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发布时间:2020-07-14 00:41:28

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作者:陈树春等

出版社:河北科学技术出版社

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实用内分泌代谢疾病诊治

实用内分泌代谢疾病诊治试读:

前言

随着人们生活水平的提高,内分泌代谢疾病的患病率不断增加,目前已成为威胁人类健康的主要疾患。为了帮助内分泌专科医师及广大内科医师在临床工作中更好地认识、了解内分泌代谢疾病,从而提高内分泌代谢疾病的诊断正确率与治愈率,我们组织具有丰富临床经验的医师编写了《实用内分泌代谢疾病诊治》一书。

本书在广泛参阅近年来国内外相关研究进展的基础上,结合我们的临床经验和科研成果精心整理完成。本书内容翔实、概念准确,具有很强的科学性,并能反映内分泌专业的最新进展。

本书是内分泌专业临床医学著作,较为系统、全面地介绍了内分泌代谢疾病的概述、病因、病理生理、分型、检查、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗等方面的知识,并对相关疾病做一整体的阐述,重点突出了内分泌代谢疾病的临床诊治。本书立足实践、重点突出、深入浅出、方便阅读,是一部实用性很强的关于内分泌代谢疾病诊断、治疗的医学著作。适合内分泌专业、普通内科专业以及基层医务人员参考使用。

编写过程中得到了多位同道的支持和关怀,他们在繁忙的医疗、教学和科研工作之余参与撰写,在此表示衷心的感谢。

由于水平所限,在编写过程中难免存在不妥之处和纰漏,敬请读者批评指正。编者2010年1月

第一章 内分泌和代谢性疾病总论

内分泌系统由内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞共同构成,其主要功能是产生和分泌微量化学物质——激素,来调节靶细胞的活动,影响代谢过程,发挥其广泛的全身性作用。神经系统与内分泌系统在生理学方面关系密切,机体为了维持与实现其正常的物质、能量代谢,生长、发育、生殖、思维和运动等功能,必须在神经系统—内分泌系统—免疫系统网络的严密调控下,适应不断变化着的外界环境,维持机体内环境的相对恒定,抵御各种内外致病因素的侵袭,保持身心健康。

内分泌系统作为神经—内分泌—免疫网络的三大调控系统之一,通过分泌经典激素、生长因子、细胞因子和神经递质等传递机体内细胞间信息,实现其生物学作用,达到维持机体的生长、发育和各种功能的目的。任何一种内分泌细胞的功能失常所致的一种激素分泌过多或缺乏,均可引起相应的病理生理变化。临床内分泌学的研究对象就是激素的作用与代谢以及由此带来的临床疾病。

一、内分泌系统的组成

内分泌系统由经典内分泌腺、弥散性神经—内分泌细胞系统(APUD系统)和具有合成和分泌激素能力的其他细胞和组织等组成。

1.经典内分泌腺 经典的内分泌腺是指具有一定形态结构特征、能特异性地分泌一些经典激素、经血循环到达靶器官、组织和细胞,实现其生物学功能的腺体。主要包括:①下丘脑。下丘脑分泌几种作用于垂体的激素,一些激素刺激垂体激素的释放,另一些则抑制垂体激素的释放。②垂体。垂体有时被称作“主宰腺”,因为它协调着其他内分泌腺的众多功能。一些垂体激素直接发挥作用,另一些垂体激素仅是调控其他内分泌器官分泌激素。垂体通过一个反馈环调控激素的分泌,血中其他内分泌腺激素向垂体发出信号,提示其减慢或加速分泌。但并非所有内分泌腺都只受垂体调控,某些内分泌腺还直接或间接受血中某些物质浓度调控。③甲状腺。④甲状旁腺。⑤肾上腺。⑥胰岛。⑦性腺(睾丸或卵巢)。⑧松果体等。在怀孕时,胎盘除了其他功能外,也起着内分泌腺作用。

2.APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)系统 包括神经系统内外各组织的、具有摄取胺前体物、脱羧后生成肽类或胺类旁分泌激素的神经内分泌细胞。主要分布于胃、肠、胰、肾上腺髓质和神经组织内。

3.其他具有合成和分泌激素能力的细胞和组织也称非APUD系统 许多器官虽非内分泌腺体但含有内分泌功能的组织或细胞,如脂肪细胞、胰岛细胞、下丘脑的某些神经元、心房肌细胞、血管内皮细胞和血管的成纤维细胞、肝脏(合成血管紧张素原、25-羟化骨化醇等)、肾脏(合成肾素、前列腺素、1,25-羟化骨化醇等)、T淋巴细胞及网状内皮细胞等。另外,一些器官可分泌激素或激素样物质,但一般不归入内分泌系统,这类器官产生的某些物质仅在产生部位的紧邻区域起作用,例如,大脑产生的很多激素仅作用于神经系统。同一种激素可以在不同组织或器官合成,如生长抑素(可以在下丘脑、胰岛、胃肠等组织中合成)、多肽性生长因子(可以在神经系统、内皮细胞、血小板等组织中合成)。

二、内分泌系统的调控机制

为了保持机体内主要激素间的平衡,在中枢神经系统的作用下,形成一套复杂系统。激素一般以相对恒定速度(如甲状腺素)或一定节律(如皮质醇、性激素)释放,生理或病理因素均可影响激素的基础性分泌。

为了调控内分泌功能,每种激素的分泌都必须维持在精确的范围内,机体必须时刻辨别某一种激素需要分泌多少才是适宜的。当内分泌腺功能失常时,血中激素水平常出现异常的增高或降低,破坏机体功能,当下丘脑或垂体意识到所调控的激素水平过高或过低时,就开始分泌自身激素;当血中靶激素水平对机体适合时,下丘脑和垂体则不再继续分泌激素刺激靶腺,该反馈系统使所有腺体处于垂体调控之下。

下丘脑和垂体如何确切地调控这些生物节律,尚不清楚。垂体调控的某些激素变化有一定规律,例如,妇女的月经周期就与垂体分泌的促卵泡刺激素和黄体生成素每月的波动有关;卵巢的雌激素和孕激素也每月波动。器官的活动显然与生物钟的某些类型有关,然而,其他一些因素也可刺激激素产生,如催乳素是垂体分泌的一种激素,可引起乳腺分泌乳汁;婴儿吸吮乳头,可刺激垂体分泌更多的催乳素;吸吮乳头还促进催产素的释放,并使泌乳管收缩,将乳汁运送至乳头,喂养饥饿婴儿。

不受垂体调控的胰岛和甲状旁腺有自己的调节系统,它们可以确定激素需要分泌的量。例如餐后胰岛素分泌迅速增加,是因为机体需要从食物中汲取糖分,然而,如果胰岛素水平持续维持在高水平,血糖则下降至危险水平。还有一些激素水平变化原因不明。皮质类固醇和生长激素水平在清晨最高,午夜最低。这些激素日常变化机制尚不完全清楚。(一)经典激素的反馈性调节

经典的内分泌系统存在下丘脑—垂体至靶腺之间,严密的自上而下、自下而上的反馈调节机制,如TRH-TSH-T、T的甲状腺轴;34CRH-ACTH-F的肾上腺皮质轴;GnRH-FSH、LH-E、P或T的性腺轴2等,在绝大多数情况下,下丘脑神经释放或抑制激素直接调控垂体前叶促激素的释放和抑制,垂体前叶促激素一般均是呈正向调控靶腺激素的合成和分泌,外周靶腺激素的水平又可反馈影响下丘脑或/和垂体前叶促激素的分泌,其绝大多数是负反馈,正反馈较少,如月经中期的E和P对FSH、LH的正反馈调节。2(二)内分泌系统—神经系统—免疫系统的网络性调节

机体一切生命活动均依赖于神经—内分泌—免疫系统的网络性调控。神经系统通神经递质向下丘脑下达指令信号,下丘脑接受指令后通过一些神经激素多肽、神经递质调控垂体前叶激素的合成和分泌,并最终影响靶腺的功能状态;而免疫系统不仅其免疫应答、调节、监视等功能均受神经—内分泌系统的影响,而且许多免疫细胞又同时具有内分泌功能,可合成和分泌具有多功能的细胞因子等,同时许多激素本身也具有某些免疫活性和功能,如糖皮质激素可作用于免疫反应的多个环节,具有显著的免疫抑制作用。另外,许多激素的分泌还有明显的昼夜节律特点,如垂体ACTH、肾上腺皮质激素(F)的早高晚低的昼夜节律,激素分泌的昼夜节律既是与长期进化过程中形成的“生物钟”有关,也与下丘脑以上的神经系统的调节相关。在某些病理情况下,激素分泌的正常昼夜节律改变,往往比激素分泌绝对水平的改变更灵敏,更具诊断价值。

神经系统与内分泌系统生理学方面关系密切,例如下丘脑中部即为神经内分泌组织,可以合成抗利尿激素、催产素等,沿轴突储存于垂体后叶。雅片多肽既作用于神经系统(属神经递质性质),又作用于垂体(属激素性质),二者在维持机体内环境稳定方面又互相影响和协调,例如保持血糖稳定的机制中,既有内分泌方面的激素如胰岛素、胰高血糖素、生长激素、生长抑素、肾上腺皮质激素等的作用,也有神经系统如交感神经和副交感神经的参与,所以只有在神经系统和内分泌系统均正常时,才能使机体内环境维持最佳状态。(三)局部组织的旁分泌/自分泌调节

除了经典激素通过血循环影响靶细胞功能外,局部激素旁分泌和自分泌的作用是一些重要组织和器官中生物学功能的重要调节方式,如胰腺A、B、D细胞之间通过各自分泌不同的激素,通过自分泌和旁分泌作用,随时协调三类细胞对血糖水平的精细而快速的调节。

第一节 激素

一、激素的分泌方式

内分泌(循环分泌,endicrine):激素作用于远处靶腺或靶细胞。

旁分泌(paracrine):旁分泌因子作用于临近的靶细胞。

自分泌(auocrine):自分泌因子自细胞分泌入细胞间隙,反过来作用于本身(分泌细胞和靶细胞是同一个)。

胞分泌(intracrine):分泌因子在胞浆内生成,进入自身细胞核与核受体结合。

膜连分泌(jaxtacrine):某些生长因子如表皮生长因子合成后仍与细胞相连,但可与相邻细胞受体结合。

二、激素的分类、合成、分泌转运和降解(一)激素的分类

现代分子内分泌学的进展,对激素的定义有了新的更广义的理解,原先经典激素的定义为:体内特异的内分泌腺体和细胞合成和分泌的、经血循环到达其靶器官或组织,发挥其生物学效应的微量活性物质。目前已扩展成广义的激素定义,即任何细胞所合成和分泌的,非营养性微量的,经自分泌、旁分泌或经典内分泌作用途径,在组织和细胞间起传递信息的生物活性物质。实际上,已包括经典激素、神经多肽、细胞因子和神经递质等。目前已知有200多种。其分类原先依据其化学结构将其分为4大类:即胺类、多肽与蛋白质类、氨基酸类以及类固醇类激素。现为了更有利于其作用分子机制的理解和进一步研究,可分为水溶性或亲水性激素和脂溶性或亲脂性激素两大类。

1.亲水性激素 均由氨基酸残基作为分子组成的基本单位,包括多肽和蛋白类激素,它们主要通过与其靶细胞膜上特异性受体结合而发挥其生物学效应。

2.亲脂性激素 包括类固醇激素和氨基酸衍生的激素,如肾上腺、性腺、甲状腺激素和活性维生素D等,因其分子较小,又是亲脂性,故可直接通过双脂层细胞膜和核膜,直接进入细胞和核内,与其细胞浆或核受体直接结合,影响及调控其靶基因转录。(二)激素的合成、分泌转运和降解

亲水性激素由其基因所编码、转录和剪接为成熟mRNA后,运至核糖体粗面内质网,表达翻译出肽链,一般先形成分子较大的前体物(前激素元),后经一系列的酶促分子修饰,加工形成具有生物活性的激素,然后,以分泌颗粒形式储存于囊泡中,一旦需要,经囊泡移向质膜,与质膜融合经胞吐作用释出。这类激素半衰期较短,一般3~7min,多数在肝、肾、外周组织和分泌细胞本身内,经水解酶作用而降解为无活性的代谢产物。

亲脂性激素如类固醇激素,在其特异性组织细胞内,由其共同的前体物质——环戊烷多氢菲,经一系列酶如链型酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶的酶促作用,形成各种激素;而甲状腺激素由酪氨酸经碘化、偶联而成;活性维生素D是由胆钙化醇经肝和肾内,先后羟化为25-(OH)D及1,25-(OH)D的活性形式。323

类固醇激素分泌入血后,血浆中一般都存在有与其特异性结合的载体转运蛋白,如甲状腺结合球蛋白、性激素结合球蛋白、皮质醇结合球蛋白等,故其半衰期一般较长,多数为数小时,少数可达数周以上。

多数激素一般都在肝、肾和外周组织中降解为无活性代谢产物而排出,因此,肝、肾功能障碍将会影响这些激素的生物活性和持续作用时间。

三、激素作用的分子机制

目前认为所有的激素,无论是经典激素,还是细胞因子和神经递质,都是经过与其特异性(细胞膜上、胞浆内或核内)的受体结合,才能产生其一定的生物效应。(一)亲水性激素作用的分子机制

亲水性激素因其非脂溶性,而其分子又较大,故不能穿透脂质膜进入胞内,其作用只能通过与其特异性膜受体结合,通过信号转导系统,将其生物信息传至其靶基因,实现其生物学效应。

1.受体 一般由胞外域、穿膜域和胞内域三部分所组成。受体胞外域的主要功能是与其特异性配体结合;穿膜域与其受体的固定、聚集及信号转导有关;而胞内域则主要参与信号转导。按穿膜域的结构及其信号转导的特点又分为3类:单穿膜、四穿膜和七穿膜片段受体。

2.核受体(1)核受体的分类:本质上,核受体是一类配体依赖性核转录因子。依据其结构功能及同源性,可分为3类:①I型核受体,又称类固醇受体,包括糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)。②II型核受体,包括甲状腺激素受体(TR)、维生素D3受体(VDR)和维甲酸受体(RXR)。③孤儿受体,指目前尚未发现其配体的核受体。(2)核受体的结构:典型的核受体按其功能可分为5个功能区。氨基端为A/B区,又称转录激活区,它可与转录起始复合物、辅激活因子等相互作用,发挥调节转录活性的作用;C区位于A/B区的羧基侧,主要功能是与DNA结合,故又称DNA结合区(DBD),含有锌指结构、P、D、T和A盒等特征性、功能性结构;E区的主要功能是结合配体,故又称配体结合区(LBD);D区位于C区与E区之间,又称绞链区,它能使核受体发生弯曲、旋转等立体构象改变,从而促使二聚体的形成并与DNA上反应元件相结合而发挥生物学效应;羧基端的F区功能不明。(3)核受体的活化:新表达合成的核受体一般不具有与其配体高亲和力结合的活性,必须经过一系列分子伴娘(molecular chaperone)介导的作用,立体构象改变后才具有活性,此过程成为受体的活化。(二)亲脂性激素作用的分子机制

1.基因组机制 亲脂性激素的基因组作用是通过与其核受体结合启动的,核受体本质上是一类反式作用的基因转录因子,当其与其特定的DNA序列(激素反应元件)结合后才能调节靶基因的转录。类固醇激素的反应元件呈回文结构,由2个长6pb、间隔3bp的反向重复序列所组成。配体依赖性核受体多以同或异二聚体的形式与其激素反应元件相结合。而少数孤儿受体,如NGFI-B等则以单体形式与其反应元件的半位相结合。

2.非基因组机制 可分为特异性和非特异性。前者可能由其特异性膜受体介导的,但至今尚未克隆或分离出亲脂性激素的膜受体。其确切机制还有待进一步阐明。而后者是与其细胞膜直接的非特异性作用,其机制至今未明,可能是其作用通过直接影响膜脂的流动性而实现的,此类作用一般需较高的激素浓度。类固醇、甲状腺激素和活性维生素D3均可通过特异性非基因组作用而发挥某些效应,如盐皮质激素可促进动脉平滑肌细胞和内皮细胞的Na+/H+交换作用;雌激素可促进子宫肌细胞Ca2+内流的作用等。

第二节 激素与内分泌疾病的分类

根据发病机理包括内分泌腺体异常、激素的分泌异常、由前激素转换异常、靶细胞对激素的反应异常等,具体分类如下:

一、激素缺乏性疾病

1.内分泌腺体功能减退 内分泌腺因外伤或肿瘤性破坏、感染、出血、自身免疫性损害等所引起的即原发性内分泌腺功能减退;因下丘脑或垂体激素缺乏而表现为靶器官(如甲状腺、肾上腺皮质、性腺)的功能低下,即继发性内分泌腺功能减退;先天性内分泌腺体的功能低下经常为激素合成障碍,偶为合成的激素的结构异常,缺乏生物活性,例如一种罕见的糖尿病,血中胰岛素水平高于正常,但其氨基酸排列紊乱,没有生物活性;先天性激素合成障碍可以是部分性,也可以是完全性的。

2.继发于腺体外因素所致的激素缺乏 例如前激素向激素转变障碍;激素降解加快;出现拮抗性物质,如相应抗体等均可导致激素缺乏。

3.激素的反应低下 在一部分内分泌腺体功能减退者,血中激素水平正常,甚至偏高,这可能是由于出现抗受体抗体,封闭了受体,减少激素与受体结合的机会,也可能是因受体结构异常或数量减少所致,例如假性甲状旁腺功能减退症,血浆甲状旁腺激素显著增高,但临床甲状旁腺功能明显低下。

二、激素过多症候群

1.分泌腺体功能过高 可能由于各种原因所致的腺体增生或功能性腺瘤。腺体增生多因上一级腺体功能亢进所致,即所谓继发性内分泌激素过多症;而功能性腺瘤是因腺瘤分化较好,致使激素水平增高。

2.异位性产生激素的肿瘤 由于肿瘤细胞能自主性分泌激素或有激素活性的类似化合物,引起相应的临床表现,可以由单基因(ACTH、生长激素、泌乳素、甲状旁腺激素、降钙素、胃泌素、红细胞生成素等)和双基因(如绒毛膜促性腺激素、促黄体素、促卵胞胞素等)异常所致,虽然多种外胚叶肿瘤细胞可以产生此类异常的生物活性物质,但主要为有摄取胺前体和脱羧作用(APUD)的细胞,多见于肺燕麦细胞癌、类癌、胸腺瘤等。

3.医源性 在用激素或其衍生物超过生理剂量治疗疾病时可以导致医源性激素过多综合征。

4.靶组织敏感性高 少见,例如甲状腺功能亢进症时一些组织的儿茶酚胺受体的敏感性增高,而合并心房纤颤者经常为心脏已有异常改变者。

5.自身免疫性疾病 一些自身免疫性抗体与受体结合,有类似激素的作用,最常见的如Graves病中刺激性抗体可以引起甲状腺功能亢进症,较少见的有胰岛素受体抗体,可以出现类似胰岛素过多的临床表现。

6.继发于全身性疾病的激素高分泌状态 系正常的内分泌腺体受过量的生理性或病理性刺激所致。例如充血性心力衰竭及肾病综合征时的醛固酮增多;尿毒症时的甲状旁腺激素继发性分泌增多等。

三、内分泌腺体综合征

Schmidt氏综合征是因两个或更多腺体包括胰岛、甲状腺、肾上腺、甲状旁腺和性腺同时发病的功能减退的疾病,可能与免疫紊乱有关;由于增生、腺瘤、腺癌所致功能亢进者称为多发性内分泌腺瘤病,一般分为3型:MEN1型(Wermer综合征)包括甲状旁腺、胰岛、垂体、肾上腺皮质和甲状腺功能亢进;MEN2型(Sipple综合征)包括嗜铬细胞瘤(可能为双侧和肾上腺外分布)、甲状腺髓样癌和甲状旁腺增生;MEN3型,包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和神经瘤等。这3型多是家族性,病因机制不明。

四、不伴有激素紊乱的内分泌腺体疾病包括非功能性肿瘤,癌、囊肿、炎症等。

五、根据临床狭义的内分泌疾病分类

1.下丘脑病(1)功能性。(2)器质性(肿瘤、炎症、创伤、手术、放射等引起的下丘脑综合征)。

2.垂体病(1)腺垂体病:

1)功能亢进。巨人症、肢端肥大症、高泌乳素血症及泌乳素瘤等各种症群,库欣病及垂体性甲状腺功能亢进症等。

2)功能减退。垂体性侏儒症、成人腺垂体功能减退症。(2)垂体瘤。(3)神经垂体病:

1)尿崩症。

2)不适当的垂体抗利尿激素分泌过多症。(4)空泡蝶鞍。

3.甲状腺病(1)自身免疫性甲状腺病:

1)甲状腺功能亢进症。

2)甲状腺功能减退症。(2)单纯性甲状腺肿(包括地方性甲状腺肿)。(3)甲状腺炎。(4)甲状腺肿瘤及结节。(5)甲状腺先天性异位、畸形。

4.甲状旁腺病(1)甲状旁腺功能亢进症。(2)甲状旁腺功能减退症。(3)假性甲状旁腺功能减退症

5.肾上腺病(1)皮质疾病:

1)肾上腺皮质功能减退症。①慢性(阿狄森病及选择性醛固醇缺乏症)。②急性(肾上腺危象)。

2)肾上腺皮质功能亢进症。①皮质醇增多症(库欣综合征)。②原发性醛固醇增多症。③肾上腺性征综合征(先天性肾上腺皮质增生症)。④混合型。(2)髓质疾病:嗜铬细胞瘤。

六、胃肠胰岛病(1)糖尿病。(2)胰岛素瘤(功能性胰岛β细胞瘤)。(3)胰高血糖素瘤。(4)胃泌素瘤(ZoIIinger-EIIison综合征)。(5)舒血管肠肽瘤(水泻、低钾、无胃酸综合征)。(6)生长抑素瘤。(7)类癌瘤及类癌综合征。

七、卵巢病(1)经前期紧张症。(2)绝经期综合征(更年期综合征)。(3)卵巢早衰。(4)多囊卵巢。(5)其他(闭经、月经失调等归入妇科内分泌病)。

八、睾丸病(1)男性性腺功能减退症。(2)男性性早衰。

九、肾脏内分泌病(1)Batter综合征。(2)肾素瘤。

十、内分泌肿瘤引起的异源(位)内分泌综合征

十一、多发性的内分泌病

第三节 内分泌与代谢性疾病的诊断及方法学

一、激素测定方法的回顾

激素在体液中浓度很低,故测定困难。曾经采用过生物测定法、化学法(肽类激素不能用化学法检测)。自20世纪50年代末,随着免疫学和同位素技术的发展创立了血浆胰岛素的放射免疫分析法(RIA),该方法将抗原—抗体反应的高度特异性和同位素的高度灵敏性有机地结合起来,成为微定量技术发展史上划时代的突破。RIA的灵敏度虽很高,但在某些情况下仍不能满足需要。随着单克隆抗体技术的问世,人们又创立了免疫放射分析法(IRMA),检测灵敏度大为提高。

RIA和IRMA都有一个不足,即测定的是有免疫活性的激素水平,它不一定能反映具有生物活性的激素量,此外,激素之间的免疫交叉性使测定的结果可靠性降低。放射受体分析(RRA)可有效地克服这一缺点,由于激素在同受体结合时有交叉现象,也由于受体间的同源性及其分布现象,故受体制剂的选择对RRA至为重要。

RIA、IRMA和RRA均属于放射性测定法,放射污染是其共同的缺点,为克服这种不足,进入20世纪90年代随着各种酶免疫(EIA)、发光免疫分析及荧光免疫分析技术相继问世,人们将酶免疫分析和发光免疫分析或荧光免疫分析相结合,从而诞生了高灵敏度的酶放大化学发光免疫分析及酶促荧光免疫分析技术。如采用酶联免疫测定血清真胰岛素(TI),排除了因胰岛素、胰岛素原及其加工产物之间的交叉免疫反应性,避免了因胰岛功能受损、胰岛素原增加而对胰岛素水平测定的影响,反映的是真实血清胰岛素水平。进入20世纪90年代,随着计算机及自动化技术的迅速发展,使得非同位素标记的各种测定方法的稳定性得到进一步加强,且完全实现了免疫测定的自动化。其他还有基于电化学发光免疫分析和微粒子酶荧光分析和荧光偏振分析的全自动分析仪,从而使非同位素标记的各种分析技术更加灵敏、可靠,并将逐渐取代同位素标记的各种免疫分析技术。

生物法和其他方法的联合应用也显示了一定的优越性。如对甲状腺受体抗体(TRAb)的检测,常用的RRA测定的仅是血中能与TSH竞争的抗体总量,不能区分不同亚类的TRAb,用生物法结合其他方法则可将不同亚类的TRAb区别开来。

二、内分泌疾病的诊断原则

完整的内分泌疾病的诊断应包括下列3个方面:①功能诊断。②病理诊断(定位及定性)。③病因诊断。详细的病史和全面体格检查经常可以提供有重要意义的线索,提醒医生考虑诊断或需排除内分泌疾病。

为尽可能的早期诊断,争取最好的预后,要注意以下几点:

1.激素浓度测定方法 激素测定技术的迅速发展,为内分泌疾病的实验诊断提供了可靠的保证,目前多数内分泌疾病都有了灵敏可靠的实验室指标。可以用放射免疫法、酶联免疫法等测定体液中激素浓度,其可靠性决定着抗体的纯度和特性。收集样本的质量,如测定血中胰岛素浓度时也包括了胰岛素原;测定血C肽时,也同样包括了未解离的C肽,均影响测定结果的可靠性。只有采用单克隆抗体检测的方法时才能提高分辨能力(例如用酶联免疫法测定不同人群血中真胰岛素水平较用放射免疫法测定放免胰岛素更能反映这部分人群的胰岛素水平)。另外,也需注意区分体液中游离型(多有生物活性)激素与结合型(多无生物活性)激素,才能正确地评价测定结果。

2.激素动态观察 测定激素分泌的正常节律,如ACTH、皮质醇的昼夜波动;促黄体素和促卵胞素的月节律等。正常节律的消失多为腺体功能异常的早期表现。

3.激素调节功能检查 包括兴奋试验(检查对促激素的反应)和抑制试验(检查反馈抑制功能),在鉴别生理性变化和病理性改变,明确病理变化的性质方面有较大意义。

4.受体测定 对各种靶细胞受体的量与质的测定,如红细胞胰岛素受体测定、细胞核T受体测定等,主要用于激素水平与临床表现不3一致的患者,受体变化的节律也有重要的临床意义。

5.靶细胞功能检查 只有靶细胞反应方能在临床反映内分泌腺的功能异常,所以测定靶细胞的功能可以客观地评价激素的效应。例如,甲状腺功能亢进时血小板钾—钠ATP酶活性明显升高、心肌等容收缩期缩短、基础代谢率升高等。(一)功能诊断

1.症状与体征 典型症状和体征对大多数内分泌及代谢性疾病的功能诊断具有重要的参考价值。

2.实验室检查 内分泌及代谢病的实验室检查十分重要,是诊断的必要依据,尤其对临床表现、体征不典型的轻症或早期患者往往是决定性的。包括2个方面:激素及其相关生化指标测定和各种动态试验。(1)生化指标:包括糖、脂质、蛋白质、电解质和酸碱平衡,以及钾、钠、钙、磷、碳酸氢根等。(2)激素测定:血、尿、唾液等的各种激素及其代谢产物的测定,但应注意某些激素具有特殊的分泌规律,如垂体促性腺激素(FSH和LH)和性激素(E、P)呈周期性脉冲式分泌;促肾上腺皮2质激素(ACTH)及其靶激素(F)呈早高晚低的昼夜节律等。(3)动态试验:主要有下列2类。

1)兴奋试验:多用于分泌功能减退时,估计激素的储备功能和反应能力,有时,同时具有病因诊断价值。如应用释放或促激素的CRH、ACTH、TRH、TSH、GnRH(LHRH)和HCG兴奋试验,应用靶激素或药物的如胰岛素低血糖兴奋试验、胰升糖素兴奋试验、左旋多巴刺激试验、精氨酸兴奋试验等。

2)抑制试验:多用于分泌功能亢进时,了解其正常反馈调节机制是否存在,有否自主性激素分泌,判断肿瘤或结节的内分泌功能状态,如地塞米松抑制试验等。

3.放射性核素检查131

因某些内分泌腺具有摄取某种特定元素的功能,故可用I甲状131腺摄取率,判断摄碘功能,I-甲状腺扫描可判断结节的功能状态,131131I-胆固醇肾上腺皮质扫描用于库欣综合征的诊断,I间碘苄胍131(I-MIBG)肾上腺扫描用于嗜铬细胞瘤的诊断等。PET可动态观察肾上腺、甲状腺、胰腺等的功能变化,具有定量评估功能的优点。(二)病因诊断

内分泌及代谢性疾病可由先天性基因缺陷、突变、肿瘤、自身免疫性反应、感染、应激等因素所引起,因此,完整的诊断应包括病因诊断,但至今对许多内分泌及代谢性疾病尤其是多基因疾病(如糖尿病、肥胖症等)的发病机制尚远未阐明,故病因诊断尚具有一定局限性。

1.基因诊断 对大多数由于单基因突变、缺失所致的内分泌及代谢性疾病,可通过各种印迹(blotting)、原位杂交、PCR等技术证实。但其存在操作较繁杂、费用较高、有些重复性差、假阳性高等,应用受限,有待进一步改进。

2.细胞染色体核型检查 可检出染色体有无缺失或增多、畸变、易位等。

3.自身抗体检测 对于一些器官特异性自身免疫性疾病具有重要的病因诊断价值。如甲状腺自身抗体,包括促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等的测定,是甲状腺自身免疫性疾病的病因诊断、疗效考核、预后判断的重要依据,又如胰岛β细胞的自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、胰岛细胞抗体(ICA)、酪氨酸磷酸酶抗体(IA2Ab)和胰岛素抗体(IAA)的测定,对1型糖尿病的诊断具有决定性意义。(三)定位诊断

某些内分泌代谢性疾病,其原发病因可来自不同的器官和组织,如库欣综合征,其肾上腺皮质激素过多可由垂体ACTH瘤(库欣病)、肾上腺皮质增生、肿瘤或异位ACTH分泌性肿瘤所致,因此,定位诊断是制订治疗方案的必要前提。

1.影像学检查 X线平片、分层扫描、B超、CT、MRI,可检出下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、胰腺的肿瘤和结节,并早期发现癌的远位转移灶,大大提高了内分泌疾病临床诊断(特别是定位诊断)水平。131

2.放射核素扫描 如I-碘甲基-19-去甲胆固醇(NP-59)已用于13175肾上腺的显像并有取代I-19-碘胆固醇的趋势,Se-6-碘甲基也已用131131于肾上腺显像中,I-间碘苄胍(I-MIBG)扫描对嗜铬细胞瘤的定12311位诊断有重要意义,I-MIBG扫描分辨率更高。近年有人用C-羟基麻黄碱作正电子发射断层扫描(PET)成功地使一些嗜铬细胞瘤获得111111定位。铟(In)标记的奥曲肽为神经内分泌肿瘤诊断提供了新的手段。

3.细针穿刺活检细胞学检查 尤适用于各种甲状腺结节和肿瘤的性质鉴定。

4.静脉插管激素测定 选择性静脉插管,测定不同部位所取血中激素水平,对垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺等部位具分泌功能性肿瘤的确切定位具有重要价值。(四)病理诊断

对某些由结节、肿瘤、增生、自身免疫性反应所引起的内分泌代谢性疾病,往往要依靠通过细针穿刺活检、手术标本活检和手术后标本的细胞和组织病理学检查才能作出明确的病因诊断。分子病理学方法如核酸的原位杂交、免疫组化等,可进一步鉴定基因突变性疾病的病因、分类、诊断和激素分泌细胞的性质鉴定等。

第四节 内分泌及代谢性疾病的治疗原则

一、功能减退性内分泌及代谢性疾病的防治

内分泌功能减退通常由内分泌腺的发育异常、激素合成酶缺陷、激素及其受体的基因缺陷、受体后信号传导通路障碍、炎症、肿瘤、自身免疫性反应、放射性损害或手术切除等所致。在尽可能祛除病因的同时,对功能减退应采取下列综合措施:(一)激素替代

对于病因难除或病因已造成内分泌腺组织和细胞的损害所致暂时性或持久的功能不足,为减轻临床症状,提高生活质量,应给予合适的相应激素替代。但应当注意替代剂量的个体化,应依据患者该激素缺乏程度、年龄、性别、病程、有否其他合并症,并随时根据患者的生活、工作状态,有否感染、创伤等应激,定时检查血、尿激素及其代谢物的水平等进行必要的调整。某些激素的替代给药方式要尽量模拟生理分泌的节律。(二)药物

某些药物可刺激某种激素的分泌或增强某种激素的作用,因此,可减轻某些功能减退性内分泌代谢性疾病的临床症状。如中枢性尿崩症可用氯磺丙脲、卡马西平、氢氯噻嗪(双氢克尿塞);2型糖尿病所用的口服降糖药(磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等);甲状旁腺功能减退症可用钙剂、活性维生素D等。(三)器官、组织或细胞移植

某些内分泌功能减退症可用同种器官、组织或细胞移植,以达到功能补充的目的,如应用全胰腺(胎胰)、胰岛或胰岛细胞移植治疗1型糖尿病;将甲状旁腺碎片移植于前臂肌肉组织中治疗甲状旁腺减退症和肝移植治疗晚期铜代谢障碍所致Wilson病等。

二、功能亢进性内分泌及代谢性疾病的治疗

激素过多应尽可能根治,但不是每例均能做到,方法有:

1.手术 激素分泌过多性肿瘤和增生,可通过全部或部分切除腺体或组织缓解或根治该病,如Graves病、皮质醇增多症、垂体瘤、甲状腺高功能结节或肿瘤、甲状旁腺瘤、嗜铬细胞瘤等。

性醛固酮增多症;有些药物可竞争性抑制激素与其受体结合,如环丙孕早熟,与雌激素合用治疗女性多毛症等。此外,也可采用某些抑制激素或其激动剂,如血清素拮抗剂赛庚啶可用于治疗皮质醇增多症;溴隐亭症(泌乳素瘤);生长抑素(ss)及其类似物可抑制多种激素的分泌,可用于生长激素瘤、胰岛素瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性肠肽瘤等的治疗;激素人工合成类似物,如促性腺激素释放激素类似物leuprolide可用于治疗儿童中枢性性早熟和女性多毛症,并可用作男性避孕药;可用地塞米松治疗糖皮质激素可治性醛固酮增多症;雌二醇及甲地孕酮可用以治疗肢端肥大症等;某些免疫抑制剂或调节剂可用于某些自身免疫性内分泌疾病或内分泌肿瘤的辅助治疗。总之,这些药物一般只能改善临床症状和体征,对病因无根治作用。

3.以靶腺激素反馈抑制促激素的合成与分泌 如甲状腺激素抑制促甲状腺激素;皮质醇抑制促肾上腺皮质激素;雌激素或雄激素抑制促性腺激素等。

4.化学治疗不能手术的患者 如以双氯苯二氮乙烷治疗肾上腺皮质癌;以链佐星(链脲霉素)治疗胰岛β细胞癌等。

5.采用某些激素调节或纠正代谢异常 如睾酮等同化激素治疗皮质醇增多症中负氮平衡等。

6.核素治疗 某些内分泌腺因具有聚集某种元素的功能,故可用核素标记该元素,使之浓集于功能亢进的组织部位,达到治疗目的,

131131如用I治疗Graves病;用I-胆固醇治疗肾上腺皮质肿瘤等。

7.放射治疗 深度X线、直线回旋加速器、γ刀、X刀等都可用于内分泌腺肿瘤的治疗。

8.介入治疗 近年来,有采用动脉栓塞的放射介入法,治疗肾上腺、甲状腺、甲状旁腺和胰岛肿瘤,取得较好疗效。

三、病因治疗

任何疾病都应该首先针对病因进行治疗,可是目前已经明确病因的内分泌疾病为数不多;或者病因虽已明了,但不能逆转已造成的损害。地方性缺碘性甲状腺肿补充碘既可预防,又可使疾病治愈。肾上腺皮质功能减退有许多病因,其中有些病因如肾上腺结核和血色病,如能早期作出诊断,针对病因进行治疗,可望不发生肾上腺皮质功能减低或使功能减低的程度减轻。反应性低血糖可通过改善饮食成分,口服甲苯磺丁脲,使症状得到缓解或消失。对基因突变所引起的一些内分泌疾病,基因工程的治疗也属病因治疗。(霍丽梅 卢亚敏 魏强)

第二章 垂体疾病

第一节 垂体瘤

垂体瘤(pituitary tumour)是常见的鞍区良性肿瘤,约占颅内肿瘤的10%。近年来,国外有人用高分辨力MRI对普通人群进行普查,发现阳性率达10%。在常规连续尸检中可见20%~25%的亚临床垂体微腺瘤。垂体瘤是一组从腺垂体和垂体后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤,其中以起源于腺垂体的垂体腺瘤(pituitary adenoma)最为常见,其次为起源于胚胎残留组织的颅咽管瘤,其他如颅颊囊囊肿、表皮样囊肿、垂体癌及转移性垂体肿瘤均很少见。这里主要介绍垂体腺瘤的一些共同特征。

垂体腺瘤可发生于任何年龄,但以成人多见,约70%的患者始发年龄在30~50岁,其次是21~30岁及41~50岁。一般来说,起病年龄越小,肿瘤的侵袭性越大,预后也就越差。除了女性催乳素瘤发病率明显高于男性外,其他各型垂体瘤发病率并无明显性别差异。绝大多数垂体腺瘤无临床症状,为无功能性垂体腺瘤;只有很少一部分垂体腺瘤有临床症状,为功能性垂体腺瘤。

一、分类(一)病理学分类

按传统光镜检查,临床上将垂体腺瘤分为嫌色性垂体腺瘤、嗜酸性垂体腺瘤、嗜碱性垂体腺瘤、混合性垂体腺瘤与垂体腺癌。随着电子显微镜在临床的广泛使用,以及免疫细胞学技术的发展,已可识别腺垂体的各种细胞的亚细胞结构,区分细胞的来源。据Kavacs等人的分型,可分为:生长激素细胞腺瘤(浓密颗粒型、稀密颗粒型)、催乳素细胞腺瘤(浓密颗粒型、稀密颗粒型)、促皮质激素细胞腺瘤(功能型、静止型)、促甲状腺激素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤、无功能性细胞腺瘤(非瘤样细胞型、瘤样细胞型)、多激素腺瘤(生长激素+催乳素、细胞混合型、嗜酸性干细胞型、催乳生长激素细胞型)及未分类型等。这些分型对后续治疗是有帮助的。(二)影像和手术分类

根据肿瘤扩展情况、部位可分为鞍内、鞍外和异位3种:根据肿瘤大小可分为微腺瘤(直径<10mm)和大腺瘤(直径≥10mm)2种;根据肿瘤的生长类型可分为扩张型和浸润型2种,后者极为罕见。此种分类对决定垂体瘤的治疗方案和估计预后相当重要。(三)内分泌功能分类

根据肿瘤细胞有无合成和分泌激素的功能将垂体肿瘤分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤。前者可按其分泌的激素命名。后者一般不出现激素分泌过多的临床症状,但在肿瘤体积生长到一定大小时,因压迫垂体或脑组织而出现相应症状,如视觉损害及腺垂体功能减退。

二、病因和发病机制

垂体瘤的病因和发病机制未明。(一)病因

垂体瘤的病因可能与下列因素有关:(1)遗传性因素:如MEN1突变、垂体瘤转录因子prop-1过量、Carney复合症等。(2)下丘脑因素:如GHRH过量、CRH过多、某些下丘脑激素受体的活化性突变等。(3)垂体因素:如某些信号转导分子(gsp,CREB)突变,或FGF-2、EGF、NGF等生长因子过多,癌基因激活。(4)环境因素:如EZ、放疗。(5)靶腺(甲状腺、性腺、肾上腺)功能衰竭。(二)发病机制

近年来,对功能性垂体瘤的发病机制学说主要有二,即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。现基本统一起来,认为垂体瘤的发展可分为起始阶段和促进阶段。在起始阶段,垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因;在促进阶段,下丘脑调控失常等因素发挥了主要作用。即某一垂体细胞发生突变,导致癌基因激活和/或抑癌基因的失活,然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖,逐渐发展为垂体瘤。

1.垂体细胞的自身缺陷 如部分垂体瘤细胞中有非整倍体,则提示有原发细胞变异;又如肢端肥大症患者对促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋或促性腺激素释放激素(GnRH)刺激有异常的生长激素(GH)升高反应,提示腺瘤细胞上有非特异下丘脑激素受体的存在;生长激素分泌瘤无论在体内还是在体外,对GHRH的反复刺激能持续分泌GH,无脱敏现象。这说明生长激素腺瘤细胞失去了正常的自稳机制,则提示腺瘤细胞受体及受体后功能异常。部分生长激素瘤的GHRH受体的Gs蛋白变异,导致GH分泌过多,也支持原发性缺陷。

