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发布时间:2020-06-28 16:52:14

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作者:童笑梅,封志纯

出版社:人民卫生出版社

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早产儿母乳喂养

早产儿母乳喂养试读:

前言

随着我国社会经济飞速地发展,我国的NICU建设也进入了一个黄金时代。目前在我国一些发达地区的高级别NICU在设备、技术和胎龄较大早产儿的存活率方面,都已经接近或达到发达国家水平,但在早产儿营养支持等方面仍有进一步提高的空间。

早产儿营养支持有助于改善早产儿近、远期预后。随着国内外关于母乳喂养基础和临床实践的开展,我们对母乳的营养、活性成分、母乳中的细胞、微生物组学的认识不断深化,母乳对早产儿的重要性的循证学证据也在不断增加。保障NICU早产儿母乳喂养能降低晚发性败血症、慢性肺病、视网膜病变、坏死性小肠结肠炎发生率,改善喂养耐受性,缩短住院时间,节约医疗费用,因此母乳喂养被视为是NICU中一项必要的医疗措施。

但在推动母乳喂养临床实践中,医护人员经常存在很多困惑。例如,如何制订合理的母乳收集储存流程以保证母乳喂养的安全性;如何保障母亲有足够的母乳;以及如何保证母乳喂养早产儿理想的宫外生长速度,等等。由于对这些问题缺乏统一认识,导致早产儿母乳喂养率不容乐观,从理论和认识层面推动和促进早产儿母乳喂养的临床实践势在必行,因此我们专家组成员共同起草了《新生儿重症监护病房推行早产儿母乳喂养的建议》(中华儿科杂志2016年第1期),就母乳喂养的安全性、喂养效果、保障泌乳和临床操作等方面提出明确建议。

然而,由于篇幅限制,该建议很难就母乳喂养的基础研究、母乳喂养意义和临床实践中的具体问题进行详细探讨。为此,我们再次组织了本领域的专家团队编写了这本《早产儿母乳喂养》,就早产儿母乳成分、母乳喂养价值和益处、临床实践操作以及常见问题进行较为详细的阐述。相信该书的出版能够在加深我国广大新生儿医学领域医护人员对母乳喂养的认识,推动早产儿母乳喂养临床实践,营造医院和社会的母乳喂养氛围等诸多方面尽绵薄之力,以进一步提高我国新生儿救治水平,保障母婴的近远期健康结局。

本书是国内新生儿科领域第一本以母乳喂养为主题的专业书籍,专家组成员在繁忙的工作之余,认真履行编委的职责,进行了大量原始文献、资料收集整理、分析、讨论和撰文等工作,充分体现了编委们的认真、专业、严谨的科学态度。另外,本书编写过程中获得了美德乐(北京)医疗科技有限公司的大力支持,在此也一并表示感谢。主 编2017年3月第一章 母乳喂养是早产儿生存的基础第一节 早产儿母乳喂养的历史发展与重要性【导读】从生物进化和生态平衡的角度来看,母乳喂养是哺乳类动物繁衍的基本生理现象。母乳是新生儿包括早产儿出生后唯一适宜的营养来源。但人类对母乳喂养的认识和态度在历史上却经历了一波三折的阶段,并由此衍生出多种多样的代乳品和喂养器具。迄今为止,我们已充分认识到,母乳喂养对儿童健康、营养和生存以及母亲和人类健康的相关政策制定都至关重要。一、母乳喂养的人文历史进程

自从古猿演变成人类之后,在农业社会和定居文化形成前,所有婴儿都是母乳喂养,人类没有其他的选择。古埃及人早就认识到母乳的重要性,早期的雕像和绘画中就有女神伊希斯给她的儿子荷鲁斯喂奶的形象。“神圣乳汁”的信仰从埃及传播到了古希腊罗马世界,在这些地区的城市雕塑上,随处可见丰收女神墨忒尔、大地之母盖亚、天后赫拉等女神哺乳的形象。

在古时代各国,富裕家庭都会为婴儿雇乳母,乳母成为女性的一个重要职业。柏拉图在《理想国》中提到,极权主义国家的新生儿要离开父母,统一送到公共的育儿中心由乳母喂养,以便从小培养效忠国家的精神。贵族家庭还会挑选出身好和体格健壮的乳母喂养自己的孩子,认为这样既可满足婴儿的营养所需,也可让婴儿吸收精神营养。

随着富有阶层雇用乳母的现象流行,很多古代知识分子和思想家相继提出了反对意见。他们认为喂养婴儿是女人的天职,如果母亲不履行自己的职责,就会危害到社会的稳定性。

进入公元1000年后,对圣母玛利亚的崇拜在意大利南部、法国和荷兰等地盛行起来(图1-1-1)。很多哥特式教堂,如巴黎圣母院和夏特尔大教堂里都陈列着哺乳的圣母像。虽然作为信徒,人们相信圣母的乳汁对婴儿耶稣非常重要,但是欧洲的贵族依然对乳母情有独钟。文艺复兴时期,很多人文主义者鼓励母亲哺乳,很多女性加入到哺乳问题的讨论中来,但历史潮流并未改变。美国历史学家珍妮特·戈尔登指出,在18世纪,人类乳汁还是最平凡的商品。18世纪中期,英国医生威廉·卡多根等人联合发表声明,强烈建议新生儿至少要母乳喂养一年。然而,亲母与乳母喂养之争在19世纪后半叶戏剧性地结束了,由于现代科学技术的发展,母乳喂养出现新的竞争对手:奶瓶和婴幼儿配方奶粉。图1-1-1 16世纪油画:圣母玛利亚和婴儿耶稣(作者:安德烈亚·索拉里)二、代乳品和哺乳器具的发展

19世纪快速发展的工业化浪潮,推进了模拟母乳成分的奶粉的生产和使用,生产厂家通过推广使用添加了乳清蛋白浓缩物的奶粉,获得了巨额利润。后来人们发现,这种奶粉中所添加的乳清蛋白浓缩物含有大量的矿物质,食用可造成婴儿发育尚未完善的肾脏出现损害。这些问题使人们充分认识到母乳成分的复杂性。1905年,瑞典雀巢公司开始大规模生产婴儿奶粉,并逐渐把雀巢奶粉推广到欧美国家。直到20世纪60年代,欧美国家的医护人员均使用雀巢奶粉喂养新生儿。随后婴儿配方奶粉大量投放到发展中国家。中国在20世纪90年代也广泛使用婴儿配方奶粉喂养新生儿。与此同时,在第三世界,劣质的配方奶粉加上清洁水源的缺乏,造成数百万的婴儿不幸夭[1]折。

随着母乳喂养历史的发展,人类一直在试图寻找各种方式解决由母乳喂养困难引起的各种问题,从而衍生了各种哺喂用品。1885年,随着牛奶脱脂技术的发展,橡皮奶嘴和塑料奶瓶相继面世。奶瓶的前身又称为婴儿喂食器,起初婴儿喂食器不是为了喂食牛奶,而是喂食半流质食物。容器外观为中空的汤匙、有把手的舟形盘或由陶器或金属做成的茶壶。虽然奶瓶的材质及形状设计一直在改变,但共同问题是不易清洁,从而导致食物被污染。19世纪中期,英国生产出直立式耐热玻璃奶瓶,可经高温煮沸消毒,并一直沿用至今。

