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发布时间:2020-07-05 19:41:22

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作者:李学军 薛明

出版社:世界图书出版有限公司北京分公司

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医用药理学基础 第7版

医用药理学基础 第7版试读:

普通高等教育国家级规划教材医用药理学基础 第7版主编李学军 薛明世界地图出版社北京·广州·上海·西安

图书在版编目(CIP)数据

医用药理学基础/李学军,薛明编.—7版.—北京:世界图书出版公司北京公司,2015.7

ISBN 978-7-5100-9676-1

Ⅰ.医… Ⅱ.①李…②薛… Ⅲ.药理学—教材 Ⅳ.R96

中国版本图书馆CIP数据核字(2015)第153113号

责任编辑:夏丹 纪谊

美术编辑:蔡彬

出版发行:世界图书出版公司北京公司

地  址:北京市东城区朝内大街137号

邮  编:100010

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开  本:787mm×1092mm 1/16

印  张:30.5

字  数:690千

版  次:1988年7月第1版2015年10月第7版 2015年10月第1次印刷ISBN 978-7-5100-9676-1    定  价:59.00元版权所有 侵权必究(如发现印装质量问题,请与本公司联系调换)编委会医用药理学基础第7版编 委(以姓氏笔画为序)

王 蕾(青岛大学医学院)

李琳琳 (新疆医科大学)

库宝善 (北京大学医学部)

林 原 (大连医科大学)

金有豫 (首都医科大学)

薛 明 (首都医科大学)

李学军 (北京大学医学部)

杨宝峰 (哈尔滨医科大学)

陈 立 (吉林大学白求恩医学部)

林志彬 (北京大学医学部)

娄建石 (天津医科大学)

魏敏杰 (中国医科大学)撰写人(以章节先后为序)

李学军 (北京大学医学部)

金有豫 (首都医科大学)

铁 璐 (北京大学医学部)

李琳琳 (新疆医科大学)

岳 旺 (青岛大学医学院)

魏敏杰 (中国医科大学)

陈 磊 (中国医科大学)

李宝馨 (哈尔滨医科大学)

唐 玉 (首都医科大学)

强兆艳 (天津医科大学)

高卫真 (天津医科大学)

李 华 (大连医科大学)

李卫平 (大连医科大学)

谭焕然 (北京大学医学部)

陈 霞 (吉林大学白求恩医学部)

姚继红 (大连医科大学)

娄建石 (天津医科大学)

薛 明 (首都医科大学)

林志彬 (北京大学医学部)

库宝善 (北京大学医学部)

新华·那比 (新疆医科大学)

李晓蓉 (首都医科大学)

陈 立 (吉林大学白求恩医学部)

杨宝峰 (哈尔滨医科大学)

肖庆桓 (中国医科大学)

刘艳霞 (天津医科大学)

王 烨 (新疆医科大学)

王怀良 (中国医科大学)

林 原 (大连医科大学)

王春波 (青岛大学医学院)

石 卓 (吉林大学白求恩医学部)

曲极冰 (吉林大学白求恩医学部)

刘克辛 (大连医科大学)

王 蕾 (青岛大学医学院)第1版前言

我们华北、东北地区九所医学院校药理学教研室的教师们根据需要,遵循国家教委和卫生部关于编写教材的思想性、科学性、启发性、先进性和适用性等指示的精神,编写出版了这本《医用药理学基础》,供九所院校本科生教学使用。

药理学是一门重要的基础医学课程。药理学教材不仅要给予学生必需的药理学基本理论,为临床医学课程奠定基础,而且还要让学生掌握继续学习药理学新进展所必需的基础知识,即培养学生的自学能力,使之能独立思考,运用药理学的基本理论去分析、解决实际问题。这是我们编写这本教材的重要指导思想。

由于学生的学习时间有限,在编写过程中,我们还注意贯彻少而精的原则,力图做到图文并茂、删繁就简、重点突出,便于学生学习和掌握。

药理学是医学领域中发展较快的前沿学科之一,知识更新较为迅速。为了在书中反映出药理学的新进展,我们除在各章节中尽量采用较为成熟的国内外药理学新资料外,还将钙拮抗剂单列成章。

本书各章节共同采用的参考书有:陈新谦和金有豫主编《新编药物学》第12版(1985);Brunton L L,et al.Goodmand & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ,7th ed.(1985);Katzung.Basic & Clinical Pharmacology ,2nd ed. (1984)和Rang & Dale.Pharmacology,1st ed.(1987)等。

世界图书出版公司特别是罗兰女士、翟志瑞先生为本书的编辑、出版工作付出了辛勤的劳动。北京医科大学药理教研室丁瑛女士承担了本书编写的秘书工作并协助编辑索引。北京医科大学印刷厂大力支持本书的印刷、出版。在此一并致谢。

由于水平和条件所限,加之时间仓促,本书定有缺点和不足之处,盼广大读者提出批评指正。金有豫 林志彬1987年12月第7版前言《医用药理学基础》自1988年出版第1版迄今,历经近30年,再版6次。其第3版、第5版分别由晓园出版社和九洲图书文物有限公司购得重印权以繁体字版在我国台湾地区出版发行。1996年第3版获卫生部第三届全国高等优秀教材一等奖。第6版作为教育部“普通高等教育‘十一五’国家级规划教材”以全新的面貌面向广大读者,特别是高等医学院校的师生。《医用药理学基础》前6版经过教学实践的考验,说明它完全符合医学院校药理学教学的需要,是一本成熟的教材。《医用药理学基础》第7版是在第6版的基础上,根据6年来国内外基础药理学和临床药理学的新进展,对其进行了修订。在讨论本版编写时,由于考虑到前几版,特别是第6版已经较为成熟,故继续保持原有的书写风格。本版除了弃旧图新,增加许多新上市的新药外,也增加了新的章节以适应近年来药物治疗发展的需要。