2.继发于中枢神经和/或下丘脑对垂体分泌功能的控制失调 如生长激素腺瘤,有人提出可能系下丘脑分泌GHIH不足或GHRH过多,使垂体GH细胞受到持久的刺激,形成肿瘤。又如在部分原发性甲状腺功能减退中,由于甲状腺合成和分泌甲状腺激素不足,反馈抑制下丘脑分泌TRH功能减弱,从而使垂体促甲状腺激素细胞发生增生,久致形成肿瘤,且常可伴有高泌乳素血症。

三、临床表现(一)肿瘤压迫症状

1.头痛 以双颞侧或前额侧为多见,痛时伴有眼部不适或伴有头晕,随肿瘤的生长而加重,可伴有恶心、呕吐。若肿瘤长入Ⅲ脑室及侧脑室内,亦可出现颅内高压症及其他神经症状,如有以癫痫发病者;有的肿瘤自颅底向脑干发展,病情十分严重;尚有因肿瘤由颅内穿入蝶窦、鼻腔,突出鼻前庭内,致鼻阻塞,术前误诊为鼻息肉。

2.视神经通路受压 根据垂体的解剖位置及其与周围邻近组织的相互关系,垂体上方正好有视神经通过,左右视神经在此交叉后通向眼球。当肿瘤压迫视神经、视交叉与视束时出现视力、视野障碍症状。一般病程在中、晚期,先出现视野象限性缺失,继而出现典型的双颞侧偏盲,最后至全盲。在视野障碍同时,可出现视力减退,甚至全盲。若肿瘤旁向发展或侵入海绵窦,亦可累及Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ脑神经,引起眼肌麻痹。因视神经直接受压,可致视神经乳头苍白、缩小,呈视神经原发性萎缩。(二)内分泌障碍症状

1.垂体激素分泌减少 垂体瘤患者的垂体激素分泌减少的表现一般较轻,进展较慢,直到腺体有3/4被毁坏后,临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状。有时肿瘤还可影响下丘脑及神经垂体,引起尿崩症。

伴腺垂体功能减退症的垂体瘤患者可出现乏力、眩晕、皮肤干燥或月经不规则等表现,性腺功能减退约见于3/4的患者。甲状腺功能减退不如性腺功能减退常见,但亚临床型甲状腺功能减退较为多见。如不出现严重的应激状态,肾上腺皮质功能通常可以维持正常,但在应激时可出现急性肾上腺皮质功能减退(肾上腺危象)。伴腺垂体功能减退症患者面容苍白,皮肤色素较浅,可能与促黑激素(MSH)的分泌减少有关。男性患者稍肥胖,其脂肪分布类似女性体型。腋毛、阴毛稀少,毛发稀疏、细柔,阴毛呈女性分布。生殖器萎缩,睾丸较软、较小。体重减轻或增加,此与下丘脑功能紊乱有关。女性患者有闭经或月经稀少,性欲减退。智力一般不受影响。应激(如感染、手术)时,易于发生危象甚至昏迷。

垂体瘤有时可因出血、梗死而发生垂体急性出血征群(垂体卒中),其发生率为5%~10%。垂体卒中起病急骤,表现为额部或一侧眶后剧痛,可放射面部,并迅速出现不同程度的视力减退甚至失明。

2.垂体激素分泌增多 由于不同的腺瘤分泌的垂体激素不同,临床表现各异。(1)催乳素腺瘤:男性患者,早期表现性欲减退、阳痿、胡须稀少、泌乳、乳房肿大,后期外生殖器变小、睾丸萎缩变小、不育。女性患者,表现为月经不调、稀少、闭经、泌乳、不孕,称Forbes-Albright综合征。全身皮下脂肪增多、肥胖、性功能低下甚至丧失,称为肥胖性生殖器退化症。(2)肢端肥大症:典型症状是颅骨增厚,颧骨、鼻窦、乳突增大,下颌突出,牙齿稀疏,手足粗大,肤色变黑,关节酸痛、肢体屈伸不便,皮肤粗糙,毛发增多,鼻、唇

及舌增大,声带肥厚、声音低沉,可有糖尿及血压升高。在青春期少年中,骨骼过度生长而呈巨人症。(3)Cushing综合征:其表现呈向心性肥胖,如水牛背,四肢瘦小,脸圆如满月、红润多脂,且出现粉刺,腹部及大腿出现紫红色萎缩纹,血压升高,出现糖尿病等。(三)神经内分泌变化

一般认为,腺垂体可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)、黑色素细胞刺激素(MSH)、生长激素(GH)、催乳激素(PRL)、促甲状腺激素(TSH)及促性腺激素(LH及FSH),不同类型肿瘤及不同年龄者其改变水平不同。

1.GH 可因年龄、性别的不同而有较大的变化。正常值,青年为0~11.6μg/L,少年为1.0~88μg/L,而巨人症或肢端肥大症患者中可高于正常值数10倍以上。

2.PRL 正常值,女性为30μg/L,男性为20μg/L。若催乳素高于200μg/L,可较肯定有垂体瘤。

3.ACTH 血浆中正常值为25~100ng/L(晨8时)。若发生ACTH腺瘤,血中皮质醇含量升高,昼夜节律消失。或查尿中皮质醇,以作诊断的参考,正常是30~276nmol/24h,高于276nmol/24h有诊断意义。

4.TSH 正常值为2~10mIU/L,T0.5~1.3nmol/L,T65~34155nmol/L。测定患者血浆TSH与T、T浓度均有增高。34

5.促性腺激素 有2种,即卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH),FSH可促使卵泡发育成熟,与LH协同作用,使雌激素分泌引起排卵,与睾酮协同作用促使精子生长。正常值LH男性6~23IU/L,女性5~30IU/L(卵泡期);FSH经前期前4~30IU/L,排卵期18~90IU/L。

6.黑色素刺激素(melan stimulating hormone) 正常值为20~110pg/L。在增生型皮质醇增多症与垂体前叶功能减退症,黑色素刺激素不升高;而肾上腺皮质腺瘤所致皮质醇增多症中黑色素刺激素低于正常。(四)影像学的变化

1.X线片 只能提供一个间接诊断依据,或对诊断大的腺瘤有帮助。即见蝶鞍扩大、鞍底倾斜、鞍背及鞍底骨质侵蚀变薄或双鞍底、前床突下缘凹入,这些只表现于中等或大的垂体腺瘤中,而蝶鞍的厚薄(2~3mm)梅花型体层X线片,对垂体微腺瘤的诊断具有重要意义。鞍结节角(tuberculum angle)的变化是早期垂体腺瘤征象之一。在标准矢状位分层片上,此角正常为110°,随垂体腺瘤的生长,此角会渐渐变小,可由钝角变为直角或成锐角,且可见鞍背及鞍底骨质吸收。

2.造影 海绵间窦造影可能对早期肿瘤的发现有帮助。脑血管造影、MRA有助于肿瘤的诊断与鉴别诊断。气与碘水脑造影对诊断与鉴别空泡蝶鞍亦有所帮助。

3.用高分辨率多层面CT扫描 能直接显示垂体本身轮廓。位于鞍内的垂体腺瘤可以通过CT检查,再加上显影剂的应用,效果就更好,若遇有低密度区或高密度区,则提示囊性变、坏死或出血。若增强不出现局限性低密度区,提示可能有微腺瘤存在;有高密度区的增强,一般可诊断为垂体腺瘤。

4.MRI成像 在T、T加权成像中,肿瘤的信号与脑灰质为同步12变化或略低,其形态呈圆形、椭圆形或不规则形,且向鞍上或鞍旁生长,或可以看清与毗邻关系。微腺瘤则为高或等信号区,囊变为低信号区,出血时可为高信号区。

四、垂体腺瘤的诊断与鉴别诊断

垂体瘤患者的早期症状往往轻微,容易漏诊或误诊。如老年无功能性垂体瘤导致的垂体功能低下,视力下降;儿童及青春期垂体腺瘤出现视力下降或生长发育迟缓;男性泌乳素腺瘤所致阳痿;女性泌乳素腺瘤所致月经紊乱等。这不仅需要神经外科、内分泌科医生重视,而且需要相关科室如眼科、妇产科等的重视,应加强各科对相关疾病与垂体腺瘤的鉴别诊断。(一)诊断依据

1.临床表现 一般根据临床表现和影像学检查的结果诊断,结合必要的内分泌功能,以明确肿瘤类型和垂体激素储备功能的状态。

2.实验室检查 可根据患者的临床表现选择相应的垂体激素基础值测定及其动态试验。一般应检查6种腺垂体激素水平,当某一激素水平有变化时应检测其靶腺或靶器官、组织激素的水平;当诊断尚有疑问时,可进行动态试验协助诊断。肿瘤细胞的激素分泌呈自主性,除血循环激素水平升高外,在早期就开始有昼夜分泌节律紊乱。由于腺垂体激素分泌的影响因素多,呈脉冲式释放,一般单凭1~2次激素测定的结果难以明确诊断,需多次测定,有时需结合动态试验综合评价垂体内分泌功能状态,如对于血GH水平增高的患者,应做葡萄糖GH抑制试验;对于皮质醇增高者,应做地塞米松抑制试验,以协助明确诊断。

3.影像学检查(1)常规X线体层摄片:如果垂体瘤已达到一定大小,常规X线体层摄片即可达到诊断目的。典型垂体瘤的X线表现为:蝶鞍扩大,鞍壁变薄,鞍底变阔,前后床突变细,甚至缺损,有时肿瘤稍偏于一侧,鞍底明显下陷(双鞍底)。蝶鞍的骨质改变对垂体瘤有重要的诊断意义。(2)CT和MRI:普通X线检查不能诊断者需要进行高分辨率CT,MRI及其增强显像或三维构像才能作出诊断。影像学检查一般宜首选MRI,因其能更好地显示肿瘤及其与周围组织的解剖关系。MRI检查肿瘤<1cm为微腺瘤,肿瘤>1cm而<3cm为大腺瘤,>3cm为巨大腺瘤。

临床症状、内分泌及影像学检查典型者,诊断垂体瘤并不难,而且可以按多数作者的意见将垂体瘤分为不同级别,这对选择手术入路有较大的参考价值。但有时在鞍区病变中,遇有相似症状的不同肿瘤和/或邻近的病变,就需妥善作出鉴别诊断。需与以下几种疾病鉴别。(二)鉴别诊断

1.肿瘤(1)颅咽管瘤:多发生在儿童及年轻人,发病缓慢,除视力和视野障碍外,还有发育停滞、性器官不发育、肥胖和尿崩等垂体功能减低和丘脑下部受累的表现,体积大的肿瘤出现颅内压增高症状。影像学表现多数病例肿瘤有囊变、钙化。肿瘤多位于鞍上,垂体组织在鞍内底部。(2)鞍结节脑膜瘤:多发生在中年人,病情进展缓慢,初发症状为进行性视力减退伴有不规则的视野缺失、头痛,内分泌症状不明显。影像学表现肿瘤形态规则,增强效果明显,肿瘤位于鞍上,垂体组织在鞍内底部。(3)拉司克裂囊肿:发病年龄年轻,多无明显临床表现,少数出现内分泌紊乱和视力减退。影像学检查可见,体积小的囊肿位于垂体前后叶之间,类似“三明治”馅饼;大型囊肿垂体组织被推挤到囊肿的下、前、上方。该病最易被误诊为垂体瘤。(4)生殖细胞瘤:又称异位松果体瘤,多发生在儿童,病情发展快,多饮多尿、性早熟、消瘦。临床症状明显。影像学表现病变多位于鞍上,增强效果明显。(5)视交叉胶质瘤:多发生在儿童及年轻人,以头痛、视力减退为主要表现。影像学表现病变多位于鞍上,边界不清,为混杂信号,增强效果不明显。

2.炎症(1)垂体脓肿:反复发热、头痛、视力减退明显,同时可伴有其他颅神经受损症状,一般病情发展迅速。影像学表现病变体积一般不大,与临床症状不相符。蝶鞍周边软组织结构强化明显。(2)嗜酸性肉芽肿:症状近似垂体脓肿,而且发展更快,除头痛、视力减退外,经常发生多组颅神经受损,多伴有垂体功能低下。病变累及范围广泛,如鞍内,蝶窦内,鞍上,前、中、后颅等部位。影像学表现病变周边硬膜强化明显。(3)淋巴细胞性垂体炎:尿崩为主要临床表现。部分伴有垂体功能低下。影像学表现垂体柄明显增粗,垂体组织不同程度地增大。(4)霉菌性炎症:症状近似垂体脓肿,多有长期使用激素和抗生素史。部分病例其他颅神经受损。(5)结核性脑膜炎:青年或儿童,头痛、发热,有脑膜炎史,影像学显示有粘连性脑积水。

3.增生(1)生理性:青春发育期生长激素细胞分泌活跃,孩子有暂时的嘴唇变厚,手脚比例大;运动员训练运动量大时出现皮质激素和其他荷尔蒙激素分泌旺盛,出现毛发多,皮肤粗糙等。怀孕及哺乳期的妇女,PRL分泌增多,出现血清PRL增高,孕妇有泌乳,哺乳期妇女出现暂时闭经。该时期MRI检查可见垂体膨大,少数体积增大2~3倍,常被误诊为垂体瘤。(2)药物性:以治疗精神性疾病的镇静安眠药物最为明显。部分中成药如六味地黄丸也可以造成垂体组织增生,血清PRL明显增高。(3)代偿性:甲状腺功能低下,肾上腺皮质功能低下反馈造成垂体增生,特别是甲状腺功能低下所引起的垂体增生,当补充甲状腺素后,垂体增生现象很快消失。(4)病理性:原因不明的因素造成垂体组织的增生,部分转变为肿瘤。

4.其他(1)鞍内动脉瘤:多见于中老年人,头痛,突发起病,很少出现视力障碍。血管造影可证实病变性质。(2)蛛网膜囊肿:多见于中年人,头痛,少数有视力减退,病情发展缓慢,影像学显示鞍内低密度。(3)原发性空泡蝶鞍:多见于中年人,发病慢,缓慢发展,头痛、视力减退、管状视野缺损。晚期出现鞍底骨质破坏,并有脑脊液漏。影像学显示蝶鞍轻度扩大,鞍内为低密度脑脊液影。(4)球后视神经炎:主要表现为视力障碍,进展快。

五、垂体腺瘤的治疗

垂体瘤的治疗应根据患者的年龄、一般情况、肿瘤的性质和大小、扩展和压迫情况及以往的治疗等统筹安排。日前,垂体瘤的治疗方法主要有3种:手术治疗、药物治疗和放射治疗。(一)治疗方法的选择

主要依据垂体瘤的类型而定,大多数GH瘤、ACTH瘤、TSH瘤以及无功能大腺瘤首选手术治疗。术后血GH,IGF-1仍持续升高的GH瘤应给予奥曲肽或多巴胺受体激动剂辅助治疗;对药物治疗效果不佳者可考虑辅以放射治疗。ACTH瘤、TSH瘤及无功能大腺瘤手术效果欠佳者也可辅以放射治疗。ACTH瘤可给予酮康唑或其他肾上腺皮质类固醇合成酶抑制剂治疗。PRL瘤一般首选药物治疗,PRL瘤女性经药物治疗恢复生育能力后,可安全怀孕,临床观察未发现溴隐亭对胎儿的不良反应和肿瘤增大。(二)治疗方法和疗效

1.手术治疗 由于近代显微外科技术的发展,手术照明及显微器械的革新,各型垂体腺瘤均可选用经蝶窦手术切除垂体腺瘤。但因肿瘤位置不同或条件所限,亦可选择其他术式。(1)经蝶窦手术:

1)手术适应证。①各种鞍内肿瘤,如微腺瘤、Cushing病、肢端肥大症、催乳素腺瘤等分泌性垂体腺瘤。②无分泌性垂体腺瘤,位于鞍内或向鞍上生长者。③垂体腺瘤自鞍内扩展生长者。④垂体腺瘤伴有囊性变者。⑤垂体腺瘤伴有脑脊液漏者。⑥视交叉前方固定,而又因开颅术易损伤视神经者。⑦垂体腺瘤患者,视力急剧下降,为肿瘤压迫视交叉之故,经蝶手术垂体瘤切除,可解除压迫,改善视力。⑧蝶鞍扩大并向鞍上发展,亦可首选本术式手术,以观效果。⑨为了取得鞍内肿瘤处理标本,以确定诊断者。⑩垂体卒中无颅内血肿或蛛网膜下腔出血者。对不适于开颅手术,而又需行垂体瘤切除者,如年迈体弱、视力下降极度严重、肿瘤有广泛浸润者。其他如晚期乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤转移及糖尿病眼疾,亦可选择经蝶入路行垂体切除肿瘤。

2)手术禁忌证。①凡患有急性或慢性鼻炎、鼻窦炎者。②明显的侧方扩张侵犯海绵窦肿瘤。③蝶窦气化不良者。(2)经额开颅术:目前仍较常用,尤其是在一些尚无条件开展经蝶手术的医院中,此术式用得较广。其进路经额部骨瓣成形术或取冠状瓣切口入路,沿蝶骨嵴渐进,显露鞍区,找到肿瘤切除。对于向鞍上发展,突入Ⅲ脑室或影响下丘脑的肿瘤,可采用本术式与经蝶手术联合应用。(3)经侧裂翼点入路:若垂体腺瘤向鞍上扩展生长,且蝶窦气化不良,鼻腔条件不满意,又遇垂体瘤向鞍旁侧方或后方生长,经额进路不能达到目的,且又有开展显微手术条件者,则可采用本术式。

2.药物治疗(1)溴隐亭是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物,为多巴胺受体激动剂,能有效抑制PRL的分泌,并能部分抑制GH的释放。女性患者服药2周后溢乳可减少,服药约2个月后可恢复正常月经及排卵,可以受孕。男性患者服药3个月后血睾酮浓度增加,1年内恢复正常,精子数目增多。溴隐亭不但降低PRL水平,并且可缩小肿瘤,使患者头痛减轻,视野改善。溴隐亭的缺点为停药后肿瘤易复发。用法:每日常规用溴隐亭为7.5mg,但也有报道多达日用量20~30mg者。其不良反应有恶心、呕吐、乏力、直立性低血压等,从小剂量开始及晚间服用可减少上述不良反应。(2)奥曲肽是生长抑素(SS)的衍生物,能较特异地抑制GH的合成和分泌,其抑制GH分泌的活性比SS强20倍。该药皮下注射的血浆半衰期为120min,可使2/3以上的肢端肥大症患者的血GH恢复正常,20%~50%的患者肿瘤缩小,同时对TSH腺瘤和LH/FSH瘤亦有一定治疗作用。该药的不良反应较小,可出现注射部位疼痛、腹部痉挛性疼痛、胆石症和暂时性脂肪泻。由于此药需每日3次皮下注射,患者难以长期坚持,目前长效奥曲肽的应用更广泛。(3)对于Cushing病药物治疗可采用酮康唑、美替拉酮(甲吡酮)抑制皮质类固醇的合成,缓解症状。伴有腺垂体功能减退者可用靶腺激素代替治疗。

3.放射治疗 垂体放射治疗可阻止肿瘤进一步生长并最终使增高的激素水平下降,但是放疗取得疗效所需的时间较长,并发症(如垂体功能减退症)多。放射治疗的类型较多,可选择常规X线放疗、直线加速器X刀、γ刀等。近年由于在照射部位,照射总量和单次剂量的精确估计、安排等方面都大大地减少了误差,提高了放射治疗效果。在美国,有应用质子或小粒子治疗垂体腺瘤的报道,效果亦好,但尚未广泛应用。英国HammenSmith医院用立体定向技术,成功地开展了将90Y或198Au植入垂体,作为一种治疗方法。其原理与其他放疗相同,因肿瘤细胞较正常垂体细胞对放疗更为敏感,故放射源植入使局部更集中地产生高放射量,达到治疗目的。近年来发展起来的立体构象分层放疗(SGRT)的效果好,明显提高了治愈率。

常规垂体放疗原则上与手术或药物配合应用。大腺瘤切除不彻底,易复发,再次手术的危险性高,故术后常辅以放疗。总之,放疗在治疗与防止术后复发中是有效的,但也有放疗后产生胶质瘤的报道。

六、垂体卒中

垂体卒中的并发率为3%~7%。文献报道,绝大多数发生在垂体嫌色性腺瘤中,其次为肢端肥大症。一般多见于大腺瘤,男性患者多见,男女比为2:1。其之所以发生,是垂体腺瘤生长过程中,瘤体生长过快,瘤内压递增引起血供障碍,致使发生退变,血管破裂,瘤内出血,造成瘤体突然膨大,引起突发性鞍区压迫综合征。其典型症状是突然剧烈头痛、呕吐、视力障碍,且伴有脑膜刺激症状、复视、眼肌麻痹,重者可伴有意识障碍,甚或猝死。Bill等报道,垂体卒中头痛占95%、呕吐占69%、眼肌麻痹占78%、视力障碍占64%。CT检出率仅占46%。一般在既往有垂体腺瘤病史或有典型临床表现者诊断不难。文献报道,垂体卒中总死亡率为30%,故一旦确诊,外科手术减压应该是越快越好。若迟于1周后再行治疗,可能会延误视力功能的恢复。(马博清 邢邯英 杨娜)

第二节 巨人症与肢端肥大症

巨人症和肢端肥大症是一种因体内生长激素持久性过多分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大以及内分泌代谢紊乱的慢性进展性疾病。发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症(gigantism);发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症(acromegaly)。巨人症患者常继续发展为肢端肥大症。该病发病年龄以20~29岁者为多见,无明显性别差异。但应注意部分地区的某些人种(如非洲Watussi地区的某些部落和欧洲Patag onia部落)或某些家族成员(如历史记载的瑞典王室的某些家族)的身高超过常人,这些人因无GH分泌过多,故不是巨人症。巨人症极少有家族遗传倾向,其父母和兄弟姐妹一般都是正常身材。该病95%以上的患者是由于分泌和释放生长激素(growth hormone,GH)的垂体腺瘤或垂体GH细胞增生所致;低于5%源于多发性内分泌肿瘤(MEN)1型或McCune-Albright综合征或其他散发性内分泌肿瘤。其主要特征是体内产生过量GH,由于长期过度分泌的GH导致全身软组织、骨和软骨过度增生,引起面容改变、手足等末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变以及睡眠呼吸暂停综合征等。此外,垂体肿瘤压迫症状、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及结肠癌等恶性肿瘤发生率也会相应增加,这些代谢紊乱性疾病和并发症严重影响患者健康和生存质量,寿命缩短。临床上,诊断和治疗的延误会使这些并发症发生率明显增加。

一、病因(一)GH分泌异常

由GH及其靶激素IGF-1持续过度分泌所致。GH分泌受下丘脑激素的双重调节,GH释放激素(GHRH)刺激GH分泌,而生长抑素(SS)抑制其分泌。许多GH分泌性垂体腺瘤中存在SS受体(SSTRs)表达,瘤细胞的SSTRs密度与其对SS类似物的分泌反应有关,但奥曲肽抑制GH分泌的作用依赖于SSTR亚型及腺苷环化酶的活性。(二)GH细胞增生

GH细胞数目增多,其中主要由多分泌颗粒或少分泌颗粒的GH细胞或PRL/GH细胞构成。一般来说,多分泌颗粒的GH细胞及PRL/GH瘤生长缓慢,而少分泌颗粒的GH细胞腺瘤生长迅速,易发生局部浸润,GH细胞癌十分罕见。GH细胞增多的病变可位于下丘脑、垂体甚至颅外。

二、发病机制(一)体细胞突变

最常见的由于兴奋性G蛋白的调节α亚单位发生点突变,而使腺苷酸环化酶自动激活,通过cAMP使蛋白磷酸化及细胞生长和分化,导致生长激素分泌瘤的发生。(二)垂体瘤转化基因(PTTG)的作用

PTTG编码是一种含199个氨基酸残基的蛋白质,在正常垂体组织中不表达,但在体内及体外均显示较强的肿瘤转化作用,提示PTTG可导致GH分泌瘤的发生。(三)GHRH和生长因子的作用

下丘脑GHRH瘤及异位GHRH瘤能引起垂体GH细胞增生或GH的生长和侵袭有关,但有的临床不表现为肢端肥大症,这与肿瘤恶性度高,患者寿限大为缩短,尚未能达到充分表现,以及所合成的GHRH量尚不足以刺激垂体分泌过多的GH有关。胰腺、肺、肾上腺、乳腺、卵巢和神经节肿瘤可伴有肢端肥大症。手术切除这些肿瘤后,GH过度分泌状况以及由此产生的临床表现随之缓解。在罕见的先天性垂体增生的巨人症患者中,也可检测出GHRH。故GHRH是产生垂体肿瘤的病因之一。

垂体肿瘤细胞产生多种生长因子,在肿瘤形成中起重要作用。转化生长因子α(TGF-α)可能导致垂体GH分泌及GH细胞增生。GH瘤也有上皮生长因子(EGF)和TGF-α。受体的过度表达,可能与GH瘤的生长和侵袭有关。

三、临床表现

多数患者起病缓慢,半数患者的病程在5年以上,最长者可超过30年。临床表现因性别、发病年龄、肿瘤大小、激素分泌等不同而异。病情活动一段时间后可出现非活动期,但亦有少数病例病情自幼发生,缓慢进展而导致肢端肥大性巨人症。(一)GH瘤和GH过度分泌表现

1.身高 过度分泌的GH促进骨骼生长发育,长骨的纵向生长加速。GH瘤如发生于骨骼融合,身高明显长于同龄儿童,超过正常范围的2个标准差以上,一般至青春期发育完成后,达到1.8m(女性)及2.0m以上。据记载,最高的男性巨人症为3.0m,女性为2.47m,可伴有McCune-Albright综合征、继发性糖尿病、继发性骨质疏松及性腺功能减退症。

2.软组织与皮肤变化 开始表现为面部、手足等部位的软组织增厚。最初,患者自觉鞋、帽、手套嫌小,随后全身皮肤及软组织增生肥大,皮肤变厚变粗,真皮结缔组织及皮下组织增多。皮肤改变以头面部最明显,与骨骺改变共同形成肢端肥大症的特殊面容。患者头皮过度增生,并有深褶呈回状。颜面皮肤及软组织增厚,额部有深皱褶,皮肤线纹减少。鼻肥大,鼻内组织增生可引起呼吸受阻或嗅觉减退。唇厚舌大、舌刺肥大、声带厚长,扁桃体、悬雍垂及软鳄增厚。声音低沉,女性声音变粗,睡眠时出现打鼾。外耳肥厚、鼓膜增厚,可使咽鼓管阻塞,偶伴耳鸣、耳聋。皮脂腺增生肥大,皮肤多油脂。汗腺肥大,出汗多(为病情活动的重要指征)。毛囊扩大,女性多毛。部分患者伴皮赘及多发性神经纤维瘤。

3.骨关节系统 患者的外貌变化明显,眶上峪、颧骨及下颌骨增大突出,额骨增生、肥大,前额斜度增长,眉弓外突,下颌突出致牙齿分开、咬合错位。鼻旁窦及额窦可显著增大。枕骨粗隆凸出。咽喉增大增宽。胸骨突出、肋骨延长且前端增宽呈念珠状、胸廓前后径增大呈桶状。椎体延长、加宽、增厚,其前部增生较两侧为甚,呈明显后弯和/或侧弯畸形。椎间孔四周骨质增生压迫神经根而致腰背痛。骨盆增宽,四肢长骨变粗。手脚掌骨宽厚如铲状,手指、足趾增宽,指端呈簇状,平底足,此在X线片上具有诊断特征性。

骨关节症状常见,按其发生顺序为腕管综合征、背痛及周围关节痛。四肢端肥大症关节软骨增厚,手指关节骨增生,可伴少量非炎症性渗出液。

4.心血管系统 心血管系统病变是肢端肥大症患者的最主要死因之一。肢端肥大症所致的心脏病属于典型的高动力型肥厚型心肌病(肢端肥大症性心肌病),其病因和发病机制与以下因素有关:①GH和IGF-1的致心肌肥大作用。②糖代谢异常(主要是高血糖和显著的胰岛素抵抗)。③血容量增多。④弥漫性血管病变(主要是外周阻力血管)。⑤动脉粥样硬化。(1)高血压:发生率较正常人高30%~63%,但高血压一般较轻,并发症少,对降压药有较好反应。高血压的发病机制是多因素的:①血浆肾素活性低,类似于低肾素性原发性高血压。②伴水钠潴留,但不是盐皮质激素分泌过多所致,而血中地高辛样物增加动脉平滑肌张力而产生高血压。③细胞外液容量增加时,血浆心钠素的代偿性增高受阻。④尿儿茶酚胺排量正常。⑤个别肢端肥大症为MEN的一种表现,同时伴有嗜铬细胞瘤或醛固酮瘤时亦可引起高血压。经治疗后,其可交换钠、总体钠、血浆容量及总体水分减少,少数患者的血压降至正常。(2)心脏肥大及左室功能不全:活动性肢端肥大症患者多有心脏肥大和心肌肥厚,经治疗后可减轻。心肌损害多无自觉症状,31%~51%患者有左心室射血分数降低,少数患者可发展为心力衰竭。由于心脏扩大比其他全身脏器增大更明显,因此不能用GH促进蛋白质合成来解释。研究提示,心脏改变不是高血压、动脉硬化或糖尿病的后果,因此提出“特异性肢端肥大性心脏病”的见解。(3)冠状动脉硬化性心脏病及心律失常:由于GH对糖类及脂质代谢的作用,患者过早有动脉粥样硬化。病期10年以上者可发生心肌梗死或心律失常,心电图异常约见于50%以上的患者。血管疾病是肢端肥大症致死的主要原因之一。

5.呼吸系统 呼吸系统疾病也是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因之一。死于呼吸系统疾病者可比常人高2~3倍,大约与上呼吸道结构改变导致功能异常有关,如黏膜增厚增粗,口咽部及声带间孔狭窄,气道不畅以致容易引起上呼吸道阻塞。另外,与脊柱的后侧突以及腰肋部的关节病变有一定的关系。肢端肥大症患者支气管黏膜增生增厚,肺泡增大,气道变狭,肺弹性下降,肺活量降低进一步造成肺的顺应性下降,早期仅有上呼吸道阻塞的实验指标改变;慢性上呼吸道阻塞者表现为声音嘶哑和活动后呼吸困难;麻醉、气管插管、拔管或急性上呼吸道病毒感染时发生急性上呼吸道阻塞或阻塞性睡眠呼吸暂停,患者白昼嗜睡、打鼾、憋气,睡眠时可出现严重的呼吸困难和心律失常。

6.能量代谢的影响 生长激素对能量代谢影响广泛,既影响生长,又能影响糖、蛋白质、脂肪的代谢。就蛋白质而言主要是促进其合成;对脂肪主要是促进外周脂肪分解,并动员至肝脏进行氧化,以致体脂减少、血脂成分改变、HDL减少、LDL和胆固醇增加,这些都促使动脉粥样硬化的形成。脂肪酸被动员至肝脏,经过降解,最后形成酮体。在大量生长激素的作用下,由于肝脏产生的酮体超过了外周组织利用酮体的能力,因而总的来说,机体有酮体积聚的趋势。但在胰岛素存在的情况下,酮体积聚现象不会出现;对年轻的肢端肥大症/巨人症患者的糖代谢异常多是GH过多的并发症,但年老患者还可能合并2型糖尿病。长期GH过多所并发的血糖升高引起胰岛β细胞增生,如代偿不足,则导致血糖升高。GH升高血糖,促使胰岛素分泌。糖耐量减退(IGT)的发生率可高达35%~50%;部分患者糖耐量正常,重者出现继发性糖尿病,发生率为9%~23%。肢端肥大症所致的继发性糖尿病的特点是:①病情多为轻度或中度,病情受进食量、体重、电解质、体重及体力活动等的影响而变化。②偶见糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗性昏迷。③糖尿病慢性并发症,包括视网膜、肾及神经病变,不多见。④显著胰岛素抵抗。⑤成功治疗GH瘤可使继发性糖代谢紊乱明显改善或消失。

7.胃肠道系统 肢端肥大症可使得内脏普遍性肥大,机制不明。肢端肥大症患者胃肠道息肉和癌症发生率增加,可能与生长激素及IGF-1使细胞增殖有关,有人报道用结肠镜观察到能证实的腺瘤性息肉在本病患者可达30%,也有报道认为肢端肥大症患者结肠癌或息肉癌变的危险性可比一般人群增加4~5倍,包括结肠、胃、食道和黑素瘤(melanoma)在内的恶性肿瘤的发生率可达10%左右。对有皮赘的患者要高度警惕结肠息肉产生的可能,有多个皮赘的患者更应被重视。因此,年龄超过50岁的男性患者,如病程在10年以上,同时有多个皮赘者,更要警惕结肠息肉或腺癌发生的可能。

8.泌尿生殖系统 生长激素分泌过量,可引起肾脏肥大,肾小球和肾小管的体积均增大,随后是肾脏高滤过,并伴有肾小球入球血管的舒张。男女两性的外生殖器官都增大,男性睾酮分泌增加以致在疾病早期性欲可增强,随着病程的延长性欲逐渐减退,生精减少,生殖能力下降;女性性欲也减退,月经紊乱,闭经不孕,溢乳。男女两性性功能减退发生率分别为46%和70%。总之,肢端肥大症患者性功能减退的原因一方面可能与部分患者伴有高催乳素血症有关,另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常腺垂体的促性腺激素分泌细胞。闭经与肾上腺雄激素分泌增多亦有关,溢乳可能与GH大量分泌有关。部分患者PRL增高,但不一定伴溢乳。

9.外周神经和神经肌肉组织 肢端肥大症表现出明显的肌无力和感觉异常。其原因可能与骨和软组织增生致神经根受压有关。肌电图和肌肉活检都能说明有肌病和肌萎缩的存在,但肌酸激酶浓度可正常。神经肌肉系统表现可有情绪不稳定、发作性睡病、暴躁易怒、多汗、精神紧张、肌无力、神经肌肉疼痛及腕管综合征等表现。

10.垂体卒中 垂体GH大腺瘤生长迅速,较多发生出血、梗死或坏死。垂体卒中可自动发生,也可有诱因,如垂体放射治疗(20%~57%)、颅内压增高、糖尿病、抗凝治疗等。

垂体卒中的临床表现依出血和水肿的速度、程度和范围而定,可分为暴发型及隐匿型2类。暴发型的出血量大,发病突然,可有以下3组症状:①垂体瘤迅速扩大,产生压迫症状,如剧烈头痛、呕吐、视野缺损,侵入海绵窦而有动眼神经麻痹等。②瘤内容物或血液进入蛛网膜下隙,引起发热、颈项强直等脑膜刺激征,甚至昏迷。③垂体其他细胞被破坏引起暂时性或永久性靶腺功能减退症。隐匿型可有多次小量出血,每次发作时可无症状,但在垂体组织破坏达到一定程度后,出现垂体功能减退的相应表现。(二)肿瘤压迫表现

垂体GH瘤对蝶鞍附近结构的压迫方向和程度与蝶鞍的大小、形状及鞍膈完整情况有关。GH瘤压迫正常垂体组织,发生腺垂体功能减退和高PRL血症,女性患者常有闭经、溢乳。高PRL血症可能是由于肿瘤压迫垂体柄及垂体门脉系统,使PRL抑制素不能到达腺垂体而导致腺垂体分泌PRL增加,也可能是由于同时合并PRL瘤所致。另外,GH的分子结构同PRL存在一定的同源性,故GH有溢乳活性。有的患者有多发性内分泌腺肿瘤综合征1型(MEN1)的家族史,尽管MEN1肢端肥大症的发病率不高,但若患者发生低血糖、血钙显著升高应高度怀疑本病的存在。甲状腺可呈结节性或弥漫性肿大,甚至可发生甲状腺功能亢进症。

1.头痛 头痛为常见症状之一,但其严重程度并不一定与肿瘤的大小成比例,如鞍内肿瘤向上生长时,由于鞍膈的膨隆,可引起头痛;肿瘤侵犯至鞍旁甚至鞍外时,脑膜和血管膜受压时也可出现头痛。晚期肿瘤累及第三脑室及室间孔致颅内压升高,可有全头痛,并伴有恶心、呕吐、视乳头水肿等。

2.视力障碍 由于垂体肿瘤对视神经或血管的压迫,视神经萎缩导致视力障碍。视力障碍发展慢,可先发生于一侧,继而另一侧也被波及。个别患者因视交叉附近出血水肿,视力骤然下降,甚至失明;若卒中病情缓解,出血水肿吸收,视力也可好转。视力检查的主要表现如下。(1)视野缺损:因肿瘤生长方向及视交叉位置而不同,病变常不对称,先有一侧障碍,或一侧的病变较重。一般彩色视野的改变比白色视野出现得早。最常见的视野缺损为双眼颞侧半盲(视交叉中心受压)、单眼颞侧半盲或全盲,久之另眼颞侧半盲(视交叉前方受压)、双眼同侧半盲(视交叉后方受压)等。(2)眼底改变:当视神经持续被压时,视神经乳头变浅苍白(单纯性视神经萎缩)。不伴视神经萎缩的视乳头水肿在垂体瘤患者中很少见。(3)动眼神经麻痹:当垂体肿瘤增大向外上扩展至海绵窦累及海绵窦外侧的第IV、第VI及第V脑神经的1、2支时,临床上表现为复视、斜视,眼球活动失灵、睑下垂、瞳孔散大或光反应迟钝,一般仅在垂体卒中患者中见到。(三)垂体功能减退

垂体大腺瘤压迫正常组织所致。一般受影响的首先是性腺,成年女性有闭经,成年男性有性功能减退,青少年青春期不发育;甲状腺和肾上腺受影响较少见。

四、实验室检查和特殊检查(一)血清GH水平的测定

一天中血清GH的水平波动极大,可在0.01~2.82nmol/L之间波动,正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。而病情活动期的肢端肥大症患者血清GH水平持续升高且不被高血糖所抑制。因此,肢端肥大症患者病情是否得到控制或治愈,不仅要看空腹或随机的GH水平,主要是用葡萄糖负荷后血清GH水平是否被抑制到正常来判断。

葡萄糖负荷试验的方法:如果患者体重≤80kg,75g(或100g)口服葡萄糖耐量试验(OGTT),0min、30min、60min、120min及180min分别取血测定血糖及GH水平,如果患者体重>80kg,按每千克体重给予葡萄糖1.25g。结果判断,如果血糖峰值超过空腹值的50%,且GH水平≤0.05nmol/L,判断为被抑制。对已有糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖,只要血糖峰值未达到要求,试验需重做。

空腹或随机血清GH水平或一天多次血清GH的水平≤0.05nmol/L时可判断为GH水平正常;若>0.05nmol/L时须行葡萄糖负荷试验确定诊断。建议选用灵敏度≤0.002nmol/L的GH检测方法。(二)血清IGF-1水平的测定

GH的作用主要经IGF-1介导来完成。早在1979年已经发现,血清IGF-1水平与肢端肥大症患者病情活动的相关性较血清GH水平更密切,因此,反映肢端肥大症患者病情活动指标,血清IGF-1水平比GH水平更灵敏。

由于血清IGF-1水平的正常值随人的性别和年龄不同而变化,因此,测定结果应与性别和年龄匹配的正常值相对照。当患者血清IGF-1水平高于同年龄、同性别的正常人均值2个标准差以上时,判断为血清IGF-1水平升高。另外,由于血清中99%的IGF-1与其结合蛋白(IGFBP)结合,血中IGFBP会干扰IGF-1的检测,所以,在进行血清IGF-1水平测定时,对血样品的保存(应该在取血后1h内分离血清冻存或测定)及操作步骤全过程要严格,需按操作说明进行,以保证测定结果的准确性。

当血清GH水平和IGF-1水平不一致,其中1项正常时,要重复这2项指标的测定,并要密切随诊观察,定期测定二者水平。(三)GHRH兴奋试验

静注GHRH100μg,分别于注射前15min和注射后0min、15min、30min、45min、60min、75min、90min、105min及120min测血GH。一般将血GH高于其基础值2倍作为阳性依据。多数垂体性肢端肥大症患者对GHRH兴奋反应与正常人相似,大多数异源GHRH过度分泌的患者对小剂量GHRH无反应。这些患者的靶腺可能存在活化(四)TRH兴奋试验

