作者：尤庆山
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
肿瘤综合治疗经验集试读：
前言
这本书对我从医以来平时工作记录进行了整理和总结，对一些疑难、晚期和重症恶性肿瘤患者的综合治疗提出了自己理念，并与有效的实践经验相结合，用于恶性胸腔积液、乳腺癌化疗失败、肺多发转移瘤、不适合化疗的Ⅳ期非小细胞肺癌、脑转移瘤、晚期或复发头颈部肿瘤、晚期或复发肝癌和胰腺癌等治疗，结果患者十分受益。
全书共分两章，第一章为肿瘤综合治疗新理念，将肿瘤治疗分两步，第一步：肿瘤首次、复发或转移治疗，采用多学科综合治疗，以选用对机体免疫功能损伤少的方法为原则，包括中药治疗。重点强调要有效率，副反应不能有明显增加；第二步：人癌共存，原发灶根治或转移灶控制后，分为稳定期和不稳定期。稳定期给予中药和生物制剂维持治疗，不稳定期行PET-CT检查，及早发现新病灶，及时治疗。同时注重患者心理治疗，使患者保持乐观的精神状态。第二章为肿瘤综合治疗新理念临床实践，共十二节，前十一节，除第二节（肿瘤休眠和肿瘤发生后发展规律及对策）外，分别为乳腺癌化疗失败、乳腺癌术后、恶性胸腔积液、Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、脑转移瘤、晚期肝癌、进展期直肠癌和难治性头颈部癌，第十二节为病例荟萃，包括多发骨转移瘤、恶性纤维组织肉瘤、颈髓转移瘤、骨巨细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、脑胶质母细胞瘤等。
本书得以出版，感谢单位领导支持和团队的努力，感谢黑龙江省科技厅、教育厅、卫生健康委员会和哈尔滨市科技局对我课题的认可和资助，特别感谢我的患者和家属们，给予了我高度的信任和支持，使我的想法成为现实，感谢妻子齐淑华教授的支持，承担了全部家务，使我全身心投入工作。
本书为个人从医多年工作经验分享，限于部分病例年代久远，当时医疗技术手段有限，部分治疗现在看来可能存在不足。同时病例数量有限，部分资料仅代表个人经验总结，一些病例的成功也不代表所有病例都会成功，如有不妥之处，还请读者批评指正。
希望能为同行提供一部参考书，也传给后人。更希望肿瘤患者及家属了解到肿瘤成功治疗需要患者积极地配合并保持良好的心态。尤庆山
第一章 肿瘤综合治疗新理念一、概述
整合肿瘤学是整合医学的重要组成部分。整合医学是指从人的整体出发，将医学各领域最先进的知识和各专科最有效的实践经验加以整合，并根据社会、环境、心理的现实进行修正、调整，使之成为更加适合人体健康和疾病治疗的新医疗体系。综合治疗是提高进展期肿瘤患者生存率的有效方法，综合治疗不是各种方法的简单累加，而是根据病人身体状况、肿瘤病理类型、分期和发展趋势，整体考虑，有计划、合理地运用现有的各种治疗手段，提高疗效。
20世纪80年代提倡肿瘤综合治疗，但缺少统一的指导原则。近些年来尽管有了肿瘤治疗的规范和指南，但对一些晚期肿瘤，治疗后复发和／或转移的患者，治疗效果仍不满意。为了提高这些肿瘤患者的治疗效果，作者于1993年在日本北海道大学医学部附属病院副教授研修期间确定了难治性肿瘤综合治疗的研究方向并提出了肿瘤综合治疗的新理念，不断完善，带领团队并指导研究生进行了多年临床实践，证实可行，值得总结。二、肿瘤综合治疗新理念
1.多学科综合治疗提高肿瘤局部控制率，以选用不损伤或少损伤机体免疫功能的方法为原则。
2.人癌共存。原发灶根治后或远处转移灶控制后，保持机体免疫功能与肿瘤细胞平衡，不追求彻底杀灭肿瘤细胞，注重生存质量，充分发挥机体自身抗癌作用。稳定期，肿瘤标志物自身对照无明显升高趋势，常规检查（MRI、CT、彩超等）未发现新病灶，给予中药、生物制剂等维持治疗。
3.终身定期复查，及时发现新病灶，及早治疗。不稳定期，肿瘤标志物有明显升高趋势，特别是在给予中药、生物制剂后，仍继续升高，做PET-CT检查，及早发现新病灶，按第一步及时治疗。
4.肿瘤标志物自身动态观察指导临床检查和治疗。
5.注重患者心态调整，保持乐观的精神状态。
具体分两步。第一步，首次或二次治疗，具体方法按新理念1执行，重点强调有效性，副反应不能有明显增加；第二步，人癌共存，按新理念2～5执行，重点强调患者生存质量，尽可能延长生存期。第二章 肿瘤综合治疗新理念临床实践第一节 综合治疗新理念在乳腺癌化疗失败后患者中的应用