为了使本版能尽量吸收国内外药理学的最新成果,又能符合国内临床用药实践的要求,本版编写中,不但参考了国外新版的药理学的著作如:Brunton L L,et al.Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ,12th ed. (2010);Katzung.Basic & Clinical Pharmacology ,12th ed. (2012);Rang,Dale,Ritter and Flower.Pharmacology,7th ed. (2012),而且还参考了反映国内实际用药情况的药理学与治疗学著作,如:陈新谦、金有豫、汤光主编《新编药物学》,17版 (2011)。此外,为了规范药名和临床应用,我们还参考了国家药典委员会编撰的《中国药品通用名称》(1997)和《临床用药须知》(2005)。因此,本书亦适合临床医生参考。

本书第7版的编辑出版工作得到世界图书出版公司北京公司、北京大学医学部和首都医科大学领导的大力支持;世界图书出版公司北京公司的纪谊、夏丹编辑为本书的编辑出版工作付出了辛勤劳动;北京大学基础医学院药理系铁璐老师除了参加章节的编写外,也作为本书的编委会秘书,付出了辛劳,在此一并致谢。此外,非常感谢本书的原主编林志彬、金有豫教授,他们在我们的一再要求下继续参与本书的策划和编写,相信他们的经验和严谨的作风将有助于本书新版的编写与发行。

我们希望作为国家级规划教材的《医用药理学基础》第7版能一如既往成为我国高等医学院校师生喜闻乐读的教材,也希望广大读者读后能予以批评指正。李学军 薛明2014年3月于北京第1篇 药理学总论第1章 绪言

李学军本章要点

● 药理学是研究药物与生物体相互作用的规律和机制的学科。它一方面研究药物对机体(包括病原体)的作用及其机制,称药物效应动力学(药效学);另一方面研究机体如何对药物进行处置,包括药物的体内过程及血药浓度随时间变化的规律等,称药物代谢动力学(药动学)。

● 药理学的定义以及学习药理学的目的。

● 药理学的发展史。

● 新药研发的基本过程。1.1 药理学的研究对象和任务

● 药物:预防、治疗、诊断疾病的物质。

● 药理学:

● 学习药理学:掌握并运用基本概念和知识,指导合理用药及了解进展。

药物(drug,medicine)一般是指可以改变或查明生理功能及病理状态,可用以预防、治疗、诊断疾病,但对用药者无害的物质。

药物可来源于天然的植物、矿物、动物和微生物,或是它们的提取物;也可通过化学或生物学的方法合成。

药理学(pharmacology)是研究药物与生物体(包括机体和病原体)相互作用的规律和机制的学科。它既研究药物对机体的作用及作用机制,即药物效应动力学(pharmacodynamics, PD),又称药物效应学或药效学;也研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律,即药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK),又称药物动力学或药动学。这些机制和规律,对于临床医学来说,是指导合理用药防治疾病的基础,即治疗学的药理学基础,医用药理学就是着重讨论这方面的内容。此外,药理学理论为阐明生物机体的生物化学及生物物理学现象提供了重要的科学资料,并为生命科学的进步做出贡献,也为寻找新药、发掘祖国医药学遗产提供线索,为医药学的发展做出贡献。

一般认为,将药物应用于防治疾病有4个过程(图1-1)。其中与药理学有关而且很重要的有两个过程是:药物代谢动力学过程(药物是否能达到应发挥作用的部位并在该处形成和维持有效浓度)和药物效应动力学过程(药物能否产生所需要的效应)。在用药时则需考虑如何充分发挥治疗效果的药理学效应,如何避免可能成为不良反应的药理学效应。由此可见,药理学对安全有效地应用药物具有重要的指导意义。另外,对于将药物制成适合于发挥其作用和应用的制剂(制剂学),以及以疾病为系统,如何选药、用药等治疗实践问题(药物治疗学),药理学也有指导意义。

药理学是医学教育中的一门边缘或桥梁课程,它运用基础医学理论知识,如生理学、生物化学、分子生物学、病理学、病理生理学、微生物学和免疫学等理论,阐明药物作用的原理,为临床合理用药奠定理论基础。因此,阐明药物的药理作用和用药规律是药理学课程的授课重点,也是学习药理学的中心。学习和掌握药理学基本概念和机制,并且学会运用,既能指导合理用药,又能继续学习和理解更多的药理学知识和新药的药理作用。图1-1 药物治疗的4个过程1.2 药理学的发展

药理学是在药物学的基础上发展起来的。我国最早的一部药物学著作《神农本草经》是公元1世纪前后著成的,书中记载了动物、植物、矿物药共365种,其中有不少药物沿用至今。此后,历代学者对《本草》不断进行修订和增补。唐代的《新修本草》是我国第一部由政府颁发的药典,全书共收载药物884种。明朝伟大的医药学家李时珍著的《本草纲目》是一部世界闻名的药物学巨著,全书52卷,约190万字,共收载药物1892种,已译成拉丁、日、朝、法、德、英、俄等文字,传播到世界各地,成为全世界重要的药物学文献之一。这些著作对于药物的发展和化学合成药物也有巨大的贡献,例如从麻黄中提取出止喘的有效成分麻黄碱等。

药理学的建立和发展与现代科学技术的发展紧密相关。19世纪初,有机化学和实验生理学的兴起,为形成和建立现代药理学奠定了基础。近几十年来,药理学又有了很大发展,已由过去的只与生理学有联系的单一学科发展成为与生物物理学、生物化学以及分子生物学等多学科密切联系的一门综合学科,因而促使药理学在纵横两方面出现了许多新的分支,如生化药理学、分子药理学、网络药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学等。其中,生化药理学和分子药理学的发展把药理作用原理的研究从宏观引入到微观,即从原来的系统、器官水平进入到分子水平。而网络药理学又从系统的角度出发,将生物学网络与药物作用网络整合,分析药物对疾病网络的调节,对阐明药物的作用机制,预测药物的作用和不良反应发挥重要的影响。临床药理学以人为研究对象研究药物效应动力学、药物代谢动力学、药物的不良反应,并对药物的安全性和有效性做出全面评价,从而在提高药物的疗效、降低不良反应等方面起到重要作用。