正常人对静脉注射TRH200~500μg无GH分泌反应,但肢端肥大症患者多有反应。静脉注射TRH200~500μg,分别于注射前15min,注射后0min、15min、30min、45min、60min、75min、90min、105min及120min检测血GH(以TSH或PRL作为内对照),GH上升50%或GH浓度高峰值达到5μg/L为阳性反应(75%)。患者的GH分泌能被TRH兴奋,表明有残留肿瘤组织,故可用来预测手术后复发的可能性。但TRH在一些非肢端肥大情况下可刺激GH分泌,如未控制的糖尿病饥饿、肝肾衰竭、抑郁症、精神病及一些健康年轻妇女。对血GH正常而IGF-1升高患者的诊断有一定帮助。注射TRH后的GH升高反应为非特异性。本试验偶可诱发垂体GH瘤出血,亦不能鉴别GH瘤和异源性GHRH瘤。(五)促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验

有些肢端肥大症患者出现GnRH诱导的GH分泌。静脉注射100μgGnRH,分别在注射前15min,注射后0min、15min、30min、60min、75min、90min、105min及120min测血GH。部分患者在注射后15min或30min出现GH分泌反应。(六)多巴胺抑制试验

正常情况下,多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌,GH瘤患者在应用多巴胺后,GH分泌受抑制,大概是多巴胺直接作用于瘤细胞,抑制GH分泌所致。静脉注射用量为每min5μg/kg,于注射后0min、15min、30min、60min、90min、120min采血测GH(平均抑制率为70%)。(七)精氨酸抑制试验

精氨酸通过抑制生长抑素(Ss)使GH分泌增加,肢端肥大症活动期可表现为无反应。试验前一天晚餐后禁食,次日早晨在空腹休息时静脉滴注L-精氨酸0.5g/kg(溶于250m1生理盐水中),持续滴注30min,于滴注0min、30min、60min、90min及120min采血测GH。(八)其他垂体功能的评估

血PRL、卵泡刺激素、黄体生成激素(FSH、LH)、促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平及其相应靶腺功能测定。

五、影像学检查(一)骨骼X线检查

主要用于蝶鞍和全身骨骼检查。

1.全身骨骼 全身骨骼均匀性增长变粗,二次骨化中心出现及愈合均可延迟,在颅骨及手足骨具有较典型的X线表现,但骨皮质与骨松质密度及结构一般正常。内外板增厚,以板障增厚为著;下颌骨升支伸长、下颌角变钝、体部前突,咬合时下齿在上齿之前,鼻窦及乳突均气化过度。末节指骨骨丛增生呈花簇状为其特征,可并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽、掌骨与近侧指骨头部小的外生骨。跟垫软组织增厚,椎体增大,椎体后缘呈贝壳样变形,胸椎体楔形变及脊柱后突畸形。

2.蝶鞍 正常成人蝶鞍长7~9mm(平均7mm),深7~14mm。多数肢端肥大症患者蝶鞍显著扩大,鞍底呈双重轮廓,肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底。(二)MRI和CT

MRI和CT扫描可了解垂体GH腺瘤的大小和腺瘤与邻近组织关系,MRI优于CT。对微腺瘤的观察,高分辨薄分层、增强扫描及动态增强MRI扫描等技术可提高检出率。对大腺瘤通过这些技术可了解腺瘤有无侵袭性生长,是否压迫和累及视交叉(鞍旁或鞍下等)。

若MRI未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时,应检查是否存在下丘脑、胸部、腹部或盆腔的分泌生长激素释放激素(GHRH)的肿瘤,有条件时可检测血清GHRH水平。采用核素标记的奥曲肽显像有助于诊断分泌GHRH的肿瘤。

六、病理诊断

垂体性的GH过度分泌以腺瘤为主,病理类型有致密颗粒型或稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生、GH和催乳素(Prolactin,PRL)混合细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤等。

七、诊断

根据患者的临床表现、实验室检测以及影像学检查,不仅要作出肢端肥大症的诊断,更重要的是要根据上述方法对患者的病情活动性、各系统急慢性并发症及治疗后病情活动性的控制情况作出明确的判断。(一)早期诊断线索

详细病史和体格检查是诊断的基本依据,实验室检查和特殊检查有助于确定疑难病例的诊断,为防止漏诊非典型病例,对所有的垂体瘤患者都要行血PRL、GH和TGF-1测定。下列表现有助于早期诊断:①身材过高或全身骨骼均匀性增长变粗、面貌改变、肢端肥大、多汗、关节及肌肉疼痛。②血GH和/或IGF-1明显升高。③PCOS样表现,但生化检查不支持其诊断。④不明原因的血磷升高。⑤不明原因的糖代谢异常。⑥不明原因的视力障碍。(二)诊断依据和内容

典型病例的诊断并不困难,一般根据患者的特征性外貌及其他典型临床表现,结合血GH和IGF-I测定结果,即可确立诊断。垂体GH微腺瘤的诊断较困难,多依赖于高分辨CT或MRI检查。肢端肥大症/巨人症的诊断应包括下列项目:①明确是单一的垂体GH瘤,或GH/PRL瘤,或其他导致GH分泌过多的病变(如GHRH分泌异常)。②判断GH瘤的良恶性特征以及肿瘤的活动性。③是否存在垂体功能减退、继发性糖尿病、视力障碍、肿瘤等并发症。④排除多发性内分泌腺肿瘤(MEN)和G蛋白病(如McCune-Albright综合征)可能。(三)GH瘤病情活动程度的判断

GH瘤病情活动程度可从以下方面来判断:①肢端进行性增大。②视野进行性缩小。③头痛、多汗、关节和肌肉疼痛加重,或出现溢乳、高钙尿症、高磷血症或高磷酸酶血症。④继发性糖尿病症状加重。⑤血GH或IGF-1明显升高。

八、治疗(一)肢端肥大症的治疗目标(1)将随机血清GH水平控制到随机GH水平<0.12nmol/L,口服葡萄糖负荷后血清GH水平≤0.05nmol/L。(2)使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内。(3)消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发。(4)消除或减轻临床症状及并发症,特别是心脑血管系统、呼吸系统和代谢方面的紊乱。(5)尽可能地保留垂体内分泌功能,已有腺垂体功能减低的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。

国外研究表明,肢端肥大症患者糖负荷后GH谷值<0.05nmol/L时,患者生存概率与正常人相似。GH水平介于0.05~0.09nmol/L时,患者的生存概率明显下降。因此,须将GH水平控制到随机GH水平<0.12nmol/L,糖负荷后GH谷值低于0.05nmol/L,才能使患者的存活率接近正常人。手术、放射治疗和药物治疗都是达到上述治疗目标可选择的方法。遗憾的是,要使患者达到全面的治疗目标,并尽量保全患者的垂体功能,目前的3种治疗方法均各有利弊。(二)肢端肥大症的治疗方法

1.手术治疗 手术切除肿瘤是大部分垂体GH腺瘤的首选治疗方法。最新研究表明,经蝶窦手术切除垂体腺瘤对肢端肥大症患者安全有效,与其他手术方法(如开颅手术)相比,并发症更少,病死率更低。对于新诊断的肢端肥大症患者,经蝶窦手术的治愈率分别是微腺瘤80%~91%、大腺瘤40%~52%。(1)方法:

1)经颅垂体瘤摘除术。可采用经额叶、经颞叶或经蝶骨翼(前外侧)入路方式。经额叶入路和经颞叶入路对微腺瘤和鞍内肿瘤切除不满意,经蝶骨翼(前外侧)入路适宜于垂体腺瘤向视交叉后上方、向旁发展者或侵入海绵窦者。

2)经蝶垂体瘤切除术。已有多种改良术式,包括经口鼻蝶窦入路、经鼻(单侧或双侧)蝶窦入路、经筛窦蝶窦入路和上颌窦蝶窦入路,目前大多数采用Hardy改良的经口鼻蝶窦入路手术方法。手术并发症主要有脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等。(2)手术治疗的优势及注意事项:

1)手术治疗的优势。手术治疗肢端肥大症的优势为50%~70%病例可一次性治愈。成功的手术可以立即降低血GH水平,缓解肿瘤压迫。对巨大的GH腺瘤,肿瘤可能已侵犯周围组织,手术即使不能完全切除肿瘤,也可降低肿瘤危害,同时使用辅助治疗措施,如放疗、药物治疗或二者联用以获得最佳疗效。手术治疗的另一个优势是可以获得组织标本进行病理诊断和科学研究。

2)手术治疗的并发症。虽然目前手术治疗肢端肥大症已取得了长足的进步,但仍然存在一定的风险和问题,如患者会有全身麻醉的风险,可能损伤颅内重要的神经、血管和脑组织,可能影响视觉,产生脑脊液鼻漏或脑膜炎。还有可能出现术后垂体前叶功能减低,其发生率在有经验的神经外科医生中为3%~10%。垂体腺瘤的手术应在拥有相应学科专家小组的治疗中心完成,以达到最理想的手术效果。这个小组应该包括内分泌学、神经外科学、放射治疗学、病理学和放射影像学方面的专家。

3)手术治疗的适用人群。有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性障碍或复视)及垂体功能减低的患者应及早手术治疗。凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。有些患者不适合接受手术,此时应考虑药物治疗。包括:周身情况较差,难以承受手术的风险的患者;因气道问题麻醉风险较高的患者;有严重的肢端肥大症全身表现(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等)的患者。这些患者中有些经药物治疗后可适合手术,术前药物治疗可降低患者的手术风险,最终改善手术效果。

4)手术禁忌证。主要为:①鼻部感染、蝶窦炎、鼻中隔手术史(相对禁忌)。②巨大垂体腺瘤明显向侧方侵入海绵窦、中颅窝,向额叶底、向鞍背后方斜坡发展者(相对禁忌)。③有凝血机制障碍或其他严重疾病而不能耐受手术者。

开颅垂体腺瘤大部切除术只在少数情况下采用。内镜下手术是我国近年来应用的方法,适合切除中小垂体瘤,也可用于大腺瘤,手术应由经验丰富的神经外科医生实施。部分患者可在术前使用生长抑素类似物治疗,提高手术切除疗效。

2.药物治疗 药物治疗主要适用于:①不能手术或不愿手术者。②不能放疗或不愿放疗者。③手术或放疗效果不佳或复发者。④辅助治疗。

肢端肥大症的药物治疗包括生长抑素受体配基(SRL)即生长抑素类似物(SSA)、多巴胺激动剂、GH受体拮抗剂。生长抑素类似物目前是药物治疗中的首选。(1)生长抑素类似物:人类生长抑素(SST)是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的环状多肽。天然的SST其血浆半衰期不足3min,合成的SST类似物(奥曲肽、奥曲肽长效缓释剂LAR、兰瑞肽)可以模拟SST的生理作用,抑制GH过度分泌。奥曲肽LAR每28d肌肉注射1次(10~30mg),可以产生与每天3次皮下注射剂型相同的临床效果,从而提高了患者的依从性。

生长抑素类似物在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用:①一线治疗适用于出现并发症、代谢紊乱严重、不适于手术以及恐惧手术治疗的患者。②手术前治疗,缩小肿瘤术前体积,短期使用生长抑素类似物,大部分患者垂体肿瘤缩小,GH水平明显降低或正常,可能提高手术效果。对有明显呼吸功能障碍和心功能不全的患者,术前药物治疗(生长抑素类似物配合其他内科治疗)降低血清GH水平,可以改善心、肺功能以降低麻醉和手术风险,同时可缩小肿瘤体积,故有可能改善手术效果。因此,在对使用生长抑素类似物治疗的最初反应评估后,应决定是否继续药物治疗或进行外科手术。③肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗。研究表明,如果以糖负荷后GH谷值<0.05nmol/L为治愈目标,则约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要辅助治疗。④放疗后的过渡治疗,由于放疗后血清GH和IGF-1水平下降缓慢,所以,在放疗充分发挥作用之前的等待期,可以用生长抑素类似物进行过渡期的治疗。⑤并发症治疗,生长抑素类似物治疗可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等肢端肥大症引起的并发症。

生长抑素类似物的疗效:①缩小肿瘤体积。生长抑素类似物的治疗可使42%的患者肿瘤缩小;超过97%患者的肿瘤生长得到控制。②控制血清GH和IGF-1水平。生长抑素类似物可有效控制术后和新诊断患者的血清GH和IGF-1的高分泌状态。③改善临床症状。生长抑素类似物通过有效控制血清GH和IGF-1水平,缩小肿瘤体积,从而全面控制肢端肥大症症状。(2)GH受体拮抗剂:GH受体拮抗剂,如已上市的培维索孟(pegvisomant)是相对较新的一类药物,可与天然GH竞争性结合GH受体,直接阻断GH的作用,导致IGF-1的合成减少。此药在阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快。缺点是GH不降低并有升高,部分患者肿瘤增大及肝酶增高,其临床长期使用的安全性尚未得到全面证实。(3)多巴胺受体激动剂:多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH的释放。常用的多巴胺受体激动剂包括麦角衍生物溴隐亭、卞麦角林等和非麦角衍生物如喹高利特等。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中,有10%~20%的患者GH和IGF-1水平降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的2~4倍。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭,国内使用经验表明,该药降低GH至满意水平的很少。

3.放射治疗(1)放疗的地位:考虑到血清GH水平下降缓慢及垂体功能低下等并发症,放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案,而最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者,放疗也可作为选择的治疗方法。(2)放疗的方法:传统的分次放疗通常需要6个月至2年才能起效,部分需要5~15年才能完全发挥作用,过去用于控制肿瘤生长和达到生化缓解的目的。最近,有研究观察了对垂体残余瘤灶进行大剂量定位放疗(单次或多次)的效果。这些放疗方法包括立体定向放射治疗(伽玛刀及X线刀)和质子束治疗。(3)放疗的并发症:放疗最常见的并发症为垂体前叶功能受损,发生率30%左右,通常需要激素替代治疗长期随访研究显示,传统放疗的垂体功能受损发生率较高。各种垂体瘤放疗方法较少见的并发症还有视觉受损、放射性脑坏死和继发恶性肿瘤。特别是对于有脑血管疾病和器质性脑病变的患者,放疗潜在的神经精神作用以及继发性肿瘤的发生率尚须进一步研究。放疗的缺点还包括传统放疗GH水平下降缓慢。(三)治疗流程

肢端肥大症的治疗方案是根据下面两个因素确立的:①当地是否具备内分泌科、神经外科、放疗科和影像学专家组成的治疗小组。②患者是否能承受检查和治疗的费用。

但是无论如何,对GH分泌的抑制应控制在最佳水平。在决定哪种方法更有利于获得生化指标的控制和缓解肿瘤压迫效应时,治疗小组应该为每一位患者权衡风险和利益、治疗禁忌证和不良反应。需考虑的因素包括疾病的严重程度、肿瘤对周围结构的压迫效应、潜在的远期垂体损害,特别是对于年轻的生育期患者,垂体功能的保全应充分考虑。

多数患者将手术作为一线治疗,如果手术未能治愈,则可接受药物治疗。如果最大剂量的SSA或多巴胺受体激动剂或GH受体拮抗剂仍不能充分地控制病情,则应根据疾病的临床活动性和生化指标,考虑进行放疗,或者再次手术。也有部分患者先使用SSA药物治疗,如果血清GH和IGF-1生化指标仍异常,则使用SSA和GH受体拮抗剂治疗。(四)诊治规范

1.诊断流程 患者初诊时,首先应该做定性诊断(血清GH随机值、葡萄糖GH抑制试验、GH谷值和IGF-1值),同时应做定位诊断(鞍区MRI或CT)。另外,还应该对垂体功能进行全面评估[血PRL、FSH、LH、肾上腺素(E2)、甲状腺素(T)、ACTH、皮质醇(F)、TSH、三碘甲状腺原氨酸(T)、甲状腺素(T)等],同时进34行并发症评估。经综合评判采取个体化的治疗方案(手术、药物或放疗)。治疗后,每3~6个月应定期随诊重新评价垂体功能,必要时做鞍区影像学检查。无论病情是否控制良好,都应该终身随诊。推荐常规每年检查1次,适时调整治疗方案及相关并发症的处理。

2.术后监测与长期随访(1)术后1天及出院时,测定血GH、IGF-1水平。(2)患者出院时,强调健康宣教,嘱长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性,并给予随访卡,告知随访流程,患者每年将接受随访问卷调查,若有地址、电话变动时及时告知随访医师。(3)术后3个月复查OGTT、GH试验。(4)术后半年复查垂体MRI、OGTT、GH试验,对于有并发症的患者随访相应的检查项目。(5)对于控制良好的患者,术后每年复查1次OGTT、GH试验及IGF-1水平,术后每年根据患者病情控制的程度复查鞍区MRI;对于有并发症的患者应每年进行1次并发症的评估。

3.并发症的管理 垂体GH腺瘤的并发症可由肿瘤局部压迫、血清GH和IGF-1水平过高以及其他垂体激素分泌减少引起。为了降低心血管疾病、呼吸系统疾病和恶性肿瘤导致的病死率,应积极控制危险因素和早期筛查,使肢端肥大症并发症的管理规范化。早期筛查需要医生和患者接受全面宣传教育,包括:对临床医生的疾病知识普及和“再教育”,要求临床医生在其他相关科室轮转;普及患者教育,避免患者就诊太晚影响预后的科普教育,以利于早就诊早发现。

鉴于肢端肥大症是一种少见的慢性疾病,涉及多个学科、多个领域,容易延误诊断及治疗,患者的并发症和病死率相应增加。因此,规范肢端肥大症的诊疗,提高治疗水平,尽可能使我国的诊治规范与国际接轨,实属必要。肢端肥大症的治疗方案应由一个专家小组制定,根据每例患者的具体情况,权衡利弊,制定个体化治疗方案,以达到最理想的治疗效果。这个治疗小组应包括内分泌学、神经外科学、放射治疗学、放射诊断学和病理学等方面的专家。

近30年来,我国在肢端肥大症的诊断和治疗上已取得长足进步,但也存在许多不容忽视的问题。(1)就诊率低,就诊不及时:医生和患者对该病缺乏足够认识,患者就诊于各科时,医生常未能及时发现该病。有些患者直到出现严重的糖尿病、高血压、心脑血管疾病等慢性并发症时才意识到需要就诊。(2)各级医院的诊断、治疗以及随访监测水平参差不齐:主要表现为反映病情活动性的主要生化指标血GH及IGF-1的测定不普及。(3)治愈标准不统一:我国肢端肥大症患者达到治愈标准的血清GH水平不统一:有些地区以葡萄糖负荷后血清GH<0.47nmol/L或<0.23nmol/L为标准;有的地区以基础血清GH<0.23nmol/L、葡萄糖负荷后血清GH<0.09nmol/L作为治愈标准;甚至有些医院仅以患者主诉、体征来判断患者是否需要治疗。(4)未形成广泛的多学科干预体系,缺乏诊疗规范:肢端肥大症的治疗需要内分泌科、放射科、神经外科及放疗科等多科协作,才能达到全面、正确、个体化治疗患者的目的。(5)疾病管理模式尚不完善:医生对疾病的全面管理和患者教育认识不够,缺少完整的长期随访计划,缺少患者生存状态的资料。(马博清 贾秀川 康洁)

第三节 腺垂体功能减退症

腺垂体功能减退症指腺垂体激素分泌减少,可以是单独激素减少如生长激素(GH)缺乏或多种促激素同时缺乏。由于腺垂体分泌细胞是在下丘脑各种激素(因子)直接影响之下,腺垂体功能减退可原发于垂体病变,或继发于下丘脑病变,表现为甲状腺、肾上腺、性腺等靶腺功能减退和/或鞍区占位性病变。临床症状变化较大,可长期延误诊断,但补充所缺乏的激素治疗后症状可迅速缓解。本病较多见于女性,系与产后出血所致垂体缺血性坏死有关。本病发生于成人(如在儿童期发病即为垂体性矮小症),发病年龄以21~40岁最为多见。

一、病因与发病机理

腺垂体功能减退的主要疾病:(一)原发性

1.先天遗传性 腺垂体激素合成障碍可有基因遗传缺陷,如垂体先天发育缺陷、胼胝体及前联合发生异常、漏斗部缺失等。

2.垂体缺血性坏死 妊娠期腺垂体增生肥大,血供丰富,围生期因某种原因引起大出血、休克、血栓形成,使腺垂体大部缺血坏死和纤维化,临床称为希恩(Sheehan)综合征。糖尿病血管病变使垂体供血障碍也可导致垂体缺血坏死。

3.垂体区肿瘤 为成人最常见的原因,有原发于鞍内的如各种垂体腺瘤、颅咽管瘤,鞍旁肿瘤如脑膜瘤、视神经胶质瘤及转移性肿瘤等。肿瘤增大可压迫正常垂体组织和邻近神经血管组织,出现腺垂体功能减退和周围组织受压表现。

4.垂体卒中 可见于垂体瘤内突然出血、瘤体突然增大,压迫正常垂体组织和邻近视神经束,呈现急症危象。

5.医源性 糖皮质激素可抑制下丘脑CRH-垂体ACTH,突然停用糖皮质激素后可出现垂体功能减退,表现为肾上腺皮质功能减退。

6.其他 感染性疾病(包括炎性肉芽肿)、免疫性疾病、各种浸润性病变、海绵窦处颈内动脉瘤、原发性空蝶鞍征等也可压迫垂体引起垂体功能减退。(二)继发性

1.垂体柄损伤破坏 外伤性、肿瘤或动脉瘤压迫及手术创伤,使下丘脑分泌的激素不能输送至正常垂体后叶而出现除PRL外的多个垂体激素的缺乏,临床上可表现为腺垂体功能减退症。

2.下丘脑或其他中枢神经系统病变、创伤、恶性肿瘤、类肉瘤、异位松果体瘤等 可导致下丘脑功能受损,从而影响垂体功能。

二、临床表现(一)基础病的临床表现

产后大出血引起的Sheehan综合征常由分娩时胎盘滞留、前置胎盘等原因所致,继而出现产后无乳汁分泌,并有闭经、怕冷、面色苍白等多个内分泌腺体功能低下的表现;垂体及鞍旁肿瘤引起者除有垂体功能减退外,还伴有占位性病变的体征,如头痛、视力障碍、视野缺损等。(二)腺垂体功能减退的表现

腺垂体功能减退的严重度与垂体被毁的程度有关。据估计,约50%以上腺垂体组织破坏后才有功能减退的症状。一般说来,丧失60%为轻度,丧失75%为中度,垂体组织丧失达95%,临床表现为重度。

腺垂体多种激素分泌不足的现象大多逐渐出现,一般先出现PRL、LH/FSH、GH不足的症状,继而TSH,最后ACTH,有时肾上腺皮质功能不足症状的出现可早于甲状腺功能减退。

1.PRL分泌不足 引起产后无乳汁分泌、乳腺萎缩等。

2.GH分泌不足 在儿童引起生长停滞、发育缓慢;在成人主要表现为容易发生低血糖,因为GH有升血糖作用。

3.LH/FSH分泌不足,引起性腺功能低下 在女性患者,表现为闭经、性欲减退或消失、乳腺及生殖器明显萎缩,丧失生育能力。本病患者的闭经和一般绝经期妇女的区别是没有血管舒缩紊乱,如阵发性面部潮红等。男性患者表现为第二性征退化,如阴毛稀少、声音变得柔和、肌肉不发达、皮下脂肪增多,以及睾丸萎缩、精子发育停止、阴囊色素减退、外生殖器和前列腺缩小、性欲减退、阳痿等。

4.TSH分泌不足,引起甲状腺功能低下 主要表现为怕冷、无力、皮肤干燥、表情淡漠、反应迟钝、记忆力下降,有时甚至出现幻觉、狂躁等精神失常症状。本病出现典型的黏液性水肿者较少,这是与原发性甲状腺功能减退所致黏液性水肿不同之一。另外,通常无甲状腺肿;心脏多不扩大,往往反而缩小,也可与原发性甲状腺功能减退相鉴别。

5.ACTH分泌不足,引起肾上腺皮质功能减退 早期或轻症者症状不明显,常表现为容易疲乏、体力虚弱、机体免疫防御功能降低而容易感染,也可以出现厌食、恶心、呕吐等消化系统症状;由于血浆ACTH及皮质醇均低下,因而,患者面色苍白、乳晕色素减退,同时出现低血糖症和低血压症。

促肾上腺皮质激素缺乏时,糖皮质激素所受影响最严重,分泌明显减少,而盐皮质激素醛固酮所受影响不如糖皮质激素严重。在基础状态下,尚有一定数量(虽然较正常人为少)醛固酮的分泌,还可保存钠;在钠摄入减少时,肾上腺皮质尚能作出增加醛固酮分泌的反应,虽然反应不如正常人迅速,但可达正常的程度。潴钠作用较正常人稍差,但仍有一定的潴钠能力,因而腺垂体功能减退症患者,不像原发性肾上腺皮质功能减退症那样容易发生严重失钠。

6.MSH分泌不足 MSH和ACTH都有促使皮肤色素沉着的作用,本病患者由于此两种激素均缺乏,故肤色较淡,即使暴露于阳光之下亦不会使皮肤色素明显加深。正常色素较深部位,如乳晕、腹中线的颜色变淡更为显著。少数患者可有暗褐色斑点,边缘不规则,发生部位无特征性,与慢性肾上腺皮质功能减退症的色素普遍性沉着有明显区别。有时在指(趾)端可出现黄色色素沉着,可能与胡萝卜素沉着有关。(三)垂体危象

值得引起注意的是垂体功能减退性危象(简称垂体危象)。在全垂体功能减退症基础上,各种应激如感染、败血症、腹泻、呕吐、失水、饥饿、寒冷、急性心肌梗死、脑血管意外、手术、外伤、麻醉及使用镇静药、安眠药、降糖药等均可诱发垂体危象。临床呈现:①高热型(>40℃)。②低温型(<30℃)。③低血糖型。④低血压、循环虚脱型。⑤水中毒型。⑥混合型。各种类型可伴有相应的症状,突出表现为消化系统、循环系统和神经精神方面的症状,诸如高热、循环衰竭、休克、恶心、呕吐、头痛、神志不清、谵妄、抽搐、昏迷等严重垂危状态。

三、实验室检查

腺垂体功能情况可通过对其所支配的靶腺功能状态来反映。(一)靶腺内分泌功能测定

1.垂体—性腺功能测定 测定血清基础促性腺激素(促黄体激素、促卵泡激素)及性激素(雌二醇、睾酮),可区别患者性腺功能低下为中枢性(继发性)或周围性(原发性)两大类。为了区别患者为垂体性或下丘脑性性腺功能低下症,可以做促黄体激素释放激素(LHRH)兴奋试验;有时做克罗米芬试验和人绒毛膜促性腺激素(hCG)兴奋试验,可分别判断下丘脑和睾丸(或卵巢)的反应性。

2.垂体—甲状腺功能测定 测定血清基础状态下TSH、三碘甲腺原氨酸(T)、甲状腺素(T),可以了解有否甲状腺功能减退,并34区别为原发性甲状腺功能减退和继发性甲状腺功能减退。有时为了了解垂体的功能,区别为下丘脑性或垂体性功能低下,可以做甲状腺激素释放激素(TSH)兴奋试验。

3.垂体—肾上腺功能测定 测定血浆ACTH-皮质醇、24h尿17-羟皮质醇、24h尿游离皮质醇等。为了了解垂体的功能,可以做促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验、胰岛素低血糖试验等。

4.GH分泌功能测定 直接测定基础血浆GH,但由于本身分泌呈一定脉冲性,可以多次测定取其平均值。如疑有单一性GH不足,尚需查血浆胰岛素样生长因子-I(IGF-Ⅰ)。为了解垂体的储备功能,可做生长激素释放激素(GHRH)兴奋试验、胰岛素低血糖试验、左旋多巴或精氨酸兴奋试验等。(二)代谢紊乱状况

1.糖代谢 大多数患者有低血糖倾向,OGTT曲线低平。

2.电解质代谢 常有低钠血症,其他电解质大致正常。

3.水代谢 因皮质功能低下,肾脏排水能力低下,容易发生水肿。(三)影像学检查

下丘脑—垂体区域的CT、MRI检查,有利于确定该区域占位性病、炎性改变或囊性变等。

四、诊断与鉴别诊断(一)诊断流程图2-3-1 下丘脑—垂体—靶腺功能低下的诊断思路(二)鉴别诊断

1.多内分泌腺功能减退症 如Schmidt综合征,为特征性肾上腺皮质功能减退,伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎,垂体激素ACTH和TSH均升高,这是一种自身免疫性疾病。

2.神经性厌食 多见于年轻女性,常因减肥而过多控制饮食,发展为厌食、消瘦、精神抑郁、月经稀少继而闭经等,但无阴毛、腋毛脱落。

3.失母爱综合征 与心理、社会因素有关。生长障碍与营养不良、情绪紊乱有关,下丘脑—垂体—靶腺功能偏低。改变环境、得到关怀和改善营养后可显著恢复生长,有认为其垂体功能改变为暂时性,与中枢神经递质作用异常有关。

五、治疗(一)病因治疗

腺垂体功能减退可由多种原因所引起,治疗应针对病因治疗,尤其肿瘤患者可通过手术、放疗和化疗等措施,对于鞍区占位性病变,首先必须解除压迫及破坏作用,减轻和缓解颅内高压症状,提高生活质量。

对于出血、休克而引起缺血性垂体坏死,关键在于预防,加强产妇围生期的监护,及时纠正产科病理状态。(二)激素替代治疗

腺垂体激素价格昂贵,需注射,应用不便,有些制剂如TSH在长期应用后可产生抗体,当周围内分泌腺萎缩严重时,垂体促激素往往不能奏效。由于上述原因,腺垂体功能减退症的治疗,主要是补充周围内分泌腺激素。

1.肾上腺皮质激素 泼尼松,每日7.5mg,清晨5mg及午后2.5mg服用,或用氢化可的松每天20~30mg。用药后,患者的体力及精神改善,可免于发生低血糖及低血压,皮脂分泌及出汗较原来增多。如有高热、感染、手术、创伤等并发症时,需增加可的松的剂量,可每日静滴醋酸可的松100~300mg,在并发症过后,在数日内递减至原来维持量。潴钠激素,如去氧皮质酮,一般并不需要。

2.甲状腺激素 可用甲状腺片,开始用小剂量,每日20~40mg,在数周内逐渐增至60~120mg。如用左甲状腺素,开始每日50μg,在数周内增至每日50~150μg。用甲状腺素治疗后,患者畏寒减轻,精神好转,水肿消失,眉毛生长,心电图有所改善,贫血纠正得好。

需要注意的是,治疗过程中应先补给糖皮质激素,然后再补充甲状腺激素,以防肾上腺危象的发生。对于老年人、冠心病、骨密度低的患者,甲状腺激素宜从小剂量开始,并缓慢递增剂量为原则。

3.性激素 男性患者,肌注丙酸睾酮(丙酸睾丸素),每周2次,每次25~50mg。用药后可改善性功能。由于雄激素具促进蛋白质合成作用,患者的体力增强,营养状况好转。

女性患者可作人工周期治疗,如妊马雌酮(结合型雌激素)0.625~1.25mg/d(月经周期第1~25d),甲羟孕酮(安宫黄体酮)5~10mg/d(月经周期第12~25d)以形成人工周期性月经。

4.生长激素 本病的生长激素补充治疗,主要适用于儿童期患者。可以用重组人生长激素,0.1~0.15IU/(kg·d),每晚皮下注射1次。它能促进生长和合成代谢,提高免疫功能,改善自我感觉。但对肿瘤患者需慎重。(三)垂体危象治疗

应根据病史和体检,判断昏迷的病因和类型,以加强治疗的针对性。对腺垂体功能减退性昏迷患者,应立即进行挽救治疗。

1.补充葡萄糖 先静脉注射50%葡萄糖40~60ml,继以10%葡萄糖溶液静滴。为了避免内源性胰岛素分泌再度引起低血糖,除了继续静滴葡萄糖外,还需静滴氢化可的松。

2.补充氢化可的松 100mg氢化可的松加入500ml葡萄糖液内静滴,第一个24h用量200~300mg,有严重感染者,必要时还可增加。如并无感染、严重刺激等急性并发症,而为低温型昏迷,则氢化可的松的用量不宜过大,否则有可能抑制甲状腺功能,使昏迷加重。

3.有失钠病史 例如呕吐、腹泻及血容量不足表现者,应静滴5%葡萄糖生理盐水,需用盐水量视体液损失量及血容量不足严重程度而定。

4.对水中毒患者,如能口服,立即给予泼尼松10~20mg,不能口服者,可用氢化可的松50mg溶于25%葡萄糖溶液40ml缓慢静注,继以氢化可的松100mg溶于5%或10%葡萄糖液250ml内静滴。

5.对低温型患者,应予以保温,注意避免烫伤。应给予甲状腺激素口服,如不能口服则鼻饲。可用甲状腺片,每6h30~45mg;如有T,则效果更为迅速,可每6h静注25μg。低温型患者在用甲状腺激3素治疗的同时,宜用适量的氢化可的松(如50~100mg静滴),以免发生严重肾上腺皮质功能不足。(四)预防和预后

Sheehan综合征的预后取决于及时诊断和合理治疗,如果不予以处理将危及生命,即使生存,其生活质量和劳动力也受到损害。如果正确诊治,总体预后良好。成人垂体功能减退者心血管疾病死亡率增加,可能与生长激素缺乏和/或靶器官激素的非生理性替代治疗有关。(马博清 孟文格)

第四节 生长激素缺乏性侏儒

生长激素缺乏性侏儒(growth hormone deficiency dwarfism,GHD)又称垂体性侏儒症(pituitary dwarfism),是指因下丘脑—垂体—胰岛素样生长因子(IGF-1)生长轴功能障碍而导致生长缓慢,身材矮小,但比例匀称。起病多始于婴儿或儿童时期,按病因可分为特发性和继发性两类;按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种;可为单一性GH缺乏(典型垂体性侏儒症),也可以同时伴有其他腺垂体激素减少(腺垂体功能减退症)。本病多见于男性,男女比为3:1~4:1。

一、病因与发病机制(一)特发性生长激素缺乏性侏儒症

可能由于下丘脑—垂体及其IGF轴功能异常,导致GH分泌不足所引起。1/3者为单纯GH缺乏,2/3者同时伴垂体其他激素缺乏。自生长激素释放激素(GHRH)合成后,约3/4的患者在接受GHRH治疗时,GH水平升高,生长加速,从而明确了大部分患者的病因在下丘脑,缺的是GHRH。(二)继发性生长激素缺乏性侏儒症

本病可继发于下丘脑—垂体肿瘤,最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤;颅内感染(脑炎、脑膜炎)及肉芽肿病变;创伤、放射损伤等均可影响下丘脑腺垂体功能,引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。(三)原发性生长激素不敏感综合征

本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症,Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样,多数有GH受体(GHR)基因突变所致,少数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。

二、临床表现(一)躯体生长迟缓

大多数患儿出生时身高、体重正常,1岁左右被发现生长减慢,2~3岁时与同龄儿童的身长差异已较明显。躯体生长迟缓,但生长并不完全停止,每年长高不足4~5cm,至成年时低于130cm。骨龄延迟2年以上,长骨骨骺融合较晚。部分患者牙齿成熟较迟。(二)性器官不发育或第二性征缺乏

患者除身材矮小外,常伴有外生殖器和第二性征发育不良,男性患者为睾丸小(为黄豆大小),阴茎幼稚状,无阴毛和胡须,声音为童声;女性则原发性闭经,乳房不发育,无阴毛、腋毛。如果为单一GH缺乏者,常表现为青春期发育延迟,外生殖器和第二性征比正常同龄者稍差。如果伴有促性腺激素和促甲状腺激素不足,则第二性征发育更差。(三)智力发育基本正常

特发性GHD患者智力常正常,学习成绩与同龄儿童无差别,但常因身材矮小而出现精神抑郁、自卑感;获得性GHD患者受原发病的影响,可以表现为头痛、视力和视野障碍等。

三、实验室检查(一)生长激素测定

1.基础状态GH测定 早晨空腹状态下血清GH测定可作为筛选试验,对GHD诊断价值有限,因为GH分泌呈脉冲式。为了提高对本病的诊断价值,可以每隔20min采血1次,连续数小时取其均值。

2.激发试验(1)生理性激发试验:常用运动试验,即运动前取血测定GH,然后活动20min,如跑步、爬楼梯等,再取血测定GH。运动后血清GH上升达7μg/L以上,占正常儿童的80%~90%,但低值并不能确定GHD。(2)药物激发试验:

1)胰岛素低血糖试验。早上空腹静脉注射胰岛素,剂量按0.05~0.1U/kg计算,分别于0min、15min、30min、45min、60min、90min取血测定血糖和GH。一般于30~45min出现低血糖反应(心慌、出汗、饥饿,甚至抽搐、昏迷),此时血糖常<2.2mmol/L,可中断试验,即给予葡萄糖和进食。85%正常儿童低血糖时血GH>7μg/L,即呈阳性反应,提示患者GH反应正常。

2)精氨酸激发试验。方法同上,静脉注射精氨酸,剂量按0.5g/kg计算,最大剂量不超过30g,加入生理盐水中静脉滴注30min。分别于0min、30min、60min、90min、120min取血测定血清GH。血清GH峰值常于60~120min出现。不良反应包括恶心、血管收缩、酸中毒等,一般不严重。

3)左旋多巴(L-dopa)激发试验。方法同上,患者空腹口服L-dopa,按剂量10mg/kg,最大剂量不超过500mg。分别于0min、30min、60min、90min、120min取血测血清GH。血清GH峰值常于60~120min出现。不良反应以消化道反应多见。

4)可乐定激发试验。方法同前,口服可乐定,剂量按4μg/kg计算。分别于0min、30min、60min、90min、120min取血测血清GH。血清GH峰值常于60~120min出现。不良反应有嗜睡、恶心、呕吐及血压下降等。

5)GHRH激发试验。方法同前,静脉注射GHRH,剂量按1~2μg/kg计算。分别于0min、15min、30min、60min、90min、120min取血测定血清GH。不良反应有面部发红、发热等。

以上各种GH激发试验的一致性较差,且敏感性特异性也有差异,故临床上常采用2种以上激发试验,若均为阴性反应,则诊断为GHD。判断GH反应标准,常以GH峰值>10μg/L为阳性(正常);5~10μg/L为部分性GHD;<5μg/L为阴性,是完全性GHD。(二)IGF-1测定

IGF-1,GH,GH。,IGF-1浓度随年龄而波动;营养不良、甲状腺功能减退、肾衰竭、糖尿病等均可使IGF-1降低;IGF-1常与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合。故IGF-1测定常用于5岁以后儿童的筛选试验。(三)胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)测定

IGFBPs是IGFs的主要运载蛋白,测定时不需分离IGFs和结合蛋白,灵敏度达93%,较少受年龄、营养的影响。IGFBP3是血清中主要的IGF-1结合蛋白,测定IGFBP3可反映IGF-1的水平,IGF-1与IGFBP3测定结果重复性由于药物性GH激发试验或GH自主分泌功能测定。(四)影像学检查

骨龄测定有助于区别克汀病、GHD,并对治疗效果判断有帮助;蝶鞍区X线片、CT或MRI对获得性GHD的病因学诊断很有帮助。

四、诊断与鉴别诊断(一)诊断标准

1.常用诊断标准 垂体性矮小的诊断要点是:①身高在同地区、同性别、同年龄正常儿童身高的-3SD(标准差)以下者,应立即进行常规病因的筛选及垂体功能检查。②身高低于同性别、同年龄正常儿童身高2~3SD者,应作常规病因的筛选检查,若未发现异常,应至少观察生长速度6个月。③身高在同性别、同年龄正常儿童身高0~2SD之间者,观察生长速度6个月后,再决定是否需做病因检查。④生长速度低于同性别、同年龄正常儿童3个百分位数者,不论其身高是否正常,均应进行病因检查。

2.上海市儿科研究所的诊断标准 ①身高低于同年龄、同性别正常人2SD或3个百分位(根据Stadiometer测定)。②生长速率<4cm/年。③X线骨龄落后于同年龄、同性别正常均值2年以上(根据Greulich-pyle图谱评价)。④三种GH激发试验(左旋多巴、可乐定及GHRH)的血GH峰值均<10μg/L。⑤排除其他造成生长迟滞的因素。

3.我院现用的诊断标准 ①身高年均增长率<4cm,较同年龄、同性别正常人均值低-2SD以下。②典型临床表现,面容、体态幼稚,第二性征发育延迟或缺乏。③骨龄检查结果均较实际年龄落后2年以上。④左旋多巴及胰岛素低血糖激发试验示GH峰值<5μg/L。⑤排除其他肝、肾功能异常,染色体及内分泌疾病(如甲状腺功能减退等)。(二)鉴别诊断

垂体性矮小症主要依据其临床特点和血清GH明显降低作出诊断,必要时可进行GH兴奋试验,如血清GH仍无明显升高(<5μg/L)则符合本病的诊断。在临床上,本病需与其他疾病相鉴别。