1473年,Metlinger第一次在德国医学文献中提及安抚奶嘴。一幅由Albrecht Durer描绘的圣母圣子像中出现了布制安抚奶嘴。据意大利、塞浦路斯和希腊的考古发掘证明,安抚奶嘴至少有3000年的历史。早期的安抚奶嘴是由亚麻布制成,里面包裹着蜂蜜、甜牛奶、糖、鸦片酊甚至罂粟籽。19世纪期间,关于布制安抚奶嘴的医学评论基本都是负面的报道。1845年,第一个获专利保护的乳胶安抚奶嘴问世,并逐步代替了所有其他材质的安抚奶嘴,很多安抚奶嘴专利发明直到现在还受广泛认可。1930~1975年间,多数婴儿护理专家认为,安抚奶嘴可能会危害新生婴儿的健康,是口唇变形、牙齿错位、鹅口疮和其他多种消化系统传染病的根源,因此安抚奶嘴的研发技术发展非常缓慢。近年来,安抚奶嘴再次被人们所接受,可作为安抚手段满足婴儿的吸吮需求,并可降低婴儿猝死综合征的发病风险。三、母乳喂养国际公约的推行

在19世纪和20世纪早期,有关婴幼儿护理的专著都先后阐述了人工喂养的婴儿面临更多严重感染的危害,而母乳喂养对降低婴儿病死率有明显作用。1956年,7名美国妇女在伊利诺伊州成立了国际母乳会(La Leche League,LLL),积极倡导和推广母乳喂养,并很快发展成为一个由女性志愿者组成的国际组织,通过世界范围内“母亲对母亲”的帮助支持、信息提供和培训推广母乳喂养,促使人们深刻[2]认识到母乳喂养是促进婴儿和母亲健康与发展的一个重要因素。1979年,国际婴儿食品行动网成立,致力于反对婴儿食品公司的各种不道德市场行为。

1945年,在世界反法西斯战争胜利的凯歌声中,联合国创建成立。儿童的幸福和权利始终是联合国关注的一个主要问题,1946年12月11日设立了联合国儿童基金会(United Nations Children's Fund, UNICEF)。1948年,联合国大会通过的《世界人权宣言》承认儿童必须受到特殊的照顾和协助。同年,世界卫生组织(World Health Organization, WHO)宣布成立,是联合国下属的一个专门机构,只有主权国家才能参加,是国际上最大的政府间卫生组织。1990年,联合国大会通过《儿童权利公约》(Convention on the Rights of the Child,UNCRC),每个婴幼儿都享有获得良好营养的权利。在改善儿童生存状况,促进儿童健康成长和发育方面,婴幼儿喂养是一个关键领域。儿童生命最初两年尤为重要,在此阶段如能获得最佳营养,可降低患病率和死亡率,减少日后罹患慢性病的风险,促使身心发育更加健全。2006年,WHO宣布母乳喂养是早产和低出生体重儿最理想的喂养方式,为他们提供亲母的母乳喂养是最重要的生命支持措施,在新生儿重症监护病房(Neonatal Intensive Care Unit,NICU)促进母乳喂养是标准临床实践措施。2013年WHO报告中显示,营养不良和反复感染与5岁以下儿童中45%的疾病相关。能够获得充足营养和安全补充食品的儿童为数不多,仅36%的6个月以下的婴儿得到了纯母乳喂养。如果向0~23月龄的所有婴幼儿推行母乳喂养,每年可挽救约80万名5岁以下儿童的生命。因此,世界卫生组织和联合国儿童基金会提出了促进母乳喂养的建议:①母亲产后1小时即开始母乳喂养;②生命最初6个月应进行纯母乳喂养;③在婴儿6月龄时添加充足营养和安全的补充食品,同时持续母乳喂养至2岁以上。

1981年,WHO设立了全球监测和支持实施《国际母乳代用品销售守则》的网络组织,名为“NetCode”,通过确保禁止不当销售母乳代用品,维护和提倡母乳喂养,加强会员国和民间社会的监督执行能力,强化国家制定《国际母乳代用品销售守则》实施细则的立法工作,持续监督《守则》的执行工作。此外,世界卫生组织和联合国儿童基金会还开发了针对医务人员的培训课程,为母乳喂养的母亲提供专业技术支持。

20世纪成为母乳喂养的变革时代。首先,历史上首次出现了母乳替代品;其次,到20世纪末,受过教育的母亲成为母乳喂养的中流砥柱。四、早产儿母乳喂养的沿革

人类胎儿通过胎盘获得母体提供的保护性物质,这些物质对生存和发育有重要意义。出生后,母乳喂养可为婴儿提供胃肠道免疫保护作用,抵御感染。早产儿由于出生太早,错过了通过胎盘获得保护性物质的最佳时机。在过去直到19世纪末,绝大多数早产儿无论使用任何喂养方式都不可避免地夭折,主要原因在于生后发生低体温和营养摄入困难,存活者通常已经接近足月或为小于胎龄儿。直至2013年WHO统计报告仍显示,低出生体重儿(出生体重<2500g)占每年全球出生人口的15.5%,其中96.5%出生于发展中国家;在全球每年400万的新生儿死亡中,早产儿占27%。

从古至今,当婴儿没有母乳喂养时,人们都在试图寻找各种替代乳品。最终发现,在保障婴儿存活方面,人乳比其他动物源性乳汁或成人食品都远胜一筹,具有不可替代的优势。

国际上可追溯到最早的有关早产儿喂养的医学记录是法国巴黎的产科医生Pierre Budin (1846-1907)和他的老师Stephane Tarnier (1828-1897)先后发表的一系列有关早产儿护理的医学文章,其核心观念为保温、营养和预防感染,尤其强调母乳喂养的重要性。婴儿最初的保温暖箱见图1-1-2。美国医师Julius H. Hess(1876-1955)在参观了欧洲早产儿医学中心后,在芝加哥Michael Reese医院建立了美国第1个早产儿医学中心,并出版了第1部早产儿医学专著(The Premature Infant. Its Medical and Nursing Care),他推荐母乳喂养是首选营养方法,在早产儿生后24小时开始喂养,由乳母提供母乳,早产儿喂养方法见图1-1-3。在20年后的第2版中,他仍然强调使用母乳喂养,但推荐对于小早产儿,喂养可推迟48小时,甚至最晚在出生后第4天再开始喂养,以避免发生吸入性肺炎和肾脏不耐受。在喂[1]养开始前,可为婴儿皮下注射生理盐水,以维持入量。[3]图1-1-2 1898年美国密西西比医院的婴儿暖箱[3]图1-1-3 经鼻灌流喂养早产儿(Ann,1939.4.10出生,胎龄28周,体重880g)

