作者：高申、陆方林
出版社：人民卫生出版社
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临床药学监护丛书-血栓栓塞性疾病防治的药学监护试读：
前言
在各种病理状态下破坏正常凝血机制和生理平衡，造成血栓形成引起栓塞所涉及的疾病在临床十分普遍，最为常见的相关疾病如冠心病、心绞痛、急性心肌梗死、肺栓塞、缺血性脑卒中、下肢动脉或静脉栓塞等严重危害着人们的生命和健康，且伴随着高血压、糖尿病、肥胖症等各种附加的致病因素，血栓事件的发生率、致残率、致死率有增无减。随着社会的发展和人口老龄化的进程，血栓栓塞性疾病的发病率逐年增加，据世界卫生组织统计，全球每年有1500万人死于血栓栓塞性疾病，据统计我国每年的发病人数有1000万，病死人数有100万，致残率也很高，血栓性疾病已经占据全球疾病总死亡率的第一位，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。自2007年12月原卫生部确定了42家医院作为临床药师制试点单位以来，临床药师队伍不断壮大，目前在各三甲医院都有临床药师深入临床，参与查房、问诊、病例讨论、用药教育等相关药学服务工作，与医疗团队一起参与药物治疗方案的制订和调整，而抗凝药物专业临床药师队伍作为一支新生力量，针对不同的患者制订个体化的抗凝治疗方案已经成为了该专业日常工作的重要内容以及未来精准医疗的重要方向，然而，到目前为止，我国尚无一本适合于该专业临床药师工作需要的关于抗栓治疗及药学监护方面的专业书籍。
在血栓栓塞性疾病的治疗领域中，抗血小板、抗凝和溶栓的治疗正在进一步深入推广和应用，随着新型口服抗凝药物研究的不断深入，近些年，抗栓治疗已经在临床上得到了长足的进步，然而每一个临床专业科室针对不同的血栓形成和不良事件的处理，都积累了很多不同的相关经验，并且通过国内外不同版本的指南修订也给广大同仁提供了新的参考和治疗思路。本书邀请了各专业临床资深专家共同参与编写此书，密切结合临床实际情况，结合最新修订临床诊疗指南和最新相关医学报道，针对各类疾病所涉及的抗栓治疗从时机、药物、用法用量、疗程选择等各个方面进一步精细化抗栓治疗，为的是能进一步梳理和总结目前对各类血栓栓塞性疾病在进行抗血小板、抗凝和溶栓治疗时的临床经验。本书共分为两大部分，前四章为总论部分，主要介绍了各类抗血栓药物的药代动力学、药效学等特性以及抗血栓药物的疗效监测和药学监护等内容，第五～十一章为各论部分，主要针对各类常见疾病的抗栓治疗进行分病种阐述。而且本书在内容设计上将笔墨重点放在了基于各位作者的临床实践经验，并结合国内外抗凝工作模式，为抗栓治疗患者制订完整的药学监护模式上，总论中既谈及了常规的药学监护模式，各论中针对各病种又分别制订了相应的药学监护模式，最后，针对各病种也分别列出了相应的药学监护工作表，以期为从事抗栓治疗管理的临床药师及相关医护人员提供参考。
本书主要面向从事临床药学或抗凝药物治疗专业的药师、医师、护士。亦可作为临床药学专业本科生、研究生的教学参考书。
此书能与读者见面，我们衷心感谢各位同仁的支持和人民卫生出版社许多老师的关心和指导。因为我们初次编著此类书籍，水平有限，故本书仍存在许多缺点或遗憾，不能真正地满足同道或读者不同层次的需要。对此，敬请广大读者不吝赐教，多给予批评和斧正。编者2016年5月第一章 绪论第一节 血栓栓塞性疾病药物治疗的意义和原则图1-1 内、外源系统的血液凝血机制
人体正常血液凝固是由多种血液成分和凝血因子参与的复杂生理过程，其进程可分为内源性和外源性2个系统，内源性指参与血凝过程的所有物质均源于血液的自身成分，外源性指血凝过程中源于另外的组织性凝血物质参与（图1-1）。而在各种病理状态下破坏了正常凝血机制和生理平衡，造成血栓形成引起栓塞所涉及的疾病在临床十分常见，主要导致包括心脏、颅脑、肺、外周、下肢动脉或静脉栓塞为代表的病变，如一过性缺血发作、缺血性卒中、心绞痛（稳定性、不稳定性）、心肌梗死、间歇性跛行、急性肢体缺血、静息痛、坏疽、坏死等。这类病变往往产生严重后果，直接危害患者的生命和健康。随着社会的发展和人口老龄化的进程，血栓栓塞性疾病的发病率逐年增加，据世界卫生组织统计，全球每年有1500万人死于血栓栓塞性疾病，据统计我国每年的发病人数有1000万，病死人数有100万，致残率也很高，血栓性疾病已经占据全球疾病总死亡率的第一位，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。一、抗血栓治疗的目的意义
1.血栓形成的病理机制
血栓性栓塞的病理机制十分复杂，迄今尚未完全明确。一般认为，在多种病理因素作用下，心脏和血管内的血液由流体状态变成凝胶状态（凝块），可形成血栓，凝块主要由纤维蛋白和血液成分组成。血栓形成的机制虽然包括生理性作用的主要过程，但致使其发生的条件基本为心血管内膜损伤、血液流动状态和性质的改变。（1）心血管的内膜损伤：
心血管的内皮细胞具有抗凝和促凝的双重作用，当处于正常生理状态时，以抗凝作用为主。一旦内皮细胞损伤后，则转以促凝作用为主。
心内膜和血管内皮与血小板表面都存在一层携有负电荷的含有唾液酸的糖蛋白及糖脂细胞外衣，相互排斥，阻止了血小板和内皮细胞接触。内皮细胞产生适量抗凝血物质和组织因子途径抑制物（TFPI），前者主要包括前列腺环素、腺苷二磷酸（ADP）酶和内皮细胞衍生的舒张因子（EDRF）等，后者是一种内皮细胞合成的具有抗凝作用的蛋白质。这些物质自身或与组织中的其他相关活性因子和特异蛋白共同作用，抑制血小板聚集和纤维蛋白溶解，从而产生抗凝作用。与此同时，内皮细胞还产生系列凝血物质，具有促凝作用。在正常生理状态下，处于以抗凝为主的动态平衡。
