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作者:苏冠群,李秀兰

出版社:中医古籍出版社

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战胜痛风康复必读

战胜痛风康复必读试读:

第一部分 揭开痛风的面纱

本章导读

富贵之病——痛风

痛风的历史

痛风的病因

痛风的分类

痛风病理诠释

一、富贵之病——痛风

我有一个姓王的邻居,生性好吃,四十岁刚出头就已是大肚便便。最近,老王职位升迁,吃的机会就更多了,大鱼大肉,生猛海鲜,几乎隔天就有人请。没多久,老王患上了关节疼痛,而且这疼痛往往在他赴宴过足口福之后发作得厉害。后来疼得他实在是受不了,听说我是治疗关节疼痛的专家,就来找我给看看。我仔细给老王做了检查,发现他这关节疼痛还真是与贪吃有关。这也难怪,他发现关节疼痛的突然发作,有好几次都发生于赴宴后的当日夜间。他的这种关节疼痛,并非什么关节炎,而是痛风性关节炎。这才是“酒肉穿肠过,疼痛在关节”啊!这就是人们所说的吃出来的富贵之病——痛风。

其实,痛风是一种血中尿酸过高的代谢紊乱性疾病。患者除有急慢性关节疼痛外,还会引起肾结石、蛋白尿等肾脏损害,晚期还会影响心脏等。

正常人体内的嘌呤核苷酸经过代谢后最终分解为尿酸,并由尿中排出体外。正常状况下,嘌呤的合成与分解是相对稳定的,使血中尿酸的浓度保持在2%~6%。如果一旦嘌呤分解过盛而致尿酸形成过多,或因肾脏病变,尿酸从尿中排泄过少,而使血中尿酸浓度升高到8%以上时,就称高尿酸血症。持续高尿酸血症就会引起痛风的各种症状。

血中尿酸过高为什么会引起关节疼痛呢?这是因为过量的尿酸会以尿酸钠盐结晶体的形式沉积在关节腔的组织内,引起局部白细胞增多,这些白细胞把沉淀物当作外来的异物而吞噬掉。吞噬了尿酸钠盐的白细胞很快便死亡崩解,并释放出溶酶体酶和肽类等物质而损伤关节组织,引起关节疼痛和发热等炎症表现。急性关节炎患者常突然发病,半夜痛醒,伴畏寒发热。开始关节炎症仅限于第一跖趾关节(即大脚趾与脚掌处的关节),以后逐步向其他关节蔓延。经多次反复发作后便进入慢性关节炎期。长期反复发作,可使骨质破坏,关节变形。除关节疼痛外,50%~60%的病人在关节和关节附近有“痛风石”沉积,多见于跖趾、掌指关节和耳廊上,局部可扪及大小不一的结节样赘生物,这也是尿酸盐沉积的结果。同时,尿酸盐在泌尿系统沉积,可损害肾脏并形成尿路结石,病人可出现血尿、蛋白尿和肾绞痛等症状。

痛风患者由于体内代谢障碍等原因而使尿酸生成过多。倘若再进食大量含嘌呤高的食物,可使血中尿酸明显升高,导致尿酸盐沉积而产生炎症,特别是急性关节炎期患者,饮食过多、酗酒均可能成为诱发关节疼痛的原因。因此,患者在赴宴后即发病就不足为奇了。

痛风是由于长期血中尿酸增高所致,那么痛风与尿酸又是什么关系呢?

尿酸是嘌呤(purine)代谢的最终产物。在大自然界中,只有人类、鸟类及某些灵长类是以尿酸为嘌呤代谢的最终产物,其他低等生物则有酶可以将尿酸进一步分解为二氧化碳和水等化合物。嘌呤核苷酸是组成核酸(DNA和RNA)的基本成分。

人体内尿酸的来源主要有两种,一是通过体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成尿酸和核酸分解代谢产生尿酸,约占体内总尿酸的80%。二是从食物中核苷酸分解而来,约占体内总尿酸的20%。对高尿酸血症而言,内源性代谢紊乱比外源性因素更重要。

尿酸是核酸组成单位中嘌呤核苷酸分解代谢的产物,大多数哺乳动物和禽类体内有尿酸酶可将其分解成尿囊素,进一步再分解为NH3、CO2和H2O。但人和猿类体内缺乏尿酸酶,因此人体内尿酸是嘌呤代谢的终末产物,直接排出体外。

正常成年男性血清尿酸水平比女性高,据报道美国男性血清尿酸水平为132~450μmol/L,女性为126~396μmol/L;我国男性为148.7~416.4μmol/L,女性为89.2~356.9μmol/L。血清尿酸的参考范围与种族、生活饮食习惯、年龄、性别、体重及体表面积等有关。青春期男性血清尿酸略高于成年人,正常男性在成年期血清尿酸水平变化很小,处于相对恒定状态。青春期女性血清尿酸水平升幅很小,但绝经期后尿酸水平可明显升高。

人体内尿酸经15N-苷氨酸示踪研究,正常体内尿酸值平均为1200mg,每天产生750mg,排出500~1000mg。在正常情况下,约2/3经肾脏排泄,其余1/3在肠道分解排出。

人体的尿酸形成有3个主要步骤:①是以游离尿酸盐形式通过肾小球滤出(几乎达100%);②近端肾小管重吸收;③肾小管分泌和再吸收。总排泄量约占滤过的6%~10%。排出量与尿酸盐在尿中的溶解度有直接关系,在酸性环境中尿酸盐的溶解度下降,如pH=5.0时游离尿酸仅占15%,pH=6.6时几乎所有的尿酸均处于游离状态。所以患者多饮水,保持尿量及碱化尿液对降低血尿酸、防止肾结石形成及痛风性肾病有重要意义。

尿酸盐的排泄取决于肾小球滤过,肾近曲小管重吸收和肾远曲小管排泌的状态。尿酸分子量小,血浆尿酸绝大部分能从肾小球滤过,只有小部分与蛋白质结合而不易扩散。肾近曲小管在回吸收钠的同时将部分尿酸主动重吸收,排出的尿酸盐中80%~85%来自肾远曲小管的排泌。正常人肾脏的尿酸清除率为6~9ml/min,只相当于菊酚或肌酐清除率的1/10,肾脏每天排出尿酸2.4~3.0mmol,相当于肾小球原尿中所含尿酸的4%~5%。高尿酸血症约25%是原发性嘌呤合成过多引起,75%是由于肾脏尿酸清除率降低所致。

人体的尿酸小部分通过分解代谢而被破坏。有两种途径:①白细胞内的过氧化酶将尿酸降解为尿囊素和二氧化碳;②分泌入肠道的尿酸被细菌分解。后者远较前者多,每天产生的尿酸1/3在肠道被分解排出。痛风患者在肠道分解排出的尿酸量会有所增加,特别是有肾功能不全者。

因此,嘌呤合成代谢增强和(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸增高的原发机制。血液中尿酸的浓度取决于尿酸的生成和排泄之间的平衡。如尿酸的生成增多、增速和(或)排泄减少、减慢,或虽已排出较正常人为多的量,但尿酸生成量超出排泄的速度,均可使血液中尿酸浓度增高,成为痛风发病的主要环节。当进食大量含嘌呤食物后,或因某些疾病(白血病、骨髓瘤等)生成的尿酸过多,或因酶的缺陷而产生大量尿酸,此时,如超过了肾清除的能力,则引起血尿酸增高,其结果是尿酸盐的结晶沉积于体液和其他组织内,被白细胞吞噬而发生炎症反应。

尿酸过高就一定会得痛风病吗?有不少痛风患者向我问过这个问题。其实,尿酸过高不一定等于痛风,血中尿酸值过高者只有约10%的人会得痛风,其余终其一生都没有任何症状;甚至痛风患者在急性关节炎发作时抽血,也有相当的比例显示其尿酸值是在正常范围之内。

虽说痛风的起因是尿酸过高,但就算是体内的尿酸值增加,成为高尿酸血症的状态,也不会立刻引起痛风的发作。根据医学研究指出,从高尿酸血症开始,发展到痛风约需要10年的时间,最短也需要5年。

痛风所引起的剧痛是患者罹患高尿酸血症时的唯一“自觉”症状。痛风的发生和尿酸浓度高低以及累积时间的长短有关;一般而言,尿酸值愈高或是持续的时间越久,得痛风的机会就越大。尤其每100C.C血中尿酸持续超过9mg者,有70%~90%的机会得痛风。

根据统计,约有一半的痛风患者,在急性痛风发作前是有诱因存在的,其中以啤酒为首要原因(占60%);其次为海产(18%);内脏食物(14%),而豆类制品则较少引起发作。

中老年人或是平常习惯吃大鱼大肉、嗜酒的人是痛风的高危险群,应该定期做健康检查,若发现有尿酸偏高的倾向,就要注意日常饮食上的控制。无症状高尿酸血症患者(即从未有痛风关节炎发作),通常并不需要药物治疗,只要注意预防就可以了。

二、痛风的历史

痛风是历史悠久的疾病,公元前5世纪医学之父希波克拉底(Hippocrates)就有关于痛风临床表现的记载。11世纪人类用Guta一词来表示痛风,Guta是拉丁文,为一滴之意。当时的观念认为痛风是体内毒素造成,Guta的意思就是一滴一滴的毒素进入关节造成疾病。13世纪时Guta衍生为Gout,而且一直使用至今。

古代人们并不知道痛风是什么原因造成的,所以也没有很好的治疗方法,只能尝试用禁欲、针刺、放血、冲凉水或泻剂来治疗,当然不会有显著的效果。那时候西方人认为痛风是魔鬼咬住了脚,是恶魔在吞噬人的脚拇趾,形象地反映了古代西方老百姓中流传的对痛风的解释。1679年荷兰的Leeuwenboek用显微镜首次观察到尿酸钠的棒状结晶,但他并不知道结晶的化学成分,1776年瑞典化学家Scheele发现了尿酸,1797年Wollaston分析出尿酸钠盐,并尝试解释痛风和尿酸的关系,1848年英国的Garrod医师,测出了血液中有尿酸的存在,1899年德国Freudweiler证实注射尿酸钠结晶会引起急性关节炎,1907年德国Emil Fischer提出嘌呤的完整代谢途径,1929年Thannhauser提出尿酸的排泄理论,直到1949年Benedict和Sorenson用放射性物质研究体内尿酸的产生与排泄量及每日周转量,直到1961年McCarty和Hollander才使用偏振光显微镜直接观察到痛风石中的尿酸钠盐结晶,从此对痛风与尿酸的关系有了更进一步的了解。

古代痛风都好发于帝王将相和达官显贵。例如圣罗马皇帝查尔斯五世和其子西班牙菲利普二世均患痛风,并因病致残。在法国和英国皇家的历史上,有多位帝皇患有痛风,其中著名的麦狄西家族中有两位帝皇因严重痛风不能执政或继位数年就死于痛风。所以痛风也有人称之为“帝皇病”。以现代医学解释其原因,可能与生活环境和家族遗传有关。另外,培根、达尔文、马丁路德、牛顿、富兰克林等名人也都曾是痛风患者。总之历史上痛风的发病以豪门贵族、生活富裕者居多,所以它也素有“富贵病”之称。但随着时代的进步,痛风已不再是富人的专利,而逐渐成为一种现代人常见的“文明病”。

在痛风悠久的历史中,始终贯穿着痛风的特点,识别痛风很简单,就一个字——“痛”。

痛风的痛很有特点,发作之前没有什么征兆,一旦痛起来却非常厉害,可以说是关节炎中最痛的一种。很多人半夜痛醒,感觉像刀割一样,只要周围的风微微流动,疼得就更厉害了,如果稍微活动关节,立即哇哇大叫。再看痛的地方,关节明显肿胀、充血、皮肤发红、还发烫。此外,有的人还觉得发麻、针刺感、灼热感、跳动感等。所以很多病人没办法忍受,只有靠止痛药硬把痛感压下去,晚上睡觉还不能盖被子,非得把两手或脚伸在外面。