乳腺癌规范治疗是手术后化疗或化放疗，这次化疗通常称为辅助化疗。辅助化疗失败后，即复发和／或远处转移，规范治疗是再化疗，称为解救化疗。解救化疗再失败后，目前，国内外无有效治疗手段，医生无计可施。为了进一步探讨乳腺癌化疗后失败患者的有效治疗模式，从2001年1月起我们对乳腺癌化疗失败后患者采用了新理念指导下的多学科综合治疗。2012年，硕士研究生聂东以《新的治疗理念在乳腺癌化疗失败患者中的应用》为毕业论文题目，分析了远期疗效，取得了非常满意的结果，为乳腺癌化疗后失败，特别是为解救化疗失败患者提供了有效的方法，受到了答辩专家一致好评，顺利毕业。2013年12月，该论文在《中华肿瘤学杂志》上发表。
2001年1月至2012年1月，笔者科室收治72例乳腺癌术后化疗后失败患者。年龄30～78岁，中位年龄50岁。辅助化疗后失败42例，平均化疗5.6周期（4～8个周期）；解救化疗后失败30例，平均化疗12.2个周期（6～22个周期），解救化疗平均6.4个周期（2～18个周期）。其中高危29例。72例患者全部是晚期（Ⅳ）期。单一器官转移35例，多器官转移37例，其中三个以上器官转移15例。骨转移47例，肺转移22例（单病灶2例），肝转移12例（单病灶1例），脑转移11例（单病灶2例），胸壁复发15例，恶性胸腔积液5例，淋巴结转移4例，卵巢转移1例。术后第一次出现复发和／或远处转移的时间不同，最短化疗中出现，最长15年，术后1年比率最高，为27.8%（20/72），其次是2年和3年，分别为19.4%（14/72）和16.7%（12/72），见表2-1-1。术后辅助放疗32例。卡氏评分（表2-1-2）≤80分，33例。血液3级毒性反应12例。表2-1-1 72例乳腺癌患者术后出现复发和／或远处转移时间
治疗方法采用三维适形补充放射技术（图2-1-1）。恶性胸腔积液采用患侧半胸膜放疗技术；肝多发转移癌，最大直径小于3cm，先行全肝放疗；脑转移瘤先行全脑放疗，同步中药、生物制剂等综合治疗。转移灶控制后，CA-153自身对照无明显升高趋势，常规检查未发现新病灶，每年给予斑蝥、人参、黄芪注射液，甘露聚糖肽针剂3～4疗程维持治疗，20天为一疗程。CA-153有明显升高趋势，PET-CT检查，发现病灶按新理念（1）执行。骨转移患者每月一次双磷酸盐类药物静脉滴注，直至出现新的骨转移灶。雌激素受体阳性者口服内分泌药，直至疾病进展。卡氏评分>80分，肝肾功能、血常规正常患者同期配合化疗。图2-1-1 后程补充放疗示意图注：这张图是国外对补充（BOOST）放疗的描述，第一步原发肿瘤大照射野，第二步大野照射5 000cGy/5周后，减小体积，中野照射加量至7 000cGy，第三步再减小肿瘤照射体积，小野补充500～1 000cGy，总放疗剂量7 500～8 000cGy。原作者目的是肿瘤缩小后在小体积上提高照射剂量，从事专业的人都知道，放疗的效果与剂量成正比，在第二步中野上提高剂量会明显增加正常组织放射损伤，只有在第三步小野上加量，不但可提高肿瘤根治剂量，还能减少正常组织的损伤，是可行的办法。特别是在三维放疗时代，还采用二步设计，放射剂量提不上去，仅保护了正常组织。目前，广泛采用的补量方法是同步加量，即在第一步大野上加量，优点是提高了肿瘤单次放射剂量，缩短了放疗疗程，不足的是正常组织受照射的高剂量区体积比后程补充放疗的体积大。这仅是一个示意图，不能照搬，要根据具体肿瘤而定，头颈部肿瘤可参考。同步化疗时，根据肿瘤消退情况，剂量应做适当调整，肺癌大野放疗4 000cGy后缩野，加量至6 000cGy后，第三次在小野上补充放疗，这个技术特别适合大肿瘤。
近期疗效：转移灶完全缓解（CR）15例，部分缓解（PR）29例，有效率61.1%（44/72），稳定28例，无局部进展病例。
远期疗效：中位生存时间分别为：42例辅助化疗失败患者24个月；30例解救化疗失败患者18个月；11例多于7个疗程中药、生物制剂维持治疗患者61个月；配合化疗者17个月，未配合化疗者24个月。全组1、3、5年总生存率分别为81.9%、24.1%和20.8%。
毒副反应：全组患者3、4级血液学反应的发生率分别为8.3%（6/72）和5.6%（4/72），4级患者全部是入院时3级病例。
注：初治Ⅳ期乳腺癌无标准治疗方案，采用一线化疗方案患者的中位生存时间21.7个月。本组72例化疗失败患者全部为Ⅳ期，化疗后Ⅳ期患者治疗更难。国外报道解救化疗的中位生存期最高14.5个月，本组24个月，未见国内外解救化疗失败后患者生存报道，本组解救化疗失败患者中位生存期18个月，见典型病例2-1-1。配合中药和生物制剂维持治疗大于7个疗程患者中位生存期61个月，见典型病例2-1-2，说明中药和生物制剂有延长患者生存期的作用，配合化疗未能达到延长生存期目的。在72例乳腺癌化疗后失败患者临床实践中证实了肿瘤综合治疗新理念的可行性。