一旦发生内皮细胞损伤，将导致促凝作用增强。内皮细胞受损时，加速体内假血友病因子（vWF）的合成与释放，生成大量血小板活化因子，显著增强血小板的活性。内皮细胞受损情况下，能表达和合成大量参与促凝作用的细胞因子和蛋白，促进凝血作用的进程。内皮细胞受损将使血管壁暴露，血小板易于黏附在内皮下组织，发生血小板聚集和释放，进而促使血栓形成。
导致血管内皮细胞损伤的主要因素有：机械性刺激，包括内源性和外源性对血管壁内膜的刺激；生物或化学刺激，如血液中的细胞因子、激素、外源性化学物质等；免疫学方面的刺激，如血液中内毒素、补体、糖化蛋白、脂蛋白等体内异物。目前研究表明，动脉粥样硬化是导致血管内皮细胞损伤的主要原因，这是一个渐进过程，早期脂肪沉积在血管内壁，逐步形成动脉粥样硬化病变，当斑块破裂或表面损伤时，血管内膜下基底胶原纤维暴露，引起血小板黏附、聚集、释放反应，激活凝血系统，导致血栓形成。（2）血液流动的状态改变：
当血流明显减慢时，将破坏血液有形成分的分层轴流，血小板进入边流，易于聚集到受损的内膜。同时由于血流变缓，不易冲刷聚集的血小板，促进血栓形成。血液流动发生涡流也易于导致血栓形成。导致血管腔内血流障碍情况有：血管局部狭窄、分叉，动脉瘤、静脉曲张和二尖瓣狭窄等，都可引起血流速度改变或涡流形成。红细胞增多症、高纤维蛋白原血症、高球蛋白血症、高血脂及血液浓缩等均可致血黏度增高，引起血流减慢。另外在心力衰竭、下肢外伤及手术、长期卧床等情况下，也可导致血液流动变缓。以上各种情况均可使血液成分在局部淤积，形成血栓。（3）血液的特性改变：
机体在病理状态下，特别是在遭受严重创伤、大手术并引起大量失血时，血液成分和功能发生改变。血小板或凝血因子增多，血液黏稠度增加，而纤溶系统的活性降低，导致血流处于高凝状态，易于血栓的形成。高凝状态常见于一些严重感染、恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、弥散性血管内凝血（DIC）、妊娠高血压综合征及口服避孕药等。另外抗凝血因素如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S纤溶酶原等遗传性缺陷，以及异常纤维蛋白原血症均可形成血栓，临床称为易栓症。
2.血栓形成的形态
血栓形成（thrombosis）即一定条件下，血液有形成分在血管形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。根据血栓形成的进程和组成成分可分为白色血栓、红色血栓、纤维素性血栓、混合血栓4种形态。按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。（1）白色血栓：
白色血栓最常见于血液高流速系统如心脏和大动脉的血管内，高度依赖血小板聚集后形成血小板梁，进而在血小板梁的表面出现白细胞附着，血小板间伴有少量纤维素，从而形成质地较硬的灰白色血栓。白色血栓也可在静脉内形成，构成血栓的头部。（2）红色血栓：
红色血栓多发生在血流缓慢或血流停止的部位，以静脉系统为多见，又称为凝血栓。混合血栓逐渐增大，随着血流方向延伸，造成下游局部血流停止，构成血栓的尾部。易于脱落造成栓塞。主要由红细胞嵌入纤维素网眼中组成，含有少量白细胞，成暗红色血块，表面光滑而湿润，弹性较大。（3）混合血栓：
混合血栓多发生于血流缓慢的静脉血管，构成静脉延续性血栓的主要部分（体部）。其形成过程是：先形成以血小板小梁为主的血栓头部后，致其下游引起血流减慢和血流漩涡，从而再形成一个血小板小梁的凝集堆，在血小板小梁之间，血液发生凝固，纤维素形成网状结构，其内充满大量的红细胞，此过程交替进行，致形成肉眼上灰白色与红褐色交替的层状结构，即混合血栓，又称为层状血栓。（4）纤维素性血栓：
主要由纤维素构成，只能在显微镜下才能看见，又称为微血栓和透明血栓，常发生在微循环内的小血管中，如弥散性血管内凝血。
3.血栓栓塞对机体的影响
血栓栓塞（thromboembolism）是血栓形成造成的病理性后果。血栓导致血管管腔狭窄或堵塞，或血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死。重要脏器的栓塞会引起大面积组织坏死或休克、死亡的严重后果，如脑栓塞、肺栓塞、肠系膜动脉栓塞和冠状动脉栓塞等。发生静脉栓塞时可引起回流受阻，导致血管远心端局部组织淤血、水肿。发生在心瓣膜的栓塞还容易合并有致病菌感染，并随着脱落栓子将感染扩散到其他脏器和组织。
4.抗栓治疗的临床意义
如上所述血栓栓塞所致的后果非常严重，抗栓治疗具有十分重要的临床意义。抗栓治疗包括在特殊的病理状态下预防血栓形成和血栓已经形成时的溶栓治疗，这里所讨论的抗栓治疗，主要指由于严重组织损伤、广泛性手术、某些严重疾病等原因所导致的患者出现易于发生血液凝固和血栓形成的倾向，即处于继发性高凝状态或血栓前状态的抗栓治疗。治疗的目的是阻断血栓形成的进程，防止血栓的进一步发展，进而避免血栓形成后对机体造成的严重危害。
对于某些心脑血管疾病、外科手术等易于发生血栓栓塞的高危患者，结合与凝血相关的特异性分子标志物的实验室检测，积极开展规范的抗血栓治疗已经成为临床诊疗的常规。实践证明，通过适时必要的临床干预，可以显著降低血栓栓塞的发生率。二、抗血栓治疗的基本原则
血栓栓塞性疾病的特征是血栓形成后阻塞局部血流或者脱落成栓子堵塞下游血流，从而造成器官组织缺血、坏死。临床上血栓栓塞性疾病的治疗方法主要包括抗栓、溶栓、介入疗法及手术治疗。这里讨论药物治疗的基本原则，后二者治疗方法不属于本书内容的范围。