解放前,我国药理学工作者很少,科研工作主要是在中草药方面,如对麻黄、常山的研究,虽然也取得一些成果,但进展十分缓慢。新中国成立以后,药理学研究工作逐步得到发展,药理学工作者也逐渐增多,中药的研究受到了重视,并取得很大的成就。例如在抗血吸虫病药物方面,对沿用已久的酒石酸锑钾的药物效应动力学和药物代谢动力学进行了更系统的研究,制定了合理的治疗方案,提高了疗效,减少中毒病例的发生;同时研制了安全有效并可供口服的非锑剂抗血吸虫病药呋喃丙胺,这些工作均为治疗和消灭血吸虫病做出了贡献,在理论上阐明了吗啡的镇痛作用部位在第三脑室周围和导水管周围灰质,对镇痛药作用原理的探讨起了重要影响。在新的化学药物的研制中,如强效镇痛药等,药理学工作者做出了应有的贡献。他们在中草药药理的研究中,对强心苷(如羊角拗苷、黄夹苷)、肌松药(如防己科植物)、镇痛药(如罗通定)、抗胆碱药(如山莨菪碱)、钙拮抗剂(如汉防己甲素)、治疗乙肝辅助用药(如五味子)、血管舒张药(如川芎嗪等)、抗肿瘤药(如喜树碱、紫杉醇等)及抗疟药(如青蒿素)等进行了大量工作,阐明其作用及作用机制,为中西医药的结合起到推动作用。

我国药理学的发展虽然有了很大进步,但还远不能适应社会发展的需要,与世界先进水平相比,还有一定差距。我国药理学工作者正在奋发图强,努力为发展药理学及其各分支学科做出贡献。

关于我国药品管理的相关知识

●《中华人民共和国药品管理法》,1984年公布,2001年修订,同年实施,2013年再次修订。

●《中华人民共和国药典》2010年版分为3部,一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等共2165种;二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等2271种;三部收载生物制品131种。

●《国家基本药物目录》,收载了我国防治疾病必需的药物,自1996年起,每两年调整一次。2012年版目录收载了中成药品共203个品种,化学药品、生物制剂317个品种。

● 处方药和非处方药:处方药须凭医师处方购买;非处方药为用于缓解一般常见疾病症状,疗效和安全性均较好的药物,不需处方即可购买,它还分为甲、乙两类,且均在药房出售,乙类可在一般商店出售。

● 麻醉药和精神药品管理。

●《新药审批办法》,1985年颁布,1999年修订。

● 2007年10月实施《药品注册管理办法》。1.3 新药的研究

我国于1985年首次颁布了《新药审批办法》,其中规定了新药的定义、范围,以及研究、申报和审批办法。其后几经修订,目前执行的是2007年10月实施的《药品注册管理办法》,其中包括新药、进口药品、仿制药品等内容。新药是指“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂;新发现的药材及其制剂;未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品;治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药;治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药”。

新药可以通过实践经验或通过理论指导(如构效关系)合成和筛选而发现,然后经过研究、开发、生产和应用。

新药的研究大致可分为三个步骤:临床前研究、临床研究和售后调研,总的目标是证明其有效性和安全性。

临床前研究包括新药的药学(生产工艺、质量控制和稳定性等)研究、药理学(药效学和药动学)研究以及毒理学(急性毒性、慢性毒性和特殊毒性等)研究。临床前研究的资料须经过有关部门审核后方能进行临床研究。

临床研究,主要在一定例数的正常健康人(观察其耐受情况和药动学)、患者(观察其疗效和安全性)中,采用随机、双盲、对照的研究方法进行。其结果经审定后,方能被批准生产和上市。

售后调研是为了考察广泛、长期使用后的疗效和不良反应。1.4 学习药理学常用的参考书

陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社,2011

杨宝峰.药理学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2013

Katzung B G,et al.Basic & Clinical Pharmacology [M],12th ed.McGraw-Hill,2012

Brunton L L,et al.Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics [M],12th ed.Mc Graw-Hill,2010(或中译本《古德曼 古尔曼治疗学的药理学基础》,第10版.北京:人民卫生出版社,2004)

Rang H P,Dale M M,et al.Rang & Dale's Pharmacology ,7th ed.Churchill Livingstone,2012.第2章 药物的体内过程和药物代谢动力学

薛明本章要点

● 药物的体内过程主要描述药物在体内的转运(即吸收、分布和排泄)和转化(代谢)的一般规律。

● 药物代谢动力学主要以数学公式定量地表示药物随时间的变化过程。

● 掌握药动学基本概念、参数、原理和规律可以为临床合理制定给药方案,提高疗效、降低不良反应提供重要的理论依据。

药物应用于人体之后可以从用药部位进入机体,经过一段时间后离开机体,其间一般要经过几个过程:吸收(药物自用药部位进入血液循环)、分布(药物随血液循环进入各器官、组织和细胞内)、代谢(药物的化学结构发生变化)和排泄(药物通过各种途径离开机体)。

药物的体内过程是机体对药物的处置(disposition)过程。从理论上讲,药物的处置又可以概括为药物的转运(transport)和转化(transformation)。吸收、分布、排泄属于转运,代谢属于转化。

由于药物在体内的转运和转化,以至在用药后随着时间的推移而使药物在体内(特别注意的是在血浆内)发生浓度的变化(时量关系),而药物代谢动力学就是研究这种变化的规律,即研究药物在体内转运和转化的速度,并以数学公式表示。

