作者：李秀惠
出版社：人民卫生出版社
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手足口病中西医基础与临床试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
手足口病中西医基础与临床/李秀惠主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19684-0
Ⅰ.①手… Ⅱ.①李… Ⅲ.①手足口病-中西医结合疗法 Ⅳ.①R512. 5
中国版本图书馆CIP数据核字（2014）第213235号人卫社官网 www. pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www. ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！手足口病中西医基础与临床
主 编：李秀惠
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手足口病常见多发，以婴幼儿为传播对象，早年多由儿科医生接诊。2008年以降，该病在我国多省市大面积暴发流行，尤以肠道病毒（EV）71为最烈：患儿死亡时有发生，令家长乃至社会谈疫色变。在此背景下，手足口病的中医药治疗亟需进一步开展研究，从而探讨中医药治疗的特色。鉴于此，2009年国家中医药管理局为甲流、流行性脑炎、手足口病设立科研专项。手足口病课题组在李秀惠教授带领下，依照卫生部手足口病诊疗指南（2010年版）推荐的中医诊疗方案，着手进行临床观察研究，展开病因病机、证候症状学的分析探讨。研究结果表明，该中医方案对手足口病普通型和重型患儿均有较好的疗效。2012年，课题组对该方案进一步优化，并在全国范围内推广应用。“碧血照岐黄，丹心付疫情”。本书的编写人员多是活跃在临床一线的中西医专家，同时亦是课题组研究成员。2009-2013年，我们受国家中医药管理局专项组的委托，多次参加手足口病课题组项目的研讨，期间，见到研究人员能以抽丝剥茧般的精神研讨论证，深入临床一线寻找答案的致志状态，给我们留下了很深的印象。此次汇撰，是课题组成员在手足口病领域认真地对病儿证治演变分析的见证。本书不仅详细阐述了手足口病的中西医基础理论知识及近年来的学术动态，更对课题组的研究成果和临床经验，赋予图文并茂、文理兼顾的展示说明。《诗经》云：“谦谦君子，赐我百朋。”此书可为医务工作者及相关专业人士提供助力，也会成为广大读者颇受欢迎的医学专著。
暴疫横行，仲景伤而演“六经”，又可悲而述“瘟疫”。昔贤尚能不计安危得失，挥斥方遒，汝辈当思奋发图强，为中医增光添彩。与诸君共勉。于甲午春月前 言
手足口病是全球性传染病，1957年由新西兰学者首次报道，1958年加拿大Robinson医师从患者粪便和咽拭子标本中分离出柯萨奇病毒（Cox A16），1959年英国学者提出手足口病命名，1969年美国学者发现一种新型肠道病毒与之相关，并于1970年命名为肠道病毒71型（EV71）。
1963年以来，英国的流行病学数据显示，手足口病流行的间隔期为2～3年。1970年代中期，保加利亚、匈牙利相继暴发以中枢神经系统为主要临床特征的EV71流行。日本是手足口病发病较多的国家，1969～1970年的流行以Cox A16感染为主，1973年和1978年的2次流行则由EV71引起，1997～2000年手足口病在日本再度活跃，EV71、Cox A16病毒均有分离。1997年马来西亚发生了主要由EV71引起的手足口病流行。我国自1981年在上海发现本病，以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、广东等十几个省（市）均有报道，1998年我国台湾省发生EV71引起的手足口病和疱疹性咽峡炎暴发流行，在6月和10月两波流行中，共监测到129 106例，重症病人405例，死亡78例，并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎等。2008年3月以来，安徽省阜阳市发生大规模手足口病疫情，随后在全国多个省份暴发流行，特别是肠道病毒EV71导致患儿死亡病例增多，给患儿家长和社会造成恐慌。