1.抗血栓药物治疗
抗血栓药物治疗的原则主要考虑如何预防血栓形成，这是贯穿整个药物治疗的主导思想，由于机体血凝系统的特殊性和复杂性，在治疗的同时，临床发生的出血事件也是屡见不鲜。因此，如何保持凝血和出血的平衡，如何进行疗效和不良反应的监测，如何根据各种血凝指标进行给药方案设计和调整，如何根据患者的病理生理状态、年龄、遗传和基因特性进行个体化药物治疗，如何根据患者的血凝状态和病理生理特点进行药物治疗方案的评估，如何开展药学监护和患者用药教育，是本书讨论的重要内容。
按照机体的凝血机制，抗血栓药物治疗的主要采取抗血小板治疗和抗凝血治疗两种手段，这是目前血栓栓塞性疾病，尤其是心血管疾病防治的重要手段。对于已经形成的血栓栓塞应同时进行溶栓治疗。（1）抗凝血治疗：
血液凝固是多种凝血因子参与的复杂过程，可分为内源性和外源性两个凝血途径发挥作用。抗凝血治疗药物通过影响凝血因子及其内、外源性凝血途径的不同环节来阻碍凝血过程，从而发挥抗凝作用。包括阻止凝血酶原激酶的形成、抑制凝血酶的活性、拮抗维生素K在合成各种相关凝血因子中的作用等。这类药物主要包括肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等。近年来一些新型抗凝药陆续上世，包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等，显示了良好的临床应用前景。总体来说抗凝治疗主要是针对外科手术的抗血栓，特别是静脉血栓形成的防治，同时也是房颤的主要治疗手段。（2）抗血小板治疗：
血小板在参与机体凝血过程中具有重大作用，抗血小板治疗药物具有抑制血小板黏附、聚集和释放的作用。这类药物可通过不同的途径发挥作用，如抑制血小板的前列腺素环氧酶、拮抗二磷酸腺苷受体、阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体、抑制磷酸二酯酶等。通过抗血小板治疗可明显降低患者高凝状态和血栓前状态的风险，避免血栓栓塞形成。这类药物主要包括阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、双嘧达莫、西洛他唑、阿昔单抗、替罗非班等，显示了良好的临床应用前景。抗血小板治疗主要是针对内科疾病，特别是心脑血管疾病的血栓形成的防治。（3）溶栓治疗：
对于血栓栓塞已经形成的患者，要考虑进行溶栓治疗。该类药物能够通过激活纤维蛋白溶酶原，致使产生纤维蛋白溶酶，使血栓中的纤维蛋白水解，进而血栓崩塌、溶解。
2.药物治疗方案的制定
对易于发生血栓栓塞的高危患者，应按照相关疾病的防治指南进行必要的干预性治疗。临床各科对于不同类型的血栓栓塞性疾病有相应的治疗原则，有相应的防治指南和专家共识，这些是目前制定抗栓治疗方案的基本依据。需要提醒临床药师特别应注意的是在制定不同的抗栓治疗方案时，要充分评估由于抗栓治疗可能导致出血的风险，以及患者同时应用的其他药物对患者的风险。（1）治疗方案与疗程：
对于确定需要抗凝治疗的患者，除有禁忌证外，都应立即开始治疗，以预防血栓的形成和扩散为治疗目标。临床各科针对疾病治疗需要，都制定有相应的抗凝或抗血小板指南和专家共识，这是确定治疗方案的基本依据，详见本书相关章节。
关于疗程，目前临床上还没有统一的或比较明确的规定，许多问题尚不清楚，还有待于更多的临床研究来解决。无论是抗凝治疗还是抗血小板治疗，都是一把双刃剑，疗程不足可导致血栓形成，疗程延长又增加出血风险。如一项来自瑞典的56440例抗血小板治疗的临床研究，急性冠脉综合征（ACS）患者采用氯吡格雷与阿司匹林双抗治疗。结果表明，疗程大于3个月的患者相比3个月的患者，或疗程大于6个月的患者相比6个月的患者，其死亡、卒中、再梗死发生率均显著下降；但较长疗程组出血发生率更高。又如抗凝治疗的疗程，和疾病特点、患者生理状况密切相关，不同的疾病所需要的疗程从数周到数月不等。
因此除了一些心脑血管疾病的预防和心脏机械瓣置换术者需要终身治疗外，抗凝或抗血小板治疗的疗程，最好是通过个体化设计来确定治疗的疗程。（2）药物选择与剂量确定：
根据不同的疾病状态可能引起的血栓栓塞选择合适的药物进行抗栓治疗，有针对性地确定和调整用药剂量。在应用肝素或华法林推荐剂量治疗的患者，需定时监测APTT（活化部分凝血活酶时间）和PT（凝血酶原时间）指标，并采用INR值作为调整剂量的依据。其目标INR值通常为2.0～3.0，特殊情况下可考虑提高或降低抗凝强度抗凝不足一般是与抗凝药用量不够相关，应及时适当增加用量，2～3天后根据化验指标评估剂量调整是否合适。而抗凝药用量过多会造成抗凝过量，可导致各种出血并发症如尿血、皮下出血等，此时应及时减少抗凝药用量，必要时停药2～3日再观察化验结果，尽快将剂量调整适当。（3）疗效与风险评估：
抗凝治疗的疗效以是否达到预期目标进行评估，包括高危状态的解除。口服抗凝药物需持续的时间根据疗效确定。取得满意疗效后以后是否继续服用抗凝药物，则取决于栓塞危险因素的存在情况及继续抗凝治疗的危险性来权衡。抗凝治疗的主要风险为出血风险，严重者将危及生命。危险程度主要与抗凝强度有关，还取决于患者自身的疾病因素和生理因素。第二节 抗血栓治疗的药学监护