该项研究证实了以精确放疗为主的综合治疗对晚期转移癌的治疗作用。目前，仍认为对晚期转移癌放疗仅能起到姑息减症作用。关键是创新，对恶性胸腔积液采用了半胸膜放疗技术，国内外教科书仍认为胸腔积液是放疗禁忌证（典型病例2-1-3）。对肝多发转移癌，最大直径小于3cm，先行全肝放疗，全肝放疗报道甚少。对脑转移先行全脑放疗20次，每次190cGy，然后对残留病灶补充加量，常规全脑只照射10次，每次300cGy，或20次，每次200cGy。对肺转移瘤不论多发还是单发均给予放疗，目前公认的是只对寡病灶（单一灶）放疗。本组骨、肺、肝和脑转移者均采用精确补充放疗技术，高姑息放疗（比单纯姑息照射剂量高，条件允许可转为根治性放疗），中位照射剂量分别为4 000cGy、5 190cGy、5 520cGy和5 750cGy，剂量提高后，疗效也随之升高。
本研究中位生存时间，脑转移患者12个月，国外报道6个月；肝转移患者18个月，国外报道2～14个月；肺转移者17个月，国外报道10～20个月（未包括多发肺转移瘤）；骨转移者22个月；国外报道均未包括解救化疗后失败的乳腺癌患者。
【典型病例2-1-1】乳腺癌术后辅助化疗后恶性胸腔积液、双肺和多发骨转移解救化疗失败新综合治疗生存2年余
董某某，女，31岁，2011年5月10日转入我科。轮椅推入病房，腰腿部疼痛，卡氏评分40分。2008年8月在哈尔滨医科大学附属第一医院行右乳腺癌手术，术后病理“右乳浸润性导管癌（WHOⅡ级），右腋窝淋巴结25/32转移，ER（＋），PR（＋），CerbB-2（－），术后化疗8周期，用药不详，配合内分泌治疗。2010年2月26日以骨转移住进我院内科，CA-153 40.5U/ml，CEA 80.8ng/ml，胸部CT见左侧胸膜多发结节，双侧胸腔积液，骨CT诊断腰椎4、右髂骨翼、左髋臼多发骨转移，TP方案开始第1周期解救化疗，双磷酸盐类药物及内分泌治疗，之后继续第2～6个周期解救化疗。2011年5月4日再次住进内科，呼吸困难1个月，腰腿疼痛加重，CA-153>300U/ml，CEA 732ng/ml，经ECT、CT和彩超检查，诊断胸11，腰1、2、3、4、5椎体，左髋骨、右髂骨和胸骨转移，左侧胸腔大量积液，双肺转移。胸腔内置管，2周共排出淡黄色液体总计10 000毫升，呼吸困难缓解，疼痛加重，5月10日转入我科。在新治疗理念指导下，采用了骨转移灶、双肺转移灶、纵隔淋巴结转移灶和左侧半胸膜高姑息性三维适形放疗，同步中药和生物制剂等，骨转移灶放疗1 900cGy/10次，双肺转移灶、纵隔淋巴结转移灶和左侧半胸膜放疗5 510cGy/25次，放疗期间抽血性胸腔积液一次，1 000ml，胸腔内注射甘露聚糖肽50mg，DDP 60mg一次，呼吸困难和疼痛均缓解，一般状态明显好转，卡氏评分70分。7月20日头痛，MRI检查诊断脑转移，全脑放疗3 800cGy/20次，8月22日出院。
2011年9月27日复查，卡氏评分80分，CA-153>300U/ml，CEA 245.5ng/ml，胸部CT示左胸腔少量积液，双肺转移灶明显缩小，对脑转移残存灶补照1 900cGy/10次，同步中药和生物制剂维持治疗，之后病情稳定，中药和生物制剂维持治疗2疗程。
2013年5月27日复查，卡氏评分80分，CA-153>300U/ml，脑MRI检查转移灶完全缓解，彩超扫及肝多发低回声灶，最大直径23mm×10mm.，诊断肝转移，全肝放疗2 550cGy/15次，最大病灶补充放疗至5 510cGy/29次，同步中药和生物制剂治疗。
注：此患者2008年8月乳腺癌手术，术后辅助化疗8个周期，2010年2月，术后16个月，胸腔积液、双肺和多发骨转移，解救化疗6周期，2011年5月，距解救化疗开始13个月，右侧胸腔大量恶性胸腔积液，骨转移部位明显增多，说明这种治疗模式对这例患者是失控的。
解救化疗失败后，无有效治疗方法，也无生存报道。此患者采用了新综合治疗方法，核心放疗技术控制了恶性胸腔积液，肺、骨、脑和肝转移灶，一般状况从卡氏评分40分上升至80分，至2013年5月27日生存2年，说明新综合治疗对解救化疗失败的患者是受益的。
【典型病例2-1-2】右乳腺癌术后解救化疗失败后复发和多发骨转移新综合治疗后5年肺转移