2009年，国家中医药管理局为了弘扬中医药特色，发挥中西医结合优势，设立行业专项以研究手足口病中医药治疗方案。经过三年多的努力，李秀惠教授带领课题组按时完成了中医药诊疗手足口病临床观察和基础研究，确定了中医药治疗手足口病普通和重型病例都有较好的临床疗效，并于2012年修订了手足口病中医药治疗方案在全国推广。
本书在以上背景下由课题组多位临床专家编撰而成。本书汇集了手足口病的中西医基础知识和近年来研究的新进展，以及本课题的研究成果和临床经验，共分十六章，系统介绍了本病的病原学、流行病学、病理学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗学，以及中医对发热伴出疹性疾病认识、病因病机、证候研究、治则治法、辨证论治、常用疗法、方药研究、中医预防与调护等等，适合基层医生阅读，也利于基础研究和相关专业人士参考，对健康教育人员、儿童家长以及志愿者亦有帮助。
在本书编写以及课题实施过程中，我们得到了国家中医药管理局科技司和医政司、中国中医科学院、北京中医药大学、北京佑安医院、北京地坛医院、安徽中医药大学第一附属医院、湖南省儿童医院、武汉市医疗救治中心、广西医科大学第一附属医院、昆明医科大学第一附属医院、福州市传染病医院、杭州市第六人民医院、成都市传染病医院、石家庄市第五人民医院、呼和浩特市第二人民医院、深圳第三人民医院、开封市儿童医院、广州市儿童医院、深圳市妇儿医院各位领导和专家教授的大力支持，在此致以诚挚的谢意。
对于本书的编写，我们力求资料充分、内容丰富、新颖实用、深入浅出，以便适合于不同层次的读者，但由于时间仓促，经验有限，书中错误与不当之处在所难免，恳请有关专家学者和广大同道批评指正，以期再版时修订。编者2014年8月上 篇第一章 概 论一、定义与病原体
手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是由多种肠道病毒引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。大多数患者症状轻微，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。患儿和隐性感染者均为传染源，成人感染后多不发病，但能够传播病毒，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播，引起手足口病的主要为肠道病毒属的柯萨奇病毒（coxsackie virus）A组16、4、5、7、9、10型，B组2、5型；埃可病毒（echo viruses）和肠道病毒71型（entero viruses 71），其中以EV71及Cox A16型最为常见。Cox A16感染所致疾病症状较轻，很少有死亡病例，EV71引起的HFMD可引起严重并发症，并可以大规模暴发流行，对儿童造成了极大威胁。
肠道病毒属于小核糖核酸病毒科、肠病毒属，包括64个血清型。病毒体积小，呈球形，病毒衣壳为对称的二十面体，病毒基因组为单股正链RNA，基因组长约7. 4kB。基因组仅含一个开放读码框（open reading frame，ORF），两端为保守的非编码区（untranslated region，UTR），5′端UTR共价结合1个小分子蛋白VPg，与病毒RNA合成和基因组装配有关；3′端有poly（A）尾，加强了病毒的感染性。病毒颗粒裸露无包膜和突起，主要包括4个病毒外壳蛋白（VP1、VP2、VP3和VP4）和7个非结构蛋白（2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D），4种结构蛋白中，VP4包埋在病毒粒子外壳的内侧与病毒核心紧密连接，VP1～VP3暴露在病毒颗粒表面，因而抗原决定簇基本上位于VP1～VP3上。VP1是主要分布于病毒颗粒表面的衣壳蛋白，是中和抗原位点的主要组成部分，该区段的核苷酸序列与肠道病毒血清型相关。肠道病毒适合在湿热的环境下生存与传播，该病毒耐酸、不耐热，对乙醚、去氯胆酸盐等不敏感，75%酒精和5%来苏亦不能将其灭活，但对紫外线及干燥敏感，因此应经常暴晒衣被。各种氧化剂（高锰酸钾、漂白粉等）、甲醛、碘酒都能灭活病毒。病毒在50℃可被迅速灭活，但1mol浓度二价阳离子环境可提高病毒对热灭活的抵抗力，病毒在4℃可存活1年，在-20℃可长期保存，环境生存能力与环境有关，可在污水中长期存活。二、重大流行事件