20世纪40年代的另一项改变源于Gordon等的研究,为早产婴儿提供稀释的“半脱脂”牛乳奶粉比人乳喂养者体重增长更快,可能源于牛奶中的高蛋白含量。其他研究陆续显示,母乳喂养儿需要添加钙和磷,来促进骨矿化代谢。1958年,Hess早产儿护理专著再版时不再强调早产儿母乳喂养,更加重视人工喂养。1970年以后,多项研究证实,早产儿营养中的蛋白质质量和含量都至关重要,蛋白质超过4.5g/(kg·d)可导致部分婴儿出现氮质血症、高氨血症、代谢性酸中毒和乳糖不耐受。临床对照研究显示,亲母的母乳喂养与库存捐献母乳相比,能更好地促进早产儿生长发育,但均不能达到其宫内生长的速率。由于缺乏早产儿宫内生长的标准,美国儿科学会首次提出了关于低出生体重儿的营养需求,认为低出生体重儿的营养应该能够支持其达到宫内末期的生长速度,且不出现代谢性酸中毒和消化系统功能

[1]紊乱。

1980年后,欧美很多医院的NICU可为住院早产儿提供母乳,但同时也面临诸多挑战。首先是一些NICU出现有关采集和使用捐献母乳的新问题,某些NICU由于使用污染的母乳造成败血症和坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)的流行,甚至因使用未严格规范操作的捐赠母乳而导致某些感染流行,同时由于对母乳可能传播HIV的担忧导致美国和欧洲部分母乳库关闭。其次,随着奶粉研究技术的不断发展,比足月儿奶粉添加更多蛋白质、钙、磷和维生素的早产儿配方奶粉上市,被认为可促进早产儿的快速生长。而纯母乳喂养被认为“不足以维持早产儿的生长需求,导致其宫外生长发育迟缓,常伴有短期和长期的合并症”。此时也有大量临床研究显示,母[4]乳喂养的益处在于其对早产儿的免疫保护作用。

1990年后,随着母乳强化剂的商品化,强化母乳已成为美国低出生体重儿肠内营养的标准方案。虽然相关研究仍显示,早产儿食用特殊早产儿配方奶粉后,虽然生长速度快于强化母乳喂养的婴儿,但关于什么是“适宜的宫外生长速度”尚不确定。1998年,英国学者Lucas等发现,婴儿期生长过快,尤其是追赶性生长过度,可能与成年代谢综合征相关。由于多数发展中国家还不能提供母乳强化剂,仍[4]推荐增加奶量或使用特殊营养配方的早产儿配方奶粉。

随着早产儿母乳喂养的基础与临床研究的逐步开展,母乳喂养的优势更加明确,尤其是对极低出生体重儿(very low birth weight,VLBW)的益处,愈发彰显出来,引起业界和公众的广泛关注。

我国关于早产儿母乳喂养的历史记录没有文献记载。直至2005年一项关于新生儿重症监护病房中早产儿营养相关状况多中心调查资料显示,母乳喂养率仅占13.6%,与国际上早产儿母乳喂养实践存在[5]着较大的差距。2006年以来,我国各种专业学术团体和机构陆续出台了有关早产儿的系统管理指南,并推荐了早产儿母乳喂养的原则措施;2016年由中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会、中国医师协会儿童健康专业委员会母乳库学组和《中华儿科杂志》编辑委员会联合推出“新生儿重症监护病房推行早产儿母乳喂养[6]的建议”,对NICU实施早产儿母乳喂养的具体细则进行了充分阐述,为我国进一步推广早产儿母乳喂养提供了翔实可行的具体措施依据。

目前我们所面临的主要困难在于为住院早产儿提供和保存其亲母的母乳;大量的临床研究集中在如何促进母乳分泌和使用捐献母乳喂养早产儿。不容置疑,在21世纪,母乳喂养已成为所有婴儿包括早产儿的最佳的标准喂养方法。由于母乳成分具有种属特异性,任何替代喂养方案都不能取代其优势,母乳喂养的早产儿与人工喂养儿相比,从免疫保护和生长发育方面均获益良多。医院的医护人员应为早产儿和其他高危新生婴儿推荐母乳喂养,可采取直接哺乳和(或)应用挤出亲母的母乳喂养这些早产儿。早产儿母乳喂养的发展历程见表1-1-1。表1-1-1 早产儿母乳喂养发展历程五、早产儿母乳喂养的重要性

哺乳类动物与其他动物的根本区别是胎生及母乳。这两个环节是哺乳类动物赖以繁衍生息的重要环节,胎盘及母亲乳房是胎儿和新生儿两个重要的营养器官。母乳喂养是所有新生儿包括早产儿最佳的营养来源。早产儿由于提前出生,母乳喂养更成为其生后最适宜的营养[4]和免疫保护源泉。1.保温作用

通过母亲与早产儿皮肤与皮肤接触,实施母乳喂养,可降低早产儿出生后发生低体温和寒冷损伤的风险。2011年WHO提出,对于出生体重在2000g以下的低出生体重儿,实施母婴袋鼠式护理和纯母乳喂养两项措施,可大大降低发达国家和发展中国家的新生儿病死率[7]

。2.免疫防御作用

通过尽早开始母乳喂养(产后1小时),可防止早产儿免受感染;研究发现,通过袋鼠式护理实施母乳喂养,由于母婴的相同环境影响,母乳中可出现对婴儿室的特殊病原的免疫活性成分,以帮助早产儿抵御院内感染。对于部分母乳喂养或非母乳喂养的早产儿,因腹[5]泻和其他感染导致死亡的风险可能更大。2011年WHO报告显示,母乳喂养可使LBW因严重感染导致的病死率降低18%,NEC风险降低60%。由于初乳中含有大量免疫活性物质如免疫球蛋白、白细胞和抗炎症因子,尤其是分泌型免疫球蛋白A(sIgA),可减少婴儿发生急性肠胃疾病的风险,同时可刺激婴儿的免疫系统制造更多的sIgA。通过体外实验发现:母乳中的免疫物质可杀死肺炎链球菌、衣原体孢子、HIV等病原微生物,甚至对肺、咽喉、肾、直肠和膀胱中的癌细胞及淋巴瘤、白血病细胞有抑制作用。母乳对婴儿免疫系统的持续保护和促进作用可延续到断奶后。母乳成分及其作用的研究成果为研究人员开发新的疾病治疗方法提供了帮助。3.母乳是早产儿能量和营养素的重要来源

早产儿母亲的母乳成分更适宜早产儿营养需求,见表1-1-2。表1-1-2 早产儿母乳的成分变化4.早产儿母乳喂养的促进发育作用

早产儿出生时全身器官系统存在显著的发育不完善,母乳中包含大量促进生长发育的生长因子和细胞因子,能有效促进肠道、大脑和其他器官系统的发育成熟。WHO 2011年报告显示,母乳喂养的低出生体重儿(low birth weight,LBW)与配方奶粉喂养者相比,智商(IQ)平均可提高5.2分。主要原因在于母乳中含有的多不饱和脂肪酸——二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA),在婴儿大脑发育过程中起到促进作用,这些营养成分的差异可能是造成其智力差异的物质基础。5.母乳喂养的剂量效应