抗血栓的药物治疗是应用抗血小板药、抗凝药或者溶栓药对患者由于各种原因引起的血液高凝状态或血栓栓塞而进行的治疗。血栓栓塞性疾病的病理基础复杂，患者本身亦由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药物的反应性有所差别，而抗栓治疗最大的风险在于患者的出血倾向，因此，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全性，临床药师按照个体化治疗的要求，对抗血栓治疗进行药学监护具有非常重要的意义。本节着重阐述抗血栓治疗药学监护的一般原则，而针对不同疾病状态下抗栓治疗过程中药学监护的具体做法，将在相关章节中分别介绍。一、抗血栓治疗的药学监护原则
血栓栓塞性疾病的治疗会受到患者身体情况、疾病状态、药物敏感性、使用时机及疗程等多种因素的影响，为了能够在明确诊断的情况下得到安全有效的抗血栓药物治疗，对患者进行全程评估的意义显得尤为重要，一般来说分为三个步骤：
1.治疗前评估
治疗前评估首先要确定患者是否需要抗血栓治疗，如确为必要，则进一步深入进行。对于确认需要抗栓治疗时，进一步对患者的疾病严重程度分层、合并危险因素、病因学差异（动脉血栓或静脉血栓），特别是血凝状态进行评估，然后根据相关的诊疗指南为患者制定抗血栓治疗方案，包括药物应用的种类、使用时机、治疗阶段、疗程长短等。临床药师特别应在患者治疗之前应了解患者是否具有应用抗血栓药物的禁忌证，判断是绝对禁忌证还是相对禁忌证；了解患者是否曾有应用抗血栓药物的过敏史或其他药物不良反应史；了解患者是否存在不适于使用抗血栓药物的特殊生理、病理状况，包括年龄、妊娠期或哺乳期有无严重的肝、肾功能障碍等，临床药师还应特别对患者的原发疾病、基础疾病的药物治疗情况，及其对抗栓治疗可能产生的影响作出评估，只有对这些情况进行充分评估后，才能制定合理的药物治疗方案。必要时可对患者状况进行调整使之更适合于抗栓治疗，并做出有针对性的预案。
2.治疗过程中监护
治疗开始后，临床药师应在整个治疗过程中对患者进行密切药学监护，关注治疗的有效性、安全性、患者依从性、药物不良反应以及药物相互作用。（1）治疗有效性：
观察患者用药之后临床症状、体征是否有所改善；判断实验室检查指标变化是否有临床意义，如Ⅹa因子活性、APTT、PT和INR等。有条件时采用相应的技术，对血凝指标和血小板功能指标进行监测，有助于疗效的判断和凝血系统平衡的调控。（2）治疗安全性：
在关注疗效的同时，应关注患者症状、体征的变化；用药之后是否出现药物相关的严重不良反应。重点是要密切观察患者是否出现出血征兆。另外抗栓药物如华法林、氯吡格雷等均通过P450酶系代谢，大都存在基因多态性问题，导致临床用药个体差异大、药物相互作用多等现象，也是药学监护的重点。（3）提高患者依从性：
帮助患者加深对疾病的认识，让患者明确按时、规律用药对疾病治疗的重要性，并教育患者如何正确服药；鼓励患者掌握自身病情，教会患者对异常出血和栓塞等症状的辨别，一般情况该如何处理；教育患者建立健康生活习惯，注意饮食对用药的影响，避免发生不良反应。（4）药物不良反应：
治疗期间发生的药物不良反应，是临床药师在治疗过程中进行药学监护的重要内容。在治疗期间应严密观察患者的体征、监测相关实验室指标，确定为药物不良反应时应及时处理。抗血栓治疗药物可能出现的主要不良反应包括出血和非出血。
出血是抗血栓治疗的最常见、最需要关注的不良反应。在治疗期间须密切注意观察与出血相关的临床症状的变化，观察可疑出血迹象，例如牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、咯血或呕血，黑便、尿色偏红、女性月经量增多等，并定期监测凝血功能。另抗血小板药物易引起胃肠道溃疡、出血，应引起注意，必要时需加用质子泵抑制剂进行预防。
非出血不良反应主要包括血小板减少症（HIT）（肝素类药物所引起，因此对于长时间应用肝素类药物的患者应注意监测血小板计数）、骨质疏松和血管钙化等。（5）药物相互作用：
抗血栓治疗药物在体内的吸收、代谢和作用靶点等方面，均存在有基因多态性问题，如华法林、氯吡格雷等。在临床合并用药时，常常会发生药物相互作用，导致治疗失败或诱发不良反应。如华法林与多种药物、食物有相互作用；阿司匹林、广谱抗生素可增强抗凝效果；维生素K可以减弱抗凝效果；绿叶蔬菜、动物肝脏、血液制品可减弱抗凝效果；葡萄柚可增强抗凝效果等。其他药物相互作用参见本书相关专科用药章节。
3.长期治疗的监护
抗血栓治疗是个长期过程，有些患者甚至需要终身服药。住院治疗结束，患者出院后，多需继续用药并定期随访，因而对患者的后续药学监护是抗栓治疗药学监护工作不可或缺的组成部分。后续监护从对患者出院带药的用药教育开始，进而延伸到社区用药教育、开设抗凝药物咨询门诊等方式。监护的主要内容包括：在提高患者用药依从性的前提下如何正确用药、用药的重要注意事项、如何观察药效和不良反应等。要告诫患者定期复查的重要性，以评估疗效、进行必要的用药调整从而稳定疾病状态。要教育患者发生紧急情况应及时到医院就诊，以采取针对性措施。教育患者家属加强对患者进行监督及护理，提醒患者按时用药。后续监护的目的十分明确，就是要确保后续药物治疗的安全有效。二、抗血栓药物在特殊生理、病理人群中的监护要点
1.老年用药的药学监护
老年人血栓栓塞性疾病发病率为最高，这与老年人全身血管系统生理特点息息相关。随着年龄的增加，老年人的血管壁出现退行性变化，造成血管内皮损害，加之老年人不同程度存在凝血功能亢进，凝血因子增多，因而易产生血栓。对抗血栓治疗的老年患者进行药学监护除上述原则外，还必须注意到其特点。老年人往往本身患有多种疾病，联合用药较多，药物相互作用的发生率增高；因高龄记忆力减退，用药依从性差；随着年龄的增长，各种器官功能明显退化、因环境的调节功能降低，体内药效学和药动学会发生改变，进而影响到药物的疗效和不良反应。例如老年人有效血容量、体液总量减小，血浆白蛋白的浓度下降15%～20%。当老人因患多种疾病需要同时服用多种药物时，可能发生血浆蛋白的竞争结合，对游离药物的浓度产生影响。而当血浆中游离华法林浓度突然增加时，易发生出血风险。