手足口病是一种全球性传染病，世界大部分国家和地区均有此病流行的报道。1957年首先发生于加拿大，并于同年被新西兰Seddon最早加以描述和报告。随后，多国学者分别从患者的粪便、咽拭子、疱疹液等标本中分离出Cox A16或EV71。此后EV71感染与Cox A16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。
日本是历史上记载发生手足口病最多的国家之一，有过多次大规模流行，1969～1970年以Cox A16流行为主，1973年和1978年以EV71为主，发病多为良性，但也观察到并发无菌性脑膜炎病例。1994～2003年日本约每3年出现EV71引起的手足口病流行，EV71毒株的基因型也与以往不同。
20世纪70年代中期，保加利亚暴发EV71流行，705人发病，149人致瘫，44人死亡。根据英国皇家全科医师学会流行病学数据显示，英国1963年以来手足口病流行的间隔期为2～3年。
20世纪90年代后期，手足口病开始东亚地区流行。1997年马来西亚沙捞越发生主要由EV71引起的手足口病暴发流行，沙捞越卫生署报告1～8月总病例2628例。2007年马来西亚再次出现大规模暴发流行，全国报告5380例。
2000年新加坡发生EV71引起的手足口病暴发，报告3790例。2001年报告16 228例，2005年报告15 256例，2006年报告15 282例，2007年报告20 003例。2008年再次发生大规模暴发，在2008年前24周报告15030例。2012年新加坡手足口病发病较2011年同期升高，截止2012年4月7日，已报告10724例。
2003年越南胡志明市暴发手足口病导致的脑炎，2011年越南全国暴发手足口病，全国报告超过112 000例。
1998年我国台湾地区发生大规模手足口病暴发流行，从3月份到年底报告病例数共计129 106例。
我国内地于1980年在广州首次报告1例5岁男孩患手足口病，同一时期患儿所在幼儿园同班中的5名儿童也有类似病史及皮疹，1981年上海报告26例手足口病病例。此后，北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、青海和广东等10几个省份均有本病报道。1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发，5～10月间发生了7000余病例，经过2年低水平散发后，1986年再次暴发，是我国首次报道的较大规模手足口病暴发流行。1983年厦门市也发生手足口病流行，3～6月间共发现157例。2000年山东省招远市暴发手足口病流行，3～8月共报告手足口病2026例。2007年山东省发生手足口病大范围流行，全省共报告39 606例。2008年3月，安徽省阜阳市暴发手足口病流行，5月1日安徽省政府决定，把应对此次疫情的突发公共卫生事件应急预案从Ⅲ级反应提升为Ⅱ级反应，截至5月2日，阜阳累计报告手足口病3736例，死亡22例。
我国卫生部于2008年5月2日将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理，发现手足口病患者时，要按照《传染病信息报告管理规范》的要求，实行网络直报的医疗机构应于24小时内进行网络直报，未实行网络直报的医疗机构应于24小时之内寄送出传染病报告卡。三、现代防控措施（一）健全组织
成立手足口病防控领导小组、治疗专家小组，根据卫生部《医院感染管理规范》、《医院感染诊断标准》、《消毒技术规范》及医院分级管理要求等法律法规建立手足口病医院感染管理组织，明确各自的分工和职责，协调各部门的工作，制订手足口病医院感染管理制度、医院感染控制方案、预检分诊制度、消毒隔离措施、儿童就诊流程、转诊流程，使医务人员工作有据可依。定期对医院感染防控工作的落实情况进行监测和总结，提出对策，不断完善医院感染管理的规章制度。及时上报手足口病疫情发展态势及下达上级有关收治手足口病和防控精神。（二）防治培训