早产儿接受纯母乳喂养,为其免患疾病提供了最大保护。母乳喂养的时间越长,婴儿将得到越多保护,这种作用称为“剂量效应”,表现为与母乳喂养的纯度(是否添加配方奶粉)、占比(母乳与配方奶粉在喂养总量中的占比)和持续时间相关,或者说随添加配方奶粉比例的增加而逐渐减少。研究显示,母乳喂养对呼吸道感染、中耳炎、腹泻、肥胖和超重、儿童白血病和淋巴瘤等均有剂量相关性保护作用。6.增进母婴间的情感交流

母亲怀抱婴儿进行母乳喂养可增加早产儿的安全感。临床研究显示,母婴皮肤接触时,婴儿表现得十分安宁,快波睡眠减少,深睡眠周期延长,对针刺疼痛的哭闹反应降低。同时,当婴儿碰触母亲的乳房或皮肤时,母亲的催产素分泌增加,产生很好的心理满足感,对婴儿慈爱的感情会油然而生,并大大降低由于早产儿疾病住院造成的母婴分离所带来的焦虑和抑郁情绪(图1-1-4)。图1-1-4 早产儿直接通过吸吮乳头进行母乳喂养(经美德乐(北京)医疗科技有限公司授权使用)[7]

2016年发表在Pediatric杂志上的一项临床荟萃研究证实,母婴袋鼠式护理可明显改善早产儿的血氧饱和度,使其体温、心率和呼吸更加稳定,降低低体温、低血糖和败血症的风险,减少再住院的几率,使头围增长更快,并可降低新生儿病死率。7.惠及家庭和社会

母乳喂养可为家庭和社会减少经济压力。母乳喂养的早产儿住院合并症较少,缩短住院时间,可大大减少家庭在卫生保健方面的开支。美国的一项研究表明,根据母乳喂养时间的长短,每个家庭可节省200~800美元不等(约人民币1600~6400元)。在每个家庭开支减少的同时,用来帮助困顿人群的社会资源就可得到更长时间的使用。母乳喂养可改善公共健康水平,减轻医院、医疗保险公司和政府补助项目的经济压力。8.母乳喂养有利环保

母乳喂养不必消耗金属、纸张、塑料,也不存在制造包装和运输配方奶粉和喂养器械所带来的能源需求。由于母乳可被婴儿更充分地吸收,母乳喂养的婴儿也大大减少了污染和废物处理问题。另有研究显示,纯母乳喂养还为母亲提供了天然避孕措施。虽然我们生活在一个被污染的世界,科学家们仍一致认为母乳是婴儿最理想的营养来源,它甚至可保护婴儿免受某些污染的影响。【小结】在过去年代里直到19世纪末,绝大多数早产儿无论使用任何喂养方式都不可避免地夭折。随着现代医学和围产保健技术的不断发展,越来越多的早产儿借助先进的医疗设备和技术得以存活下来。经过数十年的探索,我们发现,母乳喂养是人类新生儿包括早产儿出生后唯一适宜的营养来源,是早产儿最佳的医疗方式和标准喂养方法。由于母乳成分具有种族特异性,任何替代喂养方案都不能取代其优势。医院的医护人员应为早产儿和其他高危新生婴儿推荐母乳喂养。(童笑梅)参考文献

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5.早产儿营养调查协作组.新生儿重症监护病房中早产儿营养相关状况多中心调查974例报告.中华儿科杂志,2009,47(1):12-17.

6.中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会,中国医师协会儿童健康专业委员会母乳库学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.新生儿重症监护病房推行早产儿母乳喂养的建议.中华儿科杂志,2016,54:13-16.

7.Ellen O Boundy,Roya Dastjerdi,Donna Spiegelman,et al. Kangaroo Mother Care and Neonatal Outcomes: A Meta-analysis. Pediatrics,2016,137:e1-e16.第二节 母乳成分【导读】母乳成分非常复杂,这不仅是因为母乳成分丰富,含有各种宏量元素、微量元素,还含有许多活性成分,还因为不同个体、不同的分娩孕周、不同的哺乳阶段,母乳成分和量都会有所变化。本章就目前对母乳成分的研究成果进行分享。一、母乳中的营养元素及研究进展

母乳是婴儿成长最自然、最安全、最完整的天然食物,它含有婴儿成长所需的所有营养和抗体,特别是母乳含有50%的脂肪,除了供给婴儿身体热量之外,还满足脑部发育所需的脂肪(脑部60%的结构来自于脂肪);丰富的钙和磷可以使孩子长得又高又壮;免疫球蛋白及免疫调节因子可以有效预防及保护婴儿免于感染及慢性病的发生;生物活性分子、母乳寡聚糖可以抑制肠道病菌增生和帮助消化。1.宏量营养元素

人类母乳是一种复杂的混合物,包括87%水分、3.8%脂肪、1.0%蛋白质及7%乳糖。脂肪和乳糖分别提供了50%及40%的能量。成熟母乳中宏量营养素的平均含量约为蛋白质0.9~1.2g/dl、脂肪3.2~3.6g/dl、乳糖6.7~7.8g/dl,能量65~70kcal/dl,与脂肪含量密切相关。

母乳的成分是动态变化的,以适应婴儿的生长需求。母乳随着喂养的不同阶段、母亲饮食、母亲健康状况、环境暴露而发生变化。在一次哺乳过程中,前奶水分含量更高,含有更高浓度的乳糖,来满足婴儿口渴的需要。而后奶脂肪含量更高,来满足婴儿能量的需要。所以,新生儿应按需哺乳,保证吃到前奶和后奶,不要限制吃奶时间。在整个哺乳期,母乳成分也发生着变化。初乳中乳糖含量约5.5g/100ml,成熟乳约7g/100ml。在哺乳期早期,母乳中的蛋白质含量为1.4~1.6g/100ml,3~4个月时蛋白质含量为0.8~1.0g/100ml,6[1]个月后降低到0.7~0.8g/100ml。在整个哺乳期,甘油三酯和中链脂肪酸的含量增加,胆固醇、长链多不饱和脂肪酸含量降低。产后1年以后的母乳宏量成分与产后1年内的成熟乳比较,其含量保持稳定或更高。如总蛋白质、乳铁蛋白、溶菌酶、IgA、钠、母乳寡聚糖含量增加;锌、钙含量略降低;其他成分的波动更多源于个体差异而非[2]时间影响。

母乳中营养能满足子代的生长和发育,甚至在母亲自身营养并不充足的情况下仍维持适宜水平。尽管早产母乳中蛋白质、钠、氯化物及钾的平均浓度较高,但仍需补充特定的营养成分方能完全满足早产儿快速生长的需要。(1)碳水化合物:

母乳中的碳水化合物主要是乳糖,此外还有少量葡萄糖、半乳糖、糖胺及大量的母乳寡聚糖。相对于母乳中蛋白质和脂肪的变化,成熟乳(产后21天)中乳糖含量相对稳定。乳糖是母乳渗透压的决定因素,稳定的乳糖浓度对维持母乳渗透压有重要作用。同时,在泌乳启动和维持阶段,乳糖合成速度是人乳腺泌乳量的主要决定因素。乳糖在乳糖酶的作用下分解成半乳糖和葡萄糖,为婴儿大脑的快速发育提供能量。此外,乳糖还有利于钙、铁、锌的吸收。