药物在其发挥作用部位或在血浆中所形成的浓度与其作用密切相关(见第3章),为了发挥并维持药物的作用,形成和维持药物在体内的有效浓度就显得十分重要。为此,就必须按照药物的体内过程的规律及药物代谢动力学特点,制定给药方案,如给药剂量、给药途径、给药间隔时间及疗程等。

药物的转运和药物的转化各具特殊规律,它们与药物的体内过程和药物代谢动力学有密切的关系。2.1 药物的跨膜转运

药物的吸收、分布和排泄虽属不同的体内过程,但总的说来,都是药物在体内通过各种生物膜的运动,即药物的跨膜转运(transmembrane transport)或药物的转运(transport)(图2-1)。

生物膜是细胞外质膜(plasma membrane)和细胞内各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。生物膜结构是以流动的脂质双分子层为骨架,其中镶嵌有表在蛋白(extrinsic protein)和内在蛋白(intrinsic protein),前者可伸缩活动,具有胞吐、胞饮作用;后者组成生物膜的受体、酶、转运体和离子通道等。膜的随机运动使膜的疏水区出现暂时性间隙,形成散在微孔。药物的吸收、分布、排泄均存在分子的跨膜转运。图2-1 药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄

跨膜转运的方式主要有非载体转运、载体转运与膜动转运。它们各具特点,且与药物代谢动力学的特点有密切关系。在药物转运方面,非载体转运更为重要。2.1.1 非载体转运

非载体转运(non-carrier transport) 可称为被动转运(passive transport),指药物通过脂质或孔道依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的扩散性转运,又称下山转运或顺梯度转运(图2-2)。这种方式既不消耗能量,又无饱和性。以被动转运的方式转运的各药物之间一般无竞争性抑制现象;当膜的两侧药物浓度达到平衡状态时,则称为无净转运。大多数药物的转运方式属于被动转运。

非载体转运包括简单扩散和滤过。

1.简单扩散(simple diffusion) 又称脂溶扩散(lipid diffusion),脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。药物的脂/水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient)愈大,在脂质层的浓度越高,跨膜转运速度越快。大多数药物的转运方式属于简单扩散。图2-2 药物转运的基本模式图

2.滤过(filtration) 又称水溶扩散(aqueous diffusion),是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物,借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压一侧的过程。滤过是指有外力促进的扩散,如肾小球滤过等。其相对扩散率与该物质在膜两侧的浓度差成正比。分子量小于100,不带电荷的极性分子等水溶性药物可通过水溶扩散跨膜转运。

药物的理化性质,如分子量、脂溶性、极性、解离度等,对被动转运有一定的影响,其中“解离”因素对转运的影响甚大,在用药时值得注意。非解离、极性小、脂溶性大的药物易于通过生物膜。

常用的药物多属弱酸性或弱碱性化合物,它们在水溶液中不像强酸或强碱那样能百分之百地解离成解离型药物,而仅部分解离,且其解离的多少取决于药物所在溶液的pH,其解离特性以pK表示。如上a所述,解离型药物不易通过生物膜,故溶液pH的改变就能影响药物的转运。这种特点及其影响可用 Handerson-Hasselbalch公式说明。

弱酸性药物:+

因为-logK=pK;-log[H]=pHaa

所以-

当pH=pK时,[HA]=[A]a

弱碱性药物:+

因为-logK=pK;-log[H]=pHaa

所以+

当pH=pK时,[B]=[BH]a

由此可见,pK即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。a各药均有其特有的、固定的pK值。药物的pK与药物是属于弱酸性aa药物还是弱碱性药物无关,即弱酸性药物的pK可以大于7,而弱碱a性药物的pK可以小于7。当pH与pK的差异以数学值增减时,解离型aa药物与非解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值变化。因此,药物所处体液的pH的微小差异就可显著地改变药物的解离度(图2-3),进而影响药物在体内的转运。图2-3 溶液pH对弱酸性药物解离度的影响

弱酸性药物在pH低的环境中解离度小,容易经膜转运,在胃中易被吸收,在酸化的尿液中也易被肾小管再吸收。弱碱性药物则相反,在碱性肠液中易被吸收,在碱化的尿液中易于被再吸收(图2-4)。

例如,一个pK=3.4的弱酸性药物,在pH为1.4的胃液中解离约1%,a而在pH为7.4的血浆中则解离约99.99%。非解离型药物可以经被动转运由胃向血液转运。当理论上达到平衡时,则血浆内的总药量(解离型与非解离型的总和)应为胃内浓度的10000倍,即几乎全部被吸收。如服用抗酸药后,胃内的pH由1.4升高至3.4时,则该药的解离度增高,即解离型增多,因而在胃中的吸收减少。在肾小管内重吸收的药物,同样也可受尿液pH的影响。

弱碱性药物则与上述情况相反,在胃中解离多,吸收少;而在碱性肠液中不易解离,吸收较多。2.1.2 载体转运

载体转运(carrier transport)是指药物与细胞膜上转运体(transporter)结合后,转运到膜的另一侧的跨膜转运。转运体介导的药物跨膜转运影响药物的吸收、分布和排泄等体内过程。图2-4 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pK值a弱酸性药物的解离可随pH的升高而增加,弱碱性药物的解离可随pH的降低而增加

参与药物转运的转运体主要有:有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide,OATP),有机阳离子转运体(organic cation transporter,OCT),寡肽转运体(oligopeptide transporter,PEPT),P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),多药耐药相关蛋白(multidrug resistance protein,MRP)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)等。这些转运体都是相关基因表达的蛋白产物,可分为许多亚型。转运体分布在许多组织器官的细胞膜上,如小肠黏膜上皮细胞上促进药物吸收的转运体有PEPT1、OCT1、OATP-B和OATP-A等;促进药物经胆汁排泄的转运体有P-gp/MDR1、MRP2和BCRP等。体内屏障组织也分布一些外排转运体,如血脑屏障分布有MDR1、BCRP、MRP2、OATP3等,从而保护屏障系统的内稳定状态。在肿瘤组织和微生物中也分布有外排转运体,这是抗药性产生的主要原因之一。