1.全身性疾病所致的矮小症 患者在儿童时期患有心、肝、肾、胃、肠等慢性疾病或各种慢性感染,如结核病、血吸虫病、钩虫病等都可因生长发育障碍而致身材矮小。

2.呆小症(克汀病) 甲状腺功能减退发病于胎儿或新生儿,可引起患者的生长发育障碍。患儿除身材矮小外,常伴有甲状腺功能减退表现及智力低下。

3.Turner综合征 为性染色体异常所致的女性分化异常,其性染色体核型常为45,XO。除身材矮小外,伴有生殖器官发育不全,原发性闭经,亦可伴有颈蹼、肘外翻、盾形胸等畸形,患者血清GH正常。

4.青春期延迟 生长发育较同龄儿童延迟,常到16~17岁以后才开始第二性征发育,智力正常,无内分泌系统或慢性疾病依据。一旦开始发育,骨骼生长迅速,性成熟良好,最终身高可达正常人标准。

五、治疗(一)GH治疗

一般认为,重组的人GH(rhGH)的应用适应证是:①身高低于同年龄、同性别正常儿童第3百分位以下。②生长速率<4cm/年。③骨龄落后实际年龄2年以上。④两种GH兴奋试验示GH分泌均不正常,GH激发峰值<5μg/L为完全性GH缺乏,峰值在5~10μg/L为部分性GH缺乏。⑤血清IGF-1<0.5U/ml。⑥排除其他原因所致的身材矮小。

我国rhGH治疗IGHD患者的入选标准是:①身高低于同年龄、同性别正常儿童2SD以上。②生长速率<4cm年。③GH药物激发试验(两次)的血清GH峰值均小于10μg/L,其中GH峰值<5μg/L为完全缺乏,GH峰值>5μg/L为部分缺乏。④骨龄延迟大于2年。⑤均处于青春发育前期(TannerI期)。⑥体检未发现先天性遗传代谢性疾病及染色体畸变。⑦药物治疗前血清T、T及TSH均正常,肝、肾功能及34血、尿常规也均正常。

对GHD最理想的治疗是用GH替代治疗。早期应用可使生长发育恢复正常。

1.治疗指征 可获得较好疗效的指征是:①完全性GHD者至少两项GH兴奋试验的GH峰值≤5~7μg/L。②部分性GHD者生长速度慢,兴奋试验中血GH峰值在5~10μg/L或7~10μg/L。但需注意有些属正常身材矮小儿童的兴奋试验结果可能也在此范围内。③有头颅放射治疗或中枢神经系统受损病史者虽兴奋后的血GH峰值正常,但夜间GH分泌谱低于正常。④慢性肾衰竭所致的生长障碍。

2.治疗剂量和使用方法 rhGH治疗剂量原来是按GH产生率计算得出的,但实际上多按临床经验决定。近年来用药剂量已增至每周0.5~0.7IU/kg。增加剂量会提高生长反应,但二者不呈线性关系,剂量增倍,生长反应只增加1/3,故应根据价格—效果方程式,按体表面积或体重计算rhGH剂量。

多数认为,每日给药比每周注射2~3次的疗效高25%。间歇治疗(治疗6个月停药3~6个月)治疗效果不如连续治疗好。临睡前注射使血中GH浓度如正常人睡后升高,采用夜晚注射具有更佳的效果。

一般认为,影响疗效的因素除rhGH的剂量和注射频率外,还与下列因素有关:①治疗前生长速度。相同年龄或骨龄的GHD患儿在治疗第1年中,对rhGH的促生长反应特点是治疗前身材越矮小及生长速度越慢者,生长反应越好。②rhGH治疗开始时患儿的年龄和骨龄对治疗的反应影响不大,这与正常儿童GH兴奋试验的血GH峰值范围大,生理性兴奋和药理性兴奋刺激所致的血GH峰值不完全一致有关,有些GH兴奋试验正常的患儿仍生长缓慢等现象是一致的。③理论上持续rhGH治疗,患儿的最终身高应增加(如GH瘤儿童有巨人症)。rhGH治疗的第1年由于有追赶生长,生长速度增加最明显,持续治疗后生长速度逐年减慢。rhGH治疗不仅要考虑所达到的身高,而且应持续到形成峰值骨量之后才能停药。④继发性GHD比原发性GHD的治疗效果好,这是因为继发性GHD患者在患病前已正常生长数年,丢失的遗传性生长潜力较少。

3.不良反应 注射rhGH的局部及全身不良反应较少,但应注意rhGH治疗的下列潜在危险性:①可能使已有糖尿病倾向的患者的糖耐量减低或演变为糖尿病。②一些患儿的亚临床甲状腺功能减退变为临床甲状腺功能减退。③患儿用rhGH治疗后骨骺迅速生长,体毛增加,偶可引起股骨头滑脱而致跛行或髋部及膝部疼痛。④GH促进细胞的有丝分裂,白血病患病率增加。(二)GHRH治疗

目前认为,GHRH治疗仅应用于GH分泌障碍较轻的下丘脑性GHD患儿,但其剂量、用药途径,包括鼻吸用药及注射频率尚未确定,严重的GHD儿童仍用rhGH治疗。(三)IGF-1治疗

持续滴注IGF-1的转基因小鼠的身长及体重均增加。由于不能同时提高IGF-1结合蛋白量,受试者的组织更多的暴露于游离升高的IGF-1中,其类胰岛素作用表现明显,所有受试者易发生明显的低血糖反应。(四)性激素和其他激素治疗

多年来临床试用合成类固醇来促进患儿的生长,最早应用于临床的是氟甲睾酮(fluoxymesterone),体质性生长发育迟缓者可用氧雄龙(oxandrolone),1.25mg/d或2.5mg/d,生长加速,但骨龄不增。除Turner综合征外,一般不用此类药物治疗矮小症。

部分GHD患者可有多发性垂体激素缺乏。GH治疗可使潜在的下丘脑性甲状腺功能减退病情加重。若患儿对GH反应不理想,或血清T水平降至正常值以下,应及时补充甲状腺素。确有肾上腺皮质功能4减退者应长期补充可的松。必要时可给小剂量的促性腺激素或性激素以诱发青春发育。(霍丽梅 武光丽 陈金虎)

第五节 尿崩症

尿崩症(diabetes insipidus,DI)是由于下丘脑—神经垂体功能低下,精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)又称抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)分泌和释放不足,或者肾脏对AVP不敏感,致肾小管重吸收水的功能障碍,从而引起多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。病变在下丘脑—神经垂体者,称为中枢性尿崩症;病变在肾脏者,称为肾性尿崩症。

一、病因和发病机制

中枢性尿崩症、肾性尿崩症的病因和发病机制见表2-5-1。

近年注意到一种所谓的“妊娠性尿崩症”,患者在妊娠中期开始有多尿、口渴,直至妊娠终止。有人认为,此类患者未妊娠时即有很轻的中枢性尿崩症,每天尿量为2.0~2.5L,妊娠时尿量可增加至5~6L/d。妊娠使尿崩症加重的可能解释有:①妊娠时基础血浆渗透压降低,渗透压性口渴阈值下降。②肾小球滤过率增加。③肾小管对AVP敏感性降低。④肾脏产生前列腺素增加,拮抗AVP的作用。⑤肾上腺皮质类固醇分泌增加,促进利尿。⑥孕酮与甲状腺激素分泌增加,拮抗AVP的作用。⑦腺垂体充血肿大,局部压迫垂体后叶。⑧循环中出现大量AVP酶,使AVP降解灭活加速。在妊娠时尿崩症的诸多影响因素中,AVP酶的作用近年已被肯定,而且对抗AVP酶的制剂已用于临床,取得了满意的疗效,分娩后AVP酶迅速减低,分娩4周后血浆中已测不到该酶的活性。部分在妊娠前已患尿崩症的病例,妊娠时尿崩症病情无变化,推测是由于这些病例的AVP缺乏是“完全性”的,以致妊娠后无加重或减轻可言,临床上不出现任何变化。

妊娠中毒症时肾小球滤过率减少,可使尿崩症症状减轻,哺乳时小儿吸吮乳头对AVP的释放是一种非渗透压性刺激,可使尿崩症减轻。此外,还发现此类患者应用天然AVP治疗无效,但用人工合成的DD-AVP疗效良好,可能是由于后者对降解有部分抵抗作用的缘故。

二、临床表现

尿崩症主要临床表现为多尿、烦渴和多饮,起病常较急,一般起病日期明确。尿量比较固定,日夜尿量相仿,一般4L/d以上,最多不超过18L/d,但也有报道达40L/d者。尿比重小于1.005,尿渗透压多数<200mOsm/L,尿色淡如清水。部分患者症状较轻,24h尿量仅为2.5~5L,如限制饮水,尿比重可超过1.010,尿渗透压可超过血浆渗透压,可达290~600mOsm/L,称为部分性尿崩症。

由于低渗性多尿,血浆渗透压常轻度升高,因而兴奋口渴中枢,患者因烦渴而大量饮水,一般尿崩症者喜冷饮。如饮水不受限制,渴觉中枢正常,入水量与出水量大致相等,仅影响睡眠,智力、体格发育接近正常,患者一般健康可不受影响。烦渴、多尿在劳累、感染、月经周期和妊娠期可以加重。

不同病因所致的尿崩症可有不同的临床特点。遗传性中枢性尿崩症常幼年起病,由于口渴中枢发育不全,可出现脱水及高钠血症,多饮、多尿症状的严重程度也因其遗传方式不同而不尽一致。患者成年后多饮、多尿症状可减轻。颅内肿瘤、颅脑外伤、手术累及渴觉中枢时除定位症状外,如未及时补充足够水分,也可出现高钠血症,表现为极度软弱、发热、精神症状、谵妄甚至死亡。中枢性尿崩症可伴有腺垂体功能减退症。当患者合并肾上腺皮质功能减退时,由于增加了非渗透性AVP分泌及减少了肾小球滤过率,多尿症状可较轻,而患者接受糖皮质激素补充治疗后,多尿症状反而加重。合并严重甲状腺功能减退时也可能发生类似情况。

三、诊断与鉴别诊断(一)诊断依据

凡有持续性多尿、烦渴、多饮症状者均应考虑尿崩症的可能,进一步检测尿比重和血浆、尿渗透压可明确诊断。诊断依据:①尿量多,一般在4~10L/d。②低渗尿,尿渗透压<血浆渗透压,一般低于200mOsm/L,尿比重多在1.005以下。③禁水试验不能使尿渗透压和尿比重增加,而注射加压素后尿量减少、尿比重增加、尿渗透压较注射前增加9%以上。④加压素(AVP)或去氨加压素(DDAVP)治疗有明显效果。(二)诊断方法

1.禁水—加压素试验(1)原理:比较禁水前后与使用血管加压素前后的尿渗透压变化。禁水后血浆渗透压逐渐上升,循环血量减少,刺激垂体后叶分泌AVP,禁水一定时间,当尿浓缩至最大渗透压而不再上升时,注射加压素。正常人此时体内已有大量AVP释放,已达到最高抗利尿状态,注射外源性AVP后,尿渗透压不再升高,而尿崩症患者体内AVP缺乏,注射外源性AVP后,尿渗透压进一步升高。(2)方法:禁水时间视患者多尿程度而定,一般6~16h不等。试验前不必禁水,上午8时排空膀胱开始禁水,测体重、血压、脉率、尿比重、尿渗透压及血浆渗透压。试验开始后应严密监视,每2h重测上述指标(血浆渗透压除外),当尿渗透压不再上升(连续2次测尿渗透压变化小于30mOsm/L)时,显示内源性AVP分泌已达最大值,此时应查血浆渗透压,然后皮下注射水剂加压素5U,注射后1h和2h留尿,测尿渗透压,对比注射前后的尿渗透压。(3)结果判断:正常人及精神性多饮患者禁水后尿量减少,尿比重超过1.020,尿渗透压超过800mOms/L,不出现明显失水,体重、血压、脉率及血浆渗透压变化不大。尿崩症患者禁水后反应迟钝,尿量多不明显减少,尿比重一般不超过1.010,尿渗透压常不超过血浆渗透压,体重下降可大于3%,严重者可有血压下降,脉率加快,伴烦躁不安等精神症状。注射加压素后,正常人尿渗透压一般不升高,仅少数人稍升高,但不超过5%。精神性多饮、多尿者接近或与正常相似。尿崩症患者注射加压素后,尿渗透压进一步升高,较注射前至少增加9%以上。AVP缺乏程度越重,增加的百分比越多,完全性尿崩症者,1h尿渗透压增加50%以上;部分性尿崩症者,尿渗透压常可超过血浆渗透压,注射加压素后,尿渗透压增加在9%~50%之间。肾性尿崩症在禁水后尿液不能浓缩,注射加压素后仍无反应。

需注意的是,精神性多饮患者由于长期多饮、多尿,肾脏对AVP的感受性下降,禁水后尿渗透压不能升至正常,这时需结合临床作出判断,或嘱患者适量限水2~4周后重复此试验。(4)禁水—加压素试验注意事项:此方法方便、可靠,被广泛应用,但在试验前或试验中也要注意一下情况。

1)试验前,应确认受试者的肾上腺皮质功能是正常的,有未控制的糖尿病、高血钙、低血钾、肾功能异常时,试验结果不可靠。为减少可能存在的试验误差,测血浆渗透压时可同时测血钠。

2)试验必须在严密观察下进行,以免过度脱水发生危险,尤其在儿童。如果患者排尿多、体重下降3%~5%或血压下降,应立即终止试验,让患者饮水。

3)加压素有升高血压,诱发心绞痛、腹痛、子宫收缩等不良反应,试验中应注意观察。

2.血浆AVP测定 正常人血浆AVP(随意饮水)为2.3~7.4pmol/L,禁水后可明显升高。但本病患者则不能达正常水平,禁水后也不增加或增加不多。

3.影像学检查 由于鞍区骨性结构较复杂,普通X线平片多不能为尿崩症的诊断提供有价值的信息,后颅窝和枕骨斜坡骨性结构又限制了CT对鞍区尤其是细微病变的显示,高分辨力MRI可发现与中枢性尿崩症有关的以下病变:①垂体容积小;②垂体柄增粗;③垂体柄中断;④垂体饱满上缘轻凸;⑤垂体后叶高信号消失。其中垂体后叶高信号消失与神经垂体功能低下,后叶AVP分泌颗粒减少有关,是中枢性尿崩症的MRI特征。继发性中枢性尿崩症MRI表现有垂体柄增粗,推测系肿瘤或全身性疾病浸润所致。

4.其他检查

患者血浆电解质变化一般正常,但可出现低血钾、高血钠、低血钠、低血氯或高尿钙变化,CO2CP可低于正常。肾功能检查尿素氮、肌酐可为正常水平,但浓缩稀释功能不正常。激素测定有时可发现甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素水平下降。(三)鉴别诊断

1.精神性多饮 主要是由于精神因素引起的烦渴、多饮,因而导致多尿和低比重尿,但AVP并不缺乏。其与中枢性尿崩症和肾性尿崩症的鉴别要点见表2-5-2。

2.继发性肾性尿崩症 慢性肾盂肾炎、长期低血钾症(原发性醛固酮增多症、失钾性肾炎)、高钙血症(甲状旁腺功能亢进症、多发性骨髓瘤、癌肿骨转移等)、镰状细胞性贫血、碳酸锂的应用等均可影响肾小管功能,出现多尿症。但一般诊断并不困难,因为有相应原发病的临床表现及实验室检查结果。

3.完全性尿崩症与部分性尿崩症的鉴别 尿崩症诊断成立后,还可根据临床表现及检查结果区分部分性尿崩症与完全性尿崩症,鉴别要点见表2-5-3。

四、治疗

对尿崩症尚未控制的患者,应供给足够水分,限制钠摄入,禁用咖啡、茶碱等。如患者已基本不能分泌、释放AVP,即完全性尿崩症,需要激素替代治疗;有残余的AVP可释放的部分性尿崩症患者也可用口服非激素类抗利尿药物治疗;有头颅外伤、颅脑及垂体围手术期和失去意识的患者需注射短时作用的抗利尿剂来治疗。(一)激素替代治疗

1.去氨加压素(1-脱氨-8-右旋精氨酸加压素,DDAVP) 此药为一种人工合成的精氨酸加压素的类似物,近年已广泛用于治疗尿崩症。由于其结构中氨基端半胱氨酸脱去了氨基,因而能抗拒氨基肽酶的分解作用,使其半衰期延长为加压素的3倍以上;另外在第8位上以右旋精氨酸替代左旋精氨酸,则降低了加压活性,其利尿活性与血管加压作用由天然抗利尿激素的450和450分别变为1200和0.5,抗利尿作用加强,而无加压作用,不良反应减少,DDAVP为目前治疗尿崩症的首选药物。去氨加压素制剂的用法:①可由鼻黏膜吸入,每日2次,每次10~20μg(儿童患者为每次5μg,每日1次)。②口服去氨加压素片剂,20世纪90年代开发出DDAVP的口服剂型,商品名为弥凝(Minirin),为第一个肽类激素口服剂型,每次0.1~0.4mg,每日2~3次。由于其价格昂贵,部分患者可睡前服用1次,以控制夜间排尿和饮水次数,得到足够的睡眠和休息。弥凝安全性较好,有人报道,尿崩症孕妇服用弥凝仍是安全的,并不构成对婴儿的威胁。DDAVP从鼻喷雾制剂转换为口服制剂(即弥凝)的剂量比例约为20倍。③肌肉注射制剂每毫升含4μg,每日1~2次,每次1~4μg(儿童患者每次0.2~1μg)。

由于各人对DDAVP反应性不一样,剂量应个体化,部分病例应用DDAVP后因过分的水负荷,可在完全无症状的情况下表现有血渗透压下降,过剩的水排除延迟,严重者致水中毒,故建议每日剂量应分2~3次给予,切忌每日给予一次大剂量。对于婴儿和幼童或有中枢神经损害的患者在用药期间,需每日计算液体出入量,以保持适当的出入平衡,或调整DDAVP的用量,保持每天有约2L的稀释尿。

2.鞣酸加压素注射液 每毫升注射液含5U,从0.1ml开始肌肉注射,以后观察逐日尿量,以了解药物奏效程度及作用持续时间,从而调整剂量及间隔时间,一般注射0.2~0.5ml,疗效持续3~4d,具体剂量因人而异,用时应摇匀。长期应用2年左右可因产生抗体而减效,过量则可引起水分潴留,导致水中毒。故应视病情从小剂量开始,逐渐调整用药剂量与间隔时间。

3.垂体后叶素水剂 作用仅能维持3~6h,每日需多次注射,长期应用不方便。主要用于脑损伤或手术时出现的尿崩症,每次5~10U,皮下注射,每日2~3次。(二)其他抗利尿药物

1.氢氯噻嗪 成人25~50mg/次,3次/d,可使尿量减少一半。其作用机理可能是由于尿中排钠增加,体内缺钠,肾近曲小管重吸收增加,到达远曲小管原尿减少,因而尿量减少。服药过程中应限制钠盐摄入。适用于轻型或部分性尿崩症及肾性尿崩症,长期服用可能引起低钾、高尿酸血症等,应适当补钾。

2.氯磺丙脲 原为口服降糖药,能刺激AVP释放并增强AVP对肾小管的作用。服药后可使尿量减少,尿渗透压增高。每日剂量不超过0.2g,早晨一次口服。其不良反应为低血糖、白细胞减少、肝功能损害、低血钠和水中毒。今年国内使用者减少。

3.卡马西平 本为抗癫痫药物,能刺激AVP分泌,使尿量减少。0.1~0.2g/次,2~3次/d。不良反应为头疼、恶心、疲乏、眩晕、肝损害与白细胞减低等。

五、预后

特发性尿崩症一般属永久性,在充分的饮水供应和适当的抗利尿治疗下,通常可以基本维持正常生活,对寿命影响不大。轻度脑损伤或感染引起的尿崩症可完全恢复,颅内肿瘤或全身性疾病引起者,预后不良。(高哲 胡志娟)

第六节 抗利尿激素分泌失调综合征

抗利尿激素分泌失调综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH)是指内源性抗利尿激素(ADH,即精氨酸加压素AVP)分泌异常增多或其活性作用超常,从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合征。本病于1957年由Schwartz等首先报道,故又称Schwartz-Bartter综合征。

一、病因与发病机制

SIADH起病隐匿,多继发于恶性肿瘤、呼吸系统疾病、神经系统疾病、炎症、药物及外科手术等,部分病因不明者称之为特发性SIADH。SIADH病因与发病机制见表2-6-1。

由于AVP释放过多,且不受正常调节机制所控制,肾远曲小管与集合管对水的重吸收增加,尿液不能稀释,游离水不能排出体外,如摄入水量过多,水分在体内潴留,细胞外液容量扩张,血液稀释,血清钠浓度与渗透压下降。同时,细胞内液也处于低渗状态,细胞肿胀,当影响脑细胞功能时,可出现神经系统症状。本综合征一般不出现水肿,因为当细胞外液容量扩张到一定程度,可抑制近曲小管对钠的重吸收,使尿钠排出增加,水分不致在体内潴留过多。加之容量扩张导致心钠肽释放增加,使尿钠排出进一步增加,因此,钠代谢处于负平衡状态,加重低钠血症与低渗血症。同时,容量扩张,肾小球滤过率增加,以及醛固酮受到抑制,也增加尿钠的排出。由于AVP的持续分泌,虽然细胞外液已处于低渗状态,但尿渗透压仍高于血浆渗透压。

二、临床表现

SIADH多继发于其他疾病,起病隐匿,症状和体征无特异性,易被临床忽视。临床上除原发疾病的表现外,存在由水潴留引起的循环扩张和低钠血症所致的水中毒导致的临床表现,低血浆渗透压及低血钠时持续尿钠排泄增多,AVP不适当分泌增多。

SIADH起病隐匿,症状和体征无特异性,其临床表现取决于低血钠、低血浆渗透压的严重程度及其进展速度,以脑细胞水肿造成的功能紊乱最为明显。当水潴留、低钠血症发生缓慢、血钠≥120mmol/L时,临床上无明显症状,仅表现为少尿、体重增加。此时临床医师易将少尿归咎于脱水和循环不良,忽视了体重增加,盲目补充低渗液体,加重了SIADH的进展,以致水在体内大量潴留,循环迅速扩张,发生急性肺水肿,患者可出现面色灰白、极度烦躁、呼吸增快、发绀加重及双肺音增多,用呋塞米(速尿)治疗症状可获改善。当血钠快速下降或≤120mmol/L时,可发生急性脑水肿,出现恶心、呕吐、易激惹或嗜睡、食欲缺乏、软弱无力、体重增加,严重时有意识改变、性格改变、木僵状态、精神失常、惊厥、昏迷,甚至发生脑疝,致中枢性呼吸衰竭而死亡。若在24h内血钠急性降低至120mmol/L以下时,成年患者死亡率高达50%。当血钠<110mmol/L时可有肌无力、腱反射减弱或消失,有时可呈延髓麻痹或假性延髓麻痹症,惊厥、昏迷甚至死亡。如果血钠缓慢下降,则表现为深反射减弱、全身肌无力、过度换气或其他病理阳性体征。

SIADH的另一重要特征是水潴留而不伴有组织间隙水肿,血压一般正常。这可能是由于当细胞外液容量扩张到一定程度时,房钠素释放增加,抑制钠的重吸收,尿钠排泄增多,水分不至于在体内潴留过多,所以不会出现水肿,但会进一步加重低钠血症和低渗状态。

因为体内大量水潴留,SIADH还存在血液稀释的表现,临床上除了低钠血症外,还可出现低肌酐、低尿素氮、低尿酸血症,血氯降低的程度与低钠血症一致。

三、实验室检查和特殊检查(一)实验室检查(1)血清钠一般低于130mmol/L,血清氯化物偏低。(2)血浆渗透压<270mOsm/L。(3)尿渗透压不适当地升高,在血浆渗透压下降时尿渗透压大于血渗透压。(4)尿钠排泄增加,>30mmol/L。(5)血清尿素氮、肌酐、尿酸、白蛋白常降低。(6)血浆AVP相对于血浆渗透压呈不适当的高水平。(二)水负荷试验

1.原理 在高渗尿的情况下,可采取水负荷试验予以鉴别,正常人水负荷可以抑制垂体后叶AVP释放。一般当血钠>125mmol/L时才可做此试验,否则有诱发水中毒的危险。当血钠低于125mmol/L时,可先限水使血钠上升后再做。

2.方法 在上午6时患者排空膀胱,至7:30留第一次尿标本,测定尿量及尿渗透压,同时给予水1L(或20ml/kg)。在10~20min内饮完,平卧5h,在8:30、9:30、10:30、11:30各留尿1次,共5次。在排尿间隔期即7:00、8:00、9:00、10:00、11:00各抽血作血浆渗透压检查。

3.结果判断 正常人水负荷时均有利尿作用,于5h内有80%水排出,尿渗透压降低至100mOsm/L(比重为1.003左右),比血浆渗透压低。而本病患者尿量少于摄入水量40%,且不能排泄低渗尿,尿渗透压>血浆渗透压,偶尔SIADH患者在严格限钠后尿渗透压可低于血浆渗透压,但尿渗透压仍不能降低到理想程度(仍大于100mOsm/L)。(三)其他检查

胸部X线或CT检查,了解有否肺部肿瘤、肺部感染等;头颅CT或MRI检查,了解有否神经系统疾病。

四、诊断与鉴别诊断(一)诊断标准(1)低钠血症,血钠常低于130mmol/L。

230mmolL(3)血浆渗透压降低,常低于270mOsm/L。(4)尿渗透压大于血浆渗透压。(5)血浆AVP增高对SIADH的诊断有重要意义。(6)临床上无脱水、水肿。(7)肾脏、肾上腺、甲状腺和垂体前叶功能正常。(二)鉴别诊断

SIADH主要是与伴有低钠血症的疾病相鉴别。低钠血症又可分为“真性”低钠血症和“假性”低钠血症,所谓“假性”低钠血症,是指高脂血症与高血浆蛋白血症时,血浆中含水部分减少,而血钠实际上仅存在于血浆中含水部分,因而所测得血钠浓度下降,形成“假性”低钠血症,可见于高脂血症、多发性骨髓瘤、干燥综合征、巨球蛋白血症或部分糖尿病患者存在高血糖、高甘油三酯血症或口服降糖治疗时。“真性”低钠血症的病因除了SIADH外,还存在下列原因。

1.肾失钠所致低钠血症 肾上腺皮质功能减退、失盐性肾病、醛固酮减少症、Fanconi综合征、利尿剂治疗等均可导致肾小管重吸收钠减少,尿排钠增多而致低钠血症。常有原发疾病和失水表现,血尿素氮常升高。而SIADH患者血容量常正常或增高,血尿素氮降低。对可疑病例,可作诊断性治疗,将每日水摄入量限制为0.6~0.8L,如在2~3d内体重下降2~3kg,低钠血症与低渗血症被纠正,尿钠排出仍多,则符合由于肾失钠所致低钠血症。

2.胃肠道消化液的丧失 这是临床上最常见的低钠血症原因。各种消化液中钠离子浓度,除胃液略低外,均与血浆钠离子浓度相近。腹泻、呕吐及胃肠、胆道、胰腺造瘘或胃肠减压等都可失去大量消化液而致低钠血症,常有原发疾病史,且尿钠常低于30mmol/L。

3.甲状腺功能减退症 有时也可出现低钠血症,可能由于AVP释放过多或肾脏不能排出稀释尿而引起低钠血症。甲状腺功能减退症严重者伴有黏液性水肿等表现,通过检测甲状腺功能不难诊断。

4.顽固性心力衰竭、肝硬化腹水或肾病综合征 可出现稀释性低钠血症,但这些患者各有相应原发病的特征,且常伴有明显水肿、腹水,尿钠常降低。

5.精神性烦渴 由于饮水过多,可引起低钠血症与血浆渗透压降低,但尿渗透压明显降低,易与SIADH鉴别。

6.脑性盐耗综合征(cerebral salt wasting syndrome,CSWS) 本症是在颅内疾病的过程中肾不能保存钠而导致进行性尿钠自尿中大量流失,并带走过多的水分,从而导致低钠血症和细胞外液容量的下降。CSWS的主要临床表现为低钠血症、尿钠增高和低血容量;而SIADH是正常血容量或血容量轻度增加,这是与CSWS的主要区别。此外,CSWS对钠和血容量的补充有效,而限水治疗无效,反而使病情恶化。

7.肾上腺皮质功能减退 常伴有有效循环血容量减少、低渗透压血症、低血压、低渗性脱水以及氮质血症,易于鉴别。

8.大量出汗 汗液中氯化钠含量约0.25%,含钠量与出汗的“量”有关。在显性出汗时,汗液中含钠量可增高到接近血浆中钠浓度。高热患者或在高温区劳动作业大量出汗时,如仅补充水分而不补充电解质,都可发生以缺钠为主的失水。

五、治疗(一)病因治疗

积极寻找病因,治疗原发病。中枢神经系统疾病所致的SIADH常为一过性,随着基础疾病的好转而消失。药物引起者需立即停药,停药后SIADH可迅速消失。肺结核、肺感染经治疗好转,SIADH常随之恢复。由恶性肿瘤引起的SIADH,经手术、放射治疗或化疗后,SIADH可减轻或消失。SIADH是否消失也可作为肿瘤治疗是否彻底的佐证。(二)对症治疗

限制水摄入对控制症状十分重要,对于轻度SIADH,严格限制水摄入(每日给予水800~1000ml),即可使症状好转,体重下降,血清钠与渗透压随之增加,尿钠排出随之减少。严重SIADH患者,伴有神志错乱、惊厥或昏迷时,可静脉输注3%氯化钠溶液,滴速为每小时1~2ml/kg,使血清钠逐步上升,症状改善。控制血钠升高速度不超过每小时1~2mmol/L,一般初步恢复至125mmol/L左右,患者病情改善,即停止高渗盐水滴注(注意防止肺水肿和维持电解质平衡),继续采取其他治疗措施。注意血钠不宜升高过快,否则可引起中枢性脑桥脱髓鞘病变。有严重水中毒者,可同时注射呋塞米20~40mg,排出水分,以免心脏负荷过重,但必须纠正因呋塞米引起的低钾或其他电解质的丧失。(三)抗利尿激素分泌抑制和/或活性拮抗药物

地美环素(demeclocycline)可拮抗AVP作用于肾小管上皮细胞受体中腺苷酸环化酶的作用,抑制肾小管重吸收水分。曾在肺癌所致的SIADH患者中试用,每日900~1200mg,分3次口服,可引起等渗性或低渗性利尿,低钠血症改善。该药可引起氮质血症,但停药后即可消失,对限制水分难以控制者,可采用本药治疗。锂盐也可阻碍AVP对肾小管的作用,但毒性较大,临床很少应用。苯妥英钠可抑制神经垂体加压素的释放,对有些患者有效,但作用短暂,临床少用。

六、预后

SIADH的预后取决于基础疾病。由药物、肺部感染、中枢神经系统可逆性疾病所致者,常为一过性,预后良好。由恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌等所致者,如肿瘤不能得到有效治疗,预后较差。(马博清 陈丽萍 王天俊)

第七节 泌乳素瘤

泌乳素(prolactin,PRL)瘤和高PRL血症(hyperprolactinemia)是常见的下丘脑—垂体疾病。PRL瘤是高PRL血症最常见的病因,女性居多,男性少见。在垂体腺瘤中PRL瘤占50%~55%。部分腺瘤有侵袭性,以后出现腺瘤增大及血PRL增高,其原因尚不十分清楚。

一、病因与发病机理

血中PRL水平增高的原因繁杂,可分为生理性、病理性、药理学和特发性4类。生理性高PRL可见于妊娠、哺乳、睡眠等。病理性高PRL血症,是指在没有妊娠或产后哺乳的情况下,血清PRL水平持续升高。

正常情况下PRL的分泌,受以多巴胺为代表的PRL分泌释放抑制因子(PIF)抑制调节占优势的影响,任何干扰下丘脑多巴胺合成、多巴胺向垂体的运送或多巴胺在PRL细胞多巴胺受体的作用的过程,均可引起抑制调节的减弱而发生高PRL血症。

关于PRL瘤的发病机理,目前认为,垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因,下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用。用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因,其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因(heparin-binding secretory transforming gene,HSTG)、垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)。由于这些基因的变异,解除了垂体干细胞的生长抑制状态,转化成某种或几种腺垂体细胞,并发生单克隆增殖。在下丘脑激素调节紊乱、腺垂体内局部生长因子及细胞周期调控紊乱等因素作用下,最终形成肿瘤,导致某种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。

二、临床表现

PRL瘤引起的临床表现与年龄、性别、高PRL血症持续时间及肿瘤大小有关。临床PRL瘤以女性患者常见,多发生于20~40岁。肿瘤大小与患者血清PRL浓度呈正相关,肿瘤越大,PRL水平越高,症状越明显。(一)溢乳和性腺功能低下

PRL瘤的特征性表现是溢乳,女性患者的溢乳发生率为30%~80%,多为微腺瘤,仅7%~14%可继续生长,由于高泌乳素血症可以抑制排卵或缩短黄体期,引起不育,所以常表现为溢乳—闭经—不育症候群。妊娠可促使泌乳素瘤生长,故部分泌乳素瘤患者在产后才能诊断。在男性多为大腺瘤且肿瘤侵袭性较强,可有勃起障碍、性欲下降、体毛减少和睾丸变软,男性溢乳占14%~30%,少数出现乳房增生。青少年患者患PRL瘤,出现青春期延迟或不发育,女性则表现为原发性闭经。(二)肿瘤压迫症状

PRL瘤尤其是大腺瘤可压迫邻近组织出现相应症状。肿瘤向上生长发展,出现视力减退、视野缺损、双颞侧偏盲等;肿瘤向后生长,视神经向前移位,单个视神经受压产生同侧偏盲;肿瘤向两侧扩张发展,累及海绵窦引起第III、IV、VI脑神经及眼球运动障碍。另外,PRL瘤对周围正常垂体细胞的压迫,可引起GH、ACTH、TSH、Gn的低下,其中以GH缺乏常见。当肿瘤增大引起颅压高时,可出现头痛、呕吐等。(三)骨代谢异常

高泌乳素血症可抑制下丘脑GnRH及垂体促性腺激素的脉冲式和周期性分泌,并阻断促性腺激素作用于性腺,可引起雌激素减少和骨量减少。经过溴隐停治疗使PRL恢复正常后骨密度也可恢复正常,但脊椎骨密度改变不大。

三、实验室检查和特殊检查(一)PRL测定

血PRL基础浓度一般小于20μg/L。血清标本抽取时间并无严格限制,一般只要不在睡醒前高峰分泌时间即可,也无需禁食。为排除脉冲分泌或静脉穿刺的影响,应多次重复采取血样。最好的方法是留置静脉导管,患者休息2h后采血,多次抽取标本,每次间隔时间约20min,共约6次取其平均值(消除脉冲式分泌的影响)。北京协和医院在上午10:00~11:00时采血(PRL分泌的谷值时间在上午11:00),抽血前患者要保持清醒安静,可进早餐,但早餐要清淡,以碳水化合物为主。

分析结果要考虑有无生理性、药物性因素的影响。如血PRL在20μg/L以下可排除高PRL血症。大于200μg/L时结合临床及垂体影像学检查即可肯定为PRL瘤。如果达到300~500μg/L,在排除生理妊娠及药物性因素后,即使影像学检查无异常,也可诊断为PRL瘤。血清PRL在200μg/L以下者,以往用各种兴奋或抑制(少见)试验来鉴别是否为PRL瘤。由于这些动态试验并无特异性,且稳定性差,因而临床上更多地依赖于高分辨率CT和MRI。一般PRL的生理性增加的幅度为20~60μg/L,基础血清PRL大于60μg/L而小于200μg/L的患者必须结合下丘脑—垂体的影像检查结果来判断是否为PRL瘤。(二)垂体其他激素及相关靶腺激素的测定

临床怀疑PRL瘤者除测定PRL外,还应检测LH、FSH、TSH、GH、ACTH、睾酮及雌激素,有助于了解垂体及相关靶腺功能状态。混合瘤中以GH和PRL同时升高最常见。大的PRL瘤可压迫周围腺垂体组织引起一种或几种腺垂体激素分泌减少。(三)影像学检查

蝶鞍平片或断层摄片可以观察是否有鞍区扩大、骨质变薄或缺损等,由此可推测垂体瘤的存在,但无法确定肿瘤大小,更无法发现垂体微腺瘤。MRI及高分辨率CT(冠状位多薄层矢状重建扫描)可发现直径小至3mm的微小腺瘤。MRI在诊断下丘脑垂体疾病尤其是垂体肿瘤时优于CT。这主要是因为MRI可以更好地观察垂体瘤内部结构及其与周围组织的关系,了解病变是否侵犯视交叉、颈静脉窦、蝶窦以及侵犯程度,对纤细的垂体柄是否断裂或被占位病灶压迫等细微变化的观察效果也优于CT。但MRI不能区别骨和钙化组织,对肿瘤侵蚀鞍壁和扩张到鞍外显示效果不如CT。

四、诊断

泌乳素瘤患者血清PRL一般>200μg/L,若>300μg/L则可肯定,但<200μg/L时,应检查有无药物(酚噻嗪、三环类抗抑郁剂、甲氧氯普胺、α甲基多巴、雌激素等)的作用、原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰竭和下丘脑病变等。应用CT、MRI扫描下丘脑—垂体区有助于发现微小病变。特发性高泌乳素血症应每6个月查PRL和CT/MRI,有长期随访而自然缓解的。

五、治疗

PRL瘤的治疗目的是恢复PRL的正常水平,消除或缩小肿瘤并解除较大瘤体对垂体柄、视交叉及其他颅神经的压迫,恢复腺垂体及性腺的正常功能。目前治疗的方法有药物、手术和垂体放射3种。溴隐亭已广泛用于大多数PRL瘤患者,并取得相当满意的疗效。经蝶窦选择性垂体瘤摘除术疗效可靠,主要用于对药物治疗不敏感及压迫症状较严重者。垂体放射治疗的疗效差,易造成垂体功能减退,通常仅作为辅助治疗手段。有些病例需要用两种或以上的治疗方法才能取得较好的疗效。(一)药物治疗

为首选治疗方法。溴隐亭于1971年开始用于临床。经过30多年的临床观察,表明它在降低血清PRL水平、缩小肿瘤、改善视野缺损、颅神经受压症状、恢复性腺功能等方面均取得显著的疗效。目前已有多种新型多巴胺D2受体激动剂问世,对多巴胺D受体选择性较强的2有培高利特(pergolide)、诺果宁(quinagolide)和卡麦角林(cabergoline)等。

1.溴隐亭 是治疗泌乳素瘤的首选药物。(1)作用机制:溴隐亭是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物。它可与正常的或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体有很高的亲和力,对D1和D3受体也能起到一定的兴奋作用,产生与多巴胺一样的生理作用,抑制PRL的合成和分泌。(2)用药方法:剂量可从每日2.5mg开始,分2次,进食时服,剂量宜逐渐增加,每周增加不超过1.25~2.5mg/d,直至临床奏效。一般日剂量为2.5~15mg,分2~3次服用。治疗后血PRL下降,2~3个月后月经来潮。溴隐亭可使80%~90%的PRL微腺瘤患者恢复正常的PRL水平,60%~70%的大腺瘤患者用溴隐亭治疗后不仅PRL水平恢复正常,并且肿瘤缩小程度在50%以上。(3)不良反应:直立性低血压、头晕、恶心、呕吐、乏力。开始治疗于临睡前服用或餐时与食物同服。

泌乳素腺瘤目前国际上通行的治疗方法是首选药物治疗,但是溴隐亭可以降低很多泌乳素瘤患者的泌乳素(PRL)水平,但不可能降低所有泌乳素瘤患者的泌乳素水平。药物治疗前最好能采用溴隐亭敏感试验来证实哪些患者适合应用溴隐亭口服治疗。

具体实验方法如下:在系统应用溴隐亭之前,给予待测患者溴隐亭一次口服剂量(2.5mg),检测用药后2、4、6、8h血PRL值,与未服药时该患者PRL值比较。如服用溴隐亭后,各时段的PRL值均不下降,则该患者不适合溴隐亭口服治疗,可用其他治疗方式;如果患者在服药后的各个时间点上的某一点PRL能降至空白对照的50%以下,则认为患者对药物是敏感的,预示小剂量(3.75~7.5mg/d)治疗将会有效;如果下降<50%,需要大剂量溴隐亭才有效或无效。通过溴隐亭敏感实验可筛选出适合口服药物治疗的泌乳素瘤患者,并在后续的观察和治疗过程中根据PRL值的变化制订具体的治疗方案。

溴隐亭可以缩小垂体瘤达1/2,术前应用可便于手术切除,而术后长期应用可以预防肿瘤复发和高泌乳素血症,应用4年以上并无不良反应。

2.卡麦角林(cabergoline)卡麦角林也是麦角衍生物,是一种选择性的长效多巴胺D2受体激动剂,半衰期62~115h,每周服药1~2次,不良反应比溴隐亭小,耐受性优于溴隐亭。