因此，拟定老年患者抗栓治疗方案须格外慎重。要全面了解患者的生理状况、疾病信息、用药情况、依从性等，做出全面评估，确定治疗方案。考虑到老年人对药物的反应差异，治疗药物可从较低剂量开始，动态评估治疗效果和安全性，缓慢慎重逐渐加大，以达到最佳剂量。应尽量选用客观的监测指标，避免其他因素对结果判定的干扰。应注意老年人因抗栓药物所致的胃肠道功能改变、肝肾功能、血常规、电解质、血糖、血脂、血压、骨折、激素水平等的改变可能导致不良反应高发。在药物相互作用监护方面，应对不同病种老年患者使用的各种药物进行具体和综合分析，评估治疗过程中的相互作用是否具有临床意义以期制定最优化的治疗方案。
2.新生儿与儿童用药者的药学监护
近年来，新生儿与儿童血栓栓塞性疾病的抗栓治疗在临床上越来越受到关注。然而新生儿与儿童在生理情况、药物反应、流行病学和血栓形成的远期预后等方面不同于成年人，药物治疗方案也缺乏足够的循证医学的证据支持。2009年《ACCP临床实践指南》根据抗栓治疗和预防血栓形成的方法论，为应对新生儿和儿童的血栓形成的治疗管理提供了最优策略。建议在血栓栓塞方面有经验的儿科血液病学专家予以治疗（2C级）；如无法做到，建议新生儿或儿科医生和成人血液科医生联合，并在有经验的儿科血液病学专家的指导下予以治疗（2C级）。对于接受普通肝素治疗的儿童，建议静脉滴注普通肝素使抗Ⅹa因子水平范围在0.35～0.7U/ml，或使活化部分凝血活酶时间至与0.35～0.7U/ml抗Ⅹa因子水平相应的范围，或使鱼精蛋白的滴定浓度范围为0.2～0.4U/ml（2C级）。对于每天接受一次或两次低分子量肝素治疗的新生儿和儿童，建议进行药物监测，若在低分子量肝素皮下注射4～6小时后采血样，应使目标范围在0.5～1.0U/ml，或者在低分子量肝素皮下注射2～6小时后采样，应使目标范围在0.5～0.8U/ml（2C级）。对于新生儿和儿童的抗血栓治疗的推荐，大部分证据依然薄弱。除了血栓部位特异性和视具体临床情况而定的血栓管理策略外，迫切需要相关研究以解决药物的合适目标范围和监测要求等问题。
3.妊娠期妇女抗栓治疗的药学监护
妊娠期妇女抗栓治疗药学监护的特点是要同时关注药物对母体和胎儿的双重影响。
由于妊娠期的生理特点，妊娠期妇女体内会出现凝血因子增加、抗凝成分减少以及纤溶活性的降低，导致妊娠晚期孕妇处于一种生理性、获得性易栓状态。这种生理情况有助于孕妇产后快速止血，但同时增加了孕妇深静脉血栓形成（DVT）的发病率。DVT及其继发的肺栓塞（PE）是妊娠期及产褥期危及母体和胎儿的最主要血栓栓塞性疾病，是导致孕产妇死亡的最主要原因之一。同时妊娠期妇女由于孕激素和雌激素的作用血流动力学也发生改变，血容量生理性增加，静脉扩张，血流速度下降等变化。此外，增大的子宫压迫髂静脉和下腔静脉，造成下肢静脉血液瘀滞，妊娠后期易发生血管壁损伤，这些都增加了DVT的风险。
治疗前应对妊娠期或产褥期患者易发静脉血栓的危险因素进行评估，根据适应证选择抗血小板、抗凝血或溶栓药物进行治疗。随着患者体重的增加以及妊娠周期的变化相应调整抗栓药物剂量。根据抗栓的监测目标强度评价治疗效果，如APTT或INR等指标的变化，使用肝素时，亦可通过测定抗Xa因子活性来确定其剂量。根据患者妊娠周期选择尽可能安全的抗栓药物是最基本的原则。
抗栓治疗时还必须考虑到胎儿的安全，尽量选择不易透过胎盘、对胎儿影响小的药物。华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月应相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择。
抗栓药物妊娠安全等级见表1-1。[1]表1-1 抗栓药物妊娠安全等级
以上是总体原则，各病种妊娠期患者抗栓治疗药学监护的具体实施，可参见相关章节。参考文献
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13.Jennifer C.Donnelly, and MaryE.D' Alton. Pulmonary embolus in pregnancy]. Seminars in Perinatology, 2013, 37: 225-233.第二章 抗血栓药物概述第一节 抗血栓药物的分类和作用特点
抗血栓药用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。临床主要用于急性心肌梗死、脑血栓、冠心病、房颤、动脉硬化等心脑血管疾病的治疗及预防，可降低再梗死率及死亡率；还用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。近年来在外科术后（如膝、髋关节置换手术和腹部手术）以及一些高凝状态患者的深层静脉血栓的预防显示出越来越重要的临床应用前景。
抗血栓药物主要通过干预机体参与生理性止血功能的各个环节，从而预防或清除血栓。预防血栓形成主要针对血小板和凝血酶环节，对已形成的血栓则通过激活和放大体内纤维蛋白溶解系统直接溶栓。按作用机制不同，抗血栓药物主要分为三大类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。