痛从何而来?这是人体内一种叫嘌呤的物质代谢出了问题。它的代谢产物——尿酸在人体内过多沉积,结果在关节内形成结晶,引发炎症。痛风刚开始的时候,只侵犯一个关节,大多数是脚趾关节。后来渐渐就发展到全身的关节、指、趾、腕、踝、膝关节都会有痛风的发生。

痛风虽然表现在关节,却属于全身性疾病。如果不及时治疗,痛风的进一步发展会影响身体的其他内脏器官。比较常见的是肾脏。人体每天的尿酸2/3是由肾脏排泄的,尿酸含量高就会加重肾脏的负担。此外,尿酸的结晶不仅会沉积在关节中,也会沉积在肾脏中,形成肾结石,最终导致不可逆转的肾功能损害,甚至可能发生肾衰竭。

虽然痛风痛起来如山倒,但就算不治疗,一般也会在数天或数周后自动消失,这种症状就是痛风的急性发作,临床上称“自限性”。痛风来得快去得也快。但是,这绝对不是说痛风能不治而愈。一次痛过之后,关节只是炎症消除了,看上去和正常人没有什么分别,但实际上尿酸的结晶并没有消失。几次急性发作之后,结晶不断沉积,慢慢形成了结石一样的痛风石。它会破坏周围的软组织和骨质,造成关节的永久畸形,给人们带来生理上和心理上的极大痛苦。

痛风在一开始时表现为急性的关节炎发作,实际上是一种慢性终身性疾病,病程可长达数十年。关键要抓住早期治疗的机会,晚了则一切不可逆转的破坏已形成,连症状的发展都很难控制。痛风病人就算不发作,一切和常人一样,其实也只是间歇期,放松不得。因此对于痛风的治疗也是一项终生性的治疗。与痛风,我们要打持久战。

三、痛风的病因

痛风给人们的健康带来痛苦,使人的身心受到摧残。那么,痛风的形成与哪些因素有关呢?

痛风在世界各地均可发病,其患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响,所以各国报道差异较大。据现有资料显示,欧美地区高尿酸血症患病率约为2%~18%,痛风的患病率为0.2%~1.7%。南太平洋的土著人群高尿酸血症则高达64%。日本在二战以后,随着饮食结构的变化,摄入动物蛋白及脂肪的增多,高尿酸血症和痛风患者有显著增多趋势,推测痛风患病率为0.5%。总之,无论是在欧美国家还是在亚洲各国,痛风的患病率都有逐年增高的趋势,我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明,在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84%。

痛风的发病与生活水平密切相关,以往我国人民生活水平较低,饮食中的动物性食品较少。因而痛风的患病率较低,一直被认为是一种少见病。随着人民生活水平的提高,与痛风发病有关的食品,主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加,使得原来少见的痛风患病率与日俱增,尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。有资料显示,我国20岁以上的人群约2.4%~5.7%存在血尿酸过高的情况。我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为17.3%。但不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异,如老年人高尿酸血症患病率可高达24%以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗,约5%~12%最终会发展成为痛风,其余可始终没有任何症状。基本上,血中尿酸浓度越高,得痛风的概率也就越大。

从年龄上看,痛风发病一般在30~70岁之间。痛风最高的发病年龄组男性在50~59岁,女性在50岁以后。但目前发病在男性有逐渐年轻化的倾向。从性别上看,痛风“重男轻女”,男女比例为20∶1,即约95%的痛风患者是男性。造成痛风发病的性别差异的原因可能与下列因素有关。

1.男性喜饮酒、赴宴,喜食富含嘌呤、蛋白质的食物。

2.雄激素可使细胞器的磷脂膜对尿酸盐结晶有易感性而引起细胞反应。

3.女性体内雌激素可使磷脂膜抵抗尿酸盐结晶沉淀,雌激素还有促进肾脏排泄尿酸的作用以及有抑制关节炎发作的作用。

4.女性高尿酸血症与痛风的好发年龄在绝经期后,这与绝经期后体内雌激素水平急剧下降有关。

我国高尿酸血症患病率低于西方人,美国1986年统计资料显示,黑人高尿酸血症患病率高于白种人。

痛风有家属性发病倾向,我近期收治的1例来自包头的46岁女性痛风患者,2年内发展为全身性广泛性痛风石和肾功能衰竭,其兄弟姐妹中有4个患有痛风。我国的资料显示,所有年龄段约10%~25%痛风患者有痛风家族史,各国报道范围为8%~30%。但在世代和家系中,痛风出现是不规则的。发病年龄越小,有家族史的比例越高。如80%的12~19岁患者和50%的20~25岁患者有家族史。耐心询问,家族史的阳性率可明显增高。近年有研究还显示痛风的一级亲属发病率>二、三级亲属发病率>对照组的群体发病率,说明痛风与遗传有关,并认为痛风属于多基因遗传模式,而非单基因遗传模式。有痛风家族史的家系调查发现,男性发病率明显的高于女性,显示出性别对痛风发病的重要影响。在一级亲属关系中,若有两例痛风的家系,那么这个家系中痛风患者的儿子到一定年龄时患病的概率可达50%,需定期检查。

总之,痛风与遗传有关,在多基因遗传大背景下,有一个常染体显性基因在发挥主要作用,性别可能对这个基因作用有明显的影响。尽管多基因疾病的研究难度较大,但从病因学和遗传学的角度考虑,未来的基因治疗可望使痛风得到彻底根治。

从饮食上看,高嘌呤饮食可使尿酸的合成增加,血尿酸浓度升高,反之低嘌呤饮食可使血尿酸浓度降低。控制饮食后,正常人的血尿酸可降35.7μmol/L(0.6mg/dl)左右,痛风患者也可降低59.5μmol/L(1.0mg/dl)左右。饮食因素是如何影响血尿酸水平的,目前已有一些合理的解释,包括:

1.过度饮酒会引起痛风发病,以啤酒尤其明显。乙醇影响血尿酸水平的可能机制是:(1)饮酒常伴食含丰富嘌呤的食物;(2)乙醇代谢可以使血乳酸浓度升高,乳酸可以抑制肾脏对尿酸的排泄;(3)过度饮酒造成血酮症,抑制肾脏对尿酸的排泄;(4)乙醇能促进腺嘌呤核苷酸转化而使尿酸增多;(5)有人认为饮用像威士忌类含铅的酒,使痛风发病的危险性增加了3倍。

2.减少摄食量也与痛风发作有关,因为饥饿时血浆乙酰乙酸和β羟丁酸水平增加,影响肾脏对尿酸的排泄。

3.豆制品与痛风的关系存在一些误解,根据我国及日本学者测试,大部分豆类的嘌呤含量不太高,依此断定豆制品嘌呤含量更少,从而可以推翻民间或中医误传痛风禁食豆制品的说法。另一个间接证据是,常吃豆制品的出家人也很少有痛风。所以豆制品可以少量食用。

从职业上看,痛风多见于脑力劳动者,并常被认为是较高社会阶层的和经济富裕阶层的疾病。

肥胖的人易发生高尿酸血症和痛风,体重与高尿酸血症呈明显相关。有研究显示,男性患者其肥胖发生率为9.1%~16.3%,青年时期体重增加是临床痛风发生的危险因素。肥胖引起高尿酸血症可能与体内内分泌系统紊乱如促肾上腺皮质激素(ACTH)水平下降或酮生成过多抑制尿酸排泄有关,而并非是肥胖本身直接造成的。消瘦者也会发生高尿酸血症,但仅占2.6%。

从易感疾病上看,有高尿酸血症者较血尿酸正常者易发生高血压等心脑血管病、肥胖症、高血脂和糖尿病。有资料显示,高尿酸血症患者高血压发生率为8.1%~13.6%、糖尿病为5.1%~15.74%、高脂血症为32%~66.5%、冠心病为3.2%~6.3%、脑梗死为0.46%。痛风患者合并高血压者约为58.8%、合并糖尿病及糖耐量减低为22.1%、合并高脂血症者为75.5%、合并冠心病者为15.6%、脑梗死者为2.1%、合并肥胖者16.1%。反之,高血压等心脑血管病、糖尿病、高脂血症和肥胖也是高尿酸血症和痛风的危险因素。如高血压、冠心病患者发生高尿酸血症者分别占20.5%和18.2%。

从地区与环境上看,不同国家和不同地区的痛风患病率不同,新西兰的毛利(Maori)族和库克岛的Pukapukans族的患病率最高,分别为10.4%及5.3%。个别生活方式接近西方的中国人血尿酸水平较高,甚至可高于白人。印尼爪哇农村的患病率为1.7%,接近白人水平。印尼80%的痛风病患者居住在农村。移居新西兰Tokelau岛的移民痛风患病率明显高于居住原岛的居民,发病相对危险是非移民的9倍。Tokelau移民在饮食方面变化表现在肉类摄入增加、含嘌呤高的啤酒摄入增多。诺鲁(Nauru)的密克罗尼西亚(Micronesians)男性有64%的高尿酸血症和69%痛风。另外高原缺氧地区易引起血尿酸升高,这是因为高山缺氧红细胞增多,红细胞内次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)、5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP-syn)及腺苷酸磷酸核苷酸转移酶(APRT)等功能紊乱,导致内源性嘌呤产生过多,引起血尿酸水平升高。此外,缺氧导致血中乳酸增多,使血液偏酸性,也会促使尿酸在组织中沉积。造成地区差异的主要原因可能与膳食结构、生活方式、遗传因素以及地理环境的不同有关。

通过年龄、饮食、地域等条件,我们很容易发现痛风的病因。高尿酸血症是痛风病发生的必要条件,但并不是所有高尿酸血症均会发展成为痛风。由于长期持续高尿酸血症,尿酸在组织或关节滑液中呈饱和状态,而使尿酸盐结晶析出并沉积在关节、关节周围、皮下及肾脏等部位,引起痛风性关节炎、痛风结节、肾脏结石或痛风性肾病等一系列临床表现。这就是痛风的成因。

四、痛风的分类

痛风是由血尿酸过多引发的,按高尿酸血症形成的原因,可将痛风分为原发性和继发性两类。在此基础上,根据尿酸生成和代谢情况,又可进一步分为生成过多型和排泄减少型。

尿酸生成过多型:属于高排泄型。主要是因为核酸代谢增强所致,即各种原因引起嘌呤碱基合成过多或降解过快,嘌呤代谢产物过多,导致血尿酸增多。

排泄减少型:体内游离尿酸约2/3由肾脏排泄,1/3由消化道随着肠液被动排出,在结肠中尿酸被细菌降解成氨和二氧化碳排出体外。低排泄型患者体内核酸代谢并不增强,主要为肾脏排泄功能减退,尿酸排泄过缓而致血尿酸水平升高。

判断尿酸生成过多和排泄减少的方法主要有以下四种方法。

1.24小时尿中尿酸定量测定。正常尿中尿酸排泄量<800mg/天(普食)或<600mg/天(低嘌呤饮食)属排泄不良型。正常尿中尿酸排泄量>800mg/天(普食)或>600mg/天(低嘌呤饮食)属生成过多型。

2.尿酸清除率(Cua)测定。尿尿酸(Uua)测定方法是准确收集60分钟尿,留中段尿。同时采血测血尿酸,计算每分钟尿酸排泄量与血清尿酸值之比,正常范围在6.6~12.6ml/分。Cua>12.6ml/分属生成过多型;<6.6ml/分可判断为排泄减少型。

3.Cua与肌酐清除率(Ccr)比值测定。即Cua/Ccr×100%,若>10%属生成过多型,<5%属排泄减少型。随意尿与24小时尿的Cua/Ccr呈显著正相关,故在门诊可采用简便的一次尿计算法。