起始剂量为0.25mg,2次/周,然后根据血泌乳素水平每月增加剂量,一般0.5~3mg能有效控制血泌乳素的水平。此外,对溴隐亭抵抗的患者改用卡麦角林治疗也可能有效。

3.喹高利特(quinagolide)是人工合成的非麦角类多巴胺受体激动剂,选择性作用于D2受体。由于其半衰期长达17h,每天只需服药1次,每日剂量为75~300μg。疗效类似于溴隐亭。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用喹高利特治疗有效。

4.培高利特(pergolide)主要用于治疗Parkinson病(帕金森病),疗效长(药效可持续24h),是多巴胺D2受体选择性的人工合成的麦角生物碱衍生物。每日剂量为50~150μg,每日服药1次,也是从25μg/d的小剂量开始,逐渐增量。不良反应与溴隐亭相似,部分对溴隐亭抵抗的患者对培高利特也不敏感。(二)手术治疗

泌乳素瘤首选药物治疗,但在药物治疗效果差、有药物抵抗、肿瘤巨大、肿瘤为恶性时,需要考虑手术治疗。对于大腺瘤尤其是有脑神经压迫症状时也可首选手术治疗,术后辅以药物治疗或垂体放疗,尤其是出现垂体卒中时,手术治疗的预后优于保守治疗。

目前手术有两种方式,即经额开颅切除术和经蝶窦术。经额开颅切除术,手术并发症多且危险性大,肿瘤不能被充分暴露,不易彻底切除,疗效不满意。经蝶窦术式可摘除早期发现的微腺瘤。经口腔或鼻—蝶窦途径进入蝶鞍区进行选择性腺瘤组织切除,保留正常垂体组织。经蝶窦术式的手术死亡率很低(<1%)。手术并发症包括脑脊液鼻漏、尿崩症、颅内感染、视觉系统损伤(较开颅术式少见)以及腺垂体功能减退等。(三)放射治疗

放射治疗仅作为一种术后辅助治疗手段。其降低PRL水平的速度慢,且恢复排卵性月经的疗效不满意,但可防止肿瘤进一步增大。γ-刀治疗垂体瘤,其对肿瘤的立体定位准确,疗程短,因而对颅脑及下丘脑的损伤较少,但疗效是否优于常规放疗须进一步确定。(四)PRL瘤患者妊娠期的治疗

垂体PRL瘤妇女由于高PRL血症、闭经,自然情况下极少可能怀孕,经蝶垂体瘤术后可增加怀孕机会,溴隐亭等多巴胺激动剂治疗更使80%~90%育龄患者恢复了排卵性月经,这些人有与正常健康妇女一样的怀孕机会,这至少出现两个问题,一是妊娠后垂体PRL瘤增大引起的并发症及其危险性;二是溴隐亭治疗对胎儿的安全性。PRL微腺瘤患者合并妊娠时,肿瘤显著增大的危险性小(1%~5%),而大腺瘤者妊娠后的危险性较大(15%~36%)。母亲血循环中溴隐亭对胎儿的长期影响尚未完全清楚。溴隐亭治疗后出生的称为溴隐亭儿的孩子越来越多,目前尚未发现不良影响。

PRL微腺瘤患者妊娠后可以停用溴隐亭观察,一般认为,由于垂体瘤增大发生视野缺损等的概率在5%以下。PRL大腺瘤患者如强烈要求有一个孩子,一般也可以怀孕,这些患者应先用溴隐亭治疗,待肿瘤明显缩小后再考虑受孕,因为这样的患者在妊娠期发现肿瘤增大,出现压迫症状时复用溴隐亭治疗会有满意效果。PRL大腺瘤妇女怀孕后必须严密观察,每月复查视野,如有自发头痛等症状则随时就诊。对溴隐亭治疗前或上次妊娠期间有视野缺损或颅神经压迫的患者,可考虑妊娠全程用溴隐亭治疗。

PRL微腺瘤患者产后一般仍闭经、泌乳、垂体瘤不缩小,产后必须继续用溴隐亭治疗。PRL瘤患者产后一般都不主张哺乳,从北京协和医院有限的病例看,哺乳的几例大腺瘤患者,没有引起肿瘤增大。

目前对3种治疗方法所形成的共识是首选药物治疗;在药物治疗效果差或有药物抵抗时考虑经蝶窦手术治疗;对于大腺瘤尤其是有颅神经压迫症状时也可首先考虑手术治疗,术后辅以药物治疗或垂体放疗,尤其是出现垂体卒中时,外科手术治疗的预后优于保守治疗;放疗仅作为手术后的辅助治疗手段。无论采取何种治疗方案,必须定期监测PRL。(马博清 周汝明 戴世英)

第三章 甲状腺疾病

第一节 单纯性甲状腺肿

单纯性甲状腺肿(simplegoiter),又称单纯性或非毒性甲状腺肿,是由于任何甲状腺非炎症或肿瘤性原因阻碍甲状腺激素合成而导致的甲状腺代偿性增大。在通常情况下,患者的甲状腺功能正常,不伴有功能亢进或低减,且不伴有甲状腺毒症或黏液性水肿的甲状腺肿大。单纯性甲状腺肿散发于非地方性甲状腺肿流行区域。它可以是弥漫性甲状腺肿,也可以是多结节性甲状腺肿,女性多见。

一、病因及发病机制

1.碘缺乏 是引起地方性甲状腺肿的主要原因。碘化食盐可以预防甲状腺肿证明缺碘是其发病的主要原因。地方性甲状腺肿多见于离海远、地势高的地区,这些地区的土壤、水源以及食物中含碘甚少。我国主要见于西南、西北、华北地区。

2.碘的相对不足 儿童生长期、青春期、妊娠期、哺乳期、寒冷、感染、外伤及精神刺激等,造成机体对甲状腺激素的需要量增加,为满足机体对甲状腺激素的需要,甲状腺代偿性增大,以维持甲状腺功能正常。

3.摄食过多致甲状腺肿的物质 这些物质均不同程度地影响甲状腺激素合成,使甲状腺激素合成减少,造成甲状腺代偿性增大。如药物(过氯酸盐、硫氰酸盐、对氨水杨酸、保泰松、碳酸锂、秋水仙碱、磺胺类和硫脲嘧啶类等)、食用植物(胡萝卜族食物、黄豆、洋白菜、包心菜、黄芽菜等)、微量元素(镁、氟、锰、碘等)。有些致甲状腺肿的作用机制尚不十分清楚。

4.甲状腺激素合成的先天性缺陷 甲状腺激素生物合成的过程包括下列各步骤:将碘运输入甲状腺,碘和甲状腺球蛋白中的酪氨酸相结合,碘化酪氨酸的偶联,甲状腺球蛋白水解释出碘化酪氨酸及甲状腺激素,甲状腺内碘化酪氨酸的脱碘作用及其碘的再利用,甲状腺激素释入血循环。在上述进程的各个步骤中可因一些特殊的酶的缺陷而引起甲状腺激素合成的障碍,导致TSH的分泌亢进,引起甲状腺肿。迄今已知至少有5种不同的激素生成缺陷,包括甲状腺摄取碘的缺陷;碘的有机化缺陷;碘化酪氨酸偶联缺陷;碘化酪氨酸脱碘作用的缺陷;异常碘化蛋白质的形成和释放等。

5.碘摄入过多 有些高碘地区饮用水中含碘过高,或食用含碘过高的海产品,以及含碘药物,如碘化钾、碘化钠、胺碘酮及碘化油造影剂等均可引起甲状腺肿大。因为高碘可抑制甲状腺激素的合成和释放而引起甲状腺肿。

二、临床表现及分类

单纯性甲状腺肿的临床表现是由于甲状腺增大引起的。甲状腺体积、重量增加是其共同特征,但肿大是渐进的。患者常不知其发生的时间,一般在查体时被发现,但Ⅱ度以上可自行发现。临床触诊和尸检发现,只有甲状腺比正常大4~5倍(超过35g)时,才可能被触诊发现。弥漫性甲状腺肿质地较软、光滑、有韧性感;若质地较硬说明缺碘较重或时间较长。巨大的甲状腺由于压迫血管,在腺体表面有的可听到吹风样杂音。

发病早期常无明显不适,当甲状腺肿明显时,可造成食管、气管或喉返神经的受压、移位,出现咽下困难、堵塞感和憋气、呼吸不畅、声音嘶哑甚至失声。胸廓入口处狭窄可影响头、颈和上肢的静脉回流,造成静脉充血,当患者上臂举起时这种阻塞表现加重(Pemberton征)。有些患者还可有头晕,甚至晕厥发生。甲状腺内出血可造成伴有疼痛的急性甲状腺肿大,常可引起或加重阻塞、压迫症状。

三、实验室检查(一)甲状腺激素测定

单纯性甲状腺肿患者血清T和T水平正常,部分缺碘患者TT正434常低值或轻度下降,但T/T比值常增高,这可能是患者甲状腺球蛋34白的碘化作用有缺陷所致。(二)TSH和TRH兴奋试验

弥漫性甲状腺肿患者血清TSH和TRH兴奋试验正常,甲状腺素抑制试验阳性。病程较长的单纯性多结节性甲状腺肿患者,其功能自主性的倾向可表现为基础TSH水平降低或TRH兴奋试验时TSH反应减弱或缺乏。部分患者甲状腺素抑制试验可不受抑制。大多数单纯性甲状腺肿患者的血清甲状腺球蛋白浓度增加。131(三)甲状腺I摄取率

放射性碘摄取率一般正常,但部分患者由于轻度碘缺乏或甲状腺激素生物合成缺陷,甲状腺摄碘增加。(四)影像学检查

甲状腺超声检查是一种甲状腺解剖评估的灵敏方法,可以显示甲状腺形态、大小及结构,对鉴别良恶性有一定价值。甲状腺放射性核素扫描不仅能评价甲状腺结节的功能,而且是唯一能探明甲状腺组织是否有自主功能的方法,“热”结节的存在是排除甲状腺癌的指征。B超引导下的甲状腺组织细针穿刺活检可明确病变的性质,做出病理诊断。

四、诊断与鉴别诊断(一)初步诊断(1)在非地方性甲状腺肿地区,甲状腺肿大无明显症状者,首先应考虑散发性甲状腺肿。(2)血清T和T水平正常,TSH水平正常或稍低,TRH兴奋试验34TSH反应正常或减弱。为明确是否伴有功能亢进,还是由于缺乏甲状腺激素或缺碘引起,还可作甲状腺素抑制试验。TRAb、TPOAb阴性。131(3)放射性碘摄取率一般正常,少数患者可呈现I摄取率增高,但高峰无前移。(4)影像学检查显示甲状腺弥漫性肿大,结节性患者质地常不均匀。(二)病因诊断

有长期服用抑制甲状腺激素合成药物史者,考虑为药物性甲状腺肿。青春期、妊娠期、哺乳期、外伤及慢性消耗性疾病所致者,常有明显的生理、病理特征。对一些代谢缺陷引起的甲状腺肿,则需进行进一步的实验室检查才能确诊为何种缺陷。如碘摄取缺陷时,由放射性碘摄取率检查发现甲状腺不能浓集碘,唾液中也缺乏碘的浓集;过氧化物酶缺陷时,过氯酸钾释放试验为阳性,血中甲状腺激素水平降低;偶联缺陷时,层析测定甲状腺组织标本可发现甲状腺内大量碘化酪氨酸;碘化酪氨酸脱卤素酶缺陷时,在给患者示踪剂量的放射性碘后,用层析法可显示血浆及尿中碘化酪氨酸;正丁醇不溶性蛋白缺陷时,血清蛋白结合碘及正丁醇提取碘,或蛋白结合碘及血清甲状腺激素碘间差别超过20%;碘和异常蛋白质结合时,可在给放射性碘后于血浆及尿中测得碘和异常蛋白结合的复合物。(三)鉴别诊断(1)能导致甲状腺肿性甲状腺功能减退的一些因素如不太严重时,可造成单纯性甲状腺肿。因此,一些单纯性甲状腺肿患者最终出现轻度甲状腺功能减退。另一方面,当单纯性甲状腺肿进展至多结节阶段时,自主性功能的病灶可出现,部分患者可从临床甲状腺功能正常逐渐发展为甲状腺功能亢进(毒性多结节性甲状腺肿)。(2)单纯性甲状腺肿的弥漫性肿大阶段类似于Graves病或桥本病的甲状腺特点。如果Graves病未处于活动的甲状腺毒症阶段和缺乏眼征表现,单纯性甲状腺肿很难与其区分开,后者促甲状腺激素受体抗体(TRAb)多升高。有时单纯性甲状腺肿也难以与本病区别,两种病的功能相似,后者甲状腺常更坚硬,更不规则,且血清存在高滴度的抗甲状腺抗体。特别是儿童患者,当抗甲状腺球蛋白抗体和抗微粒体抗体阳性时,应考虑慢性淋巴细胞性甲状腺炎。(3)不少发生于青春期或更年期的女性单纯性甲状腺肿患者,常伴有自主神经功能紊乱或神经衰弱的症状,酷似甲亢,少数患者类似甲状腺功能减退,应行甲状腺功能检查,加以鉴别。(4)本病处于多结节性甲状腺肿阶段时,应注意与甲状腺癌鉴别。

五、治疗(一)药物治疗

对肿大明显者,可以试用左甲状腺激素(L-T)治疗。治疗前必4须检测TSH基础水平或TRH兴奋试验,只有无血清TSH浓度降低,或TSH对TRH反应良好时,才可以用L-T治疗。较年轻的单纯性弥漫性4甲状腺肿患者的血清TSH水平多正常或稍增高,是使用甲状腺激素治疗的指征。年长的或长期的单纯性多结节性甲状腺肿患者,血清基础TSH浓度常<0.5mU/L,TSH对TRH的反应减弱或缺乏,提示存在功能自主性,忌用甲状腺激素治疗。

使用甲状腺激素替代治疗,所给予的剂量应不使TSH浓度降低至与甲状腺毒症者相似为宜,即稍小于TSH完全抑制的剂量(<0.1mU/L)。早期单纯性甲状腺肿弥漫阶段的年轻患者,可每日用100μg的L-T治疗。对老年患者,每日50μg的L-T足以使TSH抑制到适宜的程度44(0.2~0.5mU/L)。对有明确病因者,应针对病因治疗。

如对缺碘或使用致甲状腺肿物质者,应补充碘或停用致甲状腺肿物质,甲状腺肿自然消失。对单纯性甲状腺肿患者补碘应慎重,对无明确证据证实为碘缺乏者,补碘不但无效,而且还有可能引起甲状腺毒症。(二)同位素治疗

对于血清TSH浓度降低的单纯性甲状腺肿可给予放射性碘治疗。131治疗前除测定甲状腺的I摄取率外,还应作甲状腺扫描,以评估甲状腺内结节的功能情况。由于多结节性甲状腺肿的甲状腺摄碘不均匀,故所需放射性碘的剂量一般约为治疗Graves病的2倍。单纯性甲状腺肿一般不需快速治疗,因此可采取分次剂量给予放射性碘。由于患者多为老年人,故应警惕放射所引起的甲状腺激素急剧释放这一少见但可能发生的治疗合并症。如患者有冠心病等不能耐受一时性甲亢的疾病,可于放射性碘治疗前先给予抗甲状腺药物。(三)手术治疗

对单纯性甲状腺肿的外科治疗无生理学依据,一般而言,不应行手术治疗。但以下情况为手术适应证:①腺体过大,妨碍工作和生活。②出现压迫阻塞症状,且给予甲状腺激素治疗无效。③腺体内有结节,怀疑有发展为癌肿或甲状腺功能亢进症可能者。术后因残留甲状腺组织仍可增生、肿大。为防止再形成甲状腺肿及术后甲状腺功能偏低,宜给予甲状腺激素替代治疗,替代剂量为L-T约1.8μg/kg。4(霍丽梅 高哲)

第二节 甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism,简称甲亢)是指由于甲状腺内或甲状腺外的多种病因引起的甲状腺激素增多,进入血液循环中,作用于全身的组织和器官,造成机体的神经、循环、消化等各系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病总称。甲亢的病因较多,根据不同的病因,分类如下:(1)甲状腺性甲亢:毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病);多结节性甲状腺肿伴甲亢;自主性高功能甲状腺结节;甲状腺癌(滤泡性甲状腺癌);新生儿甲亢;碘甲亢。(2)垂体性甲亢:垂体瘤(TSH瘤)致甲亢;非垂体瘤致甲亢(垂体型TH抵抗症)。(3)伴肿瘤甲亢:绒毛膜上皮癌伴甲亢;葡萄胎伴甲亢;肺癌、消化系(胃、结肠、胰)癌等伴甲亢。(4)卵巢甲状腺肿伴甲亢。(5)甲状腺炎性甲亢:亚急性甲状腺炎;桥本甲状腺炎;放射性甲状腺炎。(6)药源性甲亢。

在各种病因所致的甲亢中,以毒性弥漫性甲状腺肿最多见。

毒性弥漫性甲状腺肿

本病是甲状腺功能亢进症的最常见病因,约占全部甲亢的80%~85%。普通人群中本病的患病率约1%,发病率为15/10万~50/10万,女性显著高发。主要临床表现有:①甲状腺毒症。②弥漫性甲状腺肿。③眼征。④胫前黏液性水肿。

一、病因及发病机制

目前公认本病的发生与自身免疫有关,它与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和产后甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases,AITD)。按照对自身免疫病的器官特异性和器官非特异性的分类,本病属于器官特异性自身免疫病,它可与1型糖尿病、慢性特发性肾上腺皮质功能减退症、恶性贫血、萎缩性胃炎、特发性血小板减少性紫癜等器官特异性自身免疫病伴发,也可与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等非器官特异性自身免疫病伴发。Graves病有显著的遗传倾向,目前发现它与HLA类型有关:白种人与HLA-B8和HLA-DR3相关;黑种人与HLA-B17相关;中国人与HLA-Bw46、HLA-B5相关。环境因素可能参与了GD的发生,如细菌感染、性激素和应激等都对本病的发生和发展有重要影响。

二、临床表现

甲亢的临床表现可轻可重,由于患者的年龄、病程以及病变不同,引起各器官的异常不同,临床表现也不完全一样。甲亢可能是暂时的,也可能是持续的。典型病例常有以下表现:(一)甲状腺肿大

弥漫性甲亢的患者,甲状腺常呈弥漫性对称性肿大。肿大的腺体表面光滑,质地柔软,随吞咽动作上下移动。在甲状腺局部可闻及血管杂音,为连续性伴收缩期增强性血管杂音,也可为收缩期杂音,这是本病的特殊体征(甲状腺杂音应注意与某些大血管传导到颈部的杂音区别,如主动脉或肺动脉狭窄、颈动脉狭窄等)。同时可触及震颤,尤以腺体上较清晰。结节型甲亢患者可触及结节,质硬,不对称。有1%~3%病例无明显甲状腺肿大,故无甲状腺肿并不能排除本病,但此时应用甲状腺扫描检查以除外异位甲状腺。(二)甲状腺素增多的表现

1.高代谢综合征 主要是代谢亢进,产热过多的症状。患者怕热喜凉,皮肤温暖、湿润多汗,手掌面、颈、腋下皮肤红润、出汗,常有低热、发生危象可出现高热。患者常有体重下降,软弱无力。

2.消化系统 患者食欲多亢进,但不足以抵抗巨大的能量消耗,故体重明显下降。过多的甲状腺激素可以刺激肠蠕动以致大便次数增多;有时因脂肪吸收不良而发展为脂肪痢;过多的甲状腺素也可对肝脏有直接的毒性作用而引起肝大、谷丙转氨酶升高等。老年患者可有食欲减退、厌食。

3.心血管系统 由于代谢亢进,甲状腺激素过多的毒性作用,以及心脏血管对儿茶酚胺的敏感性增强,患者常会出现心动过速,心尖区第一心音亢进,心律失常,心脏增大,收缩压上升,舒张压下降,脉压差增大。

4.神经系统 患者常有性情改变,坐立不安,易激动、急躁、紧张、精神过敏、失眠、焦虑、多言多动、思想不集中、多猜疑,病情重时患者出现幻觉、忧虑、狂躁、精神失常,微闭眼时眼睑及伸舌和双手指分开平举前臂时震颤,甚至有时全身颤抖、跟腱反射亢进、反射时间缩短等。

5.肌肉、骨骼系统 部分患者可有不同程度的肌乏力,肌萎缩,一般呈进行性加重,以肩胛带、骨盆带肌群受累明显,尤以下肢较常见,自感抬腿、坐位站起无力。严重患者可发展为甲亢性肌病、周期性瘫痪;甲亢伴发的重症肌无力可发生在甲亢前、后或同时起病,二者同属自身免疫病,可发生于同一有自身免疫缺陷的患者。

6.内分泌系统 甲状腺激素分泌过多,除影响性腺功能外,肾上腺皮质功能在本病发生的早期也比较活跃,而在重症如甲亢危象患者中,其功能呈相对减退,甚至功能不全。

7.血液和造血系统 患者周围血中白细胞总数偏低,淋巴细胞的百分比和绝对值升高,血小板寿命减短,易出现紫癜。由于消耗增加、营养不良以及铁利用障碍可出现贫血。

8.生殖系统 女性患者常有月经周期延长,月经量减少,甚至闭经。但有的患者仍有妊娠,男性患者常表现为阳痿,有的出现乳房发育。(三)甲状腺外的异常

1.突眼征 本病约有半数人有不同程度的眼球突出,多为对称性,也有单侧性。患者常有惊恐的表情,眼裂增宽,两眼直瞪,瞬目较少,构成甲状腺亢进病面容。本病有以下2种特殊的眼征。(1)非浸润性突眼:也称为良性突眼,较常见。一般属对称性,有时一侧眼球突出先于另一侧,主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌张力增高所致,眼征表现为:①眼睑裂隙增宽征。②眼内侧聚合不能或欠佳。③眼向下看时,上眼睑不能跟随眼球下落而下移。④眼向上看时,前额皮肤不能皱起。此类突眼预后良好,治疗效果好。

2性突眼。较少见,病情较严重,可见于甲亢不明显或无高代谢征的患者中。发病机制可能是由于甲亢患者眼眶内组织存在与甲状腺组织共有的抗原,这些抗原刺激B淋巴细胞产生大量自身抗体,主要包括促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGA)和抗甲状腺微粒体抗体(MCA)。这些自身抗体与抗原形成抗原抗体复合物,在补体系统的参与下,使眼眶内大量的T淋巴细胞浸润,T淋巴细胞又刺激眼眶内成纤维细胞释放多种细胞因子、氧自由基和成纤维细胞生长因子,促使细胞再生和葡萄糖氨基葡聚糖(GAGs)合成,造成眼眶内胶原聚集,结缔组织增加,眼眶内容物增加,从而产生一系列临床症状和体征。成年患者多见,预后较差。

2.皮肤及肢端表现 患者以皮肤潮红、多汗,手掌温热潮湿为特征,少数有典型的对称性胫前黏液性水肿,多见于小腿胫前下段,有时也可见足背、膝部、面部、上肢,甚至头部,初起时皮肤呈暗紫色皮损、粗糙,后期皮肤呈片状或结节状叠起,逐渐发展呈树皮状或伴有感染、色素沉着,也可表现为白斑,少数患者有指端软组织肿胀,呈杵状形,掌指骨骨膜下新骨形成,头发细软易脱落,指甲、趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离等症状表现。(四)特殊的临床表现和类型

1.甲亢危象 为甲亢最主要最严重的并发症。危象的临床表现除原有的甲亢症状急剧加重外,还有一些与一般甲亢不同的临床表现。根据不同的临床表现可分为2个阶段。(1)危象前期:患者体温升高,但低于39℃。焦虑、嗜睡或烦躁不安,脉搏加快,心率120~159次/min,短期内体重明显减轻,食量大幅度减少,伴有恶心、呕吐、腹泻等症状。(2)危象期:患者体温继续升高,达40℃以上;大汗淋漓,心动过速,心率160次/min以上,甚至可达到200次/min左右,部分患者可伴有心力衰竭或肺水肿;恶心、呕吐,腹泻加重,导致水、电解质紊乱;血压升高,脉压增宽;可出现黄疸,谵语甚至昏迷。白细胞总数及中性粒细胞常升高,血游离T(FT)、游离T(FT)、总3344T(TT)升高,血TSH显著降低,但病情轻重与血甲状腺激素浓度44无平行关系。

2.甲亢性心脏病 是甲亢最常见的并发症。甲状腺激素可直接作用于心脏与血管,又因为甲亢时交感神经兴奋性增强,使心脏耗氧量增加,工作负荷加重,心率加快。多见于病情重,病程长的患者。除甲亢的症状表现外,患者可出现各种各样的心脏症状,表现为心脏增大、严重心律失常或心力衰竭,排除冠心病等器质性心脏病,并在甲亢控制后,心律失常、心脏增大和心绞痛等均得以恢复者才可诊断为本病。甲亢性心脏病的发病率占甲亢患者的5%~10%,处理和其他心脏病一样,但甲亢性心脏病对洋地黄治疗效果较差,治疗更加困难,若很快地控制甲亢,又可获得很好的疗效。

3.淡漠型甲状腺功能亢进症 又称为老年性甲状腺功能亢进症,或称无力型和隐蔽型甲状腺功能亢进症,多见于老年人,本病有如下特点:(1)发病隐袭,不易察觉。(2)临床表现不典型,常突出表现为某一系统的症状,特别是心血管和胃肠道症状。由于年高体弱,常伴有心脏病,但心动过速出现较少,不少患者可表现为心绞痛、心肌梗死,约有半数以上患者发生心律失常和心力衰竭。老年甲亢患者食欲减退,且多腹泻、消瘦,呈恶病质,容易误诊为癌症。(3)眼病和高代谢症群较少见,甲状腺常不肿大,但甲状腺结节的发生率较高,尤其是女性患者。131(4)血清总T测定可在正常范围内,但I摄取率增高,T抑制43试验呈不抑制反应。(5)全身症状较重,瘦弱,全身衰竭,抑郁淡漠,有时神志模糊,甚至昏迷,故老年性甲亢易被漏诊、误诊,易发生甲状腺危象,需高度警惕。

4.三碘甲状腺原氨酸(T)型甲状腺功能亢进症 原因可能是甲3状腺内相对的碘缺乏,也可能是甲状腺自主分泌的患者中,甲状腺素T转变为T明显增加。本病可发生于Graves病中,也见于毒性多结节43甲状腺肿或毒性腺瘤患者。本病特点:临床表现轻,年长者发病率高,化验血T及FT正常或减低,血T、FT水平升高可帮助诊断。4433

5.甲状腺素(T)型甲状腺功能亢进症 可发生在1/3以上的碘4甲亢及同时全身并发有严重疾患的甲亢患者,化验血T及FT升高,44而血中T正常或减低。3

6.亚临床型甲状腺功能亢进症 其特点是血T、T正常,TSH降34低。尤其多见于多结节性甲状腺肿、甲状腺毒性腺瘤早期、各种甲状腺炎恢复期、甲状腺癌术后用抗甲状腺素L-T治疗后等情况。4

7.妊娠期甲状腺功能亢进症主要有2种临床情况(1)妊娠合并甲亢:其甲亢大多数是Graves病,这是一种主要由自身免疫和精神刺激引起,对甲状腺功能产生不同影响。至少有以下几种方面:

1)持续性甲亢。分娩后一些妇女可出现甲亢表现,随时间延长日益明显,如不予以处理,甲亢始终持续存在。

2)暂时性甲亢。妊娠期间出现甲亢表现,产后2~3个月逐渐自行好转,6个月时恢复正常。

3)暂时性甲状腺炎伴甲亢。一些有暂时的甲状腺炎,产后2~3个月内伴有明显甲亢,以后自发产生甲状腺功能减低,于5~6个月时恢复正常。(2)HCG相关甲亢:HCG具有兴奋甲状腺的活性,可使甲状腺增生,增加碘的转换,抑制TSH,导致血中T、T水平轻度升高。当34HCG分泌显著增多(如绒毛膜癌、葡萄胎或侵蚀性葡萄胎、多胎妊娠等)时,而出现甲亢。甲亢的临床表现常不明显,病变切除后甲亢可以治愈。

8.甲状腺功能正常的Graves眼病 少见,约占5%以下,以双侧或单侧突眼为主,无甲亢的临床表现,也不伴胫前黏液性水肿,化验甲状腺功能正常。这种病例可能在突眼数月或数年后出现甲亢表现。

三、实验室和其他检查

典型病例诊断并不困难,但轻症早期及老年和儿童患者在临床诊断中存在一些困难,需结合实验室检查综合分析,包括基础代谢率的测定、甲状腺激素测定、甲状腺自身抗体测定和甲状腺影像学检查。(一)基础代谢率(BMR)测定

对甲亢的诊断符合率为50%~70%。临床估计公式:基础代谢率=(心率+脉压差)-111

方法:禁食12h、睡眠8h后清晨清醒空腹静卧时测血压和心率。

正常值:-10%~+15%。甲亢时>15%,一般+15%~+30%为轻度;+30%~+60%为中度;+60%以上者为重度。

判断基础代谢时,应注意下述影响基础代谢升高的因素,如妊娠、发热、心肺功能不全、白血病、恶性肿瘤、情绪、药物(肾上腺素、麻黄素、咖啡因及氨茶碱等)及代谢紊乱的疾病。131(二)甲状腺I摄取率131

空腹口服2μciNaI后。分别在3h及24h用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数,与标准源比较,求出相对百分比。其正常值:3h及24h值分别为5%~25%和20%~45%,峰值在24h出现。本法对131甲亢的诊断符合率达90%。摄I率是诊断甲亢的有用指标,但不能反映病情轻重和疗效。有些因素影响测定,含碘食物、含磺药物、抗甲状腺药物、溴剂、利舍平、保泰松、对氨柳及甲磺苯丁脲等均可使131摄I率下降;女性避孕药可使之升高,测定前应停用此类药物1~2个月以上。孕妇及哺乳期妇女禁止作本测定。131

甲亢病因不同,摄I率可显示不同变化,如碘甲亢、药源性甲131131亢、亚急性甲状腺炎所致甲亢,摄I率不是增高而是降低;如摄I率升高,3h>25%或24h>45%(近距离法),峰值前移则符合甲亢,但应作T抑制试验,以区别单纯性甲状腺肿。3(三)甲状腺激素测定

1.血清总甲状腺素(TT)测定 成人正常值放射免疫法(RIA)4为65~156nmol/L;免疫化学发光法(ICMA)为58.1~154.8nmol/L。在估计患者甲状腺激素结合球蛋白(TBG)正常情况下,T的增多4(超过156nmol/L)则提示甲亢。TBG受雌激素、妊娠、病毒性肝炎等影响而升高;受雄激素、严重肝病、肾病综合征等影响而下降,此时应测游离T指数(FTI),此时125I-T吸收率(或摄取比值)和血清443TT浓度向相反方向变动,此指数代表FT的相对值。44

FTI=125I-T吸收率×TT或FTI=TT/125I-T结合比值,FTI的正4344434常值为2.23~8.08,本病患者检查结果增高,若正常,则应争取进一步检查。

2.血清总T 成人正常值RIA法为1.8~2.9nmol/L;ICMA法为0.73~2.1nmol/L。甲亢时增高,幅度常大于总T,而且甲亢时T上升较43快,约4倍于正常,而T较缓仅2.5倍,故测定T为诊断本病较敏感的43指标。对本病初期、治疗中疗效观察与治疗后复发的先兆,更为敏感。

3.反T(rT)的测定 成人正常值RIA法为0.2~0.8nmol/L。甲33亢时,rT先于TT、TT的升高,可作为发病早期或复发的参考指334标。但应注意全身急、慢性疾病所引起的低T综合征,rT可显著升33高。

4.血清游离T(FT)、游离T(FT)FT、FT水平不受TBG影334434响,能比总T和T的测定结果更准确地反映甲状腺的功能状态,其正43常值是诊断甲亢的重要指标。成人正常值:RIA法为FT3~9pmol/L,3FT9~25pmol/L;ICMA法为FT2.1~5.4pmol/L,FT9~23.9pmol/434L。

在一般情况下,甲亢患者血清TT、TT、FT、FT是平行升3434高,部分患者可仅表现为TT、FT升高,而TT、FT正常,或呈相3344反变化,则分别提示为T甲亢或T甲亢。34(四)血清促甲状腺激素(TSH)测定

以放射免疫分析法检测TSH水平是诊断甲亢最敏感的指标。甲亢患者升高的T、T反馈性抑制垂体TSH分泌,致TSH水平明显低于正34常范围下限或测不出,正常或高于正常范围,提示为垂体性甲亢(TSH甲亢)。正常值0.5~10μU/L,甲亢者TSH值正常或降低。(五)促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验

TRH能促进TSH的合成与释放。甲亢患者T、T增高,反馈抑制34TSH的分泌,故TSH的分泌不受TRH兴奋。方法是先测定血清中TSH水平,然后静脉注射TRH400μg(溶于生理盐水中),注射后15min、30min、60min和120min分别取血清测TSH浓度。

正常人注射TRH后30min血清的TSH出现峰值,可达10~30μU/L。女性反应较男性高。有兴奋反应者正常,如TSH接近于零或用灵敏度较高的免疫测量分析结果TSH低于正常,且不受TRH兴奋,可提示甲亢(包括T甲亢)。本试验意义与T抑制试验相似,但避免了因摄入33T而使心脏负荷加重等缺点。3(六)甲状腺激素抑制试验(T抑制试验)3

正常人一定剂量的甲状腺激素可抑制TSH的释放,使甲状腺对碘的摄取降低。甲亢患者功能呈自主性,故甲状腺吸碘率不受甲状腺激素的抑制。131

方法:先作甲状腺摄I率测定,随即每日口服甲状腺素片180mg(或三碘甲腺原氨酸钠盐20μg,每日3次),连续7d,第8天重131复甲状腺摄I率测定。131131131

抑制率(%)=第一次I率-第二次摄I率/第一次摄I率×100结果:正常抑制率>50%;甲亢患者则<50%。

此种检查对老年或有冠心病患者不宜采用,以免引起心律失常或心绞痛。(七)甲状腺自身抗体

TSH受体抗体(TRAb)包括甲状腺兴奋性抗体(TSAb)和甲状腺阻断性抗体(TSBAb),是诊断Graves病的重要指标。甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺微粒体抗体(TMAb)滴度显著增高对桥本甲亢诊断有重要价值。Graves病TMAb、TGAb增高程度不及前者。(八)甲状腺的影像学检查

超声、放射性核素扫描、CT、MRI等检查有助于甲状腺肿、异位甲状腺肿和球后病变性质的诊断。甲状腺超声可见在Graves病的甲状腺腺体呈弥漫性或局灶性回声低减,在回声低减处,血流信号明显增加,甲状腺上动脉和腺体内动脉流速明显加快,阻力减低。(九)生化检查

甲亢时血脂可降低;血糖及糖耐量试验提示:由于糖的吸收和产生增加,少数患者糖耐量低减或血糖升高,可表现为糖尿病;血钙、磷、碱性磷酸酶及骨钙素均升高,血降钙素及1,25-双羟维生素D3下降,尿钙及羟脯氨酸排量增加,一些患者的骨量减少。

四、诊断与鉴别诊断

1.临床甲亢的诊断 ①临床高代谢的症状和体征。②甲状腺体征:甲状腺肿和/或甲状腺结节。少数病例无甲状腺体征。③血清激素:TT、FT、TT、FT升高,TSH降低。T型甲亢时仅有TT、FT升高。4433333

2.Graves病的诊断标准 ①临床甲亢症状和体征。②甲状腺弥漫性肿大(触诊或超声证实),少数病例无甲状腺肿大。③血清TSH浓度降低,甲状腺激素浓度升高。④眼球突出或其他浸润性眼征。⑤胫前黏液性水肿。⑥甲状腺TSH受体抗体(TRAb或TSAb)阳性。以上标准中①②③项为诊断必备条件,④⑤⑥项为诊断辅助条件。

3.甲亢应与下列疾病鉴别131(1)单纯性甲状腺肿:无甲亢症状,甲状腺摄I率可增高,但高峰不前移;T抑制试验可被抑制;T正常或偏低,T正常或偏高,343TSH(sTSH或uTSH)正常或偏高;TRH兴奋试验正常。血TSAb、TGAb和TPOAb阴性。(2)神经官能症:精神神经症候群与甲亢相似,但无甲亢的高代谢症群、甲状腺肿及突眼,食欲不亢进,双手平举呈粗震颤,入睡后脉率正常无甲状腺肿和眼征,甲状腺功能检查正常。(3)其他:以消瘦、低热为主要表现者,应与结核、恶性肿瘤相鉴别;腹泻者应与慢性结肠炎相鉴别;心律失常应与风湿性心脏病、冠心病相鉴别;突眼应与眶内肿瘤、慢性肺心病等相鉴别。

五、治疗

针对甲亢有3种治疗方法,即抗甲状腺药物(ATD)、放射性同位素碘和手术。(一)抑制甲状腺激素合成和释放的药物

1.作用机制 抑制甲状腺内的过氧化物酶系统,抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘,从而妨碍碘与酷氨酸的结合,阻抑甲状腺素的合成。丙硫氧嘧啶还可抑制外周组织中的T转化为T。43

2.适应证 ①病情轻、中度患者。②甲状腺轻、中度肿大。③年龄<20岁。④孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者。⑤手术前或放射碘治疗前的准备。⑥手术后复发且不适宜放射碘治疗者。

3.特点 口服用药容易被患者接受,缺点为疗程长,停药后复发率高,且复发率与疗程长短密切相关,因此,疗程应力求长些。

4.分类 本组药物主要有硫脲类和咪唑类2类。硫脲类包括甲硫氧嘧啶(methlthiouracil,MTU)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU);咪唑类包括甲巯咪唑(methimazole,MMI,他巴唑)和卡比马唑(carbiIIIIlazole,CMZ,甲亢平)等,比较常用的是PTU和MMI。PTU血浆半衰期为60min,具有在外周组织抑制T转换为T的43独特作用,所以发挥作用较MMI迅速,控制甲亢症状快,但是必须保证6~8h给药1次;MMI血浆半衰期为4~6h,在甲状腺内停留时间长,可以每天单次使用。

5.剂量与疗程 长程治疗分为初治期、减量期及维持期,按照病情轻重决定剂量。(1)初治期:丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑每日用量相应为300~450mg或30~40mg,分2~3次口服,病情较重者用量更大,用药2~3周后,临床表现如无改善,应增大剂量,但一般不超过每日600mg或60mg。初治阶段需1~3个月,平均每日可以降低BMR约1%。服药3个月如症状仍明显,应检查有无干扰因素,如不规则服药、服用碘剂、精神或感染等应激。(2)减药期:当症状显著减轻,体重增加,心率下降至80~90次/min,T或T接近正常时,可根据病情每2~3周递减药量一次,34MTU或PTU每次减50~100mg,MM或CMZ每次减5~10mg,在减药过程中,应定期随访临床表现、基础心率、体重、白细胞以及T和必4要时测TSH。递减剂量不宜过快,尽量保持甲状腺功能正常和稳定性,逐步过渡至维持阶段,一般需2~3个月。(3)维持期:每日用量为MTU或PTU50~100mg,MM或CMZ5~10mg,维持1.5~2年,在不稳定而不愿采用其他方案者,维持阶段可延至2~3年或更长。必要时在停药前将维持量减半。

6.不良反应(1)白细胞减少:以甲硫氧嘧啶多见,甲巯咪唑次之,丙硫氧嘧啶最少,严重者可发生粒细胞缺乏症。主要发生在治疗开始后的2~3个月内,外周血白细胞低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L时应当停药。但需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致,还是抗甲状腺药物所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞,发现有白细胞减少时,应当使用促进白细胞增生药物。(2)药疹:发生率约5%,多为轻型,极少出现严重的剥脱性皮炎。一般药疹可用抗组胺药治疗,必要时停药或改用其他抗甲状腺药物。若发生剥脱性皮炎,应立即停药并作相应处理。(3)肝脏损害:转氨酶升高、腹胀、肢体乏力、胁肋不适、黄疸等,应在观察下服药或改用另一种抗甲状腺药物。(4)甲状腺功能减退:抗甲状腺药物疗效肯定、安全、方便,一般不会造成甲状腺永久性损害。如果在治疗甲亢过程中,出现眼球酸胀、甲状腺显著肿大、怕冷、水肿、嗜睡等,有时可能为药物所致甲状腺功能减退的表现。

7.复发与停药 治疗1~2年后,如小剂量抗甲状腺药物能维持疗效,甲状腺缩小,血管杂音消失,突眼减轻,血清T、T正常,甲状34

131腺吸I率能被甲状腺激素抑制,血液循环中TSAb转为阴性或滴度明显下降,可试行停药,继续观察。要告诉患者第一年在甲亢症状控制后,每2~3个月复诊1次,以后每年复诊1次,监测是否复发。对于治疗后复发的患者,平均多在停药后1年内发生,故停药后应定期复查,特别是血液循环中甲状腺自身抗体的检查,必要时可作TRH试验。