提高医务工作者及有关人员对手足口病的防控意识是做好疾病防控的关键。积极开展手足口病防治知识和消毒隔离技术培训。提高医务工作者及有关人员防治手足口病的能力和水平，充分认识手足口病的传染性、传播途径、发病特点、诊疗原则、预检分诊制度、个人防护、消毒隔离措施等的重要性，避免交叉感染，熟悉掌握医院感染的防控知识，及时正确填写传染病报告卡。（三）预检分诊
实行预检分诊，设立预检分诊处、手足口病专用诊室和候诊区，有专用进出通道和明显的标识。如遇发热或有皮疹患儿排除手足口病后方到普通门诊就诊，发热伴皮疹患儿引导到专用诊室就诊，对不排除或不确诊手足口病的患儿，单间留观室隔离观察，确诊的患儿定点医院住院治疗。每次诊室内只能为1名患儿，医务人员对每一位患儿诊疗后，均应立即洗手或用消毒液消毒双手。诊室及候诊等区域应增加清洁消毒频次，每日对门把手、楼梯扶手、桌面等物体表面进行擦拭消毒，清扫时应采用湿式清洁方式，开窗通风，让空气流通，做好患儿之间的保护性隔离，减少在诊室及候诊区的逗留时间，减少发生交叉感染的机会。门诊医师在接诊中要仔细询问病史，着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过，体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。普通病例可门诊治疗，并告知患者及家属在病情变化时随诊。重症病例应收入院治疗。危重病例及时收入重症医学科救治。（四）疫情报告
自2008年5月2日起，手足口病纳入丙类传染病管理。严格疫情的报告，各级医疗机构要按照《中华人民共和国法定传染病防治法》和《传染病信息报告管理规范》对手足口病病例进行报告。网络直报的医疗机构于24小时内进行网络直报，未实行网络直报的医疗机构于24小时之内寄送出传染病报告卡。局部地区或集体单位发生流行或暴发时，按照《突发公共卫生事件应急条例》、《全国突发公共卫生事件应急预案》、《突发公共卫生事件与传染病疫情监测信息报告管理办法》及有关规定，及时进行突发公共卫生事件信息报告。各级疾病预防控制机构对疫情报告信息进行逐级审核。县区级疾病预防控制机构应每日浏览并分析监测数据，发现异常升高或病例呈聚集性分布或出现死亡病例，应及时核实并向同级卫生行政部门及上级疾病预防控制机构报告。各级疾病预防控制机构应及时向下级疾控机构及医疗机构反馈疫情分析信息。杜绝手足口病疫情的漏报、迟报、瞒报、谎报等情况。（五）消毒隔离
医务人员在诊疗、护理每一位患儿时应佩戴帽子、口罩，并及时更换，如有污染随时更换，诊疗、护理后均应认真洗手或对双手消毒，可能接触患儿的分泌物、排泄物时要戴手套，脱去手套后立即用消毒剂消毒双手。诊疗过程中尽量使用一次性医疗用品，所使用的非一次性的仪器、物品等要擦拭消毒。同一间病房内不应收治其他非肠道病毒感染的患儿。因手足口病无交叉免疫，普通患儿、重症患儿应单独隔离治疗，最大限度地避免交叉感染。肠道病毒适合在湿热环境中生存，对紫外线及干燥敏感，故紫外线照射进行空气消毒，每日1次，每次30～60分钟，病室加强开窗通风换气，每天开窗通风2次，每次不少于30分钟，外界空气温度较低时，可适当缩短通风时间，增加通风次数，病区禁止吸烟，以保持病室空气流通、洁净、温度适宜。对住院患儿使用过的病床及桌椅等设施和物品必须消毒后才能继续使用，患儿的呼吸道分泌物和粪便及其污染的物品要进行消毒处理。患儿出院、转院、死亡后，进行严格的终末消毒处理。病区地面清扫时应采用含氯消毒剂湿式清洁方式，每日对经常接触的物体表面，如门把手、床扶手、床头柜、床护栏、玩具、桌面等进行含氯消毒剂擦拭消毒2次。严格落实陪护探视制度，陪护人员及家属出入病室要进行严格消毒，疾病流行期间，严禁无关人员出入病房。医护人员的手是携带病原微生物的载体，尤其是护理人员和患者接触频繁，洗手是控制医院感染最简单、最有效的方法，病区安装感应式水龙头，每个洗手池上张贴六步洗手法示意图及配有擦手纸巾或干手设施，以提高手卫生依从性。（六）健康教育