成熟乳中乳糖含量相对稳定,但在整个哺乳期间,母乳中乳糖浓度也受胎儿成熟度和出生体重、不同哺乳阶段的影响。早产母乳乳糖含量低于足月母乳乳糖含量,且随着孕周增加,乳糖浓度增加。(2)脂肪:

脂肪是母乳中最重要的成分,母乳脂肪含量高,提供总能量的55%。母乳中总脂肪含量范围为22~62g/L,是乳汁中波动最大的宏量营养素。在一次哺乳过程中,后奶中脂肪含量是前奶脂肪含量的2倍。不同孕周母亲的乳汁比较,早产母乳中脂肪含量比足月母乳高30%。同时,脂肪含量还与母亲孕期体重增加正相关,并受到饮食的影响呈现显著变化。

对于健康足月儿婴儿来说,只要进行按需哺乳,就能从母乳中获得所需的全部能量。而对于早产儿,由于母乳在不同时间、不同的吸空程度时的脂肪含量、热量等存在显著波动,同时早产儿摄入量受限,如使用的乳汁脂肪含量低,可导致总脂肪和热量不足,从而影响早产儿的生长发育。因此,有研究者认为如果将24小时内吸出的母乳混合保存,对于乳汁成分均一度更好,更方便医护人员将母乳喂给早产儿。新鲜混入的母乳中的各种抑菌杀菌成分能够进一步降低微生物计数,因此无需担心其安全性。美国圣地亚哥医疗中心的新生儿科专家Stel lwagen LM对母乳吸出后分别保存和混合保存进行探讨,研究结果显示:按照标准规范的吸乳、母乳储存操作,并将24小时内吸出的母乳混合并冷藏保存,其营养成分和热卡均一性更好,总细菌计数

[3]更低。早产儿吸吮、吞咽、呼吸协调性发育不成熟,很多时间需要胃管喂养。实际操作时,母乳收集、储存、加热、哺喂等环节都可能导致脂肪损失。胃管持续喂养会致脂肪损失40%,早产儿喂养前操作导致的脂肪损失中,80%源于胃管壁对脂肪黏附,20%左右源于巴氏消毒和母乳反复冻融等操作。

母乳脂肪中含量最高的成分是甘油三酯,占所有脂质的95%,甘油三酯在脂肪酶的作用下分解成游离脂肪酸和甘油。母乳中的脂肪酸超过200种,包括饱和脂肪酸、单/多不饱和脂肪酸、分支/环状脂肪酸。母乳中的脂肪酸主要为中链脂肪酸(MCFA;C10∶0~14∶0)和长链脂肪酸(LCFA;C16∶0~24∶0),包括长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)。牛乳中的脂肪酸主要为短链脂肪酸(SCFA;C4∶0~8∶0)以及一些长链脂肪酸(LCFA;C16∶0~20∶0),而LCPUFA含量很少。饱和脂肪酸约占母乳脂肪酸的1/2,软脂酸占总脂肪酸的23%。油酸(C18∶1w9)在乳汁中含量最高(36%)。母乳中还含有磷脂、胆固醇以及脂溶性维生素等其他脂类物质。母乳中的脂类以脂肪球的形式存在,直径约4~5μm。(3)蛋白质:

母乳中的蛋白质主要为酪蛋白和乳清蛋白。蛋白质含量不受母亲膳食的影响,但随着母亲体重、身高的增加而增加,并在产乳量较多母亲中降低,被认为可能是由于稀释作用。无论分娩的时机如何,母乳的蛋白质含量在产后4~6周开始降低。酪蛋白在泌乳早期浓度很低,之后会快速增加。乳清蛋白在泌乳早期有最高的浓度,然后逐渐下降。母乳中乳清蛋白含量为80%~50%,这取决于泌乳的不同阶段。泌乳早期乳汁中的乳清蛋白/酪蛋白比值波动在70/30~80/20,泌乳晚期降至50/50。这个比值明显高于其他哺乳动物。乳清蛋白是主要的营养蛋白,含有高比例必需氨基酸,其中牛磺酸、半胱氨酸等对保护视力、促进神经系统发育、促进免疫功能、抗氧化等均有益处。乳清蛋白在胃中酸化、变成柔软、絮状凝块,很容易被消化,为婴儿提供持续的营养。相反,酪蛋白(未处理的牛奶中主要蛋白质)在胃中形成硬的、不易消化的凝块,需要更多的能量使其完全消化。在牛乳中,乳清蛋白仅占18%。婴儿配方奶粉含有较高酪蛋白,使其比母乳更难吸收。

母乳中主要有5种乳清蛋白,分别是α-乳白蛋白、血清白蛋白、乳铁蛋白、免疫球蛋白和溶菌酶。后三者在免疫防御方面发挥重要作用。其他蛋白包括叶酸结合蛋白、双歧因子、脂肪酶、淀粉酶、α-抗胰蛋白酶等。在消化后,这些蛋白很快被分解为游离氨基酸以吸收和利用,具有生物活性功能及非营养性功能。

早产母亲的乳汁中蛋白质含量明显高于足月产母亲,但相对于早产儿的需求,乳汁中的总蛋白和特定氨基酸含量有限,需要额外补充。2.维生素及矿物质

母乳中所有维生素和矿物质浓度低于牛乳,但维生素和矿物质生物利用率高,能更好地被吸收,尤其是铁、锌、钙,其中铁的吸收率为50%~75%,远高于配方奶粉5%~10%的吸收率。此外,相对于婴幼儿配方奶粉,母乳中还有更多含量的硒(抗氧化剂)。

很多微量营养素会随着母亲饮食和体内的贮存而变化,包括维生素A、B、B、B、B、D及碘。母乳中大多数维生素都足以支持婴12612儿的正常生长,除了维生素D和K。正常情况下,维生素D在出生时储存,在8周内耗尽。纯母乳喂养儿得到的维生素D(冬天10IU/d和夏天20IU/d),明显低于推荐摄入量。故母乳喂养有维生素D缺乏、骨化不足、佝偻病的风险。日光不足的地区会增加其风险。母亲每天补充400~2000IU维生素D能增加母乳中维生素D水平,但只有高剂量(2000IU)才能使婴儿的25-(OH)D达到较好的水平。对母乳喂养儿推荐日光暴露和补充维生素D400IU/d,根据季节、地区、是否早产而调整用量。维生素K在母乳中含量极少,初乳约0.8~4.8μg/ml,成熟乳0.4~2.8μg/ml。因此各国推荐注射或口服维生素K防止新生儿出血性疾病,但至今尚无统一标准。二、母乳中的活性物质

母乳中含有大量活性物质,尤其是初乳。目前已经了解的包括母乳中含有13种以上生长因子、68种细胞因子、415种蛋白、200种以上母乳寡聚糖以及大量中链脂肪酸和免疫细胞等。这些物质为婴儿提供免疫保护、促进婴儿各个器官的发育。本节重点综述非细胞类的生物活性物质,包括具有免疫活性的抗菌因子、抗炎因子、免疫调节因子,以及能够促进大脑发育的脂肪酸、生长因子。而母乳寡聚糖和微小RNA(miRNA)是最近研究的热点、具有广泛的应用,因此单独综述。母乳中的活性物质往往具有多种功能,本书主要聚焦早产儿最关注的免疫与大脑发育两个点进行阐述。1.免疫活性物质(1)抗菌因子:

新生儿出生后会立即接触到大量的微生物,如母亲皮肤微生物、医院环境微生物等。早产儿胎盘IgG传递缺失、免疫系统更加不成熟,更易受到感染。母乳中含有多种抗菌物质,如乳铁蛋白、分泌型IgA(sIgA)、α-乳清蛋白、溶菌酶、防御素等特异的人乳清蛋白,保护新生儿免受各种致病菌的感染。如sIgA能阻碍微生物病原体在上皮的定植、中和细菌毒素;乳铁蛋白能杀灭肠道细菌、白色念珠菌;溶菌酶能溶解特定细菌细胞壁的肽聚糖;防御素抑制HIV-1复制,破坏大肠埃希菌;α-乳清蛋白不仅是乳糖合成酶的一部分,它也能杀死肺炎链球菌。

母乳中抗菌物质具有以下共性:①化学活性多样性;②在黏膜位点起作用;③不同成分的功能交叉多层次协同;④不同成分多功能协同作用;⑤抗菌活性与婴儿健康水平呈负相关;⑥能耐受胃肠道消化酶作用;⑦通过非炎性反应机制发挥保护作用;⑧仅在人类及与人类[4]亲缘关系极其相近的哺乳动物母乳中存在。

不同哺乳阶段,母乳中抗菌物质含量有很大差异。初乳中各种免疫活性物质均很高,如sIgA浓度能够达到2149μg/ml,成熟乳中浓度[5]为861μg/ml。相对初乳而言,成熟乳中抗菌物质的浓度低,但正常母亲每天可以泌乳470~1350ml,也就是说婴儿能摄入的抗菌物质的总量不会减少。随着婴儿辅食的添加,虽然母亲的泌乳量下降,但是抗菌物质的浓度增加(图1-2-1),以满足婴儿的生长发育需要。当母亲和(或)婴儿受到感染时,母乳中sIgA、IgG、IgM和乳铁蛋白的浓度都会增加,且具有显著性差异。[5]图1-2-1 母亲健康(虚线)与感染(实线)状态下乳汁生物活性成分含量变化

抗体(antibody)是识别并能作用于抗原的免疫球蛋白(immunoglobulin)。免疫球蛋白主要由浆淋巴细胞分泌,主要包括五种:IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。分泌型免疫球蛋白A (secretory immunoglobulin A,sIgA)是母乳中最主要的抗体。对人类婴儿来说,孕晚期妈妈会通过胎盘传递IgG,而出生后的初乳中基本都是sIgA(88%~90%),保护新生儿和婴儿抵抗肠道和呼吸道病原微生物的感染。母乳中sIgA能够对以微生物为主的20余种环境抗原起反应,包括轮状病毒、大肠埃希菌、霍乱弧菌和沙门菌等肠道病原菌。

乳铁蛋白(lactoferrin,LF)是具有抑菌活性的铁结合蛋白,是母乳中含量第二的乳清蛋白。乳铁蛋白的结构特性使其能够免于在婴儿的肠道内被消化,且在母乳喂养的婴儿粪便中发现了完整的乳铁蛋白。研究发现,哺乳早期(<28天)母乳中乳铁蛋白质含量(4.91±0.31)g/L(范围0.34~17.94g/L),成熟乳中乳铁蛋白质含量(2.10±0.87)g/L(范围0.44~4.4g/L)。乳铁蛋白易受温度的影响,62.5℃下巴氏杀菌30分钟后,仅有39%的乳铁蛋白存留,-20℃保存3个月后乳铁蛋白质含量下降63%,6个月后仅有20%的乳铁蛋白存留[6]

乳铁蛋白具有广谱抗菌作用。乳铁蛋白与铁元素具有高度的亲和性,在免疫球蛋白A和碳酸氢盐存在的情况下,它能快速吸收肠内铁元素,使细菌(尤其是大肠埃希菌和念珠球菌)失去生长所需的基本元素铁而失活,达到抑菌效果。此外,乳铁蛋白能够抑制大肠埃希菌黏附到肠黏膜细胞上,来预防腹泻。

溶菌酶(lysozyme)是一种低分子量的水解酶,能水解N-乙酰胞壁酸(Mur-NAc)和2-乙酰氨基-2-脱氧-D~葡萄糖残基(Glc-NAc)间的β-1,4-糖苷键。对于革兰阳性菌,溶菌酶能直接促进细菌壁外层肽聚糖Glc-NAc和Mur-NAc之间的β-1,4-糖苷键水解,使细菌溶解。对于革兰阴性菌,溶菌酶与乳铁蛋白协同作用,乳铁蛋白与细菌细胞壁外层的脂多糖紧密结合,释放脂多糖,从而溶菌酶得以破坏细胞壁内层的肽聚糖结构,起到杀菌作用。(2)抗炎因子:

母乳中的生物活性物质,往往具有多种功能,如乳铁蛋白除具有抗菌活性外,还具有抗炎、免疫调节的功能。母乳中含有丰富的抗炎因子,如前列腺素E、表皮生长因子、皮质醇、PAF-乙酰水解酶、2白细胞介素IL-10、转化生长因子TGF-β 1等。这些物质使得抗菌物质在对抗肠内感染时不会产生明显的肠道炎症临床症状,从而使组织受到的损伤最小。(3)免疫调节因子:

母乳中含有多种细胞因子、趋化因子和受体,这些物质具有多种免疫调节活性,如增强细胞免疫、体液免疫、巨噬细胞活性以及增强抗炎效果。细胞因子主要包括集落刺激因子(CSF)、白介素(IL)、生长因子(GF)、干扰素(INF)等。表1-2-1列举了母乳中部分免疫活性成分。表1-2-1 母乳中部分免疫活性成分2.生物活性物质(1)表皮生长因子:

表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)是一种单链多肽,能抵抗胰蛋白酶,能够耐热耐酸作用。EGF广泛存在于体液和多种腺体中,也是人类和其他哺乳动物母乳中的一种重要成分,EGF能够刺激胃肠道和其他组织细胞的增殖和分化,可以促进肠道黏膜损伤的修复,还能够通过抑制胃酸分泌来保护胃黏膜以及促进肠道营养物质的转运。羊水中也含有EGF,而且随着妊娠期进展,羊水中的EGF含量逐渐升高,胎儿吞咽羊水能够摄入EGF以促进肠道发育。羊水和母乳中的EGF是母体对其分娩新生儿的一种适应性反应。表皮生长因子受体广泛分布在肠道组织中,包括胃、十二指肠及小肠内。

母乳中的EGF水平,以产后最初几天的初乳阶段最高,成熟乳中的水平逐渐下降至5.0~6.7nmol/L。同时研究证实,足月与早产儿母乳的EGF水平差异显著,极早产儿的母乳中EGF水平高(50%~80%),而且早产儿母乳中的EGF含量与新生儿胎龄以及出生体重存在显著的负相关关系。虽然保护机制尚不明确,但动物试验证实,母乳中高水平的EGF与预防新生儿坏死性小肠结肠炎等肠道疾病有关[7]