4.随意尿中尿酸/肌酐比值。测定随意尿中尿酸/肌酐比值是最简便的方法,若>1.0属生成过多型,<0.5可判断为排泄减少型。

在痛风病例中,原发性痛风占绝大多数,约为90%以上。大多由原因不明的分子缺陷或先天性酶及嘌呤代谢紊乱引起,有一定的遗传倾向。

尿酸产生过多大部分病因未明,可能属多基因遗传缺陷。在原发性痛风中约占10%~20%。尿酸是嘌呤核苷酸的最终代谢产物,嘌呤核苷酸的合成需经历全程11个阶段酶促反应,然而未能证实某一特定酶的异常,可能全程合成亢进。

体内某些代谢相关酶活性改变使嘌呤代谢增强较少见,仅占原发性痛风的1%~2%。(1)5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶结构变异和活性增高,酶活性可高出正常值3倍,引起PRPP合成过多,结果由PRPP分解的最终产物尿酸在体内大量增加,引起痛风。大量尿酸从尿中排出,可形成尿路结石。目前已知PRPP-Syn活性增高有三种情况:①酶分子合成正常,但每分子酶的活性增高2~3倍;②PRPP-Syn与底物5-磷酸核糖的亲和力增高;③酶与抑制物的亲和力降低。本病呈常染色体显性遗传,PRPP-Syn酶基因定位于Xq22-q26,这种生成过多型高尿酸血症极为罕见。(2)次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷酸转移酶部分缺乏,活性仅有正常人的0.1%。可引起PRPP浓度增加,尿酸产生过多。10岁前开始明显的痛风性关节炎和肾结石症状,但没有或仅有轻度神经系统症状,遗传特征同Lesch-Nyhan综合征,此类也属罕见。

肾小管分泌尿酸功能障碍,使肾脏尿酸排泄不足,或排泄减少与生成过多同时存在,可能属多基因遗传缺陷,约占原发性痛风的80%~90%。此型可发现尿酸消除率低下,主要是近端肾小管第二段尿酸排泄功能障碍所致。

继发性痛风分为生成过多型和排泄减少型两种。

生成过多型可分成两种情况,一是继发于嘌呤合成增多的遗传性疾病,存在酶及代谢缺陷,自出生时就有高尿酸血症。(1)HGPRT完全缺乏:又称自毁容貌综合征,也称幼年性痛风合并脑损害、幼年性高尿酸血症。可表现为嘌呤产生过多和尿酸增多。为X连锁隐性遗传,女性为携带者,男性发病(半合子)。现知HGPRT定位于Xq26-q27.2,其发病率约为1/380000。该酶催化PRPP的磷酸核糖基转移至次黄嘌呤和鸟嘌呤,可以把次黄嘌呤转化为次黄嘌呤核苷酸(IMP),把鸟嘌呤转化为鸟苷酸(GMP)。并对红细胞摄取嘌呤的速率起调节作用,成为红细胞转运嘌呤的必需物质。IMP和GMP对嘌呤合成的第一个步骤起反馈性抑制作用。如果HGPRT完全缺乏,IMP和GMP生成量大为减少,次黄嘌呤不能被转化,而分解为尿酸,导致体内尿酸生成过多,出现高尿酸血症和高尿酸尿。本病的特征是高尿酸血症、智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为。

神经系统损害的可能机制:中枢神经系统的正常功能依赖于正常数量的次黄嘌呤核苷酸(IMP)和鸟苷酸(GMP)。这两种物质的合成,需要HGPRT,由于患者缺乏HGPRT,因此合成的IMP和GMP不足以维持中枢神经系统特别是基底神经节的正常功能。另外也可能由于HGPRT的缺乏,导致中枢神经系统中嘌呤(黄嘌呤、次黄嘌呤)合成过多,对神经系统产生毒害效应,引起神经系统症状。(2)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏:又称糖原贮积症Ⅰ型。这是第一个发现的由特异性酶缺陷而导致的糖原代谢病。可表现为尿酸产生过多和肾脏清除尿酸减少。本病呈常染色体隐性遗传。患者G-6-Pase完全缺乏,多数患者的父母临床表现正常,但肠活检组织中及血小板内的G-6-Pase的活性均降低,且介于患儿与对照者之间,同胞中可出现患者。患者由于G-6-Pase缺乏,所以C-6-P不能转变为葡萄糖供组织利用,通过可逆反应而合成过多的肝糖原,引起患儿肝肿大。当不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症,G-6-P通过无氧酵解,生成大量乳酸,导致酸中毒。(3)腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)缺乏:常染色体隐性遗传疾病。腺嘌呤转化为腺苷酸减少,黄嘌呤氧化酶活性增加,由次黄嘌呤转化的尿酸增加。临床症状较不常见,一般可表现为血清尿酸测值增高、泌尿道结石、排尿痛、血尿及阻塞性肾功能不全等。结石成分为2.8-二羟腺嘌呤,其溶解度更较尿酸小。膳食调整可收到良好效果,服别嘌醇也有效。(4)黄嘌呤氧化酶活性增加:黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤,并使黄嘌呤氧化为尿酸。此类型为多基因遗传。(5)谷胱甘肽还原酶增加:谷胱甘肽还原酶增加导致PRPP产量增加,引起血尿酸升高。此类型为常染色体显性遗传。

二是继发于有核酸转换增加的疾病。(1)细胞破坏增多:①细胞破坏增多:见于慢性溶血性贫血、烧伤和挫伤等物理性组织破坏;②细胞异常增生或伴破坏增多:见于白血病、恶性淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症等)。(2)肿瘤化疗与放疗时。(3)过量运动。

三是外源性高尿酸血症。(1)高嘌呤饮食:包括动物肝肾、心脑、蚝、鱼卵、沙丁鱼、酵母。(2)大量饮啤酒:激活糖酵解促进ATP分解生成尿酸增多。大量饮酒也能使乳酸生成增多而影响尿酸排泄。(3)使用嘌呤拮抗剂:使嘌呤核苷酸合成受阻,嘌呤转化尿酸增多。

排泄减少型有几种不同的情况。

1.肾功能不全。肾功能不全时肾小球滤过率低下,肾脏清除尿酸减少。Cua低下,但Cua/Ccr通常在正常范围,尿尿酸偏低至正常下限。但值得注意的是,有研究发现即使肾小球滤过率正常以及肾小管分泌功能均正常,尿酸排泄也可异常。

2.药物性。抗结核药(如吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、乙酰水杨酸类药物(如小剂量阿司匹林)、利尿剂(如呋塞米、噻嗪类利尿剂)、环胞素A、烟酸、乙醇(乙醇代谢使血乳酸浓度升高)、左旋多巴、甲氧氟烷等能抑制肾小管尿酸排泄而诱发高尿酸血症。

3.有机酸增多。糖尿病因酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、酒精性酮症(如大量饮酒时)及饥饿等可导致有机酸(如β-羟丁酸、自由脂肪酸、乳酸等)增多,对肾小管分泌尿酸起竞争抑制作用而使尿酸排泄减少,导致高尿酸血症。但发生痛风者很少。

4.原发性高血压。原发性高血压患者近曲小管对钠的处理功能受损或早期的肾血管病变,使得肾小管尿酸排泄受损引起高尿酸血症。

5.糖尿病。糖尿病患者PRPP产生过多而致尿酸生成增多,又因乳酸生成增多致尿酸排泄减少。

6.其他病因。①血管加压素和血管紧张素能减少尿酸排泄;②细胞外液量减少:细胞外液量减少时近端肾小管周围毛细血管内胶体渗透压升高,致使尿酸重吸收增加,但分泌却无改变;③尿流率降低:尿流率低于1ml/min时,使尿酸在近端肾小管S3段内蓄积超过肾小管周围毛细血管中的浓度,故出现返回弥散现象。

五、诠释痛风的病理

1痛风的生化改变

痛风以前多见于西方发达国家,在我国只有个别富贵人家患这种病,且多数被误诊为其他病。我国20世纪60年代前报道不足30例,但近二十年随着人们生活水平的提高,饮食结构的改变,我国的痛风发病率亦明显的增高,且有年轻化的趋势。其实,痛风本是一种古老的疾病,早在公元前5世纪国外就有关于此病的描述,直至17世纪,科学家才从显微镜中发现痛风结节内有一种结晶。以后又从痛风病人的血液、皮下组织和关节软骨沉积物中查出尿酸盐。至此,人们才明白痛风是一种由于血尿酸过高沉积在关节或其邻近组织所引起的特殊疾病。尿酸由人体中的嘌呤碱经氧化代谢而生成,而嘌呤主要来自我们的食物,特别是动物的内脏、骨髓及鱼、虾、蟹、鸡、鸭、蛋、高核酸保健品等嘌呤含量都很高。所以,经济条件改善了,生活水平提高了,饮食结构改变了,进食高嘌呤食物自然增多了,患痛风的人也就在不断地增加。下面我就介绍一下痛风的生化改变。

高尿酸血症是痛风最重要的生化改变,是该病的生化基础和引起痛风性关节炎、痛风石和肾病的原因,也是诊断痛风和判断痛风疗效、预后的重要指标。但必须指出高尿酸血症并不等同于痛风,只有当高尿酸血症者出现痛风性关节炎和(或)痛风性肾病时,才能称之为痛风,否则称为无症状性高尿酸血症,并可在少数人终身存在(特发性高尿酸血症),因此光凭高尿酸血症不能诊断痛风。

人类高尿酸血症的发生率约为5%,其中10%左右会发生痛风。尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物。体内嘌呤的来源可以来自食物分解或是体内自行合成,大部分嘌呤在肝脏氧化代谢后变成尿酸,再由肾脏和肠道排出。体内尿酸每日的生产量和排泄量大约是相等,尿酸1/3是由食物而来,2/3是体内自行合成,排泄途径则是1/3由肠道排出,2/3从肾脏排泄。上述各种途径只要有任何一方面出问题,尿酸代谢就会失去平衡,就会使尿酸堆积在体内,导致血中尿酸值升高,这就是所谓的高尿酸血症。高尿酸血症是诊断痛风的关键,需反复多次检测血尿酸,才能作出正确的诊断结果。

高尿酸血症有两个概念,一是理化性质上的高尿酸血症,又称绝对高尿酸血症,是指血清尿酸钠的浓度超过420μmol/L,因为该浓度是尿酸钠在pH值7.4时血中的饱和浓度,超过该浓度在理论上尿酸钠可以析出结晶而沉积。另一个概念是流行病学概念,又称相对高尿酸血症,是指血尿酸水平超过当地正常人平均值加2倍标准差。男性超过420μmol/L、女性超过357μmol/L者,罹患痛风和尿酸性结石的机会大大增加。未经治疗的痛风患者98%以上存在不同程度的高尿酸血症。临床上发现,继发性痛风患者的高尿酸血症更加明显,但原发性痛风患者的血尿酸水平较继发性痛风患者波动更大,尤其是在急性痛风性关节炎发作后可明显降低甚至接近正常。其原因与急性发作时肾上腺皮质激素分泌过多促进了尿酸排泄,也与饮水利尿和使用促尿酸排泄或抑制尿酸生成的药物有关。还有极少数患者急性关节炎在出现典型尿酸盐结晶沉积(痛风石)后发作,血尿酸水平持续正常,原因尚不清楚。因此,在诊断痛风时应反复多次检测血尿酸,才能作出正确的诊断结果。