手足口病是常见、多发性传染病，传播途径多，婴幼儿和儿童普遍易感，目前针对手足口病还没有特异性疫苗，掌握手足口病预防知识是预防本病感染的关键。政府机构、医疗机构等做好卫生健康宣教，采取多种宣传形式积极宣传手足口预防知识，印刷并张贴、分发相关宣传资料，对公众进行健康知识普及。向家长讲解手足口预防措施、流行病学特点、临床表现、疾病预后等，让家长认识到手足口病是可防、可治、可控的，不必造成心理恐慌。指导家长做儿童卫生保健，指导儿童正确洗手，倡导建立良好的个人卫生习惯，饭前便后、外出后要用肥皂或洗手液等给儿童洗手，不要让儿童喝生水、吃生冷食物，避免接触患病儿童；婴幼儿使用的奶瓶、奶嘴使用前后应充分清洗；注意孩子的营养与休息，提高机体抵抗力。本病流行期间不宜带儿童到人群聚集、空气流通差的公共场所，注意保持家庭环境卫生，居室要经常通风，勤晒衣被。儿童出现发热、皮疹等相关症状时要及时到医疗机构就诊。轻症患儿不必住院，宜居家治疗、休息，以减少交叉感染。居家治疗的儿童，不要接触其他儿童，父母要及时对患儿的衣物进行晾晒或消毒，对患儿粪便及时进行消毒处理。四、问题与展望（一）传染源、易感人群难以控制
手足口病的传染源是患者和隐性感染者，在流行过程中隐性受染者比显性发病者多百倍以上，而成人大多是隐性感染，这种潜在的威胁给手足口病传染源的控制带来极大的困难。手足口病多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下儿童发病率最高，3岁以下幼儿体内没有EV71的保护性抗体，而且此年龄段儿童自理能力差，自我防范和保护能力弱，很难通过卫生教育实现自我卫生习惯的改善，不能主动发现首发症状，造成疾病传播，而且此年龄段儿童主要分布在托幼机构及小学等集体单位，这些单位人员较集中、校医往往配备不足，而且部分单位对传染病防控工作的认识不够，未设置医务室或医务室无专业医务人员，由教师兼职承担传染病防控工作，缺乏专业的医学知识，使预防工作落实不到位。部分农村地区环境条件较差、群众卫生意识淡薄，未养成良好的卫生习惯，缺乏对疾病的正确认识和自我保护能力，成为传染病发生和流行的因素之一。基层医疗机构设施不完善、社区医生少，工作量大，对手足口病的诊断经验欠缺，容易造成漏诊、误诊，使感染者再次成为传染源。基层疾控机构人员和能力相对薄弱，不能及时有效地开展流行病学调查，无法做到疾病的早发现、早诊断、早报告、早隔离等防控措施，故使得传染源难以发现和控制，从而造成较大范围内的流行。（二）传播途径复杂
手足口病的传播方式有多种，如经粪-口传播、呼吸道飞沫传播，亦可经接触患者皮肤、黏膜疱疹液而感染，污染的公共游泳池、医疗器械的交叉传染等也会导致感染。由于引起手足口病的肠道病毒传染性强、可在外环境下长期存活、不同亚型之间没有交叉免疫、传播途径复杂、传播速度快，所以在短时间内可引起大流行。（三）医疗机构存在的问题
手足口病疫情发生快，短期内患者急剧增多，医院措手不及，床位数不够并且无法在短期内设置专病病区，只能将患者临时安置在某一区域进行诊治，造成病区设置不合理。由于短时间收住了大量患者，医生、护士都可能是从其他病区临时抽调而组成的医疗队伍，未进行系统、全面的岗前培训，病区没有确定的感染监控医生和感染监控护士，病历书写简单。遗漏不典型、重症病例，极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，容易漏诊，漏诊后可能出现严重后果。陪护管理制度不严，致使病区家属过多，人员流动性过大，不能保证病区的清洁卫生。出院患者疏于管理，部分出院患儿仍存在传染性，出院后自由活动，不限制其上学或上幼儿园，有可能成为新的传染源。（四）疫苗研制
疫苗是目前一致公认防控传染病最有效、最经济、最安全的措施，但到目前手足口病疫苗尚处于临床前研究和Ⅰ、Ⅱ期临床试验，尚无成熟的产品问世。引起手足口病的肠道病毒病原体多，疫苗的制备较困难，目前，除脊髓灰质炎外，肠道病毒尚无疫苗可供预防。手足口病的主要病原体为EV71型和CoxA16型，由于EV71型是目前手足口病的主要流行株，容易变异而引发大流行，且引起的临床症状较重，致残及病死率较高，因此目前手足口病疫苗的研究主要着眼于EV71疫苗的研制，关于EV71疫苗研究的焦点主要集中在灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、表位肽疫苗和病毒样颗粒疫苗。