。(2)胰岛素样生长因子-Ⅰ:

胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factors-Ⅰ,IGF-Ⅰ)由肝脏分泌产生,作为细胞增殖的强力分裂素,通过营养物质-胰岛素-IGF-Ⅰ代谢轴调节身体生长发育,对脑、肌肉、骨骼和血管等的生长起着重要作用。乳腺上皮细胞能够分泌IGF、IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能够刺激乳汁分泌和乳腺血流,说明IGF对于支持泌乳建立非常重要。口服IGF-Ⅰ能够促进肠道细胞DNA合成,使小肠绒毛增长,增加肠黏膜厚度,从而促进肠道生长发育,增加肠道水解酶活性,例如增加乳糖酶活性以改善碳水化合物的吸收利用。母乳中的IGF-Ⅰ在胃肠道稳定,不易被降解,特别是早产儿肠道通透性高,更有利于母乳中IGF-Ⅰ的吸收利用。IGF-Ⅰ是早产儿生长发育的重要调控激素之一,随着早产儿能量摄入的增加,促进IGF-Ⅰ合成和释放增加,IGF-Ⅰ水平的升高能够促进早产儿的生长发育,也被视为监测早产儿生长发育的一个指标。(3)脂联素:

脂联素(adiponectin,APN)是脂肪细胞分泌的具有生物活性的一类蛋白质因子。脂联素可以和骨骼肌、肝脏细胞膜上的G蛋白耦联受体、Ⅰ型、Ⅱ型受体特异性结合,进而调节脂肪酸氧化和糖代谢,可增加胰岛素的敏感性、调节脂质和糖代谢,以加强胰岛素促进肝糖原合成,抑制糖异生作用,对身体的脂质代谢和血糖调控起到重要调节作用。新生儿血清脂联素水平是成年人的2~3倍,有研究认为胎儿小肠可表达脂联素受体,母乳喂养可使脂联素可能会直接作用于婴儿肠道,能够对婴儿肥胖提供预防作用,也对子代成年肥胖的预防有重要意义。同时,脂联素还有直接的抗炎症功能,能够降低巨噬细胞迁移,减少趋化因子的产生。

影响母乳脂联素水平的因素包括哺乳阶段、分娩方式、母亲BMI指数等,初乳阶段脂联素浓度较高,随着哺乳期的延续,母乳中的[8]APN呈下降趋势。母乳脂联素水平还与母体肥胖BMI水平正相关。3.促大脑发育的活性物质

人类的大脑比其他哺乳动物更加发达,大脑发育最快的阶段是胎儿期的最后3个月和产后最初2年。2岁时大脑重量已达到成年大脑的80%。为了满足婴儿大脑发育的需要,母乳中含有多种生物活性成分,促进大脑的发育。如二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)通过促进健康的神经系统的生长、修复和髓鞘化,参与婴儿早期神经系统的发育。(1)长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA):

母乳中长链多不饱和脂肪酸(longchain polyunsaturated fatty acids,LCPUFA或LCPs)含量占总脂肪酸含量的约22%。两种必需脂肪酸(EFA),亚油酸(C18∶2n6)、α-亚油酸(C18∶3n3)含量[9]最高,分别占总脂肪酸含量的14.88%、2.02%,分别是n-3和n-6系列必需脂肪酸的母本。亚油酸可以转化为花生四烯酸(AA,C20∶4n6),α-亚油酸可以转化成二十碳五烯酸(EPA,C20∶5n3),后者又转变为二十二碳六烯酸(DHA,C22∶6n3)。母乳中DHA和AA的含量分别占总脂肪酸含量的0.35%和0.49%。

LCPs对婴儿中枢神经系统的发育以及视觉的发育有重要作用,详细内容请见第二章第二节。这一作用还要部分归功于n-3LCPs和n-6LCPs含量的平衡。n-6 LCPs和n-3LCPs的平衡能够影响炎症反应、脂质过氧化作用、生物膜功能,因此影响脑、视网膜、肺以及其[10]他器官的成熟。(2)唾液酸:

母乳的唾液酸主要存在于不同类型的唾液酸糖缀合物(sialoglycoconjugate)中,如寡聚糖、糖脂和糖蛋白。研究发现,初乳中唾液酸的浓度最高,产后3个月成熟乳中唾液酸浓度下降近80%,早产母乳中唾液酸含量要高于足月母乳。大部分配方奶粉中唾液酸的含量小于成熟乳中的1/4,且多与糖蛋白结合,而母乳中唾液酸多与[11]寡聚糖结合,占总唾液酸的73%(图1-2-2)。图1-2-2 母乳及配方奶粉中与寡聚糖、蛋白质、脂质结合的唾液酸及游离唾液酸占比[11]4.其他物质(1)激素

1)生长激素:

母乳生长因子(human milk growth factors,HMGF)包括HMGF-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ,HMGF-Ⅲ能够刺激DNA合成和细胞增殖,体外实验显示HMGF可能有效刺激小肠黏膜质量的快速增加,母乳喂养儿能够有效激发靶器官的生长,并可能产生营养程序化作用。

2)瘦素:

瘦素(leptin)是一种食欲控制因子,在身体脂肪组织比例、食物摄入和体重调控方面具有重要作用,也可调节能量消耗并可作为胰岛素的调节激素。

瘦素不仅由成熟的脂肪细胞产生,瘦素mRNA也存在于母乳、胎盘和胎儿体内,乳汁中的瘦素与母亲血液循环的瘦素水平相关,也可由乳腺组织表达合成。母乳中的瘦素可以被婴儿摄入并发挥作用,研究者认为,新生儿期摄入的母乳量与13~16岁时的血清瘦素呈负相关,因此认为婴儿在生命早期获取母乳的量越多,体内瘦素越能对婴儿的能量代谢平衡产生积极影响,能够预防肥胖。有学者认为母乳瘦素可能通过以下途径调节新生儿生长发育:①与乳脂中脂肪球结合,调节脂肪酸的消化吸收;②与肠道瘦素受体结合,调节肠道发育;③[12]经肠道吸收,通过血液循环作用于瘦素受体。

母乳中瘦素水平受到哺乳阶段、婴儿情况的影响,初乳中的瘦素浓度高于过渡乳,早产儿母乳中的瘦素水平低于足月儿母乳。研究证明,瘦素和胰岛素在调节早产儿生长代谢方面发挥重要作用,两者相互调节促进体质量增长,又不至于过快增长,以保持与其他器官的发育同步,但其作用机制有待进一步探讨。(2)骨桥蛋白

骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种高度磷酸化的糖蛋白,最早发现于骨基质和牙齿中,由于最初发现这种唾液酸糖蛋白是细胞骨基质中的产物,并能在细胞和基质中的矿物质形成桥连,因此被称为“bone sialoprotein”,Oldbelg等在1986年将其命名为骨桥蛋白(OPN)。现在发生OPN在骨、软骨、血、尿、乳汁、子宫、肾、胎盘等广泛分布,表现多种生物学活性,除了刺激钙转运和磷脂酰肌醇激酶活性,调节成骨细胞、破骨细胞与骨组织的黏附以外,还参与神经发育、免疫调节、细胞凋亡、血管重塑等,也在胚胎着床以及发育分化过程中起着重要的作用。