痛风症除高尿酸血症外,还有其他的生化改变。

24小时尿尿酸排出增多有30%左右的痛风患者24小时尿尿酸排出增多,提示这些患者体内尿酸生成增多。尿尿酸有两种测定方法,一是低嘌呤饮食(每天摄入嘌呤量不超过3mg)5天后,留24小时尿测定,正常水平为1.2~2.4mmol(200~400mg),超过3.6mmol(600mg)为尿尿酸排出过多;另一方法是常规饮食下留24小时尿测定,正常水平为1.8~4.4mmol(300~750mg),超过4.8~5.9mmol(800~1000mg)为尿酸排出过多。以前者更为准确,但后者更简便、易行,故临床上使用较多。

24小时尿尿酸的影响因素较多,包括药物、饮食、肾功能、其他疾病等等,尤其是常规饮食条件下的测定值,可有较大的波动。有人推荐测定尿酸清除率与内生肌酐清除率之比来消除这些影响,尤其是在肾功能障碍时,测定这一比值可以更准确地了解体内尿酸生成的情况。尿酸清除率正常值为6.6~12.6ml/min,与内生肌酐清除率之比的正常值为8%~10%。当上述比值大于50%,则提示体内尿酸生成率明显增高。

血脂原发性痛风患者大都合并有血脂异常,主要表现为Ⅳ型高脂蛋白血症,即高三酰甘油、高极低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白,同时可有血清游离脂肪酸水平上升和脂蛋白脂酶活性下降。血清胆固醇水平一般正常或轻度升高。

血糖痛风患者容易合并出现糖耐量减低(IGT)、空腹血糖受损(IFG),甚至糖尿病,引起血糖升高,糖耐量异常。

血清激素痛风患者容易合并肥胖、糖尿病等代谢疾病,导致血清糖皮质激素、瘦素、胰岛素等激素水平增加,尤其是高胰岛素血症出现的概率较高,而ACTH、雄激素等水平常下降。

血肌酐、尿素氮当痛风患者的尿酸性肾病引起肾功能受损时,可引起内生肌酐清除率下降,血肌酐、尿素氮水平上升。

肝功能虽然尿酸盐结晶在肝脏的沉积量很少,但痛风患者合并严重的肥胖症、糖尿病和长期使用别嘌呤醇等药物时肝功能也可以出现不同程度的异常。在糖原贮积症和果糖不耐受症引起的继发性痛风患者,肝功能甚至出现明显异常。一般表现为转氨酶升高、白蛋白下降、白/球比值倒置、血清胆红素水平升高等等。

其他痛风患者的尿pH值普遍较低,在6.0以下。酗酒的痛风患者,常伴有血乳酸水平和血酮酸水平升高,尿酮体也可以呈阳性。

2痛风的关节病变

痛风的关节病变是比较常见的一种痛风病变。由于尿酸盐在关节软骨或滑膜处沉积,导致关节滑膜及周围组织的炎症反应就是痛风的关节病变。

痛风的初发部位大约70%都发作在脚拇趾的根部。此外还有脚、膝、手指、手肘等。如果长期放任不管不去治疗,肿胀的范围及关节数目则会逐渐扩展。一旦发作,几小时内会红肿、疼痛,第二天早上甚至痛到不能行走。关节发炎导致关节内积存液体,周边也有发炎症状,与细菌所造成的化脓发炎症状非常类似。出现发炎症状部分的皮肤会发红、紧绷、肿胀、充血。一旦有过发作的经验以后,痛风发作的几小时前或一天前,要发作的部位就有不舒服的感觉,或是钝痛、沉痛感,或发烫的感觉。这些都称为“痛风发作的前兆”。一旦对这些前兆放任不管,就会急速的出现典型的痛风发作现象。痛风发作的前兆为轻微的食欲不振、恶心、局部僵硬等等。此外,有时并非发生在脚拇趾,而是在大的关节处,例如膝等部位。年轻人有时还会伴随发烧的现象,不过大多为轻微的发烧而已。出现发烧等严重的现象时,做血液检查将会发现血沉值增高、CRP呈阳性、白细胞增加等异常的现象。

痛风的关节病变先介绍到这里,下一章里我再详细介绍痛风性关节炎,下面我简要介绍一下痛风的肾脏病变。

3痛风的肾脏病变

肾脏是痛风患者关节以外最常见的病损部位,有20%~25%的患者可出现痛风肾和尿酸性肾结石,其中10%~15%患者的肾脏病变可出现在痛风性关节炎之前。研究表明,有18%~25%的痛风患者死于肾功能衰竭,合并有高血压病者死亡率更高。高尿酸血症所导致的肾脏病变主要包括两方面,即结晶沉积导致的痛风肾和尿酸盐肾结石。此外,高尿酸血症本身就可直接使肾间质变性。患者合并的高血压病、糖尿病、铅中毒等也可不同程度地影响肾脏,并加重痛风肾病情,形成恶性循环。

4痛风的心血管病变

痛风不仅能导致患者的关节、肾脏发生病变,也可能导致心血管的病变。

痛风的心脏病变痛风患者,尤其是合并冠心病、高血压病的患者,当病程较长、血尿酸水平较高时,可有较多的尿酸盐结晶在心肌沉积。如果同时伴有明显痛风石和痛风肾,则可以诊断痛风性心脏病。临床上可出现心脏增大、心肌纤维化、心律失常甚至心力衰竭,但并不多见。

痛风的血管病变尿酸盐结晶可在大动脉和主动脉沉积,甚至在这些部位形成痛风石。这可能是痛风患者肾血管病变的原因之一。痛风患者的血管病变,更多表现为主动脉硬化或中小动脉钙化,常同时伴有高脂血症、糖尿病、肥胖、高血压等动脉硬化危险因素。目前认为,原发性痛风可显著加重动脉硬化的发展,使痛风患者心肌梗死、脑卒中、周围血管梗阻的发生率显著提高。原因尚不清楚,一般认为痛风与这些疾病具有共同的发病基础——胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关,而后者本身就是动脉粥样硬化的独立危险因素。当痛风患者出现动脉硬化、高血压和肾动脉硬化时,很容易引起心脏增大、心功能下降,甚至出现心肌梗死或脑卒中而突然致死,晚期还可以出现心包炎。

5痛风的其他器官损害

研究发现,痛风对骨骼肌和肝脏也会造成损害。

骨骼肌的改变有人发现在未经治疗的痛风患者的三角肌中存在尿酸盐结晶,而经别嘌呤醇治疗后的患者,肌肉中无尿酸盐结晶,只有少量次黄嘌呤、黄嘌呤结晶。

肝脏改变某些原发性痛风患者,尤其是有遗传缺陷的青少年患者和合并糖尿病、肥胖症等疾病者,或者使用别嘌呤醇等有肝损害药物的患者,由于病变本身或药的影响,可以出现各种肝脏的病理改变,表现为脂肪肝、肝脏肿大、肝功能异常、肝细胞肿胀、变性甚至坏死,周围毛细胆管有胶原变化。个别使用别嘌呤醇的患者甚至出现大面积肝细胞坏死,引起急性肝衰竭。

本章结束语

痛风俗称“富贵病”,犯起病来关节痛。

诱发原因有多种,贪吃酗酒是主因。

痛风虽然非绝症,一旦发作最疼痛。

了解病因早防治,方伴健康一路行。

第二部分 认识痛风的症状

本章导读

痛风性关节炎

痛风石

痛风性肾病

痛风并发症

非典型痛风

老年痛风

一、痛风性关节炎

痛风可以因精神紧张、疲劳、饮食过多、酗酒、局部受伤、外科手术和感染等诱发。患者体内有大量尿酸积聚,形成高尿酸血症,如果沉积在骨和软骨上,则可引起关节炎症状,就成为反复发作的痛风性关节炎。关节痛是痛风最常见的症状,急性发作时,最初多发生在足的拇趾关节,其次为踝、手、腕、膝、肘关节,极少发生于盆骨、脊柱、肩等躯干部各关节。患者第一次发作一般多数在夜间,开始时常为单个关节,呈红、肿、热、痛与运动障碍,关节疼痛如同撕筋裂骨,甚至不能忍受被单的重量,若室内有人走动,较重的震动也觉得受不了。患者还可出现高热、头痛、心悸、疲乏、厌食等症状,白细胞计数增高,血沉加快,每100ml血中尿酸,男性超过6mg,女性绝经前5mg以上,绝经后大于6mg。急性发作一般持续3~10天,也有数周后缓解的。病情缓解后,关节外形及运动功能也随之恢复。少数患者在一次急性关节炎后几十年不再发作,但大多数病人经过1~2年又会再次发作,而且常常是多处关节同时发生肿痛。一年四季均可发病,但以春夏秋季多发。反复发作次数一多,逐渐演变为慢性痛风性关节炎。进入慢性期后,关节呈现肥大,活动逐渐受到限制,其程度则随着发作的次数而增加,最后可形成关节畸形、僵硬。有少数病人初期发作症状轻微而不典型,等到出现关节畸形、痛风结节或肾脏损害等症状时才引起注意。痛风结节活检、关节液偏光镜检查,均可发现尿酸盐结晶。X片早期表现为关节周围软组织肿胀,嗣后关节附近的骨呈钻孔状或虫蚀样骨质缺损性改变。

痛风性关节炎是痛风中最常见的类型,主要存在于中老年男性,尤其是急性痛风性关节炎,是95%左右患者的最初临床表现。因其骤然发作、疼痛剧烈难忍,也是绝大多数患者就诊的首要原因。

痛风性关节炎的病理基础是尿酸盐在关节软骨、滑膜等部位的沉积。在酗酒、创伤、受凉、过度运动、高嘌呤饮食、药物、某些疾病等诱发因素作用下,沉积的尿酸盐结晶可以发生脱落,进入滑膜液中。尿酸盐结晶在滑膜液中可与免疫球蛋白(IgG)结合后形成具有高度抗原性的尿酸盐-IgG复合物。此复合物被滑膜衬里细胞吞噬后,可释放出多种的炎症介质,包括前列腺素E2、白三烯、白细胞趋化因子等等,导致单核-吞噬细胞系统的多形核白细胞、巨噬细胞等趋化、单向游走和吞噬,引起更多炎症介质释放,从而引起一系列炎症反应。表现为局部充血、水肿、大量炎症细胞浸润、纤维素渗出,同时沉积部位出现组织凝固性坏死,结缔组织细胞间质纤维变性,关节局部出现明显红、肿,并由于前列腺素等的作用,可出现剧烈疼痛和局部温度升高。此时取关节滑膜液检查,95%的患者可以检出尿酸盐结晶,在普通显微镜下呈细针状或铁棒状,在偏振光显微镜下为负性双折光针状晶体,而且90%以上被中性粒细胞或滑膜衬里细胞吞噬。如果用更先进的X线晶体衍射技术,可以显示结晶为单羟基尿酸钠,并呈细针状放射排列。滑膜液中检出被白细胞吞噬的尿酸盐结晶是痛风的确诊证据之一。

痛风性关节炎的发病分四个阶段:

第一阶段:为高尿酸症期,病人症状除血尿酸升高外,无痛风临床症状。

第二阶段:为痛风早期,突出症状为急性痛风性关节炎突然发作。出现以小关节为主的关节红肿、热痛、肿胀、僵硬、屈伸不利、血尿酸增高。

第三阶段:称痛风中期,痛风性关节炎由于反复急性发作造成的关节损害,使关节出现不同程度的骨质破坏与功能障碍。可出现皮下痛风结石,肾功能正常或轻度减退。

第四阶段:称作痛风晚期,人体出现明显的关节畸形及功能障碍,痛风石增多,体积增大,易破溃流出白色尿酸盐结晶,肾功能明显减退,严重者可出现肾功能衰竭或尿毒症。

那么,痛风性关节炎发作的诱因是什么呢?虽然痛风性关节炎的发病机理目前还尚不清楚,但人们发现以下因素与痛风性关节炎的发作有关:

1.饮酒;

2.摄入大量含高蛋白、高脂肪和高嘌呤的食物;

3.精神创伤、感染、过度疲劳、手术;