丁某某，女，52岁，2007年2月转入我科。1997年右乳腺癌改良根治手术，浸润性导管癌，腋下淋巴结1/6（+），ER（＋），PR（＋），Her-2（-），TNM，术后CEF方案化疗六周期。2002年210第一次右胸壁肿物，手术切除，病理为腺癌，NP（长春瑞滨、顺铂）方案化疗三周期。2003年行左乳及第二次右胸壁肿物切除，术后病理“右胸壁转移性低分化腺癌，左乳增生症部分区域导管上皮增生活跃”，NP方案化疗二周期。2007年1月住进我院内科，第三次右胸骨角外缘1.5cm肿物，质硬固定，骨ECT见胸骨、左侧髂骨、左耻骨、左侧股骨下端，胸6、7、11椎体，腰2、5椎体，骶骨异常放射聚集，诊断胸壁复发、多发骨转移，TP（紫杉醇、顺铂）方案化疗一周期。2007年2月转入我病区。CA-153 34.88U/ml，采用了新综合治疗。放疗采用三维适形放疗技术，CT模拟机定位扫描见39处骨转移灶（图2-1-2），对部分骨转移灶、右半胸壁靶区勾画，90%等剂量曲线190cGy/次，5次／周，骨转移灶放疗剂量3 990～5 700cGy/20～30次；胸壁照射5 700cGy/30次，复发灶电子线补量800cGy/4次，总剂量6 500cGy/34次，同步中药、生物制剂和双磷酸盐类药物治疗，CA-153 14.61U/ml，卡氏评分90分，胸壁肿瘤完全缓解（CR）。
至2011年11月，复查6次，一直肿瘤标志物自身动态观察，CA-153值在10.37～14.11U/ml之间，无升高趋势，CT、彩超检查未发现新病灶，卡氏评分100分，处于稳定期，给予中药、生物制剂和双磷酸盐类药物维持治疗。
2012年3月22日复查，CA-153 18.71U/ml有升高趋势，胸部CT诊断肺转移瘤，放疗60Gy/30次，同步中药生物制剂。
2013年1月CA-153有升高趋势，又回到内科。图2-1-2 CT模拟机定位，部分骨转移灶靶区勾画
注：在这个患者身上证实了常被忽视的两个现象，一是肿瘤休眠，乳腺癌术后2年出现复发和／或远处转移病例占62.5%（45/72），最长15年（见表2-1-1）。此患者术后标准化疗六个周期，术后5年胸壁复发，说明癌细胞第一次术后就存在，化疗也未能根除肿瘤休眠细胞。第一次复发切除后二次更换方案化疗3个周期，术后6年胸壁第二次复发，切除后又化疗2个周期，术后10年胸壁第三次出现新复发灶，并全身39处骨转移，再次换药化疗1周期，解救化疗5个周期，也未能控制肿瘤。二是局部未控显著增加远处转移率，乳腺癌局部控制远处转移率最高仅22%，局部失控远处转移率可高达90%，此患者术后胸壁三次复发、多发骨转移。
该患者患病前10年共接受11个周期化疗，三次手术（1次原发、2次复发）。10个周期化疗后，胸壁第三次复发，多发骨转移。在新理念指导下，采用新综合治疗方案，高质量人癌共存了5年多，一是精确放疗作用，胸壁第三次复发灶给予了6 500cGy根治剂量，骨转移灶高姑息放疗剂量，最高5 700cGy；二是中药、生物制剂和双磷酸盐类药物联合维持治疗作用，39处骨转移灶，仅放疗部分病灶，其他骨转移灶稳定，说明抑制了骨转移灶进展，延缓了血循环中休眠肿瘤细胞的苏醒；三是心态调整，孩子上初中、高中期间，疾病多次复发，手术、反复化疗，身体状况下降，心情压抑，开始新综合治疗后，疾病得到了控制，身体状况明显好转，特别是孩子考上大学后，心情更加开朗，更有利于康复。此例结果说明综合治疗新理念——原发灶和／或转移灶控制后，不追求彻底杀伤肿瘤细胞，注重生存质量，充分发挥机体自身抗癌作用，稳定期给予中药、生物制剂维持治疗是可行的。也说明了乳腺癌是一种慢性病，治疗应采取持久战策略。
【典型病例2-1-3】右乳腺癌术后复发、二次术后辅助化放疗失败、右上颈淋巴结左肺转移并胸腔积液新综合治疗后完全缓解
金某，女，52岁。1998年7月在当地医院行右乳腺肿物切除术，病理不详，术后未行任何辅助治疗。2009年4月复发，在同一医院行右乳腺癌根治术，病理为：浸润性导管癌，腋淋巴结转移3/7，ER（－），PR（－），术后CMF方案化疗7个周期，放疗5 000cGy/25次。2010年3月右上颈淋巴结转移，切片为转移癌，支气管镜刷检涂片见少量癌细胞，CEF方案化疗一周期。2010年4月入院，PET-CT诊断右上颈淋巴结、左肺转移，左胸腔积液（图2-1-3、图2-1-4），诊断右乳腺癌二次术后化放疗后右颈部淋巴结和左肺转移，Ⅳ期。采用了左半胸膜核心放疗技术（图2-1-5），同步中药和生物制剂。治疗后转移灶和胸腔积液完全缓解（CR）（图2-1-6），急性肺放射损伤1级，卡氏评分100分，出院后正常上班。
在这位患者身上又一次证实了肿瘤休眠细胞存在，第一次术后没有进行任何辅助治疗，10年后在原处复发，第二次术后进行了规范化疗7个周期和放疗，11个月后出现了远处多发转移，不能排除心情对疾病影响。难治性肿瘤不但需新的理念指导，还要放疗技术创新，这例患者如果没用半胸膜放疗技术，不会成功。图2-1-3 PET-CT图像左肺转移并胸腔积液图2-1-4 PET-CT右上颈部淋巴结转移图2-1-5 CT模拟定位注：部分层面靶区勾画，包括肺转移灶和左侧半胸膜，转移灶外侧胸膜因没有转移灶靶区未包括，这样能保护正常肺组织，以防放射性肺炎发生图2-1-6 左肺转移灶和左胸腔积液综合治疗后完全缓解（CR）第二节 肿瘤休眠和肿瘤发生后发展规律及对策一、什么是肿瘤休眠