联合用药时,药物对转运体的抑制、诱导和竞争是药物相互作用的方式之一;抑制、诱导和竞争药物转运体,可改变药物的吸收、组织分布和排泄,进而影响药物疗效和毒性。

按是否需要能量,载体转运可分为需要能量的主动转运和不需能量的易化扩散。

1.主动转运(active transport) 是药物需要载体和能量的一种跨膜运动(图2-2),并不依赖于膜两侧的药物浓度差。以主动转运方式转运的药物可以从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运(又称上山转运或逆流转运),因此可使药物在体内集积于某一器官或组织。

属于主动转运方式的药物并不多,主动转运多表现于药物自肾小管的分泌性排泄过程。

2.易化扩散(facilitated diffusion) 是一种载体转运方式,其通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶(permease)帮助其扩散,不需供应ATP。如葡萄糖进入红细胞需要葡萄糖通透酶,铁剂转运需要转铁球蛋白等。一般来说,易化扩散的速率比简单扩散快。每一种通透酶只能转运一种分子或离子,或与这种分子或离子结构非常相似的物质。当药物浓度过高时,载体可被饱和,转运率达最大值。载体可被类似物占领,表现为竞争性抑制作用。

载体对药物有特异的选择性,且转运能力有限,即具有饱和性。因此,如果两个药物均由相同的载体转运,则它们之间存在着竞争性抑制的关系。如丙磺舒与青霉素或头孢菌素在排泄上的竞争性抑制具有应用意义(延长青霉素或头孢菌素的作用时间),而利尿药与尿酸在排泄上的竞争性抑制则成为利尿药的不良反应(诱发痛风)的原因。另外,缺氧或抑制能量产生的药物也可抑制主动转运过程。2.1.3 膜动转运

大分子物质的跨膜转运伴有膜的运动,称膜动转运(cytosis)。

1.胞饮(pinocytosis) 又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质,可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。如脑垂体后叶粉剂,可从鼻黏膜给药吸收。

2.胞吐(exocytosis) 又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到胞外,如腺体的分泌或递质的释放等。2.2 药物的体内过程

药物的体内过程

● 药物从用药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、代谢和排泄等过程,并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长。

● 药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的。

● 药物转运的本质是药物的跨膜运动;主要有主动转运和被动转运两种形式;常用的药物多属后者。

● 被动转运属于物理性扩散。

● 影响被动转运的因素有药物的理化性质和体液的pH(通过药物的解离度而发生)。

药物自进入机体至离开机体,可分为几个过程,即吸收、分布、代谢和排泄,又简称为ADME系统(图2-5)。它们对于药物在体内形成和维持血药浓度有密切关系,并因而影响药物作用开始的快慢、作用的强弱和持续时间的久暂。2.2.1 吸收

吸收(absorption)是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收过程属被动转运,极少数药物的吸收为主动转运或其他方式。应该注意药物吸收的速度和程度,前者主要影响药物产生作用的快慢,后者可影响其作用强弱。

药物的首关效应

● 某些药物在通过肠黏膜及肝脏时,经过灭活代谢使进入体循环的药量减少。

● 舌下或部分直肠给药可避免首关效应。

总的说来,药物的理化性质决定着吸收的速度和程度,但还有一些其他因素可以影响药物的吸收速度和程度,其中较重要的是给药途径。

给药途径与药物吸收的关系:常用的给药途径有口服(oral,per os,po)、舌下(sublingual)、直肠(rectal)、吸入(inhalation)、皮肤(transdermal)、肌内注射(intramuscular, im)、皮下注射(subcutaneous,sc)和静脉注射(intravenous,iv)等。除静脉注射外,其他给药途径均需通过吸收过程才能进入血液循环。一般说来,其吸收速度由快到慢的顺序为:吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、口服、皮肤。吸收程度以吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射较完全,口服次之,完整的皮肤除对少数脂溶性极大的药物或新型的药膜剂型能吸收外,多数药物均不易穿透。图2-5 药物的体内过程示意图图2-6 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首关效应的关系示意图

各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。皮下或肌内注射给药是通过毛细血管壁被吸收,毛细血管壁的细胞间隙较宽大,一般药物都可顺利通过,吸收快速而完全。口服则先要通过胃肠黏膜。虽然弱酸性药物可在胃中吸收,但大部分仍在肠中吸收,这是由于肠道吸收面积大、肠蠕动较胃快、血流量大及在肠中溶解较好等原因所致。药物在胃肠道吸收的途径主要是通过毛细血管,然后进入肝门静脉。某些药物在通过肠黏膜及肝脏时,因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少,这叫做首关效应(first-pass effect)或首关消除(first-pass elimination)。舌下含服(如硝酸甘油)、经直肠给予栓剂,其吸收途径大部分不经过肝门静脉,避免了首关消除,药物几乎不被灭活。肺泡上皮表面积很大,吸收挥发性药物或气体非常迅速,如乙醚及亚硝酸异戊酯等(图2-6)。

此外药物的剂型、用药部位的血流情况等也可影响药物的吸收。如片剂的崩解及胶囊剂的溶解也是限速步骤。油注射液或混悬液在注射部位形成小型贮库,吸收缓慢。如注射部位的血液循环不佳,则吸收缓慢且量少,循环改善后则可迅速大量吸收。2.2.2 与血浆蛋白结合

药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合(binding)成结合型的药物(bound drug),未被结合的药物称为游离型药物(free drug),一般只有游离型药物才可跨膜转运并发挥药理活性。药物在血浆中主要与白蛋白相结合,酸性药物与碱性药物均可与之相结合。在血浆中还含有少量β-球蛋白和酸性糖蛋白,也可与某些碱性药物(如筒箭毒碱和奎尼丁)结合。与蛋白质的结合对药物的转运和药理活性的影响很大,尤其是在正常治疗浓度时,药物在血浆中与蛋白质的结合更为重要。