4.运用一些药物,如磺胺、胰岛素、某些化疗药物和利尿剂。各种诱因引发痛风性关节炎的比例如下:

疲劳过度占45.7%;

饮食不调(摄入过多的高嘌呤物质)占43.2%

饮酒过量占25.9%;

受凉感冒占18.5%;

关节外伤占15.5%;

过度运动占9.6%。

痛风性关节炎分急性、慢性和间歇性三种。

急性痛风性关节炎是由于尿酸钠盐结晶沉积在关节及周围组织引起的急性炎症反应。在pH值7.4、温度37℃的正常生理情况下,尿酸盐在血浆中饱和值为417μmol/L,当超过这一值后,尿酸盐形成结晶沉积且诱发痛风的机会明显增大。同时还要考虑两个危险因素,即年龄和性别。痛风患病率一般随年龄增长而升高,最高的发病年龄组在50岁以上,多见于偏胖男性。一般来说男女发病之比为20∶1,女性发病几乎都在绝经后。

急性痛风性关节炎发作,除了与血尿酸水平有关外,还常存在一些诱因。常见的诱发因素包括:①饮酒,因乙醇能促进腺嘌呤核苷转化,使尿酸合成增加;②进食高嘌呤食物,如海产品、浓肉汁、动物内脏等,经常暴饮暴食、肥胖、高脂血症者发生急性痛风性关节炎的机会明显增大;③疲劳以及过度劳累;④情绪激动或精神刺激;⑤关节的劳损,如长途行走、扭伤、鞋履不适等;⑥受凉、受潮;⑦手术或损伤;⑧药物如乙胺丁醇、利尿剂、胰岛素,以及化疗、放疗等。

在正常情况下机体对尿酸的生成与排泄保持相对平衡,使体内尿酸合成量维持在210~417μmol/L,不引起疾病。当由于多种原因破坏了这种平衡,使尿酸生成增多和(或)排泄减少,血浆中尿酸盐浓度增高,达到过饱和状态时易析出并形成结晶。结晶容易沉积在温度较低的肢体远侧端,如足部和酸度较高的组织、运动后的肌肉、关节腔等。沉积的尿酸盐结晶在一定诱因下可以发生脱落,进入滑膜液中。尿酸盐结晶可与滑膜液中的免疫球蛋白(IgG)结合后形成具有高度抗原性的尿酸盐-IgG复合物。此复合物被滑膜衬里细胞吞噬后,可促使磷脂酶A2水解膜磷脂,释放出花生四烯酸。花生四烯酸在环氧化酶和脂氧化酶的催化下,可以转化成多种炎症介质释放,包括前列腺素E2、白三烯、白细胞趋化因子等等,导致单核-吞噬细胞系统的多形核白细胞、巨嗜细胞等趋化、单向游走和吞噬,并使白细胞介素1、6、12等更多炎症介质释放,从而引起一系列炎症反应,使炎症更为加剧。表现为局部充血、水肿、大量炎症细胞浸润、纤维素渗出,同时沉积部位出现组织凝固性坏死,结缔组织细胞间质纤维变性,关节局部出现明显红、肿,并由于前列腺素等的作用,可出现剧烈疼痛和局部温度升高。此时,取关节滑膜液检查,95%的患者可以检出尿酸盐结晶,在普通显微镜下呈细针状或铁棒状,在偏振光显微镜下为负性双折光针状晶体,而且90%以上被中性粒细胞或滑膜衬里细胞吞噬。急性发作时,尿酸盐结晶常局限于细胞内,因其有抑菌作用,故不易继发感染。在痛风急性期有时血尿酸正常,主要是由于尿酸盐结晶大量沉积在关节腔内,血中浓度相对下降。

急性痛风性关节炎常是痛风的第一症状,一年四季均可发病,但春秋季和季节更替时发病较多。

急性痛风性关节炎的临床表现主要在关节的局部症状以及伴随的全身症状。

急性痛风性关节炎发病急骤,多在夜间突然出现下肢单关节刀割样、啃噬样剧痛,疼痛剧烈难忍,患者往往从睡眠中痛醒。有人认为痛风性关节炎是所有关节炎中疼痛最为剧烈者。受累关节同时出现局部皮肤潮红、肿胀、发热,伴有关节活动障碍。85%~95%的急性痛风性关节炎以非对称的单一性关节炎为首发表现,以多关节炎为首发表现的仅3%。最好发的部位是第一跖趾关节,高达90%,而且是60%~70%的痛风性关节炎患者的首次发作部位。好发于该部位的原因可能与此处的温度较低、血流缓慢、血pH值较低以及负重大,容易出现机械损伤有关。急性痛风性关节炎也可发生在其他跖趾关节、踝、膝、手、腕、肘等关节。大关节受累时可有关节渗液。一般发作持续数天或数周后可自然缓解和消退,关节活动能够逐渐恢复。但青少年患者和有遗传缺陷者可持续几个月。炎症消退后,除炎症局部皮肤呈暗红、皮肤皱缩,可有小片脱屑和轻度瘙痒外,一般不留明显痕迹,数月后可完全恢复正常。

急性痛风性关节炎发作时常有发热,全身不适,头痛,乏力,食欲下降,多尿等症状;发热多数在38℃以下,少数可有畏寒、寒战,体温升高达39℃以上。

那么,痛风性关节炎急性发作时该如何处理呢?首先,要绝对卧床休息,抬高患肢,避免受累关节负重。休息应至关节疼痛缓解72小时后开始恢复活动。药物首选秋水仙碱,此药有诊断和治疗方面的价值,能迅速终止急性发作。临床上用来治疗或预防痛风的有效剂量常在0.5~1.5mg之间。现代研究者建议采用秋水仙碱1.0~2.0mg/日,合用非甾体抗炎药如消炎痛,以达最佳且最易忍受的临床效果。也可用秋水仙碱1~2mg溶于20ml生理盐水中缓慢静脉注射。该药有胃肠道不适、肝功能异常、精神抑郁、上行性麻痹、呼吸抑制等副作用,使用秋水仙碱要密切观察。也可用糖皮质激素中小剂量口服或静脉应用,但不宜长期应用。

判断急性痛风性关节炎,除观察临床表现外,还要进行辅助检查。

1.血清尿酸盐测定急性痛风性关节炎发作时,绝大多数患者血清尿酸盐含量升高。一般采用尿酸酶法测定,大于420μmol/L具有诊断价值。我国男性血尿酸水平平均为150~380μmol/L(2.5~6.4mg/dl),女性100~300μmol/L(1.6~3.2mg/dl)。有少数患者在急性发作期血尿酸水平正常,原因还不清楚,可能与发作时糖皮质激素水平增高促进尿酸排泄、多饮水、碱化尿液等治疗以及体内尿酸代谢池的重新分布有关。

2.尿液尿酸测定在痛风时通过尿液检查,可以了解尿尿酸排出是降低、升高还是正常,对于病因分析和药物的选择有帮助。低嘌呤饮食(每天摄入嘌呤量不超过3mg)5天后,尿酸酶法测定24小时尿尿酸含量,若超过3.6mmol(600mg),或常规饮食下24小时尿尿酸超过4.8~5.9mmol(800~1000mg),为尿尿酸排出过多。尿酸排出过多提示患者体内尿酸生成过多,适合使用抑制尿酸生成的药物。

3.血常规检查急性期外周血白细胞计数升高>10×109/L,中性粒细胞计数升高。

4.血沉检查约有95%的患者血沉升高,但多<50mm/h。

5.滑囊液检查急性痛风性关节炎发作,较大关节肿胀时可抽取滑囊液检查,经偏振光显微镜或普通显微镜检查和紫外分光光度计测定,95%以上可发现尿酸盐结晶,呈细针状或棒状,偏振光显微镜下呈负性双折光。

6.X线检查急性关节炎早期除软组织肿胀外,关节显影正常。

诊断急性痛风性关节炎的标准,在临床上一般根据典型下肢单关节炎的急性发作,并且关节液内有特异的尿酸盐结晶;或者典型的痛风足,伴有血尿酸升高及对秋水仙碱治疗有特效,均可确定诊断。

在诊断时,要注意急性痛风性关节炎与以下几种关节炎的区别:

化脓性关节炎:急性痛风性关节炎发病急骤,而化脓性关节炎可发现原发感染灶,并伴有高热、寒战。关节腔穿刺为脓性渗出液,含有大量白细胞。血尿酸盐不高。

创伤性关节炎:有关节外伤史,受累关节固定。血尿酸盐不高。滑囊液检查无尿酸盐结晶。

蜂窝组织炎:急性痛风性关节炎初期,由于关节周围软组织明显红肿,极易误诊为蜂窝组织炎。而后者全身更为明显,没有明显的关节疼痛。

结晶性关节炎:包括假性痛风、类固醇结晶关节炎、羟基磷灰石沉积症等。

痛风性关节炎急性炎症期是以消炎止痛,及时终止发作为目的。要做到尽量、尽早减轻病人痛苦,防止反复发作转成慢性,给药越早越好。

在急性发作期应卧床休息,局部可以冷敷,戒酒,限制高嘌呤、高蛋白、高脂肪饮食。注意多饮水,适当的用药物碱化尿液,停用诱发血尿酸升高的药物,同时积极治疗高脂血症、高血压病等。

一般选用的药物有三种:秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素或促肾上腺皮质激素。

秋水仙碱它与微管蛋白结合形成二聚体,阻止有丝分裂纺锤体的形成。可减少或终止因白细胞和滑膜内皮细胞吞噬尿酸盐后所分泌的趋化因子和其他炎症介质。给药途径:①口服给药,首剂1mg,以后每2小时0.5mg,每日总量4~8mg,持续24~48小时,或在出现腹部不适、腹泻时停用。②静脉给药,首剂1~2mg,溶于10~20ml生理盐水,在5~10分钟缓慢注射,5~6小时可再注射,总剂量不超过4mg。年迈体弱或有肝肾疾病的剂量减半。口服比较安全,但易出现胃肠道反应。静脉用药起效快,胃肠道反应轻。秋水仙碱毒性大,除胃肠反应外,可以引起肝细胞损害、骨髓抑制、中枢神经系统损害等,故需密切注意。

非甾体抗炎药(NSAID)在急性发作时可以迅速止痛,作用不如秋水仙碱,但较温和,发作超过48小时也可以使用。常用的有吲哚美辛(消炎痛),首次75~100mg,以后每次50mg,每日3次;布洛芬每次200mg,每日3次;萘普生每次250mg,每日2~3次。不良反应主要是消化道症状,有活动性溃疡者禁用。

肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)反复发作、且病情严重而秋水仙碱及NSAID治疗无效或不能使用的急性痛风患者,可以给ACTH25mg肌肉或静脉缓慢注射,或者每日口服泼尼松30~60mg。此类药物疗效较迅速,但停药易复发反跳,用药时间不宜过长,应逐渐减量停药。长期应用糖皮质激素还易引起或加重糖尿病、高血压病、血脂异常等并发症。

急性期症状缓解后即可进入无症状期,又称痛风间歇期。间歇期长短不一,可数月、数年,甚至十余年,有的患者仅发作1~2次后即终身不复发。但也有少数患者没有明显的间歇期,关节炎持续存在,多见于青少年患者。进入间歇期后患者可因高嘌呤饮食、饮酒、劳累、外伤及行走过多而诱使再次发作。如病情反复,则缓解期缩短,发作期延长。大多数患者越发越频,且受累关节也增加,甚至累及大关节,最后转入慢性,出现关节畸形和活动障碍。