肿瘤休眠（tumor dormancy）是指在原发肿瘤切除后很长时间才发生全身或局部的肿瘤复发，临床上长期处于静止状态，特殊情况下具有增殖潜能。一些实体肿瘤（乳腺癌、恶性黑色素瘤、直肠癌等）切除后2年，甚至若干年后出现复发和转移。肿瘤休眠可能缘于两种机制，即肿瘤肿块休眠和肿瘤细胞休眠。在肿瘤肿块休眠中，肿瘤细胞不是完全休眠的，而是在增殖与凋亡之间取得动态平衡，细胞总数量不变；在肿瘤细胞休眠中，肿瘤细胞停滞在G～G期，既不增殖，01也不凋亡，具有增殖潜能。传统的化疗针对分裂活跃的细胞，而这些肿瘤休眠细胞不但对化疗不敏感，躲避常用的化疗药物，而且在化疗结束后“苏醒”。肿瘤休眠与机体免疫功能有关，提示肿瘤治疗的正确战略是持久战，应根据肿瘤发生和发展的规律探索合适的对策。二、肿瘤发生后发展规律及对策2
肿瘤细胞在体内一旦发生，就以指数（N）速度快速生长，随之出现淋巴结转移和／或血行播散，特别是乳腺癌，肿瘤3mm就可发生血行播散，临床上隐性乳腺癌也是常见的。进展期肿瘤患者大部分首诊时就存在图2-2-1的四种状况：①原发灶和淋巴结转移灶（primary L nodes）。②肿瘤微小扩展（micro-extension）；这两种情况属局部肿瘤，对策是不敏感肿瘤手术切除（surgery），切不净术后放疗（irradiation），敏感肿瘤可单纯放疗。③亚临床转移（subclinical metastases）；是指临床常规检查方法未能发现，其实体内已存在转移，现在发现亚临床转移灶最好的方法是PET-CT，此方法能检查出直径4mm肿瘤，对策是化疗（chemotherapy）。④血循环中的肿瘤细胞（circulating cells，CTC）；对策是免疫治疗（immunotherapy）。后两种情况属肿瘤全身血行播散。图2-2-1 肿瘤发生后出现的四种状况及对策注：图2-2-1是西方学者提出的半对数肿瘤状况和对策图，根据肿瘤发展阶段和肿瘤细胞数量分别采取相应的对策，也告诉医生们应该在治疗每一名患者前对病人的状况和发展趋势给予较明确的评估，PET-CT已成为常规检查手段，CTC检查方法也已用于临床。如患者就诊时这四种状况都存在，一定要采取多学科综合治疗的对策。图中加入免疫治疗是有理论根据的，化疗药物是一级动力学杀伤，不能杀死所有的肿瘤细胞，仅能杀灭一定数量的肿瘤细胞，剩余的肿瘤细胞要靠机体正常免疫功能去消灭。6正常的免疫功能够消灭机体内10以下癌细胞，因此只要机体保持正常免疫功能状态，即使每天有3 000～6 000个癌细胞产生也不会发生发展成肿瘤，肿瘤痊愈的实质是自愈能力的恢复，综合治疗后效果好坏在很大程度上取决于病人还保留多少自愈能力。所以，提高血行播散的肿瘤患者的疗效，化疗要适度，离不开免疫治疗，中医中药可能更有用武之地。
注：图2-2-1是西方学者提出的半对数肿瘤状况和对策图，根据肿瘤发展阶段和肿瘤细胞数量分别采取相应的对策，也告诉医生们应该在治疗每一名患者前对病人的状况和发展趋势给予较明确的评估，PET-CT已成为常规检查手段，CTC检查方法也已用于临床。如患者就诊时这四种状况都存在，一定要采取多学科综合治疗的对策。
图中加入免疫治疗是有理论根据的，化疗药物是一级动力学杀伤，不能杀死所有的肿瘤细胞，仅能杀灭一定数量的肿瘤细胞，剩余的肿瘤细胞要靠机体正常免疫功能去消灭。正常的免疫功能够消灭机6体内10以下癌细胞，因此只要机体保持正常免疫功能状态，即使每天有3 000～6 000个癌细胞产生也不会发生发展成肿瘤，肿瘤痊愈的实质是自愈能力的恢复，综合治疗后效果好坏在很大程度上取决于病人还保留多少自愈能力。所以，提高血行播散的肿瘤患者的疗效，化疗要适度，离不开免疫治疗，中医中药可能更有用武之地。第三节 综合治疗新理念在乳腺癌术后患者中的应用[1]
根据对乳腺癌生物学特性的了解和早期临床所见，在患者和家属自愿的情况下，开展了新理念指导下的临床综合治疗，治疗组48例，采取图2-3-1治疗模式，第一步化放同期进行，治疗后CA-153值自身对照动态观察，无升高趋势，常规检查未发现新病灶，给予内分泌和中药、生物制剂维持治疗，有明显升高趋势或用上述方法CA-153值不降反升的给予第三或第四个周期化疗。［1］早在1985年，一患者发现肺占位病变，19年前行乳腺癌手术，来我院会诊考虑为肺癌，在北京一家大医院手术切除，病理为转移癌。乳腺癌治愈了，怎么是转移呢？带着这个疑问开始查阅文献，并一直关注这个问题，最终找到了答案。1954年，Halfield发现了这一现象，并首次使用休眠（dormancy）这一概念。1996年，Flkman正式提出一种治疗肿瘤新概念和新策略，即肿瘤休眠疗法（tumor dormancy therapy，TDT）。近些年受到重视，一些学者通过诱导基因表达使细胞进入G期；通过抑制肿瘤0血管生成、低剂量化疗、免疫疗法等诱导肿瘤细胞休眠。也有人认为肿瘤休眠状态的存在是休眠瘤细胞逃脱宿主抗肿瘤免疫的结果，其中体液免疫对单细胞残存的维持起重要作用。还有学者认为未来可能利用免疫疗法人为导入均衡状态，把癌症转化为慢性病，可通过长期服药得到控制。这些理念也是开展乳腺癌术后新试验模式想法基础之一。图2-3-1 治疗组乳腺癌手术后综合治疗途径