抗血小板药物主要用于动脉血栓形成的一级和二级预防。抗凝血药主要用于预防和治疗各种静脉血栓栓塞疾病，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。根据疾病的特点和血栓形成部位，有时根据疾病特点需要抗血小板药和抗凝血药联合应用。溶栓药能加速纤溶酶原的激活，促进纤维蛋白溶解，对已形成的血栓有溶解作用。各类药物的药效学和药代动力学特点，是临床药师在临床中开展相关监护工作的理论基础，本节将分别介绍各类药物的药理作用和药代动力学特点。一、抗血小板药
血小板的黏附、激活和聚集在血栓形成过程中起到重要的作用。血小板可迅速黏附于血管创伤处，释放多种信号分子，如腺苷二磷酸（ADP），血栓素A2（TXA2），激活其表面受体促进凝血，进而彼此聚集形成坚实的血栓子。血小板还可为凝血过程提供反应平台而促进血栓形成，血小板在动脉血栓形成中起到“扳机”的作用，因此抑制血小板聚集可阻止动脉血栓和微血栓的形成。血小板平均循环周期约7～14天，如果血小板功能被不可逆抑制，需要大约10天才能恢复至正常水平。
抗血小板药物主要用于抗动脉血栓形成的一级和二级预防。临床上广泛用于卒中、急性心肌梗死（AMI）、急性冠脉综合征（ACS）、心绞痛、经皮冠脉介入治疗（PCI）、心脏手术中的抗血栓治疗、心血管和外周血管疾病、血栓形成失调的一级和二级预防。但目前的抗血小板药物仍存在一些问题，如出血风险增加、药物抵抗和外科手术前停药等，是药物治疗时需要重点考虑的问题。
根据血小板的机制（图2-1），已上市的抗血小板药物主要有血小板TXA2合成抑制剂、ADP受体抑制剂、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GP Ⅱb/Ⅲa）受体抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂。图2-1 抗血小板药物作用机制图AA：花生四烯酸，COX1：环氧酶1，TXA2：血栓素A2，ADP：腺苷二磷酸，5-HT：5-羟色氨，P2Y：P2Y嘌呤受体，GP Ⅱb/Ⅲa：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，TP受体：血栓素前列环素受体，PAR：蛋白酶激活受体，PDE：磷酸二酯酶。（一）血栓素A2抑制剂
血栓素A2抑制剂的经典代表药物有阿司匹林。阿司匹林临床上用于抗血栓已有50余年，也是第一个应用于临床的抗血栓药物。超过100项临床试验表明阿司匹林可降低高危患者15%心血管死亡事件，30%非致死性心血管事件。再加上价格低廉，疗效明确，阿司匹林已成为应用最广泛的一线抗血小板药物。另外对于急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者，阿司匹林和氯吡格雷双联使用已成为抗血小板治疗标准方案。
1.药效学特点
阿司匹林通过乙酰化环氧酶的丝氨酸残基，阻止底物分子靠近酶结合位点，抑制环氧酶活性。有研究表明，低剂量阿司匹林（75～150mg）就能最大程度地、不可逆地抑制环氧酶-1（COX-1），减少TXA2的形成，从而抑制血小板的聚集，发挥抗血小板的作用。而且，由于血小板不能再次合成COX-1，所以阿司匹林对血小板的抑制作用持续整个血小板生命周期（约10天）。阿司匹林结构式见图2-2。图2-2 阿司匹林结构式
2.药动学特点
阿司匹林的口服推荐剂量为50～325mg。口服后在胃和小肠上端迅速吸收，0.8小时吸收完全，食物延缓阿司匹林的吸收，延长到5.6小时才能完全吸收。阿司匹林首过效应强，在胃肠道、肝脏和血液内迅速被代谢为水杨酸，并以水杨酸的形式经肾排泄。阿司匹林蛋白结合率低，而其代谢产物水杨酸蛋白结合率却高达90%。两者都可以和血浆蛋白紧密结合并迅速分布于身体各组织。水杨酸能进入乳汁和通过胎盘，分娩前短期服用高剂量阿司匹林可导致胎儿颅内出血，尤其是早产儿。因此所有含有阿司匹林的药物禁用于妊娠最后3个月的妇女，除非在正确的临床专家建议和严密监测下极有限的应用于心血管和产科。
普通剂型血药浓度达峰时间（t）约30～40分钟，肠溶片tmaxmax约3～4小时，60分钟内开始不可逆地抑制血小板功能，剂量与疗效没有相关性，而且胃肠道毒性随着剂量增加显著增加。
3.其他
大型荟萃分析结果表明“阿司匹林抵抗”现象发生率达25%，因此一定程度限制了阿司匹林的临床应用。“阿司匹林抵抗”是指阿司匹林对血小板聚集没有抑制作用，其发生机制尚不明确，可能有以下原因导致：依从性差、剂量不合适、病理性炎症状态、合并用药、基因多态性、血小板更新率加快等。目前，只能通过加大阿司匹林剂量来抵消。“阿司匹林抵抗”现象正得到临床的广泛关注，越来越多的研究者开始对这一现象的发生机制进行研究，临床药师也可以把其作为临床研究的关注点，从药物代谢行为、药物代谢基因多态性、受体基因多态性等多个方面探讨机制，从阿司匹林抵抗患者药物的选择方面入手，为患者提供更加个体化的药学服务。（二）ADP受体抑制剂
血小板表面有两种ADP受体：P2Y受体和P2Y受体，两者均能112促进血小板聚集。不同的是，P2Y受体能引起血小板形态改变，而1P2Y受体则降低环腺苷一磷酸水平，促进血小板分泌TXA2。ADP受12体抑制剂按作用特点可分为不可逆的ADP受体抑制剂和可逆的ADP受体抑制剂。
1.不可逆ADP受体抑制剂
现已上市的不可逆ADP受体抑制剂都含有噻吩并吡啶类结构，性质上属于前药，须在体内经肝脏代谢成活性代谢产物，才可和血小板ADP受体不可逆的结合，进而发挥抑制血小板聚集的作用。此类药物作用时间与血小板的平均寿命（7～10日）相关，故停药之后，对血小板聚集的抑制作用尚可持续数日。不可逆ADP受体抑制剂结构式见图2-3。图2-3 不可逆ADP受体抑制剂结构式（1）噻氯匹定（Ticlopidine）