痛风不治疗而放任不管,结果关节炎急性发作无法痊愈,而下一次的发作又陆陆续续地出现。换言之,即会持续出现慢性关节炎,而无症状的时期变得非常短暂,甚至还会出现急性恶化的现象。从刚开始发作到变成慢性期为止,平均约12年。此外,这个时期不只是关节、心脏、肾脏、脑部、皮肤等组织内也都会有尿酸结晶的沉着。眼睛可见之处,例如耳朵等部位形成痛风结节,由于不断进行骨和关节的破坏,因此关节变形、脱臼,机能减退,对日常生活运作造成妨碍。这些只要照X光检查就可一目了然了,骨头出现好像被老鼠咬过的痕迹,再继续发展时,整个骨都会被溶解掉。尿酸会沉着于肾脏,造成肾障碍,到了末期时,也有因尿毒症而死亡的例子。

尿酸盐沉着于软骨或关节周围,以及肌肉和皮下组织等处的硬块,称为痛风结节。容易出现在血液循环较少的部位,最喜欢出现在耳垂,其次是脚趾的关节附近,手肘、手指、足踝的附近都会形成。解刮时发现肾脏等组织也会出现痛风结节。痛风结节减少尿酸的溶解度,尿酸钠成结晶沉着,呈瘤状。大小从粟粒般大,到如核桃般大都有,通常不会痛。此外,出现在手指时,容易造成关节的运动限制或变形。结节的内容物为白色的黏液状,或豆腐渣状,逐渐增大会使皮肤变薄,最后破裂,露出豆腐状的物质。如果对于尿酸值较高的状态放任不管,则痛风结节会逐渐增大。反之,若将尿酸值控制在正常范围,则尿酸结晶会溶解在血液中,从肾脏排泄出去,结节就会逐渐缩小。换言之,若形成痛风结节就可证明尿酸的控制相当不良。存在痛风结节,就可诊断确定是罹患痛风了。因此要养成时时检查耳垂和手肘是否有结节的习惯。不治疗且放任不管,则大部分的人约60%左右从最早的关节炎发作开始5年左右,会出现痛风结节。

判断慢性痛风,除了血尿酸、24小时尿尿酸检查外,还可进行滑膜液检查。慢性痛风的滑膜炎是非炎症反应,而急性痛风性关节炎是炎性反应。对怀疑痛风石的结节肿,可以做组织学检查或特殊的化学试验。标本取自结节自行破溃物或穿刺结节内容物,可用Murexide紫尿酸胺反应验证,若结晶是尿酸盐,则呈蓝紫色。切片在偏振显微镜下观察,可以看到呈双折射的棒状晶体,为典型的针状单水尿酸盐结晶。光镜下痛风石是尿酸晶体和纤维组织构成的,有组织细胞、单核细胞、多形核白细胞和多核巨细胞渗出。注意标本要用无水酒精固定才能看见晶体,如用甲醛液固定,晶体将被溶解掉。

诊断慢性痛风比较容易,若偏胖的中年男性有间歇性单关节炎的反复发作,体表发现结节肿,血尿酸水平升高,发作时秋水仙碱有特效等,一般不难诊断。但症状不典型时要注意鉴别诊断,尤其是和其他慢性关节炎鉴别。

类风湿性关节炎痛风反复发作或慢性多关节炎痛风需要与类风湿性关节炎鉴别。有时这两种疾病可以同时或先后出现,鉴别比较困难,尤其是在缺乏显微镜滑膜液检查时容易误诊。类风湿性关节炎除了好发于中青年女性外,与慢性痛风石性痛风还有区别。

其他关节炎可以通过血尿酸检查与肥大性关节病、创伤性关节炎、银屑病关节炎等鉴别。

慢性关节炎和痛风间歇期的治疗目的是:抑制尿酸合成,加速尿酸排出体外,使血尿酸降低在380μmol/L以下;缩小或防止痛风石增大,减少或防止关节的畸形和功能障碍。常用的药物包括:抑制尿酸生成药物和促尿酸排泄药物两类。同时要碱化尿液。

抑制尿酸生成的药物目前仅别嘌呤醇在临床使用。剂量为0.1~0.2g,1日3次。可与促尿酸排泻药同用。此药的副作用是胃肠刺激、皮疹、骨髓抑制和肝肾损害。有肾功能不全的患者减半。

促尿酸排泄的药物目前常用苯溴马隆(痛风利仙)。剂量为50~100mg,每日1次。维持量50mg,隔日1次。此药抑制肾小管回收尿酸,副作用小,偶有胃肠道反应。

碱化尿液目的是使尿pH值保持在6.2~6.8之间。应多食用碱性食物,如蔬菜、水果。服用小苏打1.0~2.0g,每日3次。或碱性合剂,枸橼酸钠或枸橼酸钾10ml。同时多饮水,每天尿量保持在2000ml以上。

其他治疗手术可以剔除痛风石。关节活动障碍可以给予体疗或理疗。

若痛风石发生时间较短,体积小、质地较软,在限制嘌呤饮食、使用降尿酸药物后,结节可以逐渐缩小或消失。但痛风结节发生时间较长,体积大、质地较硬时,由于纤维组织的增生,则不易消失,必要时可手术剔除。

在痛风间歇期和慢性期,为了防止痛风的急性发作,除积极治疗外,还要严格控制饮食,如动物内脏、海鲜、肉类等,多食用蔬菜、水果、牛奶和鸡蛋等。多饮水增加尿量;避免过度劳累和精神紧张;戒酒、戒烟;穿宽松的鞋袜;避免受凉、受湿;防止肥胖和超重,适当进行体育运动;积极治疗糖尿病、高血压、高脂血症及冠心病等疾病。

了解了痛风的诊断方法后,让我们再了解一下痛风性关节炎好发于哪些关节?是否会造成关节破坏、畸形及功能障碍?

脚趾是痛风性关节炎最好发的部位,其中又以拇趾关节最为常见,其次是跗、踝、跟、手指关节,再次是掌指关节及腕、肘、膝关节等。较大的关节如髋、肩、骶骼关节受累的机会较小。由以上发生部位之比较可以看出,痛风病主要发生在人体末端的小关节。这是因为这些末端的小关节具有以下几个有利于血尿酸沉积的特点:(1)末端的小关节皮下脂肪很少、血液循环差、皮肤温度较躯干部分低,血尿酸易于沉积;(2)末端小关节由于血循环较差,组织相对缺氧,局部之pH值稍低,亦有利于尿酸沉积。

痛风性关节炎是否造成关节的破坏、畸形和功能障碍,与关节炎的发病次数、频度及每次发病的严重程度有密切的关系。如发作的时间很长,频率较高,而且每次发作症状都比较严重,又未及时地治疗,以致发作的时间拖延很长,那么经过多次反复发作之后,必然会造成关节的破坏与畸形。

痛风病往往首发或复发于酒宴之后,常在半夜里1~2点钟,突然发生,急剧加重,常常在脚的拇趾和手拇指关节,剧烈疼痛,红肿发热,也可累及其他关节(如踝关节),并可反复发作。有的人在关节、耳廓等处发生大小不一的结节,并可破溃出白色粉粒,这种结节就是痛风石。

二、痛风石

约有半数的痛风病人在发病过程中,会出现一种坚硬如石的结节,称为“痛风石”,又名痛风结节。这是尿酸钠结晶沉积于软组织引起慢性炎症及纤维组织增生,形成的结节肿。痛风石最常见于耳廓和手指、足趾关节。在关节附近的骨骼中侵入骨质,形成骨骼畸形,或使骨质遭受损毁。这种痛风结节也可在关节附近的滑囊、膜、腔鞘与软骨内发现。痛风石大小不一,小的如砂粒,大的可如鸡蛋。血尿酸浓度越高,病程越长,发生痛风的机会也就越多。痛风石逐渐增大后,其外表皮肤可能变薄溃破,形成窦道,排出白色粉笔屑样的尿酸盐结晶物,经久不愈。发生在手足肌腱附近的结石,常影响关节运动,有时需手术治疗。近年来,由于降低血中尿酸的有效药物逐渐增多,应用渐广,所以痛风石的出现已见减少。

痛风结节的沉积过程是隐袭发展的,痛风结节本身并无疼痛,所以应注意仔细检查。痛风结节一般发生在慢性痛风性关节炎病例中,痛风结节一般质地较硬,状似圆形石子,故常称之为痛风石。有慢性痛风石形成者,一般为痛风的中晚期。随着尿酸盐结晶的不断沉积,痛风石数量可逐渐增多。痛风石小的只有数毫米,如沙粒,称痛风沙粒。随着病情的进展,痛风石可逐渐增大,可如鸡蛋或有更多痛风结节累积赘生。数目可从最初1~2个增加到十几个以上,并累及多个部位,国内报道痛风石最多的一例达500多个。

痛风石的形成与高尿酸血症的程度以及持续时间密切相关。目前一般认为,痛风发病年龄越小、病程越长、血尿酸水平越高、关节炎发作越频繁、早期发作时治疗效果越差,就越容易出现痛风石,而且痛风石出现越早、越快和越大。当血尿酸水平不超过480μmol/L,几乎没有痛风患者出现痛风石,而当血尿酸水平超过540μmol/L时,大约50%可以出现痛风石。同时,高尿酸血症持续时间越长,越容易出现痛风石。在早期痛风性关节炎患者身上,往往很难找到痛风石。研究表明,未治疗的痛风患者在急性关节炎发作后5年内,只有30%有痛风石,10年以后,比例可上升到50%,20年以后则上升到72%。

痛风石形成的原因是尿酸钠沉积。当大量尿酸钠沉积后,可导致结晶周围出现慢性肉芽肿性炎症,当病理改变积累到一定程度就引起局部肿大呈结节肿,并可以不断增大,即形成痛风石。痛风石的核心是尿酸钠结晶,呈放射状排列,且一般是单核心的条纹状沉淀,外面包绕着吞噬异物的巨噬细胞、类上皮细胞和多形核巨细胞。有的痛风石是多核心,其间有透明的结晶间质,且含有蛋白质、类脂质和多糖等成分,并伴有周围组织的断裂和胶原纤维变性。在肉眼直视下,痛风石一般为黄白色的赘生物,为无痛性,形状一般不规则,位置表浅,表面的皮肤菲薄。当痛风石增大到一定程度时,可以破溃形成瘘管,排出白色牙膏样的物质,而且经久不愈。痛风石形成部位的关节组织可出现明显的破坏,主要是关节软骨和骨骺表面的损害,表现为关节软骨下的特征性囊样改变以及关节骨骼表面凿孔样或虫蚀样的损害,伴有软组织肿胀,晚期还可出现关节脱位和软组织中小痛风石的形成。

下面,我详细介绍一下痛风石的发生部位。痛风石可见于任何关节软骨(透明软骨或纤维软骨)、滑膜、腱鞘、及其周围软组织。通常是多关节分布,好发于关节远端。有学者认为痛风石除中枢神经系统外,身体任何组织都可能有尿酸盐结晶沉淀。

好发部位:痛风石好发于外耳的耳轮、尺骨鹰嘴、指间和掌指关节、指端皮肤、手掌、腕关节、跖趾、踝关节、足背、足底、膝关节囊和肌腱等处,这些部位的痛风石易被发现。

少发部位:痛风石有时也会出现在鼻软骨、睑板软骨、角膜和巩膜等部位。甚至在大动脉、心肌、主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、舌、会厌、声带和杓状软骨、气管软骨、阴茎、包皮上也会出现痛风石。很少见于躯干部,如肩、胸、腹、背、腰、臀等处,大腿及上臂等处也少见。可能是这些部位局部温度和血液循环较好,局部组织的pH较四肢末梢高的缘故。

内脏:内脏也可发生痛风石,但主要见于肾脏实质,有时可见于输尿管和膀胱。罕见于肝脏、胆囊、胆道和胰腺等。曾有报道在唾液中可找到尿酸盐结晶。脑组织不发生痛风石。也未见在脾和肺中发现痛风石的报道。