药物在血浆中与蛋白质的结合程度不一,结合程度常以结合率表示,有的药物在常用量时与蛋白质的结合率可高达95%以上,如双香豆素为99%。

结合型的药物不能进行被动转运因而并不显示其药理活性,但由于其结合是疏松、可逆的,且血浆中的结合型药物与游离型药物之间常处于动态平衡,故上述对转运和活性的影响是暂时的。因而药物与蛋白质的结合就成为药物的一种暂贮形式,使药物不易穿透毛细血管壁、血脑屏障及肾小球膜而致转运(分布或排泄)缓慢,因而药物作用的持续时间延长。

血浆中的白蛋白有一定的含量,且与药物结合的部位也有限,因而被结合的药物就有一限量。因此,结合率高的药物在结合部位达到饱和后,如继续稍增药量,将导致血浆中的游离型药物浓度大增,进而可引起毒性反应。另外,与同一类蛋白结合且结合率高的不同药物,先后服用或同时服用,它们之间可发生竞争性排挤现象,导致血浆中游离型药物的浓度剧增,而使作用增强或产生毒性反应,如口服结合率高达99%的抗凝血药双香豆素以后,再服结合率为98%的保泰松,保泰松可排挤已与血浆蛋白结合的双香豆素,而使血浆中游离型的双香豆素浓度成倍增高,进而抗凝作用加强,可能引起出血时不易止血。因此,联合用药时,高血浆蛋白结合率药物的相互竞争和排挤是药物相互作用的方式之一。

此外,血浆白蛋白含量过低(如慢性肾炎、肝硬化患者)或变质(如尿毒症时),都会影响药物的结合率而改变血浆中游离型药物的浓度。某些药物在老年人呈现较强的作用,部分原因与老年人血浆白蛋白含量减少有关。2.2.3 分布

分布(distribution)是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运,少数为主动转运。

分布过程与药物在血浆或靶组织中的浓度有关,因此也与药物的作用有密切关系。分布过程使血药浓度降低,因此分布是药物自血浆消除的方式之一(另外两种主要方式是转化和排泄)。如药物的作用取决其在靶器官的浓度,则分布过程(如能否分布到该处)就成为药物能否发生作用的关键(见下文血脑屏障等)。

药物与血浆蛋白结合

● 疏松、可逆。

● 影响转运、药理活性(暂时)。

● 结合率因药而异。

● 药物之间的竞争和排挤。

● 药物相互作用方式之一,可影响药效强度。

由于各种体液的pH不同(血浆为7.4,细胞外液为7.4,细胞内液为7),以致被动转运的药物在体内的分布是不均匀的,且处于动态平衡。如弱酸性药物在细胞外液解离型多,不易进入细胞内;弱碱性药物则相反,易进入细胞,且在细胞内解离型多,不易透出,故细胞内浓度略高。如改变血液的pH,也可相应地改变其原有的分布状况。

属于主动转运的药物,其分布可集中于某特定器官而在其中形成较高的药物浓度。

机体的各种屏障,如血脑屏障、胎盘屏障与血眼屏障等,可影响药物的分布。较重要的是血脑屏障。

血脑屏障(blood-brain-barrier)是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称。这些膜的细胞间联结比较紧密,且比一般的毛细血管壁多一层胶质细胞,因此使药物不易穿透而形成保护大脑的生理屏障。许多分子量较大、极性较高的药物,不能穿透血脑屏障,不能进入脑组织。但药物自脑脊液或脑组织向静脉血扩散并无特殊阻力。当药物与血浆蛋白结合后,分子变大,就不能穿透血脑屏障进入脑脊液,例如磺胺类药物中,磺胺噻唑与蛋白质结合比磺胺嘧啶多,故治疗流行性脑脊髓膜炎时宜选用后者。新生儿血脑屏障发育未全,中枢神经易受某些药物的影响。脑膜炎症可以增加血脑屏障的通透性。

胎盘屏障(placental barrier)是由胎盘将母亲血液与胎儿血液隔开的屏障,它的穿透性和一般生物膜无明显区别。应注意某些药物进入胎儿循环可能引起胎儿中毒或致畸。

血眼屏障(blood-eye-barrier)是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称。此屏障可影响药物在眼组织中的浓度。全身给药时有些药物在眼内很难达到有效浓度,因此可采用局部滴眼或眼周边给药,包括结膜下注射、球后注射或结膜囊给药等。2.2.4 药物的转化或代谢

药物在机体的影响下,可以发生化学结构的改变,即药物的转化(transformation)或称生物转化(biotransformation),又称药物代谢(drug metabolism)。

一、药物的代谢反应

药物在体内代谢反应的步骤常分为两相:Ⅰ相反应有氧化(oxidations)、还原(reductions)及水解反应(hydrolyses)等,Ⅱ相反应主要为结合反应(conjugations)。但应注意药物代谢途径的多样性,即有的药物可不经代谢而以原形排泄,有的药物几乎完全经一种途径代谢,多数药物常经数种途径代谢。不同种族与个体间可有不同途径与程度的代谢反应。许多药物的代谢形式,决定于给药剂量、药物相互作用以及机体的肝和肾的功能状态等。

药物经代谢转化后,其药理活性可能发生活化(出现作用,如某些抗癌药)或失活(作用减弱或消失,如去甲肾上腺素)的变化;也有些药物的代谢产物仍保持母体原有的药理活性,但强度可能有改变,如非那西丁及其代谢产物对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用。由于发生失活者较多,故曾不够全面地将药物的转化称为“解毒作用”。药物的生物转化也是药物自机体消除的主要方式之一。