1）药效学特点：
作为被美国FDA批准上市（1991年）的第一个ADP受体抑制剂，噻氯匹定可强烈、持久地抑制ADP诱导的血小板Ⅰ、Ⅱ期聚集。现已逐步被氯吡格雷取代。按推荐剂量给药，1.2～5天达有效治疗浓度，8～11天后抗血小板效应最大，抑制约60%～70%血小板聚集。药效作用不与血药浓度相关，血药峰值与其最大效应间有24～48小时延迟。
2）药动学特点：
噻氯匹定在肝脏经两步代谢生成活性代谢产物，已被鉴定的代谢产物有13种，其中，2-酮衍生物能抑制P2Y受体，发挥抗血小板作12用。60%代谢产物经肾排泄；23%药物经粪便排泄，其中2/3亦是代谢产物。
口服剂型的推荐剂量为250mg，一天两次，口服，约80%～90%药物被吸收，进餐时服用，生物利用度提高20%，蛋白结合率约98%。老年人的最大血药浓度（C）和药时曲线下面积（AUC）是年轻max人的两倍。不同剂量噻氯匹定血药浓度达峰值（t）相近，其他药max代参数略有不同。所以在临床使用时注意食物对该药物的影响，密切关注老年患者用药后的不良反应，用药剂量可适当减少。（2）氯吡格雷（Clopidogrel）
1）药效学特点：
氯吡格雷于1997年经FDA批准用于预防急性冠脉综合征患者PCI时动脉粥样硬化的形成。由于疗效和安全性均优于噻氯匹定，临床上已取代噻氯匹定。单次口服75mg，2小时后开始起效，3～7天达最大效应；加大负荷剂量能快速达到最大效应，300～400mg负荷剂量给药2～5小时就可达到最大抗血小板效应。多次给药4～7天后药物效应稳定，抑制约40%～60%ADP诱导的血小板聚集功能。“氯吡格雷抵抗”发生率和阿司匹林相似，接近1/3。氯吡格雷个体间的药效差异大，推荐给药后进行ADP诱导的血小板聚集试验，以确认氯吡格雷是否起效。
2）药动学特点：
片剂，口服，生物利用度约50%，肠道P-糖蛋白（P-gp）限制氯吡格雷的吸收，食物和抑酸剂不影响其生物利用度。约85%被肠道吸收的药物经肠道酯酶水解成羧酸盐衍生物，无药理活性；另15%在肝脏经两步氧化最终生成活性硫醇衍生物R-130964，能迅速、不可逆地和P2Y12受体结合，从而抑制血小板聚集，发挥抗血小板作用。涉及的肝CYP450酶包括CYP2C19、CYP3A4/5、CYP2C9、CYPP1A2和CYP2B6。目前，有研究表明对氧磷酶-1（PON-1）也能催化氯吡格雷在肝中的第二步氧化反应。原形药物和活性代谢产物R-130964的蛋白结合率分别为98%和94%。50～150mg剂量范围内主要循环代谢产物呈线性动力学特征。在临床中需注意其他合并用药对肝药酶的影响，理论上，影响上述代谢酶的药物均可能对氯吡格雷的药动学行为产生影响，所以用药过程中应加强监护，及时调整用药剂量，积极预防不良反应的发生。肝功能损害患者不需调整给药剂量，在中重度肾功能损伤患者中的抗血小板效应比在肾功能正常患者中低约25%。（3）普拉格雷（Prasugrel）
1）药效学特点：
于2009年被FDA批准用于预防急性冠脉综合征患者PCI时动脉粥样硬化的形成。临床试验表明，和氯吡格雷相比，普拉格雷显著降低致死或非致死心血管事件发生率，尤其是对高危患者，如ST段抬高急性心肌梗死（STEMI）和糖尿病患者的抗血栓疗效更明确。实验室研究表明对氯吡格雷抵抗患者，普拉格雷治疗亦可达到理想的血小板聚集抑制。60mg负荷剂量给药，0.5小时起效，1小时血小板聚集抑制率约50%，最大抑制水平能达到80%，每天10mg维持剂量，3～5天抑制作用达稳态，平均抑制水平约为70%。单次口服60mg普拉格雷比口服300mg或600mg负荷剂量的氯吡格雷起效更迅速，抗血小板作用更强，最大抑制率分别为78.8%±9.2%和35.0%±24.5%，抑制作用稳定，个体间变异小。但其出血风险较高，FDA给出黑框警告。实验室研究表明对氯吡格雷抵抗患者，普拉格雷治疗亦可达到理想的血小板聚集抑制。
2）药动学特点：
吸收迅速、完全，生物利用度大于79%，在肠道酯酶的作用下水解为无活性的中间代谢产物R-95913，然后经肠CYP3A和CYP2C9氧化生成活性代谢产物R-138727；最后在肝脏经CYP3A和CYP2B6一步代谢生成相应活性代谢产物，使P2Y12受体配基结合位点形成二硫键，抑制ADP受体诱导的血小板聚集。普拉格雷在体内迅速代谢且对肝CYP450酶依赖度低，可与肝药酶抑制剂或诱导剂同时服用。
口服，推荐负荷剂量60mg，维持剂量10mg每天。在2.5～75mg剂量范围内，无论是单剂量还是多剂量给药，普拉格雷在健康成年人体内均呈线性药动学特征。
2.可逆的ADP受体抑制剂
替格瑞洛（Ticagrelor）：2011年经FDA批准用于治疗急性冠脉综合征，能非竞争性地和P2Y受体结合，直接、可逆地抑制血小板12P2Y受体。与其他ADP受体抑制剂不同的是，替格瑞洛的原药和代12谢产物均有抗血小板活性。替格瑞洛结构式见图2-4。图2-4 替格瑞洛结构式
1）药效学特点：
服用推荐剂量替格瑞洛，2小时达平均血小板抑制水平，活性代谢产物在2～4小时达效应峰值。有研究甚至报道，给药后0.5小时出现明显血小板抑制作用，1小时达最大效应，抑制率达80%。和氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快，平均达最大效应时间为5.8小时；抗血小板作用强，2小时血小板抑制率分别为88%和38%，最大血小板抑制率分别为93%和58%，药物效应-时间曲线下面积分别为659和275；出血风险相当（11.2%vs11.6%，P=0.43），克服了“氯吡格雷抵抗”现象。和普拉格雷相比，抗血小板作用相似，但出血风险较普拉格雷低。停药后，抗血小板效应在3～5天抵消，而氯吡格雷和普拉格雷则需要5～7天。