体表的痛风石易于发现。体表初次发生的痛风石表面呈黄白色,质地中等,一般没有明显的压痛和波动感。活检检查痛风石时,注意冰冻切片不能用甲醛液固定,因为可使结晶溶解。切片可以直接用偏振光显微镜观察,也可用硝酸银等染色后观察。需要指出的是,痛风石在形成早期,如果积极治疗,降低血尿酸,可使结节缩小甚至消失,此时往往还伴有急性痛风性关节炎发作。痛风石到了后期,则不能消退,血尿酸水平可持续升高,但一般无急性痛风性关节炎发作。

一般而言,不经过治疗的痛风石不会自然消失,只会随疾病的迁延而逐渐增多、增大。痛风石经积极治疗使血尿酸长期控制在正常范围内,痛风石可以消退。这是因为痛风结节内沉积的尿酸盐结晶能与血液中的尿酸盐自由交换,经排尿酸治疗后,结节内的尿酸吸收入血,由肾脏经尿排出体外。痛风石越大,持续时间越长,数量越多,消退时治疗时间越长。对于首次发现的较小痛风石,经积极治疗使血尿酸长期控制在正常范围内,痛风石可望能消退。这是因为痛风石形成时间较短,其结节内沉积的尿酸盐结晶尚能与血液中的尿酸盐自由交换,经排尿酸治疗后,结节内的尿酸吸收入血,由肾脏经尿排出体外。但如果长期存在的较大痛风石,可发生纤维化和钙化,此时结节变硬,不能变小或消失,需要手术治疗。

痛风石出现后慢慢由小变大,尿酸盐结晶逐渐增多,内压增高,常常会使局部皮肤变得膨胀、紧张、发亮、菲薄,加上尿酸盐结晶的侵蚀作用,使皮肤的完整结构受到破坏,抗牵拉性下降,覆盖在痛风石上的皮肤一旦因摩擦、受压、受冻以及创伤等原因可发生溃烂,有“牙膏样”白色尿酸盐结晶物质从破溃的洞里“漏”出来,流出的尿酸盐结晶可通过偏光显微镜查见。破溃处可形成瘘管,瘘管周围组织由于尿酸盐结晶的刺激呈慢性炎症性肉芽肿。另外,破溃处因创口开放可继发细菌感染,易形成慢性化脓性病灶。破溃处由于血液循环差,细胞再生力弱,加上感染和慢性肉芽肿等原因,难以自行愈合。有学者报道痛风石破溃并发感染引起脓毒血症导致死亡的病例。所以,一旦发现痛风石形成,应及早治疗。

三、痛风性肾病

痛风性肾病也是痛风病的主要病症。痛风的肾脏病变包括痛风肾和尿酸性肾结石。

痛风肾是痛风特征性的病理变化之一,是由于高尿酸血症导致结晶沉积在肾脏所致,实际上包括两种病变,即尿酸盐肾病和尿酸性肾病。前者是指尿酸钠结晶(准确地讲,是尿酸单钠-水结晶,即含有1分子水的结晶)沉积在肾脏间质所导致的病变,在痛风患者中并不少见。后者是指在肾集合管内有尿酸结晶沉积,比较少见,主要存在于恶性肿瘤、血液病、先天性酶缺陷等导致急性尿酸生成过多和(或)尿酸排出过多的患者。这些患者的肾脏病变大多比较严重,发生肾功能衰竭的机会更大。

尿酸盐肾病 尿酸盐肾病的发生率为5%~10%,病情一般进展缓慢,而且尿尿酸排出一般并无明显增多。该肾病的特异性改变是尿酸盐的沉积,但肾脏的病理改变呈明显的多样性。在大体标本上,病变的肾脏体积通常缩小,肾脏表面可有颗粒或粗粒瘢痕,肾皮质变薄,髓质和锥体内有小的白色针状物沉积,且构成放射状的白线,提示有尿酸盐结晶沉着。在肾盂、肾盏中还可见尿酸盐结石。显微镜下的病理变化存在高度变异,肾小球可以是完全正常的,或部分、或完全性的肾小球硬化。表现为肾小球毛细血管基底膜均匀的纤维增厚,亨利襻毛细血管核心数目增加、退变,有时呈上皮褐色变性,动脉和小动脉嗜碱性细胞变性,甚至整个肾小球玻璃样变。上述改变与糖尿病肾病或肾动脉硬化时的肾小球硬化并不相同,可以鉴别。尿酸盐肾病的肾小管可以正常,但多数由于尿酸盐沉积在肾小管卷曲的部位而造成不同程度损害,而且尿酸盐可冲入集合管引起阻塞、扩张、萎缩或继发性坏死、纤维化、再生以及近端肾小管变细。同时伴有间质纤维化,慢性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润,其中可见到尿酸盐结晶、透明管型或钙结石。尿酸盐的反复沉积还可出现广泛结构改变的肾盂肾炎。此外,患者肾动脉和小动脉常出现透明样变性,少数患者的肾髓质中还可有淀粉样物质沉积。

尿酸盐肾病 患者的尿酸盐结晶主要沉积在肾间质中,尿酸盐结晶一般呈细针状,棒状或无定形片段,多被巨噬细胞、淋巴细胞或单核细胞包绕。尿酸盐结晶除存在于间质外,在髓质和锥体内以及集合管中也可存在,而且沉积的量与间质一样,取决于肾小管内尿酸钠结晶的浓度。

尿酸性肾病尿酸性肾病在临床比较少见,主要表现为患者的肾脏集合管内有尿酸性结晶沉积。尿酸性肾病多发生在有遗传缺陷或恶性疾病的患者身上。患者的高尿酸血症大都很严重,24小时尿尿酸排出很高,尿pH值很低(多在5.5以下)。由于尿酸盐是弱酸盐,在pH值较低时,可转变为游离的尿酸,而尿酸在水中的溶解度远远低于尿酸钠,仅为后者的1/18,容易形成结晶沉淀。当尿尿酸水平越高、尿pH值越低时,游离态的尿酸就越多,尿酸结晶越容易形成,且形成越多、越大,最后引起肾功能损害。此外,某些痛风患者的肾髓质、集合管和间质中,还可有酸性黏多糖颗粒或尿酸钠-糖蛋白结合物的沉积。

痛风肾在临床上主要表现为蛋白尿、高血压和肾功能损害。其中,蛋白尿的发生率最高,可达20%~40%,呈间歇性或持续性,合并高血压者更常见。目前虽然还不清楚痛风患者出现蛋白尿是高尿酸血症、尿酸盐沉积或合并的高血压病所引起的,或三者孰轻孰重,但普遍认为痛风患者一旦出现蛋白尿,往往提示患者的肾功能严重受损。痛风肾患者在临床上还大都存在高血压,但无法分清是尿酸盐结晶沉积所致间质和(或)血管病变引起,还是患者本身合并的高血压病。目前普遍认为,病风病情较重、高尿酸血症较高的患者,其肾脏动脉、小动脉硬化等血管病变越重,高血压也出现越早、越严重。此外,临床发现,严重痛风石患者可仅有很轻微的肾脏病变,而有严重肾病的痛风石患者可仅有很轻的关节炎,而且肾病往往出现在关节炎之前。

尿酸性结石占所有结石的5%~35%,90%以上存在于肾脏,也可出现在胆囊等处。主要成分是尿酸盐(59.7%)、蛋白、多糖等有机成分(28%),此外有钠(9%)、钾(3%)、钙(0.2%)以及极微量的铁、镁、磷等成分。尿酸盐结石与草酸盐、磷酸盐等其他成分的结石的病理改变、代谢特征等有较多的共同之处。在原发性痛风患者中约20%有尿酸性肾结石,在继发性痛风患者中则高达40%。

尿酸性结石一般较小,呈圆形、椭圆形、梭形,有时可为鹿角形或不规则形,表面光滑,多呈灰黄、暗红甚至黑色,量比较多,可随尿排出。体积较大者多含有0.1%~0.3%的钙,并可在泌尿道管腔内堵塞,引起梗阻、肾盂扩张、积水、纤维化和增厚。大而固定的不规则形尿酸性结石还可使肾盂、肾盏上皮细胞脱落,形成溃疡、纤维结缔组织增生、多形核白细胞、淋巴细胞浸润,导致间质纤维化和移行上皮鳞状化生。当结石反复引起梗阻和局部损伤时,容易合并感染,而且在结石未除之前,感染很难治愈。感染一般是肾盂肾炎、肾脏积脓或肾周围炎,可加速结石的增长和肾实质的损害。结石所致肾盂肾炎引起组织破坏后,坏死的肾组织可被脂肪组织代替,导致肾脏缩小,肾包膜与肾表面紧密相连、肾组织萎缩、硬化等改变。

继发性痛风的患者,如继发于甲状旁腺功能亢进症、肾小管酸中毒和慢性肾盂肾炎时,可以出现肾脏钙质沉积。主要沉积在髓质,尤其是集合管和亨利襻,病情严重时可在整个肾实质沉积,引起慢性间质性肾炎、肾小管肾小球纤维化,导致肾功能严重受损。

痛风发生肾脏损害时,称之为痛风性肾病。痛风常有明显的关节临床症状,而肾脏改变常常隐匿的。一般来说痛风关节炎反复发作多年,才有肾损害。但也有例外,甚至肾脏损害发生在关节炎之前。

痛风患者出现肾结石的几率比一般人更高,约占痛风患者的10%~30%。此外20%的痛风患者,肾结石所引起的疼痛发作比关节炎发作更早。结石会经由肾脏、输尿管、膀胱往下滑落。结石移动时会损伤脏器,因此会出血,形成血尿,产生强烈的疼痛感,引起结石发作。这时除了血尿之外,腰和腹部也会产生剧痛,60%为尿酸形成的结石,剩下的40%为磷酸与草酸钙盐所形成的结石。一般而言,X光可以拍到钙盐结石,但很难拍到尿酸结石。如果结石排出,拿到医院检查,分析其成分,就可得知是否为尿酸结石。

形成结石不会立刻危及生命。尿酸沉着于肾脏,使肾脏功能减退的状态,称为“痛风肾”。到这种状态时,体内无法排泄老旧废物,毒素弥漫全身,因此出现“尿毒症”。变成尿毒症时,尿量减少,面如土色,气色非常的差。全身倦怠、浮肿时,眼睑增厚,按压足胫时会有陷凹的现象。

没有接受适当治疗的痛风患者比一般人的平均寿命缩短10~20年。主要的原因是因为痛风肾造成尿毒症,为死因的60%~70%。最近由于药物和透析治疗的发达,因为动脉硬化所引起的心脏病和血管障碍已经取代尿毒症,成为死亡的重大原因。

下面,我就详细介绍一下痛风性肾病的病因及发病机制。

痛风性肾病又称高尿酸血症肾病。尿酸是嘌呤代谢的终末产物。嘌呤代谢紊乱使尿酸生成过多和肾脏排泄减少,均可引起高尿酸血症。

人体内尿酸主要有两个来源。一是内源性,主要由体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来,约占80%;二是外源性,由摄入食物中的核苷酸分解而来,约占20%。正常人体内尿酸池贮存的尿酸盐约1200mg,女性较男性少,约600mg。其中的50%~60%每日进行更新代谢,故每日平均产生尿酸750mg,排出500~1000mg。2/3经肾随尿排出,1/3由肠黏膜细胞分泌入肠腔,经肠道细菌分解生成氨或以原形随粪便排出。

在正常人体内,血循环中99%以上的尿酸以尿酸钠盐的形式存在,一般说的血尿酸实际是指血尿酸盐浓度。正常人血清尿酸盐的浓度在较小的范围波动。据国内资料,血尿酸水平在男性平均为345μmol/L(5.7mg/dl),女性平均为256μmol/L(4.3mg/dl)。正常人每天产生和排泄的尿酸维持在平衡状态,此时血尿酸值保持相对稳定。当各种原因导致尿酸生成过多和(或)排出减少,均可致高尿酸血症。