Ⅱ相反应即结合反应。有些药物经Ⅰ相反应代谢后,在其原药结构上增加或暴露了羟基(醇或酚)、巯基、羧基或氨基等极性基团,另一些药物原来就具有这些基团,未经过Ⅰ相代谢,则可直接作为结合部位与内源性结合物在相应基团转移酶催化下进行结合反应。

在结合反应中,人体内的内源性结合物主要有葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等,也存在及乙酰化或甲基化反应。多数结合物一般先生成活泼体再结合,也可能是被代谢的外源性化合物先活化。活泼体的形成过程是吸能反应,故需与放能反应相偶联,结果常常消耗能量(ATP)。

药物经过结合后一般极性增高,水溶性增加,有利于排出体外。各种药物是否进行生物转化,经过哪几个步骤和哪个步骤的转化,不尽相同(表2-1)。表2-1 药物的生物转化表2-2 可被P代谢的常用药物450

二、肝微粒体混合功能氧化酶系

药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶:专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等,它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物;非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统(mixed function oxidases),它们与药物的作用和应用有极密切的关系。

肝脏微粒体混合功能酶系统主要存在于肝细胞内质网中,故又称为肝药酶。近来发现它并不局限于肝脏,在其他组织中也有分布。该系统中主要的酶为细胞色素P (cytochrome P),简称P(它450450450与CO结合后,吸收光谱主峰在450nm处,故名)。

P酶系是一个超家族,其成员依次分为家族、亚家族和酶个体,450其名称一般以英文字母的缩写形式表示:细胞色素P缩写成CYP;450家族以阿拉伯数字表示,如CYP2;亚家族以大写英文字母表示,如CYP2C;不同的酶个体用阿拉伯数字编序,如CYP2C19。在人类肝中主要的与药物代谢有关的P为CYP3和CYP2C;酶活性差异较大450的是CYP2D6,约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。2+

P结构与血红蛋白相似,有以Fe为中心的血红素。该酶系统450中尚有辅酶Ⅱ(NADPH)及黄蛋白等,它们分别为P恢复活性450(再生)提供所需的电子。

P酶系氧化药物的过程见图2-7。①复合:药物首先与氧化型4503+3+细胞色素P-Fe结合成复合物;②还原:P-Fe-药物接受还原450450辅酶Ⅱ(NADPH)提供的电子,由辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶()2+2+传递,还原成P-Fe-药物;③接受一分子氧:P-Fe-药物中4504502+的低铁血红素能与分子氧结合;④再接受电子还原:O-P-Fe-药2450物再接受两个电子,由NADPH提供或由还原辅酶I (NADH)供给,NADH-细胞色素b还原酶()传递,激活分子氧生成二价离子氧5();⑤氧化:一个离子氧使药物氧化,另一离子氧与氢结合成2+3+水。同时,P-Fe失去一个电子氧化再生成P-Fe。因此可被450450反复利用而起催化作用。图2-7 肝微粒体酶系氧化药物的过程

细胞色素P存在于肝细胞内质网的脂质中,一般催化脂溶性高450的药物。细胞色素P酶系是一组酶,包含多种异构酶,其特异性不450高,能催化许多结构不同的药物,是药物代谢的主要酶系。催化作用需要分子氧、辅酶Ⅰ及辅酶Ⅱ。由于肝细胞色素P除作用于外源性450化合物外,还涉及内源性物质的代谢,如甾体的羟化或芳香化、胆固醇与维生素D的羟化等。3

此酶系统的活性有限,其个体差异大,除先天性的差异外,年龄、营养状态、机体状态、疾病等均为产生个体差异的因素。此外,某些药物可使酶的活性增强或减弱,能使酶活性增强的称为酶诱导剂或酶促剂;能使酶活性减弱的称为酶抑制剂或酶抑剂。如将酶促剂或酶抑剂与可被酶转化的药物合用时,则通过对药物的转化而影响该药物的效应,酶促剂增加转化而使该药物的药理效应比单用时弱;而酶抑剂则相反,使药理效应增强。上述一些相互影响见表2-3,药酶的诱导或抑制作用是药物相互作用的方式之一,联合用药时需注意。有趣的是有一些能被肝药酶转化的药物本身又是一种酶促剂,如苯巴比妥,这可能是该药久用后发生耐药性的原因之一。表2-3 酶诱导剂及酶抑制剂与药物的相互影响举例2.2.5 排泄

细胞色素P(肝药酶)系统450

● 成员:P、NADPH等。450

● 功能:氧化、还原药物。

● 活性个体差异大。

● 超家族。

● 酶诱导剂、酶抑制剂。

● 药物相互作用的方式之一。

排泄(excretion)是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。大多数药物的排泄属于被动转运,少数药物的排泄属于主动转运。排泄或分泌器官有肾、肺、胆、肠道及腺体(如乳腺、唾液腺等),其中以肾为最重要。

排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。各药的排泄程度及速度不尽相同,因此,为了维持药物的有效血浆浓度,需根据其排泄程度和速度,按一定的间隔时间应用一定剂量的药物。也可利用转运的特点(被动或主动转运)加速或延缓其排泄速度。

药物在排泄器官的浓度较高,可被用于治疗排泄器官的疾病,如注射链霉素后,其尿液浓度为血浆浓度的100倍,可用于治疗泌尿系感染;又如红霉素等在胆道内的浓度较高,可用于治疗肝胆系统感染。当然,如果药物对排泄器官有损害时,则这种高浓度对该器官的影响也更大,尤其在该器官功能不全时,更应避免应用。

1.药物经肾脏排泄 药物经肾脏排泄的过程有:①经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后,将剩下的药物排出,这属于被动转运;②药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出,这属于主动转运(图2-8、图2-9)。

