所。
2．研究的干预措施或进行比较的措施。
3．研究的设计类型 如治疗性研究主要选择随机对照试验，病因或危险因素研究选择病例-对照研究或队列研究等。
4．主要研究结果 重要的疗效判断指标或者极严重的不良反应/事件；这些要素对指导查询、筛选和评价各个临床研究，收集、分析数据及解释结果的应用价值十分重要，必须准确、清楚地定义。例如：参芪扶正注射液联合常规用药（干预措施）对心力衰竭患者（研究对象）的疗效（研究结果）如何？随机对照试验（设计方案）的系统综述，这一问题就包括了上述四个要素。最终的题目也可以确定为：参芪扶正注射液联合常规用药对心力衰竭患者疗效影响的随机对照试验的系统综述。
当然为了避免重复，在确定进行某一临床问题的系统综述前，应进行全面、系统的检索，了解针对同一临床问题的系统综述或meta分析是否已经存在或正在进行，如果有，其质量如何？是否已经过时？如果现有的系统综述或meta分析已过时或质量差，则可考虑进行更新或重新再做一个新的系统综述。
系统综述的题目确立后，需要制订计划书，内容包括系统综述的题目、背景资料、目的、检索文献的方法及策略、选择合格文献的标准、评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法等。原则上，系统综述研究的问题必须在制订计划书和收集文献前确定，以避免作者根据原始文献的数据信息和结果改变系统综述的题目及内容，导致结论的偏倚。但由于系统综述是对现有文献资料的分析和总结，受原始文献的制约，如果不了解与题目相关的资料信息和内容则难以确定一个好题目。因此，在进行系统综述的过程中如果要改变题目或评价的内容，必须明确回答原因及动机，并相应修改查寻文献和收集文献的方法。（二）检索文献
系统、全面地收集所有与研究问题相关的文献资料，是系统综述与叙述性文献综述的重要区别之一。为了避免“发表偏倚”（publication bias），应围绕要解决的问题，制订相应的检索策略（包括检索工具及每一检索工具的检索方法），采用多种渠道和系统的检索方法。除发表的原著之外，还应收集其他尚未发表的内部资料以及多语种的相关资料。可以从以下两方面检索需要的文献。
1．计算机检索，如MEDLINE、EMBASE、The Cochrane Library、web of science等国外的文献数据库及国内的如维普（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国医学文献计算机检索数据库（CBM）等。
2．除了利用文献检索熟悉的期刊外，系统综述还强调通过与同事、专家和药厂联系以获得未发表的文献资料，如学术报告、会议论文集或毕业论文等。这里需要指出的是，由于研究者本人及出版机构有不愿意发表的阴性结果的倾向，所以杂志上发表的文章多以阳性结果的文章居多。如果系统综述只包括发表的试验而遗漏了未发表的试验，就容易导致“发表偏倚”而导致结果欠真实可靠。因此，为避免因发表偏倚的存在，应尽一切可能，收集所有与研究问题相关的发表或未发表的文献进行系统综述。（三）筛选文献
筛选文献是指根据提出的研究问题，确定文献的纳入与排除标准，进而从收集到的所有文献中筛选出能够回答研究问题的文献资料。因此，选择标准应根据确立的研究问题及构成研究问题的四要素，即研究对象、干预措施、研究的设计方案和主要研究结果制定而成。
文献资料的选择应分三步进行（图2-1）。
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