母乳中骨桥蛋白的意义和价值目前还没有得到充分重视。母乳中骨桥蛋白水平(138mg/L)约占总母乳蛋白质含量的2.1%,远高于牛奶(约18mg/L)和配方奶粉(约9mg/L)中的水平。在一项配方奶粉中添加骨桥蛋白的研究中证实,添加骨桥蛋白的实验组婴儿血清中的促炎因子(TNF-α)水平较低,并改善免疫水平,降低总患病天数[13]。另一项早产小猪的研究中发现使用添加OPN的配方奶粉喂养时,NEC的发生率更低,提示OPN对于早产儿来说有重要意义[14]。(3)母乳寡聚糖:

母乳为婴儿提供大量的营养物质,母乳中的寡聚糖含量排名第三,仅次于乳糖、脂肪,但却不能被人体消化系统消化利用,母乳中寡聚糖的丰富含量和潜在意义,促使研究者还在不断研究探讨。

母乳寡聚糖(human milk oligosaccharides,HMOs)主要由五种单糖构成,D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、L-岩藻糖、唾液酸,其结构多样化源于五种单糖不同连接方式以及大量的岩藻糖化和唾液酸化(图1-2-3)。其数量、结构的多样性决定了功能的多样性。截止到目前,母乳寡聚糖的结构细节还没有完全研究清楚,我们只能窥视其部分结构。现在,在母乳中已经发现200种以上的HMOs(表1-2-2),其成分依不同的哺乳时期而变化,初乳中含量最高。图1-2-3 HMOs基本结构示意图(A) HMOs的基本结构组成。如果n=0,乳糖骨架与岩藻糖苷或唾液酸残基直接相连形成母乳三糖,如2'-岩藻糖基乳糖(B)。如果n>0,形成复杂的HMO,可有分支、被岩[15]藻糖苷或唾液酸残基修饰(C)表1-2-2 乳汁中的部分HMOs注:N,中性寡聚糖;A,酸性寡聚糖

HMOs具有多种生理功能,如促进益生菌增殖、阻止病原菌黏附、调节肠道上皮细胞响应、促进免疫系统发育以及促进大脑发育[16]。HMOs能够选择性地促进某种双歧杆菌的增殖,如婴儿双歧杆菌(B. infantis)更倾向利用聚合度< 7的母乳寡聚糖。HMOs能够调节肠道上皮细胞的响应、减少细胞生长、诱导细胞分化和细胞凋亡。唾液酸化的寡聚糖是唾液酸的良好来源,促进大脑发育,这点在第二章第二节中有进一步详述。

HMOs能模仿肠道上皮细胞表面的病原菌结合位点,从而阻止病原菌结合到肠道上皮细胞表面进行定植,降低病毒、细菌及寄生虫感染,HMOs也能抑制病原菌毒素的释放。HMOs的化学结构与上皮细胞表面糖复合物尤其是糖脂的糖基单元具有同源性。例如,存在HMOs上的糖复合物能够抑制大肠埃希菌(Escherichia coli)、肺炎链球菌(S. pneumonia)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)。母乳中的岩藻糖寡聚糖,尤其是α-1,2-岩藻糖寡聚糖(2-FL)能够抑制造成肠道紊乱的病原菌(如大肠埃希菌和空肠弯曲菌)的黏附,预防新生儿感染,如预防腹泻。而小儿腹泻是造成婴儿死亡的主要原因之一。

HMOs能够通过多种机制支持小肠屏障功能、调节免疫。第一,HMOs促进肠道双歧杆菌的增殖,使其成为优势菌属。双歧杆菌能产生乳酸和短链脂肪酸降低肠道pH,加强肠道屏蔽功能。第二,婴儿双歧杆菌(B. infantis)能连接到小肠细胞上加强紧密连接蛋白的表[17]达,调节白介素10(IL-10)。Ann E. Lin等通过观察细胞与细胞外基质和细胞间的连接蛋白状态,发现膀胱上皮细胞受到尿道致病性大肠埃希菌(UPEC)的感染时,会破坏细胞间的紧密连接。而母乳中的寡聚糖经肠道消化后,在婴幼儿的尿液中能检测到,能够保护上皮细胞的完整性并维持细胞间的连接状态,降低婴幼儿尿路感染的风险。第三,婴儿双歧杆菌生存的环境条件能够阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ(ITF-γ)跨膜电阻抵抗的降低,阻止紧密连接蛋白重排减少,减弱炎症反应等。这一作用可能给母乳喂养降低小肠结肠炎(NEC)的发病率作出解释。第四,一种脂肪球膜结合蛋白(MFG-E8)在上皮细胞的生长和维护起到细胞表面介导调节的作用[18]。(4)MicroRNA:

微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA)发现于1993年,是一种小的内源性非编码RNA分子。miRNA能通过抑制mRNA蛋白质翻译或降解mRNAs而调节基因的表达。在哺乳动物细胞中miRNA能够调节高达50%蛋白质的合成(基因表达),调节一系列的生物进程。除了调控正常的生理进程之外,miRNA可能与多种疾病有关,如癌症、自身免疫疾病、肠胃疾病以及生殖系统疾病,此外miRNA也调节哺乳动物免疫系统,如调节T细胞和B细胞的发育、释放炎症调节因子、中性粒细胞和单核细胞的增殖以及树突细胞和巨噬细胞的分化等。[19]

miRNA存在于人体体液中,2010年N Kosaka等人在母乳中发现miRNA的存在。到目前已发现母乳中含有1195种已知miRNA,经预测母乳中可能含有超过5000种新型miRNA。而且miRNA在母乳的细胞、脂肪球及脱脂乳中存在。研究发现,后奶比前奶miRNA含量更高。哺乳期前6个月母乳细胞和脂肪中总miRNA的浓度没有发生变化,但是miRNA的组成发生了变化,尤其是第4个月母乳miRNA与第2个月和第6个月的母乳miRNA组成有显著的不同。母乳miRNA主要是在乳腺上皮细胞中内源合成的,来自母亲的循环系统对其贡献很小[20]。了解在孕期和哺乳期控制乳腺miRNA合成的因素十分必要,因为它们很可能影响母亲乳腺及婴儿的健康和发育。

母乳中miRNA能在极低酸性条件(pH 1.0)保持稳定,这说明母乳miRNA能够耐受婴儿的酸性胃肠环境并可被吸收从而发挥免疫系统调控作用。母乳的冻融并不会降解miRNA,此外,miRNA被包裹在复合物内,具有核糖核酸酶(RNase)抗性。因此,母乳miRNA具有通过母乳传递给婴儿并被婴儿肠道吸收的可能。

母乳中大部分miRNA具有免疫活性(表1-2-3)。它们能够参与免疫系统的多种免疫调节,如调节B细胞和T细胞的分化和发育、调节非特异性免疫和特异性免疫响应。另外,miRNA在自身免疫疾病中也起到重要作用,如炎症性肠病(IBD),预防和改善上述疾病的发

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