8.辅助治疗 抗甲状腺药物不能迅速控制甲亢症状,尤其是交感神经兴奋性增高的表现,故在抗甲状腺药物治疗的初期应联合使用β受体阻滞剂以迅速改变心悸、心动过速、紧张、震颤、多虑等。β受131体阻滞剂还可用于甲亢危象抢救及手术或I治疗前的准备。支气管哮喘、房室传导阻滞、心衰患者禁用。(1)β受体阻滞剂:普萘洛尔(心得安)10~20mg,每日3次。(2)甲状腺制剂:在减药期开始时,可适当加服小剂量甲状腺制剂,如甲状腺片20~40mg,每日1次,或左甲状腺素50~100μg,每日1次,以稳定下丘脑—垂体—甲状腺轴的关系,避免甲状腺肿和突眼加重。同时,可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发。(3)含碘制剂:碘剂对甲亢有一定的治疗作用,但不能长期应用,因为碘剂可以抑制甲状腺激素的合成与释放,称为Wolff-Chaikoff效应,目前只用于:①甲状腺手术前的准备。②甲亢危象的抢救。常用复方碘溶液,碘化物对碘的有机化有短期急性抑制效应,使甲状腺激素合成减少,并抑制甲状腺激素释放,起效快,但这种作用不能持久,长期应用可使症状加重或复发。(二)手术治疗

甲状腺次全切除是治疗甲亢的有效方法之一,多数患者可得以根治,且可使自身免疫反应减弱,复发率较低。但并发症多,可造成甲状腺不可逆性损害,因此必须严格掌握适应证和禁忌证。

1.手术适应证(1)中、重度甲亢,长期服药无效,停药后复发,或不愿长期服药者。(2)甲状腺巨大,有压迫症状者。(3)胸骨后甲状腺肿伴甲亢者。(4)结节性甲状腺肿伴甲亢者。(5)自主性高功能结节或腺瘤。131131(6)发生药物毒性不良反应,不宜进行I治疗或I治疗后未见明显改善者。(7)怀疑恶性肿瘤。

2.手术禁忌证(1)较重或发展较快的浸润性突眼者。(2)合并较重心、肝、肾、肺疾病,不能耐受手术者。(3)妊娠早期(第3个月前)及晚期(第6个月后)。(4)轻症可用药物治疗者。(5)二次手术,粘连过多。

3.术前准备 术前必须用抗甲状腺药物控制甲亢,使心率<80次/min,T、T及BMR基本正常。于术前7~10d开始加服复方碘口服34溶液,每次3~5滴,每日3次,以减少术中出血。

4.手术并发症(1)局部出血,严重时刻引起窒息。(2)损伤喉返神经、喉上神经,引起声嘶,饮水呛咳。(3)损伤甲状旁腺,引起暂时或永久性手足搐搦。(4)突眼恶化。(5)甲状腺功能减退。131(三)放射性I治疗131131【原理】甲状腺有高度浓聚I能力,I衰变时放出β和γ射线(其中99%为β射线),β射线在组织内的射程仅为2mm,故电离作用仅限131于甲状腺局部而不影响邻近组织。在甲亢患者I在甲状腺内停留的有效半衰期平均为3~4d,因而可使部分甲状腺上皮组织遭到破坏,从而降低甲状腺功能达到治疗的目的。131

放射性I治疗虽然有效,但其困难是准确地计算服用的剂量,以使甲状腺功能恢复到恰到好处的程度。所给的放射剂量取决于若干131131的因素:①所给I的放射强度。②甲状腺摄取I的强度和剂量。③131放射性I在腺体内停留时间的长短。④甲状腺大小的估计是否准确。⑤甲状腺对放射性碘的敏感度,因人而异,且无法测定。

1.适应证(1)年龄在35岁以上。(2)甲状腺次全切除后又复发的甲亢患者。(3)对抗甲状腺药物过敏者,或患者不能坚持长期服药者。(4)同时患有其他疾病,如心、肝、肾等疾病,不宜手术治疗者。(5)功能自主性甲状腺腺瘤。

2.禁忌证(1)妊娠或哺乳妇女。(2)年龄在20岁以下者。(3)有重度肝、肾功能不全者。(4)周围血白细胞数<3.0×109/L,或粒细胞数<1.5×109/L。(5)重度甲亢患者及甲亢危象。(6)重度浸润性突眼症。(7)除热结节外的结节性甲状腺肿伴甲亢。

3.治疗方案(1)治疗前用药:①抗甲状腺药物,重症病例可短期给予。②治疗前可给予β受体阻滞剂控制症状。③投碘前避免使用碘剂或其他含碘丰富的食物/药物。(2)治疗后:由于抗甲状腺药物可影响碘治疗的效果,只有症状控制不良的患者才给予抗甲状腺药物,一般在投碘后7~10d使用。另外,患者可能会逐渐出现甲状腺功能减低,应小心加入甲状腺素。131(3)剂量和用法:根据估计的甲状腺重量,可计算I的口服最大剂量,计算方法如下:131131I剂量(MBq)=甲状腺重量(g)×每克甲状腺组织需要的I量131(MBq/g)/甲状腺最高摄I率(%)131

式中每克甲状腺组织需要的I量为2.6~3.7MBq(70~100μCi/g)。甲状腺中度肿大,病情中等,有效半衰期在4d以上者,一般给2.96MBq(80μCi/g)。

下列情况应增量:①甲状腺较大且硬。②病程长,长期用药物治疗效果不佳者。③有效半衰期短。④年龄大。⑤第一疗程效果不理想,第二疗程应酌情加量。反之,凡病程短、未经药物治疗、年龄小、甲状腺不大和手术后复发者剂量应酌减。按上式计算的辐射吸收剂量为60~100Gy。131

4.治疗不良反应 少数患者在服I后1~2周内有轻微反应,主要为乏力、头晕、食欲下降、胃部不适、恶心、皮肤瘙痒、甲状腺局131部有胀感和轻微疼痛等,一般数天后即可消失。服I后甲状腺血管通透性增加,大量甲状腺素可以进入到血循环中,以致在最初2周内甲亢症状可有加重。

5.并发症(1)近期并发症:主要为甲亢症状加重,甚至可诱发甲亢危象。(2)远期并发症:为甲状腺功能减退,10年以上甲状腺功能减131退的发生率可达40%~70%,是I治疗后较为突出的并发症。(3)放射性甲状腺炎:见于治疗后7~10d,个别可诱发危象,131故必须在I治疗前先用抗甲状腺药治疗。放射性碘治疗可引起甲状腺自身抗原的大量释放,应用糖皮质激素有助于抑制免疫反应。(4)突眼的变化不一:多数患者的突眼有改善,部分患者无明显变化,极少数患者的突眼恶化,导致不同结果的原因未明。

6.治疗效果 服药2~3周,甲亢症状逐渐减轻,甲状腺缩小,体131重增加。I的治疗作用一般可持续3~6个月,所以第一疗程疗效不满意者,至少要间隔6个月才能进行第二次治疗。一次治疗的治愈率为50%~80%,总的有效率在90%以上,复发率1%~4%,部分患者在治疗后2~6个月可发生一过性甲状腺功能低下,多数症状较轻,6~9个月内可自行缓解,部分患者可发展为永久性甲状腺功能减退。131个别患者可诱发危象,因此,必须注意服I前抗甲状腺药物的防131治。浸润性突眼征于I治疗后可恶化,但亦有好转的。告诉患者治疗后应注意放射防护,在投碘后数天内不要与妊娠妇女、儿童长时间密切接触。(四)并发症的治疗

1.甲亢危象的防治 本症应着重于预防,尤其是手术前的准备与发生感染后的预防措施,一般预防效果较好。若一旦发生,即应紧急处理。(1)降低血循环中甲状腺素的浓度:本措施应在确诊后立即并最先进行。首选大剂量PTU600mg口服,或经胃管注入。无PTU时,可用MTU或MM(CMZ)60mg。然后给予PTU(或MTU)200mg或MM(或CMZ)20mg,每日口服3次,待症状缓解后减至一般治疗剂量。(2)抑制甲状腺激素释放:给予复方碘溶液口服,首次30~60滴,以后每6~8h5~10滴,或碘化钠每日0.5~1.0g静脉滴注,病情缓解后停用。(3)降低周围组织对TH反应:选用β受体阻滞剂,无心衰者可给予普萘洛尔30~50mg,每6~8h一次,或给予利舍平肌注。(4)肾上腺皮质激素:静脉滴注或静脉推注适量糖皮质激素以拮抗应激。(5)对症处理:高热者予以物理或药物降温,监护心、肾功能,防治感染及各种并发症。(6)其他:保证病室环境安静,严格按规定的时间和剂量给药。密切观察生命体征和意识状态并记录。昏迷者加强皮肤、口腔护理,定时翻身,以预防褥疮、肺炎的发生。

2.浸润性突眼 大多数Graves病患者的眼征无需特别治疗,当甲状腺功能逐步正常后,眼征亦逐步好转。但少数患者的眼征并不随甲状腺功能的恢复而好转,反而有日趋加重者。因此在选择治疗方案时,应注意预防突眼的恶化。突眼严重者一般不宜行手术治疗和放射性131I治疗。比较安全的是用抗甲状腺药物控制甲亢,辅以必要的其他的治疗措施。(1)保护眼睛,戴黑眼镜防止强光与尘土刺激眼睛,睡眠时用抗生素眼膏并戴眼罩,以免角膜暴露而发生角膜炎。高枕、低盐饮食或辅以利尿剂可以减轻水肿。0.5%甲基纤维素或0.5%氢化可的松对减轻刺激症状效果较好。严重病例如严重的角膜暴露时,可考虑眼睑缝合术。特别严重的病例,经各种治疗无效时,可用眶内减压术。(2)泼尼松10~40mg,每日3次,对早期病例有一定疗效,症状好转后可逐渐减量并改用维持量,每日5~20mg,也可隔日口服最小剂量,最后停用。严重病例可应用甲泼尼龙0.5~1.0g加入生理盐水静滴,隔日1次,连用2~3次后改为口服泼尼松。(3)其他免疫抑制剂,如环胞霉素A、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等均可试用。(4)左甲状腺素每日50~100μg或甲状腺片每日60~120mg,与抗甲状腺药合用,以调整垂体—甲状腺轴功能,预防甲状腺功能低下加重突眼。(5)严重突眼、暴露性角膜炎压迫性视神经病变者,可行眼眶减压手术或球后放射治疗,放射线对敏感的淋巴细胞起抑制作用,可减轻眶内球后浸润。通常给予20Gy剂量,分10次在2周内进行。在上述激素治疗无效后方可考虑,本法疗效不肯定,尚可发生垂体功能减退,故少采用。

3.局部黏液性水肿 小范围或轻度的黏液性水肿无需治疗;广泛而重度的,甚至影响行走或有不适感的黏液性水肿,可用倍他米松局部涂抹,然后用聚乙烯包裹,疗效较好,治疗需维持1年,停药后可能复发。对倍他米松有抵抗的,可改用抗炎松(氟羟脱氢皮质醇、氟羟泼尼松龙、曲安西龙)。此外,红斑剂量的紫外线照射可能改善症状。

4.甲亢伴妊娠基本治疗方法 怀孕12~14周后胎儿甲状腺具有吸碘和合成激素的功能,也能对TSH起反应,故放射性同位素碘治疗或诊断均属严禁之例。妊娠伴本病时一般不需作人工流产,治疗以抗甲状腺药物为主,可在妊娠第4~6个月期间考虑手术治疗。

治疗妊娠伴甲亢时应注意以下特点:(1)不宜将血清T水平控制在非妊娠时的正常水平,而应该调4节在正常妊娠时中度增高的水平,以免发生甲状腺功能减退和流产。(2)抗甲状腺药物可自由通过胎盘,抑制胎儿合成甲状腺激素,促使胎儿TSH增高,可能引起胎儿甲状腺功能减退,故应尽可能采用量小的有效维持剂量,临床上稍呈轻度高代谢状态,血T和FT44水平维持正常高限或稍高即可。每日丙硫氧嘧啶的剂量在100~200mg为宜。此组药物也可自乳汁分泌,故患者于分娩后如继续服用,不宜授乳。在抗甲状腺药物中,丙硫氧嘧啶可阻滞T转变为T,且通43过胎盘的能力相对较小,故在妊娠合并甲亢时应作为首选。(3)妊娠时作甲状腺切除术,也用碘剂作准备。碘化物能通过胎盘,可引起胎儿甲状腺肿和甲状腺功能减退,出生时可引起初生儿窒息死亡。故妊娠伴本病如需手术治疗时,应作碘剂快速准备,一般不超过10d,以减少对胎儿的影响。手术后患者每日宜补充口服L-T0.2mg以防流产。4(4)普萘洛尔增加子宫活动和延迟宫颈扩张,故在妊娠时宜慎用。(5)甲亢伴妊娠时,在抗甲状腺治疗中是否需用甲状腺制剂的意见有分歧,有人认为补充甲状腺素片可防止胎儿甲状腺功能减退和甲状腺肿。(霍丽梅 王素云)

第三节 甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症(hypothyroidism,简称甲状腺功能减退)是由于多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。本病的临床表现不一,可分为无明显临床症状的亚临床甲状腺功能减退、黏液性水肿以及黏液性水肿昏迷。按起病年龄分为3型,始于胚胎期或新生儿者称呆小病(又称克汀病);始于发育前儿童期者称幼年性甲状腺功能减退;始于成年者称成年型甲状腺功能减退,也称黏液性水肿,由本病引发的昏迷称黏液性水肿昏迷。本病以女性居多,并且随着年龄的增加,其患病率逐渐上升。

一、病因及发病机制

甲状腺功能减退的病因较复杂,其中以原发性者多见,其次为垂体性者,其他较少见。原发性甲状腺功能减退又以慢性淋巴细胞性甲状腺炎最常见。发病机制根据病因和发病类型不同而异。(一)原发性或甲状腺性甲状腺功能减退(1)甲状腺炎:慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)、亚急性甲状腺炎、纤维性甲状腺炎,由于甲状腺滤泡增生、淋巴细胞及浆细胞浸润所致。131(2)放射性甲状腺功能减退:I治疗后、甲状腺外照射所致,较常见。(3)甲状腺术后:由于残留的甲状腺组织免疫损伤所致。(4)甲状腺发育异常:甲状腺发育不良或不发育,异位甲状腺(如舌底)。(5)甲状腺激素合成障碍。(6)甲状腺激素转运障碍。(7)缺碘致甲状腺合成减少;高碘抑制甲状腺有机化。(8)癌症、淀粉样变性等浸润。(9)妊娠、生育后一过性甲状腺功能减退。(10)药物性甲状腺功能减退。(11)致甲状腺肿物质。(二)继发性甲状腺功能减退(1)垂体性甲状腺功能减退:选择性TSH缺乏症、垂体功能减退症、TSH生物活性异常。(2)下丘脑性甲状腺功能减退:选择性TRH缺乏、下丘脑功能减退症。(三)周围性甲状腺功能减退

甲状腺激素不应症、抗甲状腺激素抗体。

二、临床表现及体征

详细询问病史能揭示某些甲状腺功能减退症状,有助于检出以往漏诊的甲状腺功能减退患者。对于已经诊断为甲状腺功能减退者,可以根据临床症状、体征评估甲状腺功能减退程度。根据临床分型,其临床表现详述如下:(一)成年型甲状腺功能减退

根据临床表现可分为亚临床型甲状腺功能减退和临床型甲状腺功能减退。前者代偿性的TSH升高,使甲状腺功能仍保持正常,临床上可无明显的症状与体征。后者有明显症状与体征。

1.一般症状 最早的症状是汗少、怕冷、动作缓慢、精神委靡、疲乏、嗜睡、智力减退、食欲差、体重增加、大便秘结。可有吞咽困难、声音嘶哑、厌食、神经质、月经过多、心悸、耳聋以及心前区疼痛。

2.黏液性水肿面容 面部表情淡漠,可描述为“淡漠、愚蠢、假面具样、呆板甚至白痴”。面颊及眼睑虚肿。面色苍白、贫血貌或带黄色或陈旧性象牙色,有时可有颜面皮肤发绀。由于交感神经张力降低,对Müller’S肌的作用减退,故眼睑常下垂,眼裂狭窄。部分患者有轻度突眼,可能与眼眶内球后组织黏液性水肿有关。鼻唇增厚,舌大发音不清,声音低哑,语速慢,毛发干燥、稀少、脆弱,睫毛和眉毛脱落(后者以外侧1/3为甚),男性胡须生长缓慢。

3.皮肤改变 皮肤苍白或姜黄色是由于甲状腺素缺乏使皮下胡萝卜素转变为维生素A及维生素A生成视黄醛减少,使血中胡萝卜素升高,加以贫血所致。全身皮肤粗冷干厚,缺乏光泽,多鳞屑和角化,尤以手臂、大腿明显。有非凹陷性黏液性水肿,以眼周、手背、足背和锁骨上窝最为多见。指甲生长缓慢,外观增厚,表面常有裂纹。继发性甲状腺功能减退则往往表现为皮肤变薄,有细小皱纹。

4.精神神经系统 记忆力减退、智力低下、嗜睡、反应迟钝、多虑、头晕、头痛、耳鸣、耳聋、眼球震颤、共济失调、腱反射迟钝、跟腱反射时间延长、膝反射多正常。重者可出现痴呆、木僵,甚至昏睡,20%~25%重症者可发生惊厥。脑可异常。

5.降、舒张压上升、脉压差缩小。严重患者常见心影扩大,听诊心音低钝。心室壁增厚、心室腔扩大(以左室为著)。病程较长的患者有心包积液,量大,但一般不致引起心包填塞,积液比重高,胆固醇及蛋白质含量高,细胞数少。动脉粥样硬化(特别是冠脉硬化)的发生率高于正常人群,但心绞痛并不多见。

6.运动系统 肌肉松弛、无力,主要累及肩和背部肌肉;亦可有一过性肌强直、痉挛和疼痛,受寒后更为明显。肌肉略显肿胀,质地变硬,紧捏或叩击后可引起局部鼓起,称为“肌肿“或“小丘”现象。常有关节疼痛,血钙、磷浓度则正常,偶见血钙升高,PTH水平常升高。

7.消化系统 肠蠕动减少,导致厌食、便秘、腹胀、鼓肠,严重时发生麻痹性肠梗阻和巨结肠症。胆囊收缩减弱而胀大,半数患者有胃酸缺乏,导致恶性贫血与缺铁性贫血。肝酶水平常升高。可有腹水。

8.内分泌系统 女性月经过多,久病闭经,不育症;男性阳痿,性欲减退。CT及MRI检查可见垂体窝变大,但视野缺损少见。严重患者同时有PRL水平的升高,并出现溢乳。甲状腺激素低下导致血皮质醇代谢减慢,24h尿皮质醇对胰岛素诱发低血糖的反应削弱。继发性甲状腺功能减退可有肾上腺皮质功能不足。胰岛素降解减少,机体对胰岛素敏感性升高,糖耐量曲线减低。

9.泌尿系统 尿量减少,尿酸可升高,可有轻度蛋白尿。由于钠交换的增加,常出现低钠血症。

10.血液系统 轻到中度的正常色素或低色素小细胞性贫血;12%的患者有恶性贫血。血小板黏附能力可下降;加以Ⅷ因子、Ⅸ因子浓度的下降和毛细血管脆性的增加,故而患者易出现出血倾向。血沉可增快。

11.黏液性水肿昏迷 又称甲状腺功能减退症危象,是甲状腺功能减退的最严重的表现。其特征为有严重的甲状腺功能减退体征、低体温及意识丧失,多见于长期得不到诊断和有效治疗的老年患者,女性多见,常于冬季发病。发病率仅0.1%左右,但其死亡率高达60%以上。常见诱因有甲状腺激素替代中断、寒冷、感染、手术和使用麻醉、镇静药物等。前驱症状有疲乏、记忆力下降,有不同程度的意识障碍,表现为嗜睡、意识模糊、昏睡,继而发展为昏迷,患者表现如冬眠动物,四肢瘫软,腱反射消失。呼吸浅慢,PaCO2升高,PaO2降低,有时可出现呼吸性酸中毒及脑缺氧表现。约80%的患者有低体温,一般在31~32℃,低于27℃者预后极差。心率减慢,心音低钝;约半数患者有低血压。约25%的患者可有癫痫小发作和大发作。体内水分潴留,严重时引起水中毒;血钠降低。可有低血糖,若合并有肾上腺功能不全则更易发生,且更严重。(二)呆小病

本病甲状腺功能的障碍始于胎儿或新生儿。表现为出生时体重偏高,生理黄疸期延长、胎粪排出延迟、面容臃肿、额部皱纹多、鼻梁低平、眼距增宽、发际低、舌大,哭声低哑、体温偏低,心率慢、腹胀、食欲缺乏,少哭笑、少活动、反应迟钝。以后出现睑部、面部、锁骨上窝、颈背及手背皮肤明显的黏液性水肿表现,血压降低,毛发稀疏,少数亦可呈多毛,指甲厚而脆。有些患儿甲状腺肿大,心脏亦可增大,少数腓肠肌、前臂肌肉假性肥大,用甲状腺激素替代治疗后可消失。如不能及时发现、治疗,则小儿发育明显矮小,智能低下而呆笨。如能早期发现,给予甲状腺素治疗,则小儿身体及智能可能正常发育。(三)幼年型甲状腺功能减退

发病慢,有不同程度的生长、智力发育差,身材矮小、性发育延迟。症群与起病年龄有关,临床表现介于成人型与呆小病之间,幼儿发病者多与呆小病相似,较大儿童及青春期发病多与成人黏液性水肿相似,但伴有不同程度的生长阻滞和青春期延后。

三、实验室检查(一)一般检查

1.血红蛋白及红细胞 血红蛋白及红细胞减少,属于低色素小细胞型、正常红细胞型及大细胞型贫血。

2.血脂 血中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白均可升高,高密度脂蛋白胆固醇的含量甲状腺功能减退的改变不明显。

3.血胡萝卜素 常高于正常数倍。

4.肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)增高。

5.17-酮皮质醇、17-羟皮质醇 降低。

6.口服葡萄糖耐量试验 呈低平曲线,胰岛素反应延迟。基础代谢率降低。

7.心电图 提示心动过缓,肢体导联低电压,T波低平或倒置,偶有PR间期延长及QRS波时限增加。

8.跟腱反射 时间延长,常大于360ms,严重者达500~600ms。

9.X线检查 骨龄检查有助于呆小病的早期诊断,其特征有:成骨中心的出现和成长迟缓(骨龄延迟,骨骺与骨干的愈合延迟,骨化中心不均匀呈斑点状)。心影常呈弥漫性双侧增大,可伴心包或胸腔积液。

10.脑电图检查 轻度甲状腺功能减退患者即可有中枢神经系统的功能改变。某些呆小病者脑电图有弥漫性异常,频率偏低,节律不齐,有阵发性双侧Q波,无α波,表现脑中枢功能障碍。(二)甲状腺功能检查

1.T、T及TSH TSH升高是原发性甲状腺功能减退中最早表34现。原发性甲状腺功能减退中T、T下降而TSH升高,而继发性甲状34腺功能减退中T、T及TSH均下降。T对甲状腺功能减退的诊断意义343不及T;TSH不仅能区分原发性和继发性甲状腺功能减退,而且能发4现亚临床型甲状腺功能减退,所以是三者中最有用的指标。由于TT3和TT可受TBG的影响,故FT和FT较之更为可靠。成人TSH分泌有434昼夜节律,23:00~02:00最高。131131

2.甲状腺摄I率 一般明显低于正常,曲线低平,而尿中I排泄增多。

3.反T 在原发性和继发性甲状腺功能减退中降低,而在外周性3甲状腺功能减退中可升高。

4.甲状腺抗体测定 血液中甲状腺抗体(TGAb、TPOAb、TMAb)升高,提示病因与自身免疫有关。

5.TSH兴奋试验 原发性甲状腺功能减退患者在TSH注射后其甲131状腺摄I率无升高,而继发性甲状腺功能减退则升高。

6.TRH兴奋试验 如TSH原为低值,TRH刺激后升高,并呈延迟反应,提示病变在下丘脑;如TRH刺激后TSH无反应,提示为垂体病变;如TSH原已升高,TRH刺激后引起更高且持续的反应,提示为甲状腺病变。(三)其他检查

1.甲状腺细针穿刺 有助于病因诊断。

2.甲状腺核素扫描 是发现和诊断异位甲状腺(舌骨后、胸骨后、纵膈内甲状腺、卵巢甲状腺等)的最佳方法。

四、诊断与鉴别诊断

典型的临床表现,结合实验室检查(血中TSH水平升高和游离T、3T水平降低)不难作出诊断。如果这些检查结果模糊不清,实践证明4反T水平可能会有帮助。它在非甲状腺疾病时正常或升高,而在甲状3腺功能减退时降低。轻度甲状腺功能减退,亚临床甲状腺功能减退患者可能无上述症状和体征,实验室检查仅见血中TSH升高。

亚临床甲状腺功能减退是常见的内分泌代谢性疾病,其发病率高于亚临床甲亢,与亚临床甲亢不同,亚临床甲状腺功能减退得不到及时治疗,很容易转化为典型甲状腺功能减退。尤其甲状腺特异性抗体如甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)阳性的亚临床甲状腺功能减退患者,更易于向典型甲状腺功能减退演变。对于年龄超过65岁,尤其是同时存在甲状腺特异性抗体的老年个体,4年内从亚临床甲状腺功能减退转化为临床甲状腺功能减退的几率高达80%。起病时患者血清TSH水平对病情的演变具有较好的预测作用,TSH为6mU/L、6~12mU/L和大于12mU/L者,10年内其临床甲状腺功能减退的发生率分别为7.3%、25%和78%。其他预测指标还有促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验及甲状腺自身抗体。本病的病因与典型甲状腺功能减退相同。

继发性甲状腺功能减退若在不补充糖皮质激素的情况下直接给予甲状腺激素,会使肾上腺皮质激素代谢加速,加重原有的肾上腺皮质激素不足。所以在甲状腺功能减退确诊后,进一步明确其病因极为重要。继发性甲状腺功能减退的病因有垂体腺瘤、分娩时大出血、头颅损伤、中枢神经系统炎症或下丘脑功能紊乱。

五、治疗

甲状腺激素替代治疗是甲状腺功能减退必需的也是唯一有效的疗法,多需终身采用。(一)成人甲状腺功能减退的药物治疗

1.药物的选择和使用方法 目前临床上使用的药物主要有甲状腺片、左甲状腺素(L-T)和三碘甲腺氨酸(T),其效量之比约为4360mg:100μg:37.5μg。(1)甲状腺片:该药所含T/T比值不恒定,治疗效果不理想。43一般起始剂量为15~30mg每日1次,每隔1~2周增加15~30mg,维持剂量为120~140mg/d,分3次口服。若总剂量达240mg仍无好转,需考虑诊断是否正确。重症或伴有心血管疾病的及老年患者尤其注意从小剂量开始,逐渐加量。(2)左甲状腺素(L-T):治疗甲状腺功能减退的首选药物,也4可治疗黏液性水肿昏迷及妊娠患者。通过抑制TSH分泌而发挥作用,半衰期长,起效慢,通过组织对活性T的反应来调节其生物转换。其3作用比甲状腺片强600倍,且运转率较慢,所以每日1次剂量足以维持激素水平。起始剂量:50~100μg每日1次,每4周复查1次TSH、FT,每3~4周增加25~50μg,直到TSH水平恢复正常。维持剂量:4100~200μg每日1次。老年人、合并心血管病或长期甲状腺功能减退的患者的起始剂量和递增剂量要小,25~50μg每日1次,每4周增加25μg,直至TSH正常。亚临床甲状腺功能减退起始剂量:25~50μg每日1次,给药后6~8周复查TSH,根据需要调整剂量,直至TSH正常。注意老年患者监测心电图,不同品牌的药物,生物效价不同,改用药物时,要密切监测TSH。此药安全,起效慢,数周才能达最好效果。(3)三碘甲腺氨酸(T):抑制TSH分泌,具有生物活性,起效3最迅速,用药3d就可以达到最大治疗效果。由于半衰期短,转化快,需要多次给药,导致甲亢的危险性较高,故一般不推荐用于常规治疗甲状腺功能减退。可用于黏液性昏迷的抢救。有心血管疾病者、老年患者慎用。初始剂量应更低,增量幅度应更小。经常测定生化指标,观察治疗反应,调整剂量。

2.有效标准 患者症状及体征改善,在最初2~3d内即出现尿量增多、体重下降,随而面容改变,皮肤病变亦渐渐减轻,耐寒力增加;2周后,患者声音恢复正常,食欲改善,便秘减轻,月经亦趋正常。

3.过量标准 患者出现心悸、神经紧张、脉压升高,提示药物过量,宜适当减量。

4.需调整剂量的几种情况(1)冬季酌增,夏季酌减。(2)甲状腺激素丢失过多,如腹泻或多食大豆及大豆制品,或蛋白尿较多时,甲状腺激素与蛋白结合随尿液排出。(3)感染、创伤或手术等应激时,若出现甲状腺激素不足现象,应酌情增量。(二)呆小病的治疗

一旦确诊,立即开始治疗。治疗开始的早晚与疗效密切相关,若在出生后1个月内治疗,几乎100%的患儿智力都可正常;出生后3个月治疗,可使90%的患儿智力正常。治疗过程中应持之以恒。饮食需富含热量,蛋白质、维生素及钙、磷等应充分给予。

甲状腺片应由小剂量开始,起始剂量在2个月以下的婴儿中为5~10mg/d,2个月以上婴儿、6个月以上婴儿、1岁以上幼儿、3岁以上幼儿、7岁以上儿童、14岁以上儿童各依次加倍,以后逐渐增量,至TSH正常、T正常或略偏高,患儿食欲改善、腹胀减轻、便秘好转、4智力接近正常后予维持剂量,一般为初始剂量的2倍左右。谨防出现过量,否则消耗过多也会影响发育。

L-T较之甲状腺片更适用于呆小病的治疗。初始剂量为10~415μg/(kg·d),每周加量10μg/kg至3~4周后达100μg/d,以后再行调整。有摄碘或脱碘障碍者,补碘后可使症状好转。(三)幼年型甲状腺功能减退的治疗

亦应强调早期治疗。原则同较大的呆小病患者。若采取及时、充分、持续的治疗可使智力、体格和性腺均得到较好发育。一般预后尚佳。(四)黏液性水肿昏迷的治疗

本病是黏液性水肿发展的终末期,病情危重,处理不及时,死亡率甚高。一旦疑似诊断,即应采取强有力的综合性治疗,可无需等待甲状腺功能检查报告;但在无确切依据时不应盲目治疗,应与糖尿病、尿毒症、低血糖、精神神经系统病变引起的昏迷相鉴别。最初48h是治疗的关键。

1.补充甲状腺激素替代治疗(1)L-T治疗:首剂静脉注射300~400μg,以后每日100μg,至4意识恢复后改口服。无静脉剂型时可用甲状腺片鼻饲,用法为80mg/次,每日3次。L-T治疗可保证血清甲状腺激素水平稳定,但起效较4慢,需8~14h方可使体温和血压升高。(2)L-T治疗:静注或鼻饲,首剂50~100μg,以后20~50μg/d。3治疗同时应严密观察病情变化以及中毒症状的有无。危象解除后应教育患者需终身服用甲状腺激素替代治疗。

2.糖皮质激素应用 氢化可的松50~100mg/次,静脉滴注每6~8h1次(前7~10d),而后逐渐减量。

3.支持治疗(1)吸氧、保温、保持呼吸道通畅,必要时行气管切开、机械通气。(2)开放静脉,留置导尿管,预防脑水肿,维持水、电解质平衡。(3)治疗原发病,去除诱因。禁用麻醉、镇静及安眠药。酌情选用抗生素防治肺部、泌尿系感染。抢救休克、昏迷,加强护理。(马慧娟 张明明 李刚)

第四节 甲状腺炎

甲状腺炎是指甲状腺组织发生变形、渗出、坏死、增生等炎症病理改变而导致的一系列临床病症。由自身免疫、病毒感染、细菌或真菌感染、慢性硬化、放射损伤、肉芽肿、药物、创伤等多种原因所致甲状腺滤泡结构破坏。其病因不同,组织学特征各异,临床表现及预后差异较大。患者可以表现为甲状腺功能正常、一过性甲状腺毒症或甲状腺功能减退,有时在病程中3种功能异常均可发生,部分患者最终发展为永久性甲状腺功能减退。

甲状腺炎可按不同方法分类:按发病缓急可分为急性、亚急性及慢性甲状腺炎;按组织病理学可分为化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性、纤维性甲状腺炎;按病因可分为感染性、自身免疫性、放射性甲状腺炎等。

一、亚急性甲状腺炎(一)概述

亚急性甲状腺炎(subacutethyroiditis),是1904年由DeQuervain首先报道。本病近年来逐渐增多,临床变化复杂,可有误诊及漏诊。本病多呈自限性,是最常见的甲状腺疼痛疾病。多由甲状腺的病毒感染引起,以短暂疼痛的破坏性甲状腺组织损伤伴全身炎症反应为特征,持续甲状腺功能减退发生率一般报道少于10%。国外文献报道本病占甲状腺疾患的0.5%~6.2%。发生率每年4.9/10万人,男女发病比例为1:4.3,30~50岁女性为发病高峰。其发病机制尚未完全阐明,一般认为与病毒感染有关,如柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、腺病毒感染,也可发生于非病毒感染(如Q热或疟疾等)之后。(二)临床表现

常在病毒感染后1~3周发病,有研究发现,该病有季节发病趋势(夏秋季节,与肠道病毒发病高峰一致),不同地理区域有发病聚集倾向。起病形式及病情程度不一。

1.上呼吸道感染前驱症状 肌肉疼痛、疲劳、倦怠、咽痛等,体温不同程度升高,起病3~4d达高峰。可伴有颈部淋巴结肿大。

2.甲状腺区特征性疼痛 逐渐或突然发生,程度不等。转颈、吞咽动作可加重,常放射至同侧耳、咽喉、下颌角、颏、枕、胸背部等处。少数声音嘶哑、吞咽困难。

3.甲状腺肿大 弥漫或不对称轻、中度增大,多数伴结节,质地较硬,触痛明显,无震颤及杂音。甲状腺肿痛常先累及一叶后扩展到另一叶。

4.与甲状腺功能变化相关的临床表现(1)甲状腺毒症阶段:发病初期50%~75%体重减轻、怕热、心动过速等,历时3~8周。(2)甲状腺功能减退阶段:约25%在甲状腺激素合成功能尚未恢复之前进入功能减退阶段,出现水肿、怕冷、便秘等症状。(3)甲状腺功能恢复阶段:多数患者短时间(数周至数月)恢复正常功能,仅少数成为永久性甲状腺功能减退症。整个病程6~12个月。有些病例反复加重,持续数月至2年不等。有2%~4%复发,极少数反复发作。(三)实验室检查

1.红细胞沉降率(ESR)病程早期增快,>50mm/1h时对本病是有利的支持,ESR不增快也不能除外本病。

2.甲状腺激素水平和甲状腺摄碘率 甲状腺毒症期呈现血清T、4T浓度升高,甲状腺摄碘率降低(常低于2%)的双向分离现象。血3清T/T比值常<20。随着甲状腺滤泡上皮细胞破坏加重,储存激素34殆尽,出现一过性甲状腺功能减退,T、T浓度降低,TSH水平升高。43而当炎症消退,甲状腺滤泡上皮细胞恢复,甲状腺激素水平和甲状腺摄碘率逐渐恢复正常。

3.甲状腺细针穿刺和细胞学检查(FNAC) 早期典型细胞学涂片可见多核巨细胞,片状上皮样细胞,不同程度炎性细胞;晚期往往见不到典型表现。FNAC不作为诊断本病的常规检查。

4.甲状腺核素扫描(99mTc或123I) 早期甲状腺无摄取或摄取低下对诊断有帮助。

5.其他 早期白细胞可增高。TgAb、TPOAb阴性或水平很低。均不作为本病的诊断指标。血清甲状腺球蛋白(Tg)水平明显增高,与甲状腺破坏程度相一致,且恢复很慢。Tg不作为诊断必备的指标。(四)诊断

根据急性起病、发热等全身症状及甲状腺疼痛、肿大且质硬,结合ESR显著增快,血清甲状腺激素浓度升高与甲状腺摄碘率降低的双向分离现象可诊断本病。(五)鉴别诊断

1.急性化脓性甲状腺炎 甲状腺局部或邻近组织红肿热痛及全身显著炎症反应,有时可找到临近或远处感染灶;白细胞明显增高,核左移;甲状腺功能及摄碘率多数正常。

2.结节性甲状腺肿出血 突然出血可伴有甲状腺疼痛,出血部位伴波动感;但是无全身症状,ESR不升高;甲状腺超声对诊断有帮助。

3.桥本甲状腺炎 少数病例可以有甲状腺疼痛、触痛,活动期ESR可轻度升高,并可出现短暂甲状腺毒症和摄碘率降低;但是无全身症状,血清TgAb、TPOAb滴度增高。

4.无痛性甲状腺炎 本病是桥本甲状腺炎的变异型,是自身免疫甲状腺炎的一个类型。有甲状腺肿,临床表现为经历甲状腺毒症、甲状腺功能减退和甲状腺功能恢复3期,与亚急性甲状腺炎相似。鉴别点:本病无全身症状,无甲状腺疼痛,ESR不增快,必要时可行FNAC鉴别,本病可见局灶性淋巴细胞浸润。

5.甲亢 碘致甲亢或者甲亢时摄碘率被外源性碘化物抑制,出现131血清T、T升高,但是I摄取率降低,需要与亚急性甲状腺炎鉴43别。根据病程、全身症状、甲状腺疼痛,甲亢时T/T比值及ESR等34方面可以鉴别。(六)治疗

早期治疗以减轻炎症反应及缓解疼痛为目的。轻症可用阿司匹林(1~3g/d,分次口服)、非甾体抗炎剂(如吲哚美辛75~150mg/d,分次口服)或环氧酶-2抑制剂。糖皮质激素适用于疼痛剧烈、体温持续显著升高、水杨酸或其他非甾体抗炎药物治疗无效者,可迅速缓解疼痛,减轻甲状腺毒症症状。初始泼尼松20~40mg/d,维持1~2周,根据症状、体征及血沉的变化缓慢减少剂量,总疗程6周以上。过快减量、过早停药可使病情反复,应注意避免。停药或减量过程中出现反复者,仍可使用糖皮质激素,同样可获得较好效果。

甲状腺毒症明显者,可以使用β受体阻滞剂。由于本病并无甲状腺激素过量生成,故不使用抗甲状腺药物治疗。甲状腺激素用于甲状腺功能减低明显、持续时间久者,但由于TSH降低不利于甲状腺细胞恢复,故宜短期、小量使用。永久性甲状腺功能减退者需长期替代治疗。

二、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(一)概述

慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)又称桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT),由日本学者Hashimoto于1912年首先报道,是自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis,AIT)的一个类型。除HT以外,AIT还包括萎缩性甲状腺炎(atrophic thyroiditis,AT)、无痛性甲状腺炎(painless thyroiditis)以及产后甲状腺炎(postpartum thyroiditis,PPT)。本文主要论及HT和AT。(二)病因

HT的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。目前公认的病因是自身免疫,主要为辅助性T细胞(Th1)免疫功能异常。可与其他自身免疫性疾病如恶性贫血、干燥综合征、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮(SLE)等并存。患者血清中出现针对甲状腺组织的特异性抗体(TgAb或TPOAb)和甲状腺刺激阻断抗体(TSBAb)等。甲状腺组织中有大量淋巴细胞与浆细胞浸润。(三)病理

甲状腺多呈弥漫性肿大,质地坚韧或橡皮样,表面呈结节状。镜检可见病变甲状腺组织中淋巴细胞和浆细胞呈弥散性浸润。腺体破坏后,一方面代偿地形成新的滤泡,另一方面破坏的腺体又释放抗原,进一步刺激免疫反应,促进淋巴细胞的增殖,因而,在甲状腺内形成具有生发中心的淋巴滤泡。甲状腺上皮细胞出现不同阶段的形态学变化,早期有部分滤泡增生,滤泡腔内胶质多;随着病变的进展,滤泡变小和萎缩,腔内胶质减少,其上皮细胞肿胀增大,胞浆呈明显的嗜酸染色反应,称为Askanazy细胞或Hürthle细胞,进而细胞失去正常形态,滤泡结构破坏,间质有纤维组织增生,并形成间隔,但包膜常无累及。(四)临床表现