肾小球毛细血管膜的通透性较大,除了与血浆蛋白结合的药物外,游离型药物及其代谢物均可由肾小球滤过进入肾小管腔,由于滤液的浓缩,药物在原尿中的浓度高于血浆,因此药物可由肾小管腔向血浆转运(再吸收),它符合被动转运的特点,脂溶性高,极性低及非解离型的药物易于再吸收,反之则不易转运。再吸收多者,自尿中排泄得少且慢,反之则排泄迅速。如前(2.1.1)所述,可以利用改变肾小管内液体的pH以改变其中解离型药物与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。如苯巴比妥中毒时可碱化尿液以加速排泄;又如应用抗菌药治疗泌尿系感染时可以改变尿液的pH,使药物在肾小管中的浓度增加以增强其疗效;再如服用水杨酸盐治疗风湿性关节炎时,可酸化尿液以增加它在肾小管的再吸收而延长作用时间,但不得同时服用使尿液碱化的药物以避免加速其排泄而影响其疗效。图2-8 药物自肾脏排泄过程的示意图图2-9 药物自肾脏排泄情况的示意图1.滤过 2.再吸收 3.分泌

自肾小管分泌的药物可分弱酸性及弱碱性两大类,各有其转运体。同类药物间存在有竞争性抑制现象,如酸性药物青霉素与丙磺舒、利尿药与尿酸等,这对于临床用药有重要的意义(见2.1.2)。

肾功能低下时也影响到药物自肾脏的排泄,故此时宜相应减少药物的剂量或延长给药间隔时间,特别是那些排泄较慢的药物如强心苷等,否则可引起药物的蓄积中毒。

2.药物经胆汁排泄 某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢产物后,向胆管分泌。这些药物自胆汁排泄不仅百分比大,且在胆道内的药物浓度也较高。从胆汁排泄多的抗菌药物如利福平、四环素、红霉素等有利于肝胆系统感染的治疗。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收,形成肝肠循环(hepatoenteral circulation)或肠肝循环(图2-10),并使药物作用明显延长。图2-10 药物的肝肠循环示意图

3.药物经肠道排泄 经肠道排泄的药物主要来源于口服后肠道中未被吸收的部分,随胆汁排泄到肠道的部分以及从肠黏膜分泌入肠道的部分。

4.药物从其他排泄途径排泄 许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液以及其他体液排出。乳汁的pH值略低于血浆,故弱碱性药物较容易通过乳汁排泄,从而影响乳儿。如授乳妇女服用丙硫氧嘧啶,将会抑制受乳儿的甲状腺功能。某些药物可自唾液排出,其浓度与血浆浓度相平行;由于唾液标本易于采取、无创伤性等优点,故可用于临床血药浓度监测。2.3 药物代谢动力学的一些基本概念

药物在体内的转运和转化形成了药物的体内过程,从而产生了药物在体内的浓度变化。药物代谢动力学就是研究药物在体内转运和转化的动力学(速率)规律,特别是从用药后的血药浓度变化(时量曲线)研究药物自血浆中消除的速度(消除速率),并按其规律将药物在机体内的状态模拟为数学模型(房室模型),并计算出药物的体内药动学参数,如半衰期、表观分布容积和清除率等。这些参数对于制定和调整临床给药方案(给药途径、用药剂量和给药间隔时间)具有十分重要的意义。2.3.1 药物浓度-时间曲线

用药后,由于药物的体内过程,可使药物在血浆的浓度(量)随着时间(时)的推移而发生变化,这种变化可以浓度(或对数浓度)为纵坐标和以时间为横坐标作图,即为药物浓度-时间曲线,简称药-时曲线(drug concentration-time curve)或时量曲线,如图2-11所示。从一次口服给药后的药时曲线,可看出体内过程的吸收、分布、代谢、排泄与血药浓度变化的关系,即药物的吸收、分布、消除之间相互消长的反映。图2-11 血药浓度-时间曲线

达峰浓度(peak concentration,C)是指用药后所能达到的最max高药物浓度,且通常与药物剂量成正比。达峰时间(peak time, t)max是指用药后达到最高浓度的时间。不同给药途径的C与t均可有maxmax明显差别。药时曲线下面积(AUC)指药时曲线与坐标轴围成的区域,其表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量,它是计算生物利用度的重要参数。

衡量药物吸收快慢与多少的主要药动学参数有达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积与生物利用度等。这些参数可以间接反映药效的快慢与强弱。除给药途径外,剂量的大小和分布消除情况,亦可影响药-时曲线的形态。

药-时曲线的降段可反映药物从体内的消除速率。消除快的药物,下降坡度大;消除慢的药物,则较平坦。应注意,药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程是同时动态进行的。2.3.2 药物的转运速率及速率常数

一、被动转运

药物的被动转运为一跨膜扩散过程,被动转运的速率可以用Fick定律来描述,即以膜一侧的浓度下降速率表示被转运的速率,可用下列公式表达(图2-12):图2-12 药物被动转运(扩散)的示意图K:药物的脂/水分布系数 D:药物在脂质中的扩散速率常数 S:药物与膜的接触面积 X:膜的厚度 C:高浓度 C:低浓度h1

即膜一侧的药物浓度(C)随时间(t)的移行而下降,其速度与药物的脂/水分布系数(K)、药物在膜中的扩散速率常数(D)、药物与膜的接触面积(S)及膜两侧的浓度差(C-C)成正比,与膜hl的厚度(X)成反比。由于K,D,S,X均为常数,故可用k代之,(C-hC)即C,故上式可写成一级动力学的数学方程:1

式中dC/dt为药物的消除速率,k为转运速率常数,负号表示浓度在降低。

将上式积分则为-ktC=C·et0

其中C为经t时间后的血药浓度,C为起始血药浓度,t为自C到t00C所经过的时间,k为转运速率常数。t

上式可进一步解为lnC=lnC-kt 或t0

试读结束[说明:试读内容隐藏了图片]

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