以同期乳腺癌常规治疗46例患者作为对照组。治疗组Ⅱ期23例，对照组22例，Ⅲ期每组各6例，受体阴性各组均13例，髓样癌治疗组2例，对照组0例，治疗组Her-2（++）13例，对照组9例，治疗组Her-2（+++）8例，对照组7例，两组病例构成无差异。2009年，硕士研究生王嘉琦以《CA-153值动态监测指导术后乳腺癌治疗的临床意义》为论文标题回顾分析了48例3年生存率、无复发率和无转移率。化疗采用CM（E）F或CEF方案，治疗组首程平均化疗2个周期，三年平均化疗2.7个周期；对照组首程平均化疗5.6个周期，三年平均化疗6.8个周期。3年生存率、无复发和无远处转移生存率分别为97.9%，83.3%和72.7%，高于对照组的87.0%，69.9%和62.5%，三年生存率比较有统计学意义（表2-3-1）。论文向常规治疗方法提出了挑战，引起了研究生毕业论文答辩专家的极大兴趣。表2-3-1 乳腺癌术后新综合治疗后3年生存率、无复发率生存率和无转移生存率
注：治疗组不但3年总的化疗周期较对照组平均减少4.1个周期，而且三年生存率提高了10.9%，超出了预期，原来的目的是效果与对照组持平。这种综合治疗模式，没有追求连续多周期化疗彻底杀灭肿瘤的理念，2个周期化疗后，生物制剂、内分泌和中药维持治疗，可能更有利于患者免疫功能的恢复，延缓肿瘤休眠细胞苏醒。CA-153自身对照动态观察，结合常规检查可判定出疾病是稳定期还是不稳定期，即使是不稳定期结合PET-CT也能早期发现新病灶，给患者提供二次或三次治疗机会。通过对典型病例2-3-1、2-3-2、2-3-3、2-3-4的分析，进一步了解了乳腺癌的发展规律、新辅助治疗模式的作用和可行性。
乳腺癌的病因和发病机制尚未阐明，治疗是建立在临床经验的基础上，术后常规连续化疗6～8个周期并不适合全部患者，临床上常见到化疗后短时间出现复发和／或远处转移病例。本章第一节（综合治疗新理念在乳腺癌化疗失败后患者中的应用）表2-1-1中的72例患者，2例在化疗期间，7例、20例分别在术后6个月和1年内出现复发和／或远处转移。见典型病例2-1-3和2-3-5。也见到过乳腺癌转化治疗失败的患者，见典型病例2-3-6。
1991年9月，刘某某，女，35岁。左乳房外上限、距乳头1.5cm可触及约3cm软组织肿块，边界不清。外科医生考虑良性肿瘤，在门诊手术前找到了我，接受了我的建议住院手术。术中冰冻切片检查为恶性，做了根治性手术，术后病理左乳浸润性导管癌，腋淋巴结0/5阴性，ER（+），PR（+），出院时左锁骨上区触及肿大淋巴结，约1.5cm，质硬，活动欠佳，考虑淋巴结转移。此后将病人交给了我，查找资料，未见乳腺癌术后化放综合治疗的报道，均建议化疗后再放疗。我采用化放疗、生物制剂和内分泌综合治疗，第一周期CMF化疗结束即放疗，放疗15次后第二周期化疗，直至放疗结束，照射范围包括腋顶和锁骨上下区，200cGy/次，24次后缩小照射野，对转移灶电子线放疗10次，总放射剂量6 800cGy/34次。前5年，每年复查3次，给予内分泌、生物制剂（IL-2，干扰素等）维持治疗。随访至2016年11月，术后25年仍健在。
【典型病例2-3-1】左乳腺癌术后ⅢA期，新综合治疗生存9年余
徐某，女，53岁，2003年11月11日在北京某医院行左乳腺癌手术，术后病理为左乳浸润性导管癌，伴静脉癌栓，左腋淋巴结36/38转移癌，ER（+），PR（－），CerbB-2（－），TNM。医院推荐术22后化疗6～8个周期，然后放疗，患者及家属均不接受多周期化疗，接受了新治疗模式。化放疗同期进行，采用三维适形放疗技术，靶区包括胸壁、腋窝和锁骨上下区，放疗6 060cGy/32次，AC方案放疗前、中各化疗1周期。之后内分泌、中药、生物制剂维持治疗，监测CA-153。
2005年6月3日，术后16个月，CA-153值有升高趋势，PET-CT检查，诊断纵隔淋巴结转移，最大直径1.2cm。TP方案化疗第3周期，三维放疗5 700cGy/30次，继续内分泌、中药、生物制剂维持治疗。