2）药动学特点：
片剂，口服，推荐负荷剂量180mg，维持剂量每天90mg。吸收迅速，生物利用度约36%，高脂饮食使替格瑞洛AUC提高21%，代谢产物C降低22%，但目前认为这种改变没有临床意义。放射性标记max试验表明，替格瑞洛主要经肝脏CYP3A4/5酶代谢形成活性代谢产物AR-C124910XX，其暴露水平是替格瑞洛暴露水平的30%～40%。替格瑞洛及其活性代谢产物是弱的P-gp底物和抑制剂。58%经粪便排泄，27%经尿液排泄。
3）坎格瑞洛（Cangrelor）：
首个速效、强效、可逆性静脉P2Y受体拮抗剂。有Ⅲ期临床研12究结果显示，坎格瑞洛在经皮冠状动脉介入（PCI）期间的疗效优于氯吡格雷，前者可使死亡、心肌梗死（MI）、缺血事件和支架内血栓形成的发生率显著降低22%，并且不增加出血风险。此外，坎格瑞洛在治疗上也具有灵活性，能降低各种PCI围手术期并发症风险。坎格瑞洛的结构式见图2-5。图2-5 坎格瑞洛结构式
4）药效学特点：
静脉滴注坎格瑞洛，对血小板的抑制强度在0.1～4μg/ （kg·min）范围内呈剂量依赖性，血小板抑制率达80%。起效快，给药后数分钟即可起效，30分钟内抑制作用达稳态。停药后，血小板功能恢复快，在60～90分钟内恢复至基线水平。
5）药动学特点：
给药后数分钟血药浓度即可达稳态，不需经过肝脏或其他组织的代谢，能直接发挥抗血小板作用。坎格瑞洛经外核苷酸酶迅速代谢失活，血浆半衰期较短，约2～5分钟。（三）GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂
GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂一方面通过抑制血小板相互聚集的最后通路，即纤维蛋白酶原、血管性血友病因子（vWF）和GPⅡb/Ⅲa受体的结合，另一方面通过抑制凝血酶原和GPⅡb/Ⅲa受体结合，减少凝血酶的生成而产生抗凝作用。已上市的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂有三种：阿昔单抗，依替巴肽和替罗非班。中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组和中华心血管病杂志编辑委员会在2012年建议：高危缺血风险的患者实施PCI时使用替罗非班，ST段抬高急性心肌梗死（STEMI）患者PCI术前可选择使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂。然而，临床研究的结果对PCI患者早期应用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂能否获益仍存在争议，随着其他抗血栓药物如氯吡格雷、比伐卢定、普拉格雷和依诺肝素的广泛使用，GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的使用将减少。
1.阿昔单抗（Abciximab）
1）药效学特点：
1993年经FDA批准用于进行PCI患者预防血栓时的辅助用药。该药为单克隆抗体7E3的人源化Fab片段，分子量48kDa，能非特异性地与GPⅡb/Ⅲa受体和其他整合素，不可逆结合，与GPⅡb/Ⅲa受体的亲和力高，解离速率常数K为5nmol/L。当血小板表面可利用GPⅡdb/Ⅲa受体数目降到50%时，就出现明显血小板聚集抑制现象，而负荷剂量阿昔单抗能阻断80% 的GPⅡb/Ⅲa受体功能，仅轻微影响出血时间。阿昔单抗从GPⅡb/Ⅲa受体上解离慢，且能在受体间相互转移，因此药效持续时间远长于其半衰期，停药后12～24小时血小板功能恢复正常。按推荐剂量给药，2小时后80%GPⅡb/Ⅲa受体被阻断，24小时后降为50%，相应血小板抑制率分别为73%和27%。另有研究比较了阿昔单抗在正常人和血管成形术患者体内的药效学特点，健康人体内稳态清除率为（183±72）ml/min，患者体内清除率为（405±240）ml/min，为达到同样抗血小板效果，患者体内暴露量是正常人的2倍。
2）药动学特点：
先以0.25mg/kg负荷剂量静注，随后立即降至0.125μg/kg/min静脉滴注，最大滴注速率不得超过10μg/min。负荷剂量给药后，阿昔单抗在体内的药动学过程符合两房室模型，游离药物浓度迅速降低，α相半衰期（t）为26分钟，2小时后血浆游离药物小于4%。约有65%1/2α药物和血小板结合，结合药物消除慢。阿昔单抗主要经网状内皮系统代谢，代谢产物的β相半衰期（t）约7小时，甚至在给药后15天仍1/2β能在体内检测到。
2.依替巴肽（Eptifibatide）
1）药效学特点：
1993年经FDA批准用于ACS和PCI患者。该药为人工合成的环状七肽，含赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（KGD）结构，分子量小于1kDa，属于可逆的、高度特异性的竞争性GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，不与其他整合素结合，和GPⅡb/Ⅲa受体的亲和力低于阿昔单抗，解离速率常
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