HT起病隐匿,进展缓慢,早期的临床表现常不典型。甲状腺肿大呈弥漫性、分叶状或结节性肿大,质地大多韧硬,与周围组织无粘连。常有咽部不适或轻度咽下困难,有时有颈部压迫感。偶有局部疼痛与触痛。随病程延长,甲状腺组织破坏出现功能低下。患者表现为怕冷、心动过缓、便秘甚至黏液性水肿等典型症状及体征。少数患者可以出现甲状腺相关眼病。AT则常以甲状腺功能减退为首发症状就诊,患者除甲状腺无肿大以外,其他表现类似HT。

HT与Graves病可以并存,称为桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)。血清中存在甲状腺刺激抗体(TSAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb),组织学兼有HT和Graves病两种表现。临床上表现为甲亢和甲状腺功能减退交替出现,可能与刺激性抗体或阻断性抗体占主导作用有关。甲亢症状与Graves病类似,自觉症状可较单纯Graves病时轻,需正规抗甲状腺治疗,但治疗中易发生甲状腺功能低下;也有部分患者的一过性甲状腺毒症源于甲状腺滤泡破坏,甲状腺激素释放入血所致。

HT与AT患者也可同时伴有其他自身免疫性疾病。HT与AT可以成为内分泌多腺体自身免疫综合征Ⅱ型的一个组成成分,即甲状腺功能减退、1型糖尿病、甲状腺旁腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症。近年来,还发现了与本病相关的自身免疫性甲状腺炎相关性脑炎(桥本脑病)、甲状腺淀粉样变和淋巴细胞性间质性肺炎。(五)辅助检查

1.血清甲状腺激素和TSH 根据甲状腺破坏的程度可以分为3期。早期仅有甲状腺自身抗体阳性,甲状腺功能正常;以后发展为亚临床甲状腺功能减退(FT正常,TSH升高),最后表现为临床甲状4腺功能减退(FT减低,TSH升高)。部分患者可出现甲亢与甲状腺4功能减退交替的病程。

2.甲状腺自身抗体 TgAb和TPOAb滴度明显升高是本病的特征之一。尤其在出现甲状腺功能减退以前,抗体阳性是诊断本病的唯一依据。日本学者发现TPOAb的滴度与甲状腺淋巴细胞浸润的程度密切相关。TgAb具有与TPOAb相同的意义,文献报道本病TgAb的阳性率为80%,TPOAb的阳性率为97%。但年轻患者抗体阳性率较低。

3.甲状腺超声检查 HT显示甲状腺肿,回声不均,可伴多发性低回声区域或甲状腺结节。AT则呈现甲状腺萎缩的特征。

4.甲状腺细针穿刺细胞学(FNAC)诊断本病很少采用,但具有确诊价值,主要用于HT与结节性甲状腺肿等疾病相鉴别。

5.甲状腺摄碘率 早期可以正常,甲状腺滤泡细胞破坏后降低。伴发Graves病可以增高。本项检查对诊断并没有实际意义。

6.甲状腺核素显像 可显示不规则浓集与稀疏,或呈“冷”结节改变。本项目亦非HT或AT患者的常规检查。(六)诊断

1.HT 凡是弥漫性甲状腺肿大,质地较韧,特别是伴峡部锥体叶肿大,不论甲状腺功能有否改变,都应怀疑HT。如血清TPOAb和TgAb阳性,诊断即可成立。FNAC有确诊价值。伴临床甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退进一步支持诊断。

2.AT 临床一般以甲状腺功能减退首诊。触诊和超声检查甲状腺无肿大或萎缩,血清TPOAb和TgAb阳性,即可诊断。(七)鉴别诊断

1.结节性甲状腺肿 有地区流行病史,甲状腺功能正常,甲状腺自身抗体阴性或低滴度。FNAC有助鉴别。HT病理可见淋巴细胞浸润,巨噬细胞,少量的滤泡上皮细胞表现为Hürthle细胞的形态;结节性甲状腺肿则为增生的滤泡上皮细胞,没有淋巴细胞浸润。

2.甲状腺癌 甲状腺明显肿大、质硬伴结节者,需要与甲状腺癌鉴别。但是分化型甲状腺癌多以结节首发,不伴甲状腺肿,抗体阴性,FNAC检查结果是恶性病变;HT与甲状腺淋巴瘤的鉴别较为困难。(八)治疗

1.随访 如果甲状腺功能正常,随访则是HT与AT处理的主要措施。一般主张每半年到1年随访1次,主要检查甲状腺功能,必要时可行甲状腺超声检查。

2.病因治疗 目前尚无针对病因的治疗方法。提倡低碘饮食。文献报道L-T可以使甲状腺抗体水平降低,但尚无证据说明其可以阻止4本病病情的进展。

3.甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退的治疗 L-T替代疗4法。具体方法见甲状腺功能减退章节。

4.甲状腺肿的治疗 对于没有甲状腺功能减退者,L-T可能具有4减小甲状腺肿的作用,对年轻患者效果明显。甲状腺肿大显著、疼痛、有气管压迫、经内科治疗没有效果者,可以考虑手术切除。术后往往发生甲状腺功能减退,需要甲状腺激素长期替代治疗。

5.TPOAb阳性孕妇的处理 对于妊娠前已知TPOAb阳性的妇女,必须检查甲状腺功能,确认甲状腺功能正常后才可以怀孕;对于妊娠前TPOAb阳性伴临床甲状腺功能减退或者亚临床甲状腺功能减退的妇女,必须纠正甲状腺功能至正常才能怀孕;对于TPOAb阳性,甲状腺功能正常的孕妇,妊娠期间需定期复查甲状腺功能,一旦发生甲状腺功能减退或低T血症,应当立即给予L-T治疗。否则会导致对胎44儿甲状腺激素供应不足,影响其神经发育。应当强调的是由于妊娠的生理变化,妊娠期的甲状腺功能指标的参考值范围发生变化,需要采用妊娠期特异性的参考值范围。一般认为妊娠的血清TSH参考值范围是:妊娠1~3个月0.3~2.5mIU/L;妊娠4~10个月0.3~3.0mIU/L。

三、无痛性甲状腺炎(一)概述

无痛性甲状腺炎(silent thyroiditis)又称亚急性淋巴细胞性甲状腺炎、安静性甲状腺炎。本病被认为是自身免疫性甲状腺炎的一个类型。与桥本甲状腺炎相似,本病与HLA-DR3、DR5相关。有的学者也将产后甲状腺炎、胺碘酮致甲状腺炎、干扰素-α致甲状腺炎归入此类甲状腺炎。本病甲状腺的淋巴细胞浸润较桥本甲状腺炎轻。表现为短暂、可逆的甲状腺滤泡破坏,局灶性淋巴细胞浸润,50%患者血中存在甲状腺自身抗体。任何年龄均可发病,发病年龄以30~50岁为多。男女之比为1:2~1:15。(二)临床表现

1.甲状腺肿大 轻度甲状腺肿大存在于半数患者,呈弥漫性、质地较硬、无结节、无血管杂音、无疼痛及触痛为其特征。1/3患者甲状腺持续肿大。

2.典型的甲状腺功能变化类似于亚急性甲状腺炎 分为3个阶段,即甲状腺毒症期、甲状腺功能减退期和恢复期。50%患者不进入甲状腺功能减退期,甲状腺功能即可恢复正常。约40%患者进入为期2~9个月的甲状腺功能减退期,其严重程度与TPOAb滴度直接相关。若甲状腺功能减退期持续6个月以上,成为永久性甲状腺功能减退可能性较大。10年后约20%患者存在持续性甲状腺功能减退,10%~15%复发。(三)实验室检查131

1.I摄取率 甲状腺毒症阶段<3%是重要的鉴别指标之一,恢复阶段甲状腺摄碘率逐渐回升。

2.甲状腺激素 甲状腺毒症期,血清T、T增高,血清T/T比值3434<20对诊断有帮助;甲状腺功能减退期减低;恢复期逐渐正常。

3.甲状腺自身抗体 超过半数患者TgAb、TPOAb阳性,滴度可较高;TPOAb增高常更明显。少数患者血中存在甲状腺刺激抗体(TSAb)或甲状腺刺激阻断抗体(TSBAb)。自身抗体阳性不作为必备诊断条件。

4.甲状腺球蛋白(Tg) 在甲状腺毒症症状出现之前即已明显升高,可持续多至2年。Tg升高对诊断意义不大。99m123

5.甲状腺核素扫描(Tc或I) 甲状腺无摄取或摄取低下对诊断有帮助。

6.FANC 淋巴细胞浸润。鉴别有困难时可进行。(四)鉴别诊断

本病很难与无突眼、甲状腺肿大不显著的Graves病鉴别;后者病程较长,甲状腺毒症症状更明显,T/T比值往往超过20,甲状腺34摄取碘率增高伴高峰前移。必要时可行FANC加以鉴别。(五)治疗

1.甲状腺毒症阶段 由于甲状腺毒症是甲状腺滤泡完整性受到破坏使甲状腺激素溢出至血循环所致,而非激素生成过多,故避免应用抗甲状腺药物及放射性碘治疗。β受体阻断剂或镇静剂可缓解大部分患者的临床症状。糖皮质激素虽可缩短甲状腺毒症病程,并不能预防甲状腺功能减退的发生,一般不主张使用。

2.甲状腺功能减退期 一般不需要治疗,如症状明显或持续时间久,可短期小量应用甲状腺激素,数月后停用。永久性甲状腺功能减退者需终生替代治疗。

由于本病有复发倾向,甲状腺抗体滴度逐渐升高,有发生甲状腺功能减退的潜在危险,故需在临床缓解后数年内定期监测甲状腺功能。

四、产后甲状腺炎(一)概述

产后甲状腺炎(postpartum thyroiditis,PPT)是自身免疫性甲状腺炎(AIT)的一个类型。临床表现为产后1年内出现一过性或永久性甲状腺功能异常。PPT患病率1.1%~21.1%,在碘充足地区平均患病率约为7%。我国学者报道PPT的患病率是11.9%。(二)病因和病理

PPT是在分娩后免疫抑制机制解除的影响下,潜在的AIT转变为临床形式。甲状腺自身抗体与PPT的相关性已得到公认。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的妇女将有40%~60%发生本病,TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍,所以TPOAb是预测妊娠妇女发生PPT的重要指标。PPT与TPOAb的这种相关性说明患者存在潜在的AIT。过量的碘摄入是诱发PPT发生的因素。PPT患者甲状腺病理表现为轻度的淋巴细胞浸润,但不形成生发中心,没有Hürthle细胞。(三)临床表现与辅助检查

根据PPT发生甲状腺功能异常的类型,可分为3个亚型,即甲亢甲状腺功能减退双相型、甲亢单相型和甲状腺功能减退单相型。临床PPT中甲亢甲状腺功能减退双相型占42.9%,甲状腺功能减退单相型占11.4%,甲亢单相型占45.7%。甲亢甲状腺功能减退双相型是PPT典型的临床过程。

甲亢期发生在产后1~6个月(通常在3个月),维持1~2个月。表现为心悸、乏力、怕热、情绪激动等症状。产生的原因是甲状腺组织被炎症破坏后,甲状腺激素漏出,导致甲状腺毒症。辅助检查特征131性表现是血清甲状腺激素水平与I摄取率呈现“双向分离”现象,131即血清T、T水平升高,I摄取率显著降低。此期需要与产后43Graves病复发鉴别。主要有3个鉴别点:①产后Graves病常有产前的Graves病史或伴有Graves病特征性表现,如浸润性突眼等,甲亢症131状较重。②I摄取率:甲亢期PPT减低;产后Garaves病增高,但是131受哺乳限制患者不能做I摄取率。③TSH受体抗体(TRAb):产后Graves病阳性,PPT则为阴性。

甲状腺功能减退期发生在产后3~8个月(通常在6个月左右),持续4~6个月。表现为肌肉、关节疼痛和僵硬,疲乏无力、注意力不集中、便秘等症状。产生的原因系甲状腺滤泡上皮细胞被炎症损伤后,甲状腺激素合成减少。实验室检查TSH水平逐渐升高,血清甲状腺激素水平下降。131

恢复期发生在产后6~12个月。甲状腺激素水平和I摄取率逐渐恢复至正常。但是有约20%的病例可以遗留为持续性甲状腺功能减退。少数病例可以在PPT恢复后3~10年发生甲状腺功能减退。PPT患者甲状腺可以轻、中度肿大,质地中等,但无触痛。超声显示低回声或低回声结节。(四)诊断

①产后1年之内发生甲状腺功能异常,可以表现为甲亢甲状腺功能减退双相型、甲亢单相型和甲状腺功能减退单相型3种形式。②产前无甲状腺功能异常病史。③排除产后Graves病。符合上述条件即可诊断为PPT。(五)治疗和预后

多数PPT病例呈现自限性过程。甲亢期不需要服用抗甲状腺药物。甲亢症状严重者可给予β受体阻断剂等对症治疗。甲状腺功能减退期血清TSH<10mIU/L时不需要甲状腺激素的替代治疗,TSH可以自行恢复。曾患PPT的妇女在产后5~10年内发生永久性甲状腺功能减退的危险性明显增加,建议每年监测TSH。一旦发生甲状腺功能减退,应当及时治疗。如果计划再次妊娠,首先要确认甲状腺功能是否正常。妊娠期间也要定期检测甲状腺功能。(六)筛查

目前尚无足够证据提示在全部产后妇女中筛查PPT。但是对已知TPOAb阳性的妇女,产后3~6个月要监测血清甲状腺激素和TSH。目前尚无足够证据说明产后抑郁症与PPT的关系、产后抑郁症与甲状腺抗体的关系。但是因为甲状腺功能减退作为产后抑郁症的原因是可以治愈的,所以主张在产后抑郁症中要筛查甲状腺功能减退,以便治疗。(商书霞 闫莉)

第五节 甲状腺结节

一、概述

甲状腺结节是指各种原因导致甲状腺内出现一个或多个组织结构异常的团块。甲状腺结节在不同检查方法中的表现不同。如触诊发现的甲状腺结节为甲状腺区域内扪及到的肿块。甲状腺超声检查发现的甲状腺结节为局灶性回声异常的区域。两种检查方法的结果有时不一致,如查体时,扪及到了甲状腺肿块,但甲状腺超声检查没有发现结节,或查体时没有触及到甲状腺结节,而甲状腺超声检查发现甲状腺结节存在。

甲状腺结节十分常见,特别是在中年女性中较多见。触诊发现一般人群甲状腺结节的患病率为3%~7%;而高清晰超声检查发现甲状腺结节的患病率达20%~70%。甲状腺结节多为良性,恶性结节仅占甲状腺结节的5%左右。临床上有多种甲状腺疾病,如甲状腺退行性变、炎症、自身免疫以及新生物等都可以表现为结节。甲状腺结节可以单发,也可以多发,多发结节比单发结节的发病率高,但单发结节甲状腺癌的发生率较高。甲状腺结节诊治的关键是鉴别良、恶性。

二、病因及分类

1.增生性结节性甲状腺肿 碘过高或过低、食用致甲状腺肿的食物、服用致甲状腺肿药物或甲状腺激素合成酶缺陷等。由于机体内甲状腺激素相对不足,垂体分泌TSH增多,甲状腺在增多的TSH长期刺激下,经过反复或持续增生导致甲状腺不均匀性增大和结节样变。

2.肿瘤性结节 甲状腺良性腺瘤、甲状腺乳头状癌、滤泡细胞癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌、未分化癌、淋巴瘤等甲状腺滤泡细胞和非滤泡细胞恶性肿瘤以及转移癌。

3.囊肿 结节性甲状腺肿、腺瘤退行性变和陈旧性出血伴囊性变、甲状腺癌囊性变、先天的甲状舌骨囊肿和第四鳃裂残余导致的囊肿。

4.炎症性结节 急性化脓性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎均可以结节形式出现。亚甲炎临床上除有甲状腺结节外,还伴有发热和甲状腺局部疼痛,结节大小视病变范围而定,质地较坚韧;慢性淋巴细胞性甲状腺炎主要是由自身免疫性甲状腺炎引起的,多见于中、青年女性,患者的自觉症状较少,检查时可扪及多个或单个结节,质地硬韧、少有压痛,甲状腺功能检查时显示甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体常呈强阳性。极少数情况下甲状腺结节为结核或梅毒所致。

三、临床表现

绝大多数甲状腺结节患者没有临床症状,常常是通过体格检查或自身触摸或影像学检查发现。当结节压迫周围组织时,可出现相应的临床表现,如声音嘶哑、憋气、吞咽困难等。合并甲状腺功能亢进时,可出现甲亢相应的临床表现,如心悸、多汗、手抖等。

详细的病史采集和全面的体格检查对于评估甲状腺结节性质很重要。病史采集中的要点是患者的年龄、性别,有无头颈部放射线检查治疗史,结节的大小及变化和增长的速度,有无局部症状,有无甲亢、甲状腺功能减退的症状,有无甲状腺肿瘤、甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2型),有无家族性多发性息肉病、Cowden病和Gardner’s综合征等家族性疾病史等。体格检查中的重点是结节的数目、大小、质地、活动度、有无压痛、有无颈部淋巴结肿大等。提示甲状腺恶性结节临床证据包括:①有颈部放射线检查治疗史。②有甲状腺髓样癌或MEN2家族史。③年龄小于20岁或大于70岁。④男性。⑤结节增长迅速,且直径超过2cm。⑥伴持续性声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难。⑦结节质地硬、形状不规则、固定。⑧伴颈部淋巴结肿大。

四、实验室和辅助检查

1.血清TSH和甲状腺激素 所有甲状腺结节患者都应进行血清TSH和甲状腺激素水平测定。如果血清TSH减低,甲状腺激素增高,提示为高功能结节,此类结节几乎都是良性。亚急性甲状腺炎的早期也可有功能亢进,慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺功能可以是正常、亢进或减低。其余病变引起的甲状腺结节功能大多正常。

2.甲状腺自身抗体 血清TPOAb和TgAb水平是检测桥本甲状腺炎的金指标之一。特别是血清TSH水平增高者。85%以上为桥本甲状腺炎患者,血清抗甲状腺抗体水平升高。但是少数桥本甲状腺炎可合并甲状腺乳头状癌或甲状腺淋巴瘤。

3.甲状腺球蛋白(Tg)水平测定 血清Tg对鉴别结节的性质没有帮助。

4.血清降钙素水平的测定 血清降钙素水平明显升高,提示甲状腺结节为髓样癌。有甲状腺髓样癌家族史或多发性内分泌腺瘤病家族史者,应检测基础或刺激状态下血清降钙素水平。

5.甲状腺超声检查 高清晰甲状腺超声检查是评价甲状腺结节最敏感的方法。它不仅可用于结节性质的判别,也可用于超声引导下甲状腺FANC。检查报告应包括结节的位置、形态、大小、数目、结节边缘状态、内部结构、回声形式、血流状况和颈部淋巴结情况。

提示结节恶性病变的特征有:①微小钙化;②结节边缘不规则;③结节内血流紊乱。三者提示恶性病变的特异性高,均达80%以上,但敏感性较低,29%~77.5%不等。因此,单独1项特征不足以诊断恶性病变。但是如果同时存在2种以上特征时,或低回声结节中合并上述1项特征时,诊断恶性病变的敏感性就提高到87%~93%。低回声结节侵犯到甲状腺包膜外或甲状腺周围的肌肉中或颈部淋巴结肿大,伴淋巴结门结构消失、囊性变,或淋巴结内出现微小钙化,血流信号紊乱时提示结节为恶性。值得注意的是,目前研究结果显示:结节的良、恶性与结节的大小无关,直径小于1.0cm的结节中,恶性并不少见;与结节是否可触及无关;与结节单发或多发无关;与结节是否合并囊性变无关。

6.甲状腺核素显像 甲状腺核素显像的特点是能够评价结节的功能。依据结节对放射性核素摄取能力将结节分为“热结节”、“温结节”和“冷结节”。“热结节”占结节的10%,“冷结节”占结节的80%。当结节囊性变或甲状腺囊肿者行甲状腺核素显像也表现为“冷结节”,此时,结合甲状腺超声检查有助于诊断。“热结节”中99%为良性的,恶性者极为罕见。“冷结节”中恶性率为5%~8%。因此,如果甲状腺核素显像为“热结节”者,几乎可判断为良性。而通过“冷结节”来判断甲状腺结节的良、恶性帮助不大。

7.磁共振(MRI)和计算机断层扫描(CT)检查 MRI或CT对帮助发现甲状腺结节、判断结节的性质不如甲状腺超声敏感,且价格昂贵。故不推荐常规使用。但对评估甲状腺结节和周围组织的关系,特别是发现胸骨后甲状腺肿有诊断价值。

8.甲状腺细针穿刺和细胞学检查(FNAC) FNAC是鉴别结节良、恶性最可靠、最有价值的诊断方法。文献报道,其敏感性达83%,特异性达92%,准确性达95%。怀疑结节恶性变者均应进行FNAC。术前FNAC有助于术前明确癌症的细胞学类型,确定正确的手术方案。但FNAC不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤。

五、治疗

1.甲状腺恶性结节的处理 绝大多数甲状腺的恶性肿瘤需首选手术治疗。甲状腺未分化癌由于恶性度极高,诊断时即已有远处转移存在,单纯手术难以达到治疗目的,故应选用综合治疗的方法。甲状腺淋巴瘤对化疗和放疗敏感,故一旦确诊,应采用化疗或放疗的方法。

2.良性结节的处理 绝大多数甲状腺良性结节患者,不需要治疗,需每6~12个月随诊1次。必要时可作甲状腺超声检查和重复甲状腺FNAC。少数患者需要治疗。目前的治疗方法有以下几种。(1)L-T抑制治疗:L-T治疗的目的是使已有的结节缩小。但研44究发现L-T治疗患者中,只有20%的甲状腺结节较前缩小,同时发现4缩小的甲状腺结节停药后可以重新变大。同时,由于长期L-T治疗可4导致多种不良反应,如绝经后妇女骨密度显著降低、心房颤动发生的危险性明显增加。因此,目前认为L-T治疗只是适用少数甲状腺良性4结节患者,不推荐广泛使用,特别不适于血清TSH水平<1mIU/ml的年龄大于60岁的男性患者或绝经后妇女及合并心血管疾病患者。如果L-T治疗3~6个月后甲状腺结节不缩小,或结节反而增大者,需要4重新进行FNAC。(2)手术治疗:甲状腺结节患者出现局部压迫症状,或伴有甲状腺功能亢进,或出现结节进行性增大或FNAC提示可疑性癌变时,可行外科手术治疗。(3)超声引导下经皮酒精注射(PEI)治疗:PEI是一种微创性治疗甲状腺结节的方法。主要用于治疗甲状腺囊肿或结节合并囊性变。本法复发率较高。大的或多发囊肿可能需要多次治疗方能取得较好的效果。对单发、实性结节不推荐使用。特别要注意的是,在PEI治疗前,一定要先做FNAC检查,除外恶性变的可能,才能实施。131(4)放射性I治疗:放射性碘治疗目的是除去功能自主性结节,恢复正常的甲状腺功能状态。有效性高达80%~90%。少数患者治疗131后可发生甲状腺功能减退,极少数患者治疗后发生Graves病。I治疗用于自主性高功能腺瘤;毒性结节性甲状腺肿且甲状腺体积小于100ml者或不适宜手术治疗或手术治疗复发者。本法不适于有巨大的甲状腺结节者,妊娠和哺乳期妇女禁用。

3.可疑恶性和诊断不明的甲状腺结节的处理 甲状腺囊性或实性结节,经FNAC检查不能明确诊断者,应重复FNAC检查,这样可使其中30%~50%的患者可明确诊断。如果重复FNAC检查仍不能确诊,尤其是结节较大、固定者,需要手术治疗。

4.儿童和妊娠时甲状腺结节的处理 妊娠期间发现的甲状腺结节与非妊娠期间甲状腺结节的处理相同。但妊娠期间禁止甲状腺核素显像检查和放射性碘治疗。FNAC可在妊娠期间进行,也可推迟在产后进行。如果结节为恶性,在妊娠的3~6个月做手术较为安全,否则,手术则应选择在产后择期进行。

儿童甲状腺结节相对少见,恶性率高于成年人,癌肿占15%。因此,对儿童甲状腺结节患者同样应行FNAC检查。当细胞学检查提示结节为恶性病变或可疑恶性病变时,应采取手术治疗。(陈金虎 阎晓路 宋华芹)

第四章 甲状旁腺疾病

一、概述

甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素在钙磷代谢平衡、细胞凋亡、骨骼代谢等方面起重要作用。人的甲状旁腺一般为4枚,位于甲状腺后壁两侧。正常成人每个甲状旁腺大小约6.5mm×3.5mm×1.5mm,平均重量25mg左右。腺体有较丰富的血液供应,主要由以下2种细胞组成:

1.主细胞 为分泌甲状旁腺激素(PTH)的细胞。由于胞质的染色不同,可区分为明细胞(lightcells)和暗细胞(darkcells),暗细胞可能是处于静止状态,含颗粒较多,着色较深。明细胞可能是活动的主细胞,胞质内的分泌颗粒大多被释放而较少,着色较浅。

2.嗜酸性细胞 含嗜酸性颗粒,胞体较大,胞质呈嗜酸性染色反应。这种细胞散布在主细胞之间或三五成群,可能是老化了的主细胞,无分泌功能。甲状旁腺在胚胎起源上与甲状腺、胸腺的关系密切,使得甲状旁腺疾病不但可以源于甲状旁腺本身,还可异位于甲状腺或胸腺内;同时,胚胎起源上的这种密切关系也造成了甲状旁腺疾病本身的多样性。

二、甲状旁腺素的生物学作用及调节

甲状旁腺激素由主细胞合成,先合成由115个氨基酸的多肽分子组成的前甲状旁腺激素原,以后经酶转变为90氨基酸的甲状旁腺激素原,然后移行至高尔基体内经裂解转变为84个氨基酸的甲状旁腺激素(PTH)。PTH的氨基端1~34个氨基酸系PTH的完整生物活性基团。

甲状旁腺素(PTH)是调节血钙和血磷最重要的激素,它有升高血钙和降低血磷含量的作用,主要通过以下途径:①促进肾远球小管对钙的重吸收,使尿钙减少,血钙升高;抑制近球小管对磷的重吸收,促进尿磷排出,而使血磷降低。②刺激骨骼中的破骨细胞活性增高,骨吸收增加,使骨钙动员进入血液,血钙升高。③PTH还可激活肾脏1α-羟化酶,促进25(OH)D转化为有活性的1,25(OH)D,从323而使肠道钙的吸收增加,血钙升高。

PTH①调节甲状旁腺功能的主要因素。血钙过低时可刺激甲状旁腺增生和促进PTH分泌,同时抑制降钙素(CT)的合成和分泌,引起血钙升高,血钙过高时则可抑制PTH和刺激CT的合成和分泌,使血钙向骨骼转移而趋于降低。②降钙素可刺激PTH的分泌,可能通过血钙过低刺激甲状旁腺分泌所致。③血清骨化三醇[1,25-(OH)D]增多后,可抑制PTH的分泌,甲状旁腺中有维生素D受体。④血23磷浓度增高可促进PTH的分泌,血镁浓度降低则可抑制PTH分泌。

甲状旁腺所分泌的甲状旁腺素(PTH)在维持人体钙磷代谢平衡中有着非常重要的作用。PTH与降钙素(CT)和维生素D一起构成了对血液中离子钙瞬间和慢性调节系统,并借助骨骼、肾脏和肠道实现这种调节,使血中钙的浓度维持在一个非常狭窄的范围内,保证了机体内环境的相对稳定。所以,当甲状旁腺发生疾病时,通常都会有钙磷代谢障碍方面的临床表现。

第一节 甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,简称甲旁减)是指甲状旁腺素(PTH)分泌过少和/或效应不足而引起的一组临床综合征。临床常见类型有特发性甲旁减、继发性甲旁减、低血镁性甲旁减,少见类型包括假性甲旁减等。其临床特点是手足搐搦、癫痫样发作、低钙血症和高磷血症。长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。

一、病因和发病机理

本病可由多种原因引起,包括PTH生成减少、分泌受抑制、作用障碍等原因,临床较常见的有手术后继发性甲状旁腺功能减退症和特发性甲状旁腺功能减退症。(一)PTH缺乏或不足

1.甲状旁腺损伤致功能减退症 可发生于颈前部各种手术后,包括甲状腺切除、异常甲状旁腺切除及颈部恶性病变切除术后。甲状腺次全切除术时将甲状旁腺切除或损伤,如系部分切除或供血暂时不足者数周后可自行恢复,如大部分或全部被切除则为永久性功能不全。由于甲状腺手术误将甲状旁腺切除或损伤导致永久性甲状旁腺功能减退的发生率为0.2%~1%。偶可因颈部放射治疗所致甲状旁腺受损。颈部炎症、创伤或浸润性病变也可使甲状旁腺受损,如癌转移、血色病、结节病等也可破坏甲状旁腺。

2.特发性甲状旁腺功能减退症 较少见,病因尚未明确,可能系自身免疫性疾病,可同时合并甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症、糖尿病或多发性内分泌腺功能减退症。有的患者血中可检出抗胃壁细胞、甲状旁腺、肾上腺皮质和甲状腺的自身抗体。

3.功能性甲旁减(1)镁缺乏:PTH的释放及其对靶细胞的作用需要镁离子的参与,故严重的低镁血症可引起功能性甲状旁腺功能减退。补镁治疗后,血清PTH升高,血钙浓度逐渐恢复正常。镁缺乏多为继发性,如慢性酒精中毒、吸收不良、使用氨基糖苷类抗生素致镁在肾脏的清除率增加,以及胃肠外高营养等。(2)新生儿一过性甲旁减:可由于母亲患甲状旁腺功能亢进,胎儿的甲状旁腺受到母亲血中高钙的抑制,出生后甲状旁腺功能未能恢复正常或尚未发育成熟所致。(二)PTH基因异常

目前已发现因PTH基因信号肽部位及某一内含子部位基因突变,使PTH不能成熟或剪切异常,致PTH无生物活性,引起甲旁减。该型患者血中PTH正常或升高。给予外源性PTH后,可纠正患者的低钙血症、高磷血症及手足抽搐。(三)靶器官对PTH反应缺陷

该型又称假性甲状旁腺功能减退症,是一种形式多样的综合征,与遗传缺陷关系密切。此类患者较少见。一般患者血循环中PTH浓度正常或升高,且具有正常的生理活动。但由于体内某种缺陷,靶细胞对PTH不反应或敏感性降低,以致发生血钙降低等甲旁减的生化及临床特征。有些患者伴多种内分泌激素抵抗或感觉器官功能异常。

甲旁减的发病机理主要是由于PTH缺乏或生物效应减低,破骨作用减弱,导致骨吸收降低;1,25-(OH)D形成减少而致肠道钙吸23收减少;肾小管钙重吸收率降低,从而导致低钙血症;但当血钙降至1.75mmol/L以下时,则尿钙显著降低乃至消失。由于肾排磷减少,血清磷增高。低血钙和高血磷是甲旁减的典型生化特征。由于PTH缺乏,尿cAMP降低,但注射外源性PTH后,尿cAMP立即上升。高血磷携带钙离子沉积到骨及软组织,约1/3的患者骨密度增加;由于成骨细胞活性及数量不增加,骨转换速度减慢,所以血清碱性磷酸酶正常。钙盐沉积到关节周围、皮下、颅内及软组织形成异位钙化灶。脑组织的异位钙化与神经精神症状或癫痫的发生有关。神经肌肉的兴奋性增高,可出现手足搐搦,甚至惊厥,与血循环中钙离子浓度降低有关。镁离子降低可增加肌肉对低血钙的反应。

二、临床表现

甲状旁腺功能减退症的症状取决于低钙血症的程度与持续时间,但血清钙下降的速度也具有重要作用。(一)神经肌肉应激性增加

低钙血症首先可出现指端或嘴部麻木和刺痛,手足与面部肌肉痉挛,随即出现手足搐搦(血清钙一般在2.0mmol/L以下),常被形容为鹰爪样或称助产士手,典型表现为双侧拇指强烈内收,其余四指并拢,指骨间关节伸展,掌指关节及腕肘关节屈曲,形成鹰爪状。严重者可引起肘关节屈曲,上臂内收,靠近胸前。有时双足也呈强直性伸展、内翻,膝关节及髋关节屈曲。发作时可有疼痛。严重病例全身骨骼肌及平滑肌痉挛,甚至可发生喉和支气管痉挛,出现喉鸣、哮喘、窒息、呼吸暂停等危象。肠痉挛可引起腹痛、腹泻。

。现手足搐搦,可做诱发试验,下述2个试验可表明神经肌肉兴奋性增高:①面神经叩击征(Chvostek征)阳性。用手叩击耳前和颧弓下面神经,同侧面肌抽动。②束臂加压试验(Trousseau征)阳性。维持血压稍高于收缩压1.33kPa(10mmHg)3~5min,如出现手足搐搦即为阳性,有时血压介于收缩压与舒张压之间时也可出现阳性反应。Trousseau征阳性是由于充气臂带使压迫处缺血,局部神经的缺钙更明显而兴奋神经所致,而不是由于前臂缺血。(二)精神、神经症状

有些患者,特别是儿童可出现惊厥或癫痫样全身抽搐,如不伴有手足搐搦,常可误诊为癫痫大发作。手足搐搦发作时也可伴有喉痉挛与喘鸣,由于缺氧,又可诱发癫痫样大发作。常由于感染、过劳和情绪等因素诱发。女性在月经期前后更易发作。除了上述表现外,长期慢性低钙血症还可引起椎体外神经症状,包括典型的帕金森病的表现,纠正低钙血症可使症状改善。少数患者可出现颅内压增高与视乳头水肿。也可伴有自主神经功能紊乱,如出汗、声门痉挛、气管呼吸肌痉挛,以及胆、肠和膀胱平滑肌痉挛等。慢性甲旁减患者可出现精神症状,包括焦虑、烦躁、幻觉、记忆力减退、性格改变、易激动、抑郁或精神病。(三)外胚层组织营养变性

白内障在本病患者中颇为常见,可严重影响视力,是由于晶状体钙化所致,即使治疗后低钙血症好转,但白内障亦难消失。纠正低钙血症可使白内障不再发展。牙齿发育障碍,牙齿钙化不全,齿釉发育障碍,呈黄点、横纹、小孔等病变。长期甲旁减患者皮肤粗糙、脱屑,指甲薄脆易裂、有纵嵴,毛发粗糙、干燥、易脱落。易得念珠菌感染可见于特发性甲旁减,一般不见于手术后甲旁减者。血钙纠正后,上述症状也能好转。(四)其他

转移性钙化多见于脑基底节(苍白球、壳核和尾状核),常对称性分布。脑CT检查发现率较头颅X线平片高。其他软组织、肌腱、脊柱旁韧带等均可发现钙化,这可能是由于高磷血症之故。长期低血钙可致心肌收缩力严重受损,可引起顽固的心力衰竭,对洋地黄有抵抗性。若发生低血压用升压药物或用增加血容量等常用方法治疗无效,用钙剂治疗则血压恢复。典型的心电图变化为QT时间延长,主要为ST段延长,伴异常T波。脑电图可出现癫痫样波。血清钙纠正后,心、脑电图改变也随之消失。甲旁减患者可发生大细胞性贫血,因为在低钙血症时维生素B与内因子结合欠佳,故有维生素B缺乏,而且有1212组胺抵抗性的胃酸缺乏症。血清钙正常后上述症状可好转。

甲旁减的症状很广泛、多变,因此,容易误诊。再者甲旁减与假性甲旁减类型有多种,为了明确诊断应进一步进行病因和病型的鉴别。

三、实验室检查

1.血生化 多次测定血清钙,若<2.2mmol/L者,存在低钙血症,有症状者,血清总钙一般≤1.88mmol/L,血清游离钙≤0.95mmol/L。多数患者血清磷增高,不典型的早期病例血磷可以正常。部分患者并发低镁血症。碱性磷酸酶正常,尿钙、尿磷排出量减少。

2.血PTH 多数低于正常,也可在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是强烈刺激,血清总钙≤1.88mmol/L时,血PTH值应增加5~10倍,所以低钙血症时,如血PTH在正常范围,仍属甲状旁腺功能减退。因此,检测血PTH时应同时测血钙,两者一并分析。在PTH合成或分泌不足的甲旁减患者中,血PTH浓度很低或测不出,假性甲状旁腺功能减退症时血PTH增高。

3.Ellsworth-Howard试验 静脉注射外源性PTH后,测注射前后尿cAMP及尿磷,不同原因引起的甲旁减的反应不同,可资鉴别。

4.X线检查 骨骼密度正常或增加;软组织可有钙化;基底节和/或脑钙化。

四、诊断

本病常有手足搐搦反复发作史,Chvostek征与Trousseau征阳性。实验室检查如有血钙降低(常低于2.0mmol/L)、血磷增高(常高于2.0mmol/L),且能排除肾功能不全者,诊断基本上可以确定。如血清PTH测定结果明显降低或不能测得,或滴注外源性PTH后尿磷与尿cAMP显著增加,诊断可以肯定。在特发性甲旁减的患者,临床上常无明显病因可发现,有时有家族史。手术后甲旁减常于甲状腺或甲状旁腺手术后发生。

特发性甲旁减诊断标准:①血钙低。②血磷高或正常。③慢性手足搐搦症。④X线片显示无佝偻病或骨质软化症表现。⑤无肾功能不全、慢性腹泻、脂性腹泻,或原因明显的碱中毒等引起低钙血症的原因。⑥血ALP正常。⑦无甲状腺、甲状旁腺或颈部手术史,无颈部放射线照射或浸润的情况。⑧24h尿钙排泄低于正常健康人。⑨用大剂量维生素D(或其有生理作用的衍生物)和钙剂可控制发作。⑩在有指征的情况下,做Ellsworth-Howard试验,静脉注射外源性PTH后,尿cAMP及尿磷增高。

五、鉴别诊断

甲旁减的临床和血液变化主要是低钙血症,其病因有多种,故应注意鉴别。本章主要叙述特发性甲旁减的常见鉴别诊断。

1.假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism,PHP) 本病是一种具有以低钙血症和高磷血症为特征的显性遗传性疾病,典型患者可伴有发育异常、智力发育迟缓、体态矮胖、脸圆,可见掌骨(跖骨)缩短,特别是对称性第4与第5掌骨缩短。由于PTH受体或受体后缺陷,周围器官对PTH无反应(PTH抵抗)致甲状旁腺增生,PTH分泌增加,易与特发性甲旁减鉴别。

2.严重低镁血症(血清镁低于0.4mmol/L) 患者也可出现低钙血症与手足搐搦。血清PTH可降低或不能测得。但低镁纠正后,低钙血症迅即恢复,血清PTH也随之正常。

3.癫痫样发作及其他精神神经症状表现 部分患者以癫痫样发作或精神病症状为主要表现或首发症状,而误诊为神经或精神病。为了防止这种误诊,这类患者应常规地检查血钙和血磷。自从血液生化自动分析仪应用以来,常规检查血钙与血磷已是很容易的事,提高对本病的认识至为重要。用X线或CT检查脑组织钙化病变,对诊断很有帮助。若发现手足搐搦后,应立即查血钙以证明手足搐搦是否为低钙血症所致,并用钙剂加葡萄糖缓慢静脉注射或滴注。钙剂治疗能使手足搐搦迅速缓解。这种“手足搐搦—低钙血症—钙剂治疗—缓解”的序贯观察对于认识低钙血症的存在,从而进一步按甲旁减检查求得正确诊断是重要的。

4.其他 如代谢性或呼吸性碱中毒、维生素D缺乏、肾功能不全、慢性腹泻、钙吸收不良等可引起低钙血症,应加强鉴别。

六、治疗

不同于其他内分泌腺功能减退性疾病,甲状旁腺功能减退症目前尚未直接用激素替代治疗。由于PTH半衰期过短,目前针对本病主要采用维生素D与补充钙剂。其治疗目的是:①控制症状。②减少甲旁减并发症的发生。③避免维生素D中毒,尽可能用较小剂量的维生素D,使血清钙基本接近正常,血清磷下降,防止手足搐搦发作与异位钙化。

1.急性低钙血症的治疗 当发生低钙血症手足搐搦、喉痉挛、哮喘、惊厥或癫痫样大发作时,即刻静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20ml,注射速度宜缓慢,必要时4~6h后重复注射,每日酌情1~3次不等。若发作严重可短期内辅以地西泮或苯妥英钠肌肉注射,以迅速控制搐搦与痉挛。如属术后暂时性甲状旁腺功能减退症,则在数日至1~2周内,腺体功能逐渐恢复,故仅需补充钙盐,不宜过早使用维生素D,以免干扰血钙浓度,影响诊断。如1个月后血钙仍低,不断发生搐搦,应考虑为永久性甲状旁腺功能减退症,则需补充维生素D,提高血钙,防止搐搦发作。