2009年8月11日，术后5年零9个月，CA-153值有再次升高趋势，第二次PET-CT检查，胸椎、骶骨转移，TP方案化疗第四周期，三维放疗4 750cGy/25次，双磷酸盐类药物、中药、生物制剂维持治疗。
2011年12月30日，CA-153值从7月12.77U/ml，11月23.26U/ml，中药、生物制剂维持治疗后升到12月28.88U/ml，又有明显升高趋势，第三次PETCT检查，发现6处新骨转移灶，去了北京和上海大医院，建议化疗未接受，回到本院，骨转移灶放疗3 800cGy/20次，CIK生物细胞一疗程。
2012年5月，CA-153值从1月27.9U/ml，4月30.70/ml上升到5月37.79U/ml，DC方案第五、六周期化疗，7月CA-153值下降至24.27U/ml。
2012年9月10日，双下肢无力，第四次PET-CT检查多处脊髓转移，放疗1 800cGy/10次，同步希罗达，因转移部位二次放疗，剂量未再提高。
2013年3月CA-153值63.37U/ml，疾病进展，返回当地。
注：这例患者从手术到疾病失控9年余，曾有专家告知了患者的预后，生存期3～5年，尽管家属对这样的治疗效果很满意，但对医生来说还未达到预期，攻克癌症的路还很遥远。
通过这例患者再次证实乳腺癌的发展规律是亚临床转移和肿瘤休眠细胞的存在。CA-153值自身动态观察作为疾病进展监测是可行的。术后16个月，CA-153值有升高趋势，PET-CT发现了早期纵隔淋巴结转移灶，可以说纵隔淋巴结亚临床转移术前就存在。术后5年零9个月，CA-153值又升高，PETCT发现了早期骨转移灶，肿瘤休眠细胞的存在并苏醒。术后8年零1个月后，CA-153值再次升高，PET-CT发现了新的骨转移灶。术后8年零6个月脊髓转移，说明肿瘤休眠细胞的苏醒不是同时的，而是不定期的。延长肿瘤患者的生命，控制亚临床转移和肿瘤休眠细胞的苏醒是关键，化疗对肿瘤休眠细胞不敏感，仍需不断地探索更有效的方法。
【典型病例2-3-2】左乳腺癌术后ⅡB期新综合治疗后12年健在
苗某某，女，45岁，2005年9月13日以左乳腺癌术后入院。2005年6月在外科行乳腺癌改良根治手术，术后病理：左乳浸润性导管癌，各组淋巴结15/19转移，腋淋巴结14/18，腋静脉入口1/1。ER（+++），PR（++），Cerb B（-），ki-67（++），TNM ⅡB。CA-153 21016.2U/ml，骨ECT检查未见异常分布。术后按新理念第一步化放疗同期治疗，CEMF方案第一周期化疗结束，三维适形放疗，90%等剂量曲线190cGy/次，5次／周，3周后第二周期化疗，然后继续放疗至4 750cGy/25次。出院后连续口服内分泌药物。
2006年3月10日复查，彩超、CT检查未发现新病灶，CA-153 22.0U/ml，有升高趋势，为不稳定期，进行PT方案第三周期化疗，同步中药、生物制剂，综合治疗后10天，CA-153值降至17.5U/ml。
至2012年9月5日来院复查12次，CA-153值在16.9～17.22U/ml之间，无升高趋势，彩超检查包括乳腺系统、肝、腹腔淋巴结、子宫和卵巢，胸部CT检查均未发现新病灶，骨ECT有胸锁关节轻度放射聚集，为稳定期，每次给予中药、生物制剂、内分泌药物维持治疗，内分泌药物连续口服5年。
2013年3月复查，CA-153值21.08U/ml，第三次骨ECT腰2、3椎体，左股骨中上段放射浓聚，彩超、CT、骨和脑MR均无异常，考虑骨有亚临床转移可能，中药、生物制剂和双磷酸盐药物维持治疗，2周后CA-153值20.12U/ml，无再升高。
至2016年10月20日6次复查，CA-153值在15.80～19.02U/ml之间，常规检查未发现新病灶，为稳定期，每次给予中药、生物制剂和双磷酸盐类药物维持治疗。
2017年4月10日复查，CA-153值15.95U/ml。彩超系统检查未见异常。
2017年9月7日复查，CA-153值20.7U/ml，第四次骨ECT检查，左侧第4、7前肋，右肩胛骨下角、胸9椎体，腰2、3椎体轻度放射浓聚，胸部CT、彩超均未发现新病灶，中药生物制剂和双磷酸盐类药物维持治疗中。
注：这是一个完全按自身CA-153值对照检查指导临床检查和治疗的案例之一，12年仅化疗3个周期。术后CA-153 16.2U/ml，骨ECT和其他检查未见异常，术后放疗同期2个周期化疗，内分泌维持治疗，出院后3个月CA-153 22.0U/ml，给予了换方案第三周期化疗，之后6年间，至2012年9月，复查12次，CA-153值在16.9～19.02U/ml之间，无升高趋势，除第二次骨ECT有胸锁关节轻度放射聚集外，其他检查均正常，处于稳定期，每次给予中药、生物制剂、内分泌药物维持治疗，内分泌药物连续口服5年。