生理情况下(体温37℃,血pH7.4),尿酸盐在血中的饱和度为420μmol/L(7.0mg/dl)。当血中尿酸盐浓度大于500μmol/L(8.5mg/dl)时,尿酸盐可析出结晶,沉积于肾小管-间质部位,引起局部炎症、纤维化,使肾小管阻塞;沉积于肾盂、肾盏及输尿管内,形成尿酸性肾结石,阻塞尿路,导致继发尿路感染,肾盂积水等病变。急性高尿酸肾病见于血尿酸急速增高情况下,如淋巴瘤、白血病化疗时,细胞破坏释出大量核蛋白,进入嘌呤代谢途径,导致尿酸生成迅速增加。原尿中的尿酸结晶大量沉积于肾远曲小管及集合管中,使肾内尿流阻塞,肾小管内压力增高和肾小球滤过率降低,引起急性肾功能损害。

高尿酸血症的无症状期可长达数年,有些可终身不出现症状,有痛风表现者,仅占其20%左右。临床观察到,仅有高尿酸血症,而无痛风性关节炎者,极少发生有临床表现的肾损害,而有痛风性关节炎者,30%~90%有肾病的临床表现。国外有研究发现,痛风患者经尸解证实100%存在肾脏病变。

关于高尿酸血症是否引起肾功能衰竭仍有争论。有学者对尿酸浓度与肾功能的关系进行研究后认为,轻度的高尿酸血症不影响肾功能或轻度肾功能受损,但持续严重的高尿酸血症则肾功能有明显受损。也有学者认为痛风性肾病患者,多同时伴有高血压、肾结石、慢性肾盂肾炎、动脉硬化、糖尿病等,最终肾功能衰竭更可能是由于高血压、结石等原因所致。

痛风肾脏损害有慢性痛风性肾病、尿路尿酸结石及急性梗阻性肾病。现在我分别做一下介绍。

正常人体内尿酸池平均为1200mg,每天产生750mg,约2/3经肾脏清除;1/3由肠道排出体外。尿酸大部分是以游离尿酸盐形式由肾脏排出的,肾脏排泄尿酸主要经过4个过程:①肾小球滤过;②近曲小管重吸收;③远曲小管分泌;④肾小管分泌后重吸收。正常人每日随尿排出的尿酸量为500mg,若尿中每日排出量超过700mg即称为高尿酸尿。影响肾脏排泄尿酸的因素有:①尿pH值;②肾小管中的液体流速;③肾血流量。前两者和尿酸降低或尿酸盐在集合管和尿道的沉积有关,而肾血流量才是影响尿酸排泄的主要因素之一。少部分尿酸可被破坏,主要是分泌入肠道的尿酸被细胞分解为尿囊素和二氧化碳。在痛风患者并未发现尿酸分解减低,实际上在高尿酸血症时,特别是发生肾功能衰竭后,进入肠腔分解的尿酸只会增加,成为机体的重要二线防御,因此,嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸值增高的重要机制。

尿酸是2,6,8-三氧嘌呤,其第9位上连接的氢离子可以电离成尿酸盐,而使溶液呈微酸性,尿酸的pH为5.75,体液偏碱,因此在血液和滑膜中主要以钠盐或钾盐形式存在。由于细胞外液中主要阳离子是钠离子,所以体内尿酸盐主要为尿酸钠。又因肾锥体乳头部钠离子浓度较血浆高2~3倍和肾髓质区尿液呈酸性,尿pH<5.5。以上两点使肾髓质区尿酸盐含量较肾皮质高6倍,成为尿酸钠沉积的主要场所。所以痛风性肾病主要损害部位是肾小管和肾间质,病变以肾髓质部位最为严重。沉积的尿酸钠来自血液尿酸或尿液尿酸,可透过肾小管上皮细胞直接进入间质,巨噬细胞吞噬尿酸钠,激活溶酶体酶,刺激局部导致间质炎症反应,肾间质区可见淋巴细胞、单核细胞及浆细胞浸润。另外尿酸结晶沉积于肾小管内可阻塞管腔,最终导致肾小管闭塞、破坏及不可逆转的肾小管功能障碍。光镜下可见呈针状、双折光放射状排列的尿酸盐结晶沉积于肾小管-肾间质内,此为痛风肾病的特征性变化。晚期肾间质纤维化使肾萎缩,纤维组织压迫血管引起了肾缺血,肾小动脉硬化及肾小球硬化,以上为引起肾功能衰竭的两个重要原因。

慢性痛风肾病是最常见的肾脏损害,产生的机制主要有以下三个方面。

1.高尿酸血症造成肾脏超负荷排泄尿酸肾脏是排泄尿酸的主要器官,肾脏过度排泄尿酸很容易引起尿酸盐结晶沉积于肾脏组织,沉积的部位主要是肾间质组织,导致间质性肾炎,也可阻塞集合管。虽然只有1/3的痛风患者临床上有肾脏损害的表现,但其严重性远大于关节炎,而且肾损害与关节炎的程度并不一定平行。

2.高尿尿酸肾小管管腔和尿液中尿酸浓度增高可对肾脏造成明显的损害,损害的程度甚至比血尿酸浓度增高造成的更为严重。

3.合并症与并发症所致的肾损害临床上所谓“痛风性肾病”多数非单纯的高尿酸血症所致,而系在此基础上合并肥胖、高血压病、高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病、脑血管疾病、肾结石和尿路感染等因素共同参与所致。这些合并的疾病或并发症会加重肾脏损害,使病情复杂化。例如痛风患者伴高血压者比对照组高2倍以上,但高血压是否是肾损害的早期表现,还是高血压导致肾脏损害,有时原因难以究明。

约85%痛风患者在30岁以后才开始发现肾脏病变。早期有轻度单侧或双侧腰痛。约有20%~40%的患者早期可间歇出现少量蛋白尿,一般不超过++。随着病情进展可出现持续性蛋白尿,还可有镜下血尿。尿呈酸性、可有轻度浮肿、中度良性高血压。几乎均有肾小管浓缩功能下降,肾小管浓缩功能受损早于肾小球功能受损。可有夜尿增多、多尿、尿比重降低、等张尿。其后肾小球滤过率下降,尿素氮升高。病情常缓慢发展,晚期因间质性肾炎或肾结石导致肾功能不全而威胁生命,需要血透析治疗。17%~25%死于肾功能衰竭。痛风性肾病导致的慢性肾功能衰竭约占尿毒症病因中的1%。

以上所讲的是慢性痛风性肾病,下面我来介绍尿酸性尿路结石的病理情况。

痛风患者的肾结石发病率要比普通人高1000倍。约22%~40%原发性痛风患者合并肾结石,其中一半在痛风之前已先有结石,另外一半则发生在痛风之后。血尿酸≥0.77mmol/L(13mg/dl),24h尿尿酸≥6.54mmol(1100mg)时,尿酸结石的发生率高达50%以上。尿酸排出量多者易发生肾结石。

尿酸析出成为结石,与尿pH值关系十分密切,持续性酸性尿使尿酸结石易于形成。反之,尿pH值高,则尿酸溶解度增大,尿pH为6.5时,尿酸结晶可转变为溶于水的尿酸,说明有溶石作用。但当尿pH大于7.0时则有利于钙石形成。有学者认为尿液的过度碱化,使尿酸结石表面形成磷酸盐外壳,从而阻止尿酸结石的进一步溶解。

约84%的肾结石属于单纯性尿酸结石。尿沉渣检查可见细小褐色砂粒。尿酸结石X线能透过,不能在普通X线平片中发现,需通过做B型超声、CT检查、肾盂造影才能确诊。约16%是由钙和尿酸形成的复合结石,X线检查可以显影。如以高尿酸尿症为特征的且有草酸钙结石形成则称为高尿酸症性草酸钙肾石病。

肾结石的症状是由于结石对尿路局部刺激、尿路梗阻和感染所引起的,其症状依结石的大小、形状、部位及有无感染等并发症而异。下面介绍几种尿路尿酸结石的症状。

1.疼痛可以没有任何症状,但约有半数患者有腰及上腹部间歇发作性疼痛的病史。这是由于结石移动进入肾盂输尿管连接处或输尿管时,引起输尿管剧烈蠕动,促使结石排出而出现绞痛和血尿。疼痛位于患侧腰部肾区,并向同侧腹股沟、睾丸或大阴唇放射。绞痛发作时尿量可减少,可伴有尿频、尿急及尿痛的膀胱刺激症状。有的患者疼痛可反复发作。

2.血尿血尿可出现于体力活动如运动、骑车、劳动后。可伴有疼痛,偶见无痛血尿者。一般为镜下血尿,多在尿道有刺痛或堵塞感而就诊时发现。

3.感染不少病患因尿流不畅并发尿路感染,表现为发热、膀胱刺激症状。也可继发肾盂肾炎。偶可发生急性肾功能衰竭。巨大结石可引起肾盂肾盏变形和肾盂积水。

4.梗阻不少肾结石患者尿中常常有鱼子样红褐色结石排出,也可有砂砾样大小不等、色泽不一的结石。有的患者甚至每天都有排石现象,并可引起尿路梗阻出现排尿困难、尿流中断,甚至尿闭,可伴有不同程度的腹肌紧张、反跳痛及肾区叩击痛。

急性高尿酸性肾病又称尿酸性肾病。肉眼可见肾髓质或锥体处有金黄色放射性条纹(尿酸梗塞)。光镜下远端肾小管及集合管内有圆形尿酸结晶。相应肾小管上皮细胞则完好或部分破坏。

急性梗阻性肾病较少见,是由于短期内血尿酸和尿中尿酸明显增高所致。肾排泄尿酸突然增多,使大量尿酸结晶迅速析出并急骤地沉积于远端肾小管及集合管,使肾小管、集合管阻塞导致少尿或尿闭,出现急性肾功能衰竭。与其他病因所致的急性肾功能衰竭鉴别要点是:①有导致血尿酸和尿尿酸急骤升高的原因;②患者尿中有大量尿酸盐结晶;③24小时尿尿酸与尿肌酐比值>1。

下面我就详细介绍一下痛风性肾病的诊断与治疗方法。

诊断痛风性肾病并不难。中老年男性或绝经期女性,伴关节炎或(和)尿路结石,有肾脏疾病表现(腰痛、多尿、水肿、高血压、小至中等量的蛋白尿、镜下血尿或肉眼血尿),实验室检查提示尿呈酸性(pH<6.0),镜检可见尿酸结晶,血尿酸升高>390μmol/L(6.5mg/dl),即可作出诊断。肾活检为肾间质-肾小管病变,于肾间质或肾小管内找到双折光的针状尿酸盐结晶可确诊。

在诊断痛风性肾病时,应注意鉴别以下几方面因素。

一是慢性高尿酸性肾病在肾脏病变表现突出而关节病变轻微时,常易误诊为慢性肾小球肾炎,应注意鉴别:①痛风肾病常病史较长,多先有肾小管功能障碍,表现为低比重尿、低渗透压、内生肌酐清除率减退出现较迟且进展慢,多伴有轻至中度的蛋白尿。肾小球肾炎主要病变在肾小球,以肾小球滤过功能受损为主,肌酐清除率明显下降,血尿素氮、肌酐明显升高,多伴有中至重度的蛋白尿,晚期肾小管功能亦可严重受损。②痛风肾病多有特征性关节炎,原发性肾小球病即使有显著的高尿酸血症,也很少发生关节炎。③痛风肾病的血尿酸上升较尿素氮、肌酐更为显著,血尿酸/血肌酐>2.5,肾小球肾炎多小于此值。④肾活检病理检查为重要的确诊依据,如于肾间质或肾小管内找到双折光的针状尿酸盐结晶可确诊痛风性肾病。

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