2.间歇期处理(1)钙剂:甲旁减患者应长期口服钙剂,每日需补充元素钙1~1.5g,孕妇、乳母酌加,小儿也需多些。葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙和碳酸钙中分别含元素钙9.3%、13%、27%和40%。氯化钙容易吸收,但对胃有刺激作用。碳酸钙含钙量虽较多(约占40%),但长期服用后可引起碱中毒,从而加重低钙血症,且易导致便秘,不宜多用。枸橼酸钙(含钙量20%)适用于高尿钙患者,因为枸橼酸有预防肾结石形成的作用。钙剂宜分次口服。血钙升高后,磷肾阈相应降低,尿磷排出增加,血磷随之下降,常不需降低血磷的药物。饮食中应适当限制含磷高的食物如乳制品与肉类。轻症甲状旁腺功能减退症经补钙与限磷后,血钙可基本维持正常。(2)维生素D及其衍生物:轻症甲旁减患者,经补充钙与限制磷的治疗后,血清钙可基本保持正常,症状控制。较重患者则须加用维生素D制剂,较为常用的维生素D制剂有:①维生素D。维生素D摄22入后,在细胞微粒体中受25-羟化酶系统催化生成骨化二醇〔25-(OH)D〕,经肾近曲小管细胞1-α羟化酶系统催化,生成具有生物3活性的骨化三醇〔1,25-(OH)D〕。服用维生素D从小剂量开始,232每天口服2万U(0.5mg),以后逐渐增加,一般每日需4万~12万U(1~3mg)。但在甲旁减患者中,由于PTH缺乏,肾脏25(OH)D转变为1,25-(OH)2D的1ɑ-羟化酶活性低,维生素D效果不332佳。②骨化三醇〔1,25-(OH)D〕,商品名为罗钙全,即活性维23生素D,是维生素D的最重要活性代谢产物之一,正常生理性每日生3成量为0.5~1.0μg。初始口服剂量为每日0.25μg,以后按需要逐渐调整,每次增加0.25μg/d,直至手足抽搐减轻、消失,每日剂量不超过2.0μg。应根据每个患者血钙水平制定本品的每日最佳剂量。开始以本品治疗时,应尽可能使用最小剂量,并且不能在没有监测血钙水平的情况下增加用量。确定了本品的最佳剂量后,应每月复查一次血钙水平。③维生素D(1ɑ-OH-D)。口服经小肠吸收后在肝内经25-羟化3酶作用转化为活性维生素D[1,25-(OH)D]。初次口服为每日1μg,23以后按需要调整,每次增加0.25~0.5μg/d,不超过4μg/d。④双氢速固醇(AT-10)。与骨化二醇相似,在肝脏羟化为具有活性的25-羟基双氢速甾醇,是1,25-双羟维生素D的类似物。其作用与其他维生素D类相似,特点是作用缓慢、持久,较长期应用无耐受性。初次口服为0.2mg/d,以后按需要调整,最大剂量1mg/d。甲旁减时肾1ɑ-羟化作用减弱,外源性维生素D转变为活性维生素D的过程受到障碍,故需要较大剂量,起效慢,在体内的清除亦慢,停药后作用消失需2周至4个月。羟化的活性维生素D疗效迅速且较稳定,口服较方便,停药后3~6d作用即消失,但价格较贵。

维生素D与钙剂的剂量可相互调节。增加维生素D剂量可加速肠道钙吸收,钙剂可相应减少;增加钙剂也可增加肠道钙吸收,可相应减少维生素D的补充。甲旁减时,肾小管重吸收钙减少,肾小球滤出钙的排泄量增加,在血钙正常条件下(如2.35mmol/L)即出现明显的高尿钙,因而甲旁减用钙剂和维生素D治疗的目标为减轻、控制临床症状,而不是将血钙提到正常范围,宜将血清钙保持在2.0~2.25mmol/L之间,每日尿钙排出量控制在6mg/kg以下,最多不超过300mg/d,否则高尿钙易导致肾结石。监测的目的主要是预防高钙血症达到既可防止手足搐搦突发,同时也使尿钙不致过高,以避免尿路结石、肾钙质沉积、肾功能减退,并防止维生素D中毒。(3)补镁:经补钙治疗后,血钙已提高至正常,但仍有搐搦发作则应疑及可能伴有低镁血症,应立即补充镁剂,可用25%的硫酸镁10~20ml加入5%葡萄糖盐水500ml中静脉滴注,或用10%溶液肌肉注射,剂量视血镁浓度而定,治疗过程中需随访血镁以免过高。低镁血症纠正后,低钙血症也可能随之好转。(4)甲状旁腺移植:对药物治疗无效或已发生各种并发症的甲旁减患者可考虑同种异体甲状旁腺移植治疗,但寻找供体困难。(5)美国FDA于2002年11月批准礼来公司研发的重组人甲状旁腺素(1-34)多肽(Teriparatide特立帕肽)用于治疗绝经期骨质疏松症和部分老年男性骨质疏松症的骨形成促进剂,2006年4月欧盟批准美国NPS公司研发的重组人甲状旁腺素(1-84)用于治疗妇女绝经后骨质疏松症。目前国外有报道,用人工合成的甲状旁腺激素替代治疗各种PTH不足的甲状旁腺功能减退症。KarenK等采用合成的人PTH-(1-34)治疗甲状旁腺功能减退症患者,对比传统的活性维生素D与钙剂的治疗方案,连续观察3年,结果表明PTH-(1-34)治疗能稳定血钙在正常或正常低限,并较传统治疗方法降低尿钙排泄率,但对肾功能的影响与传统方法并无显著性差异。目前已有的研究,尚不能证明PTH-(1-34)治疗比传统治疗方法能延长患者总的生存时间。长期PTH治疗的安全性问题仍有待进一步临床观察。

七、预后

暂时性甲旁减预后良好。手术后及特发性甲旁减经治疗,血钙恢复后临床症状可获缓解,但需长期坚持服药,不应随意中断治疗。对需要广泛切除甲状旁腺或甲状腺的患者,自身甲状旁腺移植有助于降低永久性甲旁减的发生率。(马慧娟 郭岚)

第二节 假性甲状旁腺功能减退症

假性甲状旁腺功能减退症(简称假性甲旁减)是一种以具有低钙血症和高磷血症为特征的显性遗传疾病。假性甲状旁腺功能减退症的甲状旁腺正常或增生,能合成PTH。由于PTH受体或受体后缺陷,周围器官对PTH无反应,导致甲状旁腺增生,PTH分泌增加,易与特发性甲旁减相鉴别。目前认为,PTH对靶器官的作用是由cAMP调节的。信号转导鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)调节第二信使系统。激活型G蛋白(Gs)可激活腺苷酸环化酶(AC),AC可促使ATP合成cAMP。因此,G蛋白若出现结构或功能异常,均可影响PTH对靶器官的作用。其基因缺陷为激素受体-腺苷环化酶系统,使PTH不能发挥生理功能,属PTH抵抗。根据临床表现和生化改变分为假性甲状旁腺减退症Ⅰ型与Ⅱ型,以Ⅰ型最常见。典型的患者可伴有发育异常、智力发育迟缓、体态矮胖、圆脸,可见掌骨(跖骨)缩短,特别是对称性第4与第5掌骨缩短。

一、病因和发病机理

假性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的遗传病,是医学史上最早被认识的激素不应症。假性甲旁减有家族发病倾向,女性发病率为男性的2倍。早期多认为本病是X性染色体显性遗传性疾病。近年发现其也可呈常染色体显性或隐性遗传,可出现多种类型的先天性畸形及缺陷,包括躯体、感觉器官及内分泌腺缺陷,因此,认为是一种多基因显性遗传或隐性遗传性疾病。

分子遗传学的研究表明,假性甲旁减可能是一种多基因遗传性疾病。目前研究提示,其发病与GNAS基因缺陷相关。该致病基因定位于20q13.11,主要编码GTP结合蛋白的α亚基(Gsα)及另外3个转录子。GNAS基因较易出现失活性突变,使Gsα表达量下降或功能减退。突变类型主要为错义突变、无义突变和序列缺失。

正常情况下,PTH刺激靶细胞后,受体与Gsα内GDP结合,并使GDP转化为GTP,激活腺苷酸环化酶(AC),生成cAMP,进一步激活蛋白激酶A(PKA),使PTH指令得以表达。

在假性甲旁减患者中,Gsα的活性降低,使cAMP对PTH的反应性降低。当PTH刺激靶细胞时,不能产生生理效应,甲状旁腺可代偿性增生、肥大,PTH合成与分泌增加。研究证实,大多数假性甲旁减患者均有G蛋白的异常。因此,从病因上看,本病属于G蛋白病范畴。

二、分型

根据靶细胞对PTH不反应发生在cAMP生成之前或之后,假性甲旁减分为I型和II型。(一)假性甲状旁腺减退症Ⅰ型

假性甲状旁腺减退症Ⅰ型又可分为Ia型和Ib、Ic型。假性甲状旁腺减退症Ⅰ型的Ia型,又称Albright遗传骨营养不良症(AHO),为常染色体显性遗传。其发病机制是由于PTH受体蛋白功能缺陷,从而靶细胞不能产生cAMP,因而PTH无生物效应,即PTH不能提高血钙,不增加肾源性cAMP,亦不促进1,25(OH)D的形成。深入研究发23现,此类患者PTH受体的刺激性G蛋白α亚基(Gsα)活性下降。cAMP是许多肽类激素的第二信使。由于cAMP不能形成,故某些肽类激素作用欠佳,其中包括促甲状腺激素(表现为甲状腺功能低下)、胰高血糖素(常无临床表现)、促性腺激素(闭经)、抗利尿激素(尿浓缩功能不佳)受体不敏感。此型患者主要表现为搐搦,身材矮胖,拇指短,第1、第2、第4掌骨和跖骨短,偶见第2指比中指长;还可有其他骨骼的异常,指趾短宽、外生骨疣、颅骨增厚及生长障碍。常见有易位钙沉积和皮下迁移性骨生成,基底节钙化和晶体白内障。血钙减低,磷和碱性磷酸酶可升高,血中PTH增高或正常。静脉注射PTH尿cAMP与尿磷不增加。Ib型,是由GNAS基因母系遗传来源的甲基化异常所致,Gsα活性正常。没有AHO特征和其他肽类激素抵抗,只是肾脏对PTH抵抗,而骨骼对PTH反应正常。部分Ib型患者骨骼被过多的PTH作用,可出现骨量丢失,类似甲状旁腺功能亢进的骨骼改变,多为显性遗传,也有散发病例。Ic型,为显性遗传,具有Ia型的所有特征,只是Gs活性正常,生化特点是腺苷酸环化酶活性降低,因而cAMP形成受阻。(二)假性甲状旁腺减退症Ⅱ型

假性甲状旁腺减退症Ⅱ型的发病机制属于一种受体后的缺陷,即PTH作用于肾脏细胞可形成cAMP,但cAMP未能引起肾脏排磷的效应,因而有高磷血症和低钙血症。患者无特殊体型,但有低血钙症所引起的手足搐搦和其他症状、体征,患者碱性磷酸酶正常、血PTH正常或升高,血cAMP水平是正常的。注射外源性PTH之后尿cAMP增加,但尿磷的增加低于正常值。若先滴注钙剂使血钙恢复正常后再注射PTH,则尿磷排出增加。假性甲旁减Ⅱ型不具有明确的遗传和家族基础,其分子机制可能涉及受体信号转导障碍。临床无AHO畸形,仅表现PTH抵抗。

三、临床表现(一)钙代谢异常的表现

反复发作的手足抽搐病史,发作前可有先兆,如肢端、面部麻木或刺痛,常有癫痫样发作,有时伴喉痉挛、喘急,甚至可诱发癫痫大发作,出现意识丧失、昏迷。患者可以迟发性癫痫为首发症状,即首次癫痫发作时年龄>25岁,并除外中风、肿瘤、创伤等器质性损害和代谢性障碍。可以出现罕见的低钙性眼外肌痉挛。患者剧烈运动后可出现阵发性运动障碍及继发性全身性强直—阵挛发作。脑电图表现为两侧前叶棘慢波。患者可因基底节钙化出现不自主运动,还可出现少年性痴呆,表现为记忆力减退,意志活动减弱,但无基底节区钙化的证据。(二)Albright遗传性骨营养不良症(AHO)

典型的AHO体型:圆脸、颈短、身材粗短、侏儒体形、盾牌胸、手指及足趾畸形。身材矮小在幼儿时期不被察觉,到十几岁才表现出比同龄人矮小。第4与第5掌(趾)骨较短是典型表现。将手握拳,观察掌关节远端,由于第4与第5掌(趾)骨较短,可见该两掌骨远端处不呈关节结节而呈凹陷。另一检查方法是将掌指关节屈曲,第4与第5掌骨远端连线延长线应超过第3掌骨之远端,即与中指相交。如第4与第5掌骨较短则上述连线与第3掌骨相交,称为“掌骨征阳性”。但掌骨征阳性并非假性甲旁减患者所特有,亦见于10%正常人或具有短指、弯曲桡骨或其他骨畸形的患者。生长激素(GH)缺乏在Ia型患者中较普遍,可导致肥胖及身材矮小。

四、实验室检查(一)血液检查

低血钙、高血磷,低尿钙、尿磷,PTH升高或正常,注射外源性PTH后,尿cAMP增加或不增加,但尿磷不增加。患者的甲状腺C细胞功能紊乱,血清降钙素明显高于正常人。AHO患者的红细胞膜Gsα蛋白活性下降。Ib型患者的骨代谢生化指标(如骨钙素、抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚)均高于正常人、特发性甲状旁腺功能减退症和术后甲状旁腺功能减退症患者,与血清PTH水平正相关。(二)影像学表现

1.骨骼畸形 掌、指骨变短为本病最常见并最能在早期发现的X线表现,在假性甲旁减发生率为70%。骨骼短缩中以第4、第5掌骨和拇指末节指骨变短具有特征性和特异性。在Ia型患者的掌(跖)指(趾)骨形态中,至少存在一段掌(跖)指(趾)骨短于正常人群的2个标准差。其中第3、第4掌骨可短于正常人群10.0个标准差,而第5掌骨及第1~4末节指骨短缩最多见,占85.7%。三者若同时出现,确诊价值更高。颅骨的异常表现为颅板增厚,板障变窄或增宽。还可出现方形髂骨翼和股骨颈粗短,髋关节内、外翻,椎体变形、椎管狭窄,肱骨外翻畸形、上臂进行性缩短、外生骨疣等畸形。

2.骨质疏松和纤维囊性骨炎 血清PTH与脊柱骨密度呈负相关。纤维囊性骨炎较少见。

3.异位钙化 常见于颅内基底核区,钙化特点为双侧、对称、多发。其中颅内基底节或脑实质钙化,假性甲旁减患者发生率较高,约为44%。此外,还可有关节旁、软组织、肌腱、皮下骨化或钙化,肾脏钙化。婴儿时期出现早期皮下钙化应警惕是否存在假性甲旁减。

4.牙齿异常 与发病年龄有关,年龄愈小,影响愈大。

五、诊断与鉴别诊断

本病诊断要点:①手足抽搐,呈“助产手”或“鹰爪状”。②神经精神症状。③Chvostek征及Trousseau征阳性。④低血钙、高血磷,PTH升高。⑤脑内多发对称钙化,尤其双侧基底核区。⑥身材短小、圆脸、指(趾)粗短。⑦智力发育障碍。⑧注射外源性PTH后尿cAMP正常或增加,尿磷不增加。⑨无颈部手术、放射治疗史。⑩特征性X线表现:掌(跖)指(趾)骨对称性不成比例短缩畸形,尤其是第4、第5掌骨和拇指末节骨变短。

本病特别需与假假性甲状旁腺功能减退症相鉴别:两者有相同的发病机制,假性甲旁减是假假性甲旁减的一种不完全表现形式。临床上具有典型的AHO畸形、短指(趾)畸形及异位钙化,但多无自觉症状。实验室检查无假性甲旁减的生化异常,尿排磷试验阳性。

六、治疗

本病是遗传病,无特效治疗方法,但需终生对症治疗。补充钙及维生素D制剂是防止急性发作和阻止病情进一步进展的有效方法。治疗过程中需定期检查血镁、血钙、血磷水平及尿钙排泄量,以血钙控制在正常低限为宜,并使血PTH水平维持正常,以防止甲状旁腺功能亢进性骨病的发生。(章冬梅 董春霞)

第三节 甲状旁腺功能亢进症

甲状旁腺功能亢进症(hyperpara thyroidism,简称甲旁亢)可分为原发性、继发性、三发性和假性4种。原发性甲状旁腺功能亢进症(原发性甲旁亢、PHPT)是由于甲状旁腺本身病变(肿瘤或增生)引起的甲状旁腺激素(PTH)合成与分泌过多,通过其对骨与肾的作用,导致高钙血症和低磷血症。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症,刺激甲状旁腺,使之增生肥大,分泌过多PTH所致,常见于肾功能不全、骨软化症、小肠吸收不良和维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。在继发性甲旁亢的基础上,由于腺体受到持久的刺激,部分增生组织转变为腺瘤,自主性地分泌过多PTH,称为三发性甲旁亢,临床少见。假性甲旁亢是指某些恶性肿瘤(如肺、肝、肾和卵巢等恶性肿瘤)分泌类PTH多肽物质,致高钙血症,亦称伴瘤高钙血症。

本节着重介绍原发性甲状旁腺功能亢进症,它是甲状旁腺分泌过多的PTH引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。早期往往无明显临床症状或为一些非特异性症状,如乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐等,难以及时做出诊断。晚期则有典型的临床表现,如反复发生的肾结石、消化性溃疡、精神改变与广泛的骨吸收。主要的生化特点是高钙血症和低磷血症。近年来,不少患者由于常规测定血清钙而得以及时发现。这些患者除高钙血症与血清PTH增高外,常无明显症状。

一、原发性甲状旁腺功能亢进症(一)病因和病理

原发性甲状旁腺功能亢进症(原发性甲旁亢、PHPT)是由于甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌所引起PTH分泌过多。以前认为甲旁亢是一种少见病,但在欧美国家采用血钙筛查大量的门诊和住院患者后,发现其患病率为0.1%~1%,且甲旁亢的年发生率约0.3/1000。在欧美国家,PTH被认为是继糖尿病、甲状腺功能亢进后的第三大内分泌疾病。在小于15岁的青少年中很少见。随着年龄的增长其发病率明显增加。40岁以后两性发病率均显著增加,尤其绝经期后妇女,其发病率更高,2~4倍于男性。

原发性甲旁亢中腺瘤约占总数的85%,绝大多数为单个腺瘤,且多位于下方的甲状旁腺,其发生率是上方甲状旁腺的2~4倍。6%~10%甲状旁腺腺瘤可异位于胸腺、心包或食管后。腺瘤体积一般较小,重0.5~5.0g,但也可大至10~20g(正常甲状旁腺每个平均25mg),可发生纤维化、钙化,或出血、坏死和囊性变。瘤体大小和重量与病死率呈正相关。有完整的包膜,其中主要是主细胞,有时从组织学上与增生不易区分。临床上观察到,颈部或头部良性疾病而接受放射治疗后,发生甲旁亢的危险性比普通人群增加2~3倍,有的可在放疗后20~45年发病,且暴露放射线的强度越强,发生甲状旁腺瘤的危险性越高。这可能因放射线使甲状旁腺细胞内的某些基因突变所致。但是大多数的甲旁亢患者并无接触特异性诱变剂的病史。另外,人们还观察到,某些维生素D受体基因的多态性可能与甲状旁腺瘤的发生有关。

约10%的病例为甲状旁腺增生,常累及上下4个腺体,外形不规则,呈弥漫性增大而无包膜,无出血、坏死和囊性变等,其中以主细胞为主。增生细胞内激素浓度低,说明其分泌多而储备少。有时增生组织周围可形成假性包膜,易误认为多发性甲状旁腺腺瘤。引起散发性甲状旁腺增生的病因尚不清。目前已知的促进甲状旁腺细胞增生的因素如低钙血症或1,25-(OH)D缺乏,在甲旁亢患者中并不存在。23设想在甲状旁腺以外的部位可能存在着一些能刺激甲状旁腺细胞增生的因子或4个甲状旁腺同时发生基因缺陷而导致多个甲状旁腺细胞的多克隆扩增。

甲状旁腺癌较为少见,但90%伴有功能亢进。有0.5%~4.8%的甲状旁腺功能亢进由于甲状旁腺癌引起。部分甲状旁腺癌发展较缓慢,早期手术切除可获痊愈,但部分病例发展迅速,可远处转移至肺、肝、骨等。肿瘤大(>1.5cm)、血钙和PTH明显增高、颈部触及肿块和可有颈淋巴结或远处转移是其特点。75%患者血钙>3.2mmo1/L,PTH高于正常值2~4倍,甚至10多倍,而腺瘤则很少如此。

部分患者系家族性多发性内分泌腺瘤病(MEN)的一部分,为常染色体显性遗传,有明显的家族发病倾向。近年来的研究认为,不同类型的MEN有不同的基因缺陷。MEN1的基因位于11号染色体长臂,11q13带。MEN2基因则位于第10对染色体长臂上,即10q11.2带,为PET原癌基因,其表达产物为ret蛋白。(二)病理生理

由于甲状旁腺大量分泌PTH,使骨钙溶解释放入血,引起高钙血症;PTH还可在肾促进25(OH)D转化为活性更高的1,25(OH)3D,后者促进肠道钙的吸收,进一步加重高钙血症。同时,肾小管23对无机磷再吸收减少,尿磷排出增多,血磷降低。由于肿瘤的自主性,高血钙亦不能抑制甲状旁腺的分泌,故血钙持续增高。如肾功能完好,尿钙排泄量随之增加出现高尿钙。所以,甲旁亢患者表现为高血钙、低血磷、高尿钙、高尿磷。骨基质分解,黏蛋白、羟脯氨酸等代谢产物排泄增多,形成尿路结石或肾钙盐沉着症,加重肾脏负荷,影响肾功能,甚至发展为肾功能不全。由于持续增多的PTH,引起广泛骨吸收脱钙等改变,严重时可形成纤维囊性骨炎。血钙过高还可发生钙在软组织沉积,导致迁徙性钙化,如肺、胸膜、胃肠黏膜下血管内、皮肤等,如发生在肌腱与软骨,可引起关节部位疼痛。(三)临床表现

本病多见于20~50岁的成年人,40岁以后发病率显著增加,女性2倍于男性。起病缓慢,临床表现可多种多样。甲旁亢早期往往无症状或呈非特异性症状,如乏力、易疲劳、食欲缺乏、恶心、四肢酸痛;晚期则有典型的临床表现,如骨痛、肾结石等,累及骨骼、泌尿、消化、心血管和神经系统等多个器官和系统。国内以骨型、肾骨型多见,国外则以肾型为主,骨型较少见。贺晓燕等收集瑞金医院1956年至2005年间收治的PHPT患者临床资料发现:我国PHPT的平均起病年龄为39岁,但病程长,中位数为4年,首发症状按分布比例依次为肾骨混合型(38.8%)、骨型(33.1%)、肾型(16.9%)、高钙型(9.3%)、无症状型(1.9%)。骨型主要包含骨痛,如腰背或下肢关节疼痛、病理性骨折、活动受限、身材缩短等表现,可独立或合并出现。肾型主要包含尿路结石、尿路感染、血尿、肾功能不全等,亦可独立或合并出现。肾骨混合型为兼有骨型及肾型表现。高钙型表现为:中枢神经系统的记忆力下降、失眠;神经肌肉系统的疲劳乏力、四肢酸胀;消化系统的恶心呕吐、胃纳欠佳、胃炎、胃溃疡、胰腺炎;循环系统的心悸、胸闷、窦性心动过缓、房室传导阻滞等。只要首发症状有以上表现之一就列为该类型。无症状型PHPT定义为,在发现高钙血症并诊断为该病前,无任何以上提到的表现。

本病的主要临床表现为下述3个方面:高钙血症;肾结石、肾钙化;代谢性骨病。

1.高钙血症 血钙增高所引起的症状可影响多个系统。(1)中枢神经系统:可出现记忆力减退、智力下降、情绪不稳定、性格改变、淡漠、消沉、抑郁、嗜睡、烦躁、焦虑、失眠,偶可见精神障碍,如瞻望、幻听、幻视、迫害妄想、狂躁,甚至木僵与昏迷等表现。有时由于症状无特异性,患者可被误诊为精神症。神经系统症状的轻重与高钙血症的程度有关。当血清钙超过3mmol/L时,容易出现症状。严重的神经精神症状主要与血钙显著升高和高血钙危象有关。(2)神经肌肉系统:可出现倦怠,四肢肌肉软弱,以近端肌肉为主,重者可出现肌萎缩。肌无力伴肌痛,于运动后加重,休息亦难恢复。腱反射多正常。常伴有肌电图异常,主要表现为运动单位时限下降,幅度降低,多相电位增高,而运动神经传导速度和末端感觉电位多正常。临床上可误诊为原发性神经肌肉疾病。这种肌肉软弱和萎缩在甲旁亢手术治疗后可获纠正。(3)消化系统:高血钙可导致神经肌肉激惹性降低,胃肠道平滑肌张力降低,胃肠蠕动减弱导致腹胀、便秘和食欲减退。部分病例有反酸,上腹部疼痛及恶心、呕吐。也可引起顽固性消化性溃疡,除十二指肠球部外,还可发生胃窦、十二指肠球后部溃疡甚至十二指肠降段、横段或空肠上段等处溃疡。其部分原因与血钙过高刺激胃黏膜G细胞分泌过多胃泌素,使胃酸分泌增多导致消化性溃疡有关。患者易发生出血、穿孔等并发症。高浓度钙离子可激活胰腺管内胰蛋白酶原,引起自身消化和胰腺的氧化应激反应,发生急性胰腺炎。复发性胰腺炎可能与胰腺钙盐沉着、胰管阻塞等有关。(4)心血管系统:高血钙可引起心血管症状,如心悸、气急、胸闷、心律失常、心力衰竭等。PHPT患者常伴有高血压、左心室肥大,甚至还可出现致命性心律失常或心搏骤停等高血钙危象征象。心电图提示Q-T间期缩短、窦性心动过缓、房室传导阻滞。此类患者,即使经手术治疗后仍有30%的患者死于持续高血压及心、脑、肾并发症。(5)其他:长期的高血钙尚可导致软骨、胸膜、角膜等处的异位钙化。软组织钙化影响肌腱、软骨等处可引起非特异性关节痛。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。本病患者亦易并发脑血管意外、痛风、代谢性酸中毒、低血钾、低血镁及高氯血症等。

2.骨骼病变 典型病变是广泛骨丢失、纤维性囊性骨炎、囊肿棕色瘤形成、病理性骨折和骨畸形。主要表现为广泛的骨关节疼痛,伴明显压痛。多由下肢和腰部开始,逐渐发展至全身,以致活动受限,卧床不起,翻身亦困难。重者有骨畸形,如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲和身材变矮,表现为鸡胸、驼背、O形腿或X形腿、髋关节内翻等。约30%的患者有自发性病理性骨折和纤维性囊性骨炎,有囊样改变的骨常呈局限性膨隆并有压痛,好发于肋骨、锁骨外1/3端及长骨,易被误诊为骨巨细胞肉瘤,该处常易发生骨折。骨髓被纤维结缔组织填充而出现继发性贫血和白细胞减少等。国内报道的病例80%以骨骼病变表现为主或与泌尿系结石同时存在。早期患者可仅表现为骨转换率增加,骨的吸收超过骨的形成,骨的矿物质日渐减少,可通过CT扫描或骨密度仪监测骨密度改变,以发现有无进行性骨质减少。

3.泌尿系统 PTH的生理作用为增加肾远曲小管中钙的重吸收率,并抑制肾近及远曲小管中磷的重吸收。甲旁亢时血PTH增多,尿磷排泄增多。PTH的主要全身性作用为提高血钙浓度,在PTH过量时,高血钙使肾小球滤过的钙量大为增加,超过了PTH增加肾远曲小管重吸收钙的效果,故尿钙排量增多。因此患者常有烦渴、多饮和多尿。高血钙还可抑制ADH对远端肾小管水的回吸收,产生尿崩症群。患者常并发泌尿系感染,肾功能不全及反复的肾脏或输尿管结石。肾结石主要为草酸钙与磷酸钙组成,可出现反复发作的肾绞痛与血尿。X线发现结石可为双侧,可在短期内增多或增大。尿路结石又可诱发尿路感染或引起尿路梗阻,如不及时治疗,可演变成为慢性肾盂肾炎,进一步影响肾功能。肾实质钙盐沉积、弥漫性肾小管内钙盐沉积可导致钙化性肾病,肾功能逐渐减损,最后可引起肾功能不全甚至肾衰。本病所致的尿结石的特点为多发性、反复发作性、双侧性,结石常具有逐渐增多、增大等活动性现象,连同肾实质钙盐沉积,对本病具有诊断意义。

4.特殊类型的临床表现(1)正常血钙的原发性甲旁亢:大约有1/3的患者血钙可以正常。其原因可能是:①血钙水平呈波动状态,间歇性增高,故需检测血钙3次以上。②血清总钙包含血浆蛋白结合钙和游离钙,因而随血浆蛋白高低而升降。故只有在血浆蛋白正常时,血清钙升高才有诊断价值,或直接测定血清游离钙才更有意义。有资料显示,游离钙的诊断符合率为95.3%,而血清总钙仅为73.4%。③C细胞分泌降钙素增多,在拮抗PTH的同时,作用于肾使尿钙排出增多,血钙趋于正常。④PTH与血钙的负反馈作用仍然存在。⑤患者营养不良或进钙不足。⑥肾功能不全时,血磷值增高,可影响血钙值。⑦在病程长、骨病变严重、骨库耗竭者,其血钙水平常正常。⑧伴发严重维生素D缺乏或软骨病时。⑨复发性胰腺炎患者。⑩甲状旁腺腺瘤栓塞,组织坏死。(2)无症状原发性甲旁亢:患者无特异性PHPT症状,仅有血钙和血PTH水平轻度升高,称为无症状原发性甲旁亢(无症状PHPT)。随着血清离子钙测定的普及,无症状型甲旁亢的检出率明显增加。国外的统计结果显示:1960年前无症状型甲旁亢仅占全部病例数的6%;1961~1980年为26%;而近5年的患者中几乎1/2为无症状型。本病无典型的临床表现,或仅有一些非特异性症状,如乏力、易疲劳等。

为此,美国国立卫生研究院(NIH)于1990年10月29~31日和2002年4月8~9日分别举办了无症状PHPT诊治的专家共识会和展望21世纪无症状PHPT的专家讨论会,讨论对无症状PHPT诊治策略。专家们一致认为,有以下情况者推荐手术:①年龄<50岁。②不能或不愿随访者。③血钙值超过正常0.25mmol/L。④24h尿钙排量>10.0mmoL。⑤肾功能降低30%。⑥有并发症,包括肾钙质沉着或骨质疏松(在腰椎、髓部或腕部任何一处T值<-2.5s)或严重精神、神经紊乱。如不能施行手术者应跟踪随访,每年测定2次血钙值,每年测定1次血肌酐和BMD。(3)多发性内分泌腺瘤病(MEN):甲旁亢患者可有家族史,常为多发性内分泌腺瘤病(MEN)的一部分。MEN又分为2种类型:MEN1及MEN2。

MEN1又称为Wermer综合征,呈常染色体显性遗传。致病基因定位在11q13区。本综合征的临床特征是在家族成员中,先后发生甲状旁腺、腺垂体和肠胰内分泌肿瘤。PHPT是MEN1最常见和最突出表现,起病较早(20岁),男女发病率相仿,除甲旁亢外,MEN1的并发肿瘤尚有垂体瘤(以催乳素瘤为主)、胃肠的神经内分泌肿瘤〔如胃泌素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰升糖素瘤、肾上腺皮质瘤(主要为无功能性肿瘤)、脂肪瘤、皮肤肿瘤〕以及少见的嗜铬细胞瘤等。在本病的早期,多数患者无症状。对患MEN1的家族成员应定期做全面的病史采集及体检,早期发现,早期治疗。由于多数患者以PHPT为首发表现,所以在临床上要特别注意用生化检查和激素测定进行筛选。如怀疑存在MEN1,应确定甲状旁腺、垂体和胰腺有无病变,并采用分子遗传学方法筛查MEN1突变基因携带者。

多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2a),亦称为Sipple综合征,呈常染色体显性遗传,发病机制系ret原癌基因(RET)发生突变所致。在临床上,MEN2a的临床特点是甲状腺髓样癌(MCT)、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。甲旁亢表现不如MEN1型明显,症状较轻,但甲状旁腺的病变本质相同,表现为多腺体的弥漫性增生,有时易误诊为散发性PHPT。甲状腺髓样癌(MCT)是最常见及最早出现的病变。嗜铬细胞瘤多位于肾上腺,常为双侧性,恶性者少见。对可疑患者及其家族成员应该做ret基因突变分析,以早期明确诊断和早期手术。MCT、嗜铬细胞瘤和甲旁亢可用相应药物治疗,但一般主张行全甲状腺和双侧肾上腺髓质切除术及甲状旁腺次全切除术。(4)儿童甲旁亢:儿童甲旁亢在国内外均较少见。国内报道的病例有骨吸收改变,同时多数伴有佝偻病体征(腕部增大似手镯样、串珠肋、膝外翻或膝内翻等)和骨X线的特征性改变(长骨干骺端膨大、呈杯口状、边缘模糊、毛刷样、有生长障碍线和假骨折等),可能是因为儿童处于生长发育活跃期,对钙和维生素D的需求量高,所以骨吸收改变和骨矿化障碍两者同时存在。这种原发性甲旁亢与佝偻病引起的继发性甲旁亢的鉴别主要依靠:前者X线影像呈现骨吸收和骨矿化障碍,有时伴泌尿系统结石,血钙、PTH水平均增高,尿钙排量也增多;后者X线摄片有佝偻病矿化障碍表现,缺少骨吸收改变,血钙水平正常或低,尿钙排量明显减少。儿童甲旁亢大多为甲状旁腺腺瘤,如血钙增高明显,发现多个瘤体或瘤体较大,应密切随访,警惕甲状旁腺癌的可能。(5)妊娠期甲旁亢:指甲旁亢合并妊娠与妊娠期发现的甲旁亢2种情况。PHPT一般不影响妇女受孕,但妊娠对母亲和胎儿是一种潜在的威胁。PHPT患者在妊娠期间高血钙可有所下降,给本病的诊断带来一定困难,多见于无症状型甲状旁腺腺瘤的母亲,如忽视妊娠期营养补充或合并有慢性腹泻、吸收不良等情况,且母亲易伴发维生素D缺乏症。对母亲和胎儿造成死亡危险的因素是严重的高钙血症。母亲的并发症主要有肾结石、骨痛、胰腺炎、精神异常和高血钙危象等。胎儿的并发症主要是宫内生长迟滞、低体重儿、早产、胎儿宫内窒息、产后手足搐搦及永久性甲状旁腺功能减退等。如经积极而合理的治疗,这些并发症的发生率可减少。较重患者宜手术治疗,手术时机为妊娠最后3个月,但仍有不少争论。(6)甲旁亢危象:甲旁亢危象常发病急骤,病程凶险,血钙水平≥3.75mmol/L,有明显的消化系统和精神、神经系统症状。患者在高热、精神刺激、脱水、少尿、手术创伤等应激情况下,或过度挤压甲状旁腺、服用过量钙剂与维生素D后,易发生高血钙危象。患者有顽固性恶心、呕吐、腹痛、嗜睡、烦躁、意识模糊甚至昏迷,多饮、多尿和脱水。由于肾小球滤过率下降,尿素等有机物潴留,血磷逐渐升高。患者可因严重高血钙或因循环衰竭,心律失常,肾衰而致命。病死率约为60%。(7)原发性甲状旁腺功能亢进症与甲状腺疾病并发研究结果表明,PHPT中甲状腺疾病有较高并发率,病种多样,以良性为主,在临床诊治过程中应当重视。国外文献报道较多,并发率高低较为悬殊,从30.8%(16/52)到84.3%(43/51),可能与各国地区生活环境、作者关注程度不同有关。国内徐少明等报道,并发甲状腺疾病总的并发率为41.2%(21/51),其中甲状腺肿并发率为33.3%、桥本甲状腺炎并发率为3.9%、甲状腺瘤并发率为3.9%、甲状腺癌并发率为2%。其中1例是结节性甲状腺肿、甲状腺癌和甲状旁腺癌三病并发。PHPT与甲状腺疾病并发的机理尚需积累病例深入研究。手术宜争取同时治愈两种腺体疾病。(四)实验室检查

1.血清PTH测定 测定血清PTH的方法可分为测定血中氨基端、中间段、羧基端和完整的PTH。PTH的中间段或羧基端,系非活性片段,虽与临床有良好相关,但可受肾功能不全的干扰,肾衰时这些片段可积累而使其测定值增高。而完整的PTH及氨基端片段可被肝脏和外周组织很快代谢而不易受肾脏功能的干扰。故以前针对PTH分子的一部分,如氨基端片段的放免测定的敏感性不高。目前发展的双位点测定法测定的包括氨基端和羧基端的全长PTH(1~84),其敏感性与特异性均大为提高,是原发性甲状旁腺功能亢进症的主要诊断依据,能很好地分辨正常、原发性甲旁亢以及肿瘤所致血钙过高症。该法正常范围为1~10pmol/L,平均值为3.42pmol/L。原发性甲旁亢患者血清PTH在10pmol/L以上,但注意与慢性肾衰竭患者作鉴别。

2.血钙 高血钙伴低血磷是原发性甲旁亢诊断的重要依据之一,当血清总钙多次超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28mmol/L应视为疑似病例。早期血钙呈间歇性升高或处于正常上限,但对于疾病晚期全身骨痛行走困难或卧床的患者,多己有全身广泛骨吸收X线典型表现者,血钙不高甚至偏低,这与病程长、尿钙排出过多导致体内钙库耗竭有关。另外,还受肾功能状态、肿瘤坏死等多种因素影响,因此必须结合临床进行分析。如同时伴有维生素D缺乏、肾功能不全或低白蛋白血症,血清总钙可不高,但血清游离钙是增高的。血清磷降低,常低于0.8mmol/L,但在肾功能不全时血清磷可不低。

3.血清碱性磷酸酶 正常成人的血清碱性磷酸酶(ALP)大多是由肝脏和骨骼产生的。病理状况下,骨骼疾病和肝胆疾病时,血清中ALP含量显著增高。因此,排除了肝胆疾病的存在,ALP增高反映了骨病变的存在。ALP是反映成骨细胞活性增加的重要标志,是最常应用的评价骨形成和骨转换的指标,多数情况下骨病变越严重,血清ALP值越高,对于PHPT的诊断有重要意义。PHPT患者血清碱性磷酸酶常增高,可达130IU/L以上,在骨骼病变比较显著的患者尤为明显。血清ALP和钙的异常可以单独存在,也可同时出现,即使患者无症状及症状轻微也应引起重视。血氯常升高,血HCO3-常降低,可出现代谢性酸中毒。

4.尿钙 尿钙升高的诊断意义不亚于血清钙,尤其对血磷低而血钙正常,或血钙间歇性增高者更有意义。在低钙饮食条件下,尿钙排出量>5.0mmol/d,则有一定诊断意义。尿钙增加,但由于PTH降低钙的清除率,当血清钙低于2.87mmol/L时,尿钙增加可不明显。尿磷常增高,肾磷阈值可基本代表肾脏的保磷能力,但由于饮食等因素的影响,诊断意义不如尿钙增多。长期高尿钙可影响肾浓缩功能,因而出现多尿与等渗尿,甚至引起肾功能不全与氮质血症。

5.尿cAMP 本病患者尿cAMP增加,但注射外源性PTH后,尿cAMP不再进一步增加。糖尿病、甲亢、生长激素瘤、ADH分泌不适当综合征等,尿中cAMP亦可轻度升高。甲旁亢者如并发肾衰,则cAMP可转为正常或降低。

6.尿羟脯氨酸与肌酐比值(Hop/Cr) 测定Hop是人体胶原蛋白的主要成分,胶原纤维分解产物Hop可从尿中排出,测定尿Hop的含量就可反映胶原降解的情况,判断胶原分解程度,因此,尿Hop/Cr常用来反映骨吸收情况。PHPT患者尿Hop/Cr值常升高,与全身多发骨吸收的X线表现一致,提示了全身骨质流失的情况,为代谢性骨病的表现,可作为PHPT的辅助诊断指标。

7.钙磷代谢的动态试验(1)皮质醇抑制试验:超生理剂量的糖皮质激素可直接抑制骨形成、抑制肠道吸收钙、促进尿钙排出,可能对维生素D的合成及其作用有抑制作用,故可用于高血钙的病因鉴别。给予皮质醇50~100mg/d或泼尼松30mg/d(分次服),连续10d。原发性和假性甲旁亢者的血钙往往不降低,而结节病、维生素D中毒、多发性骨髓瘤、甲亢患者的血钙可降至正常。

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