术后7年零8个月，2013年3月复查，CA-153值21.08U/ml，第三次骨ECT腰2、3椎体，左股骨中上段放射浓聚，为不稳定期，疑骨亚临床转移，开始应用双磷酸盐药物，2周后CA-153值20.12U/ml，此后逐年下降，回归稳定期。
2017年4月CA-153降至患病以来最低值15.95U/ml，9月CA-153值20.7U/ml，第四次骨ECT检查，多处骨放射浓聚。说明肿瘤标志物自身对照观察指导检查和治疗是可行的，终生复查是需要的。患者的乐观心态和高质量的生活，也感染了她的儿媳妇，2015年8月刚结婚的儿媳妇，28岁，也患了乳腺癌，对自己的病没有那么恐惧，现两人定期一起从内蒙古自治区来院复查。
判定骨转移的标准是ECT与MRI或CT联合检查才能确诊，这种规定不符合早发现、及时治疗的理念，1个骨转移肿瘤细胞发展到MRI或CT能确诊的骨转移病灶，需要几十次倍增时间，在这个阶段能确认才是早期。此病人依据CA-153的动态变化，12年4次全身骨ECT检查，术后第一次检查正常，其他三次均有异常，提前应用了双磷酸盐药物，病情处于稳定期。
肿瘤标志物CA-153动态观察变化，结合常规检查，对判定疾病处于稳定还是不稳定期是有意义的。动态观察肿瘤标志物不能与正常参考值作对照，应自身对照，与每个患者的正常值对照，我是采用在同一单位多次检查的最低值作为该患者的正常值。
【典型病例2-3-3】见第十二节 病例荟萃八、三阴乳腺癌术后新综合治疗中骨转移10年仍健在1例
【典型病例2-3-4】乳腺癌单纯切除术新综合治疗10年健在
王某，女，30岁，2007年5月4日以左乳腺癌术后入院。4月23日在外院行左乳腺肿物切除术，术后病理为“单纯癌”（具体不详），我院会诊：左乳浸润性导管癌，ER（++），PR（+），CerbB（－）。CA-153 10.32U/ml，化放同期治疗，放疗采用三维适形技术，靶区包括左乳、腋窝和锁骨上下淋巴结引流区，90%等剂量曲线190cGy/次，5次／周，剂量4 940cGy/26次，局部电子线1 000cGy/5次，CEMF方案放疗前、中各化疗1周期，出院后开始口服内分泌药物，一个月复查CA-153 8.32U/ml，给予中药、生物制剂维持治疗。2008年4月复查，CA-153 13.31U/ml，骨ECT、彩超、胸部CT检查未见异常，给予中药、生物制剂维持治疗2周后CA-153降至9.32U/ml。此后复查5次，CA-153无升高趋势，乳腺系统、肝、腹腔淋巴结、卵巢和子宫彩超检查均无异常，一直给予内分泌、中药、生物制剂维持治疗。
2011年7月5日复查，CA-153 10.31U/ml，骨ECT髂骨显影剂轻度聚集，胸部CT和彩超未见异常，在中药生物制剂维持治疗基础上开始应用双磷酸盐类药物，2周后CA-153 10.62U/ml。
2012年11月复查，内分泌药物维持治疗5年，双磷酸盐类药物连续应用3个月，CA-153 9.26U/ml，常规检查未发现新病灶，处于稳定期，未再治疗，之后每年复查一次，仍稳定，至2017年5月正常上班。
注：这也是一个完全按自身CA-153值对照检查指导临床检查和治疗的案例之一，仅肿物单纯切除，未行淋巴结清扫，2周期化放同期辅助治疗，内分泌、中药、生物制剂维持治疗，第二次骨ECT异常，给予了4次双磷酸盐类药物，没有出现复发和远处转移，并长时间生存超过10年，说明综合治疗新理念适合这例患者。
【典型病例2-3-5】左乳腺癌术后辅助化疗失败后肝多发转移新综合治疗后完全缓解
朱某某，女，51岁，2008年8月在重庆市一家三甲医院行左乳腺癌根治手术，病理为浸润导管癌，腋窝淋巴结转移6/9，ER和PR均阴性，Her-2（+++），术后化疗8周期（盖诺＋紫杉醇）。2009年6月来我院诊断为左乳腺癌术后化疗后骨转移，给予术后放疗和双磷酸盐类药物治疗。2010年6月肝多发转移（图2-3-2）。采用精确放疗结合赫塞丁（靶向药）治疗，多发肝转移完全缓解（CR）（图2-3-3），肝急性放射损伤0级，卡氏评分100分。
注：此病例说明放疗与靶向药物联合对高危乳腺癌化疗后多发肝转移是有效的。另外，术后八个周期化疗不适合这例患者，不但没有起到治疗目的，免疫功能还受到了影响，而且化疗后不到5个月就出现了骨转移，15个月出现了肝多发转移。图2-3-2 乳腺癌辅助化疗后肝多发转移注：靶区勾画，放疗区约占肝80%体积图2-3-3 综合治疗后肝多发转移灶完全缓解（CR）
【典型病例2-3-6】
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]