EV71疫苗的研发尚存在的许多问题，目前对EV71病原学、病毒的感染及致病机制等均缺乏了解，缺乏系统分子和血清流行病学资料，缺乏成熟的疫苗抗原和抗体诊断试剂，缺少适宜的动物模型，猕猴虽然对EV71易感，但因发病不典型以及成本较高而受到限制。EV71仅能感染出生1～7天的乳鼠，乳鼠模型存在的问题是并非所有EV71病毒均能建立乳鼠模型，在已成功建立的EV71乳鼠感染病毒株中，仅少数EV71为临床分离病毒，多数均为鼠适应突变病毒株，与人体自然感染仍存在较大不一致性。不同乳鼠模型保护效果缺乏可比性，各实验室的研究数据难以进行横向比较和评价，直接影响研究结果的准确性。EV71病毒致病机制不清，病毒表现出明显的动物日龄感染差异。（五）展望
手足口病已成为全国高发传染病之一，发病范围广、影响大，各级政府、卫生行政部门等已经高度重视，自2008年5月2日起，手足口病纳入丙类传染病管理。救治方案不断完善，公众卫生意识逐渐增强，传染病疫情报告系统越来越健全、完善，而且在国家科技支撑项目的支持下，我国EV71疫苗已初步形成了产、学、研联合的模式，对疫苗的研发起到了促进作用，相信经过全社会共同努力，手足口病能够得到有效的控制。（李秀惠）参考文献
1.中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南（2010年版）［J］.国际呼吸杂志，2010，30（24）：1473-1475.
2. Schmidt N J，Lennette E H，Ho H H. An apparently new enterovirus isolated from patients with disease of the central nervous system［J］. J Infect Dis，1974，129（3）：304-309.
3. Ho M，Chen E R，Hsu K H，et al. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan. Taiwan Enterovirus Epidemic Working Group［J］. N Engl J Med，1999，341（13）：929-935.
4. Jiang M，Wei D，Ou W L，et al. Autopsy findings in children with hand，foot，and mouth disease［J］. N Engl J Med，2012，367（1）：91-92.
5.邓洁，朱汝南，钱渊，等. 2007-2008年北京地区儿童手足口病的病原学分析［J］.中华检验医学杂志，2009，32（10）：1124-1127.
6.刘映霞，谢靖婧，何颜霞等.轻型和重型手足口病临床和实验室特征分析［J］.中华实验和临床病毒学杂志，2008，22（6）：475-477.
7. Li J，Huo X，Dai Y，et al. Evidences for intertypic and intratypic recombinant events in EV71 of hand，foot and mouth disease during an epidemic in Hubei Province，China，2011［J］. Virus Res，2012.
8. Ni H，Yi B，Yin J，et al. Epidemiological and etiological characteristics of hand，foot，and mouth disease in Ningbo，China，2008-2011［J］. J Clin Virol，2012，54（4）：342-348.
9. Fu J，Cui X D，Sun C R，et al.［A pathogen analysis within 174 cases of hand-foot-mouth disease in the summer of 2009］［J］. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2011，25（5）：377-380.
10.张寿斌，廖华，黄呈辉，等.深圳237例手足口病肠道病毒血清型基因及临床特征［J］.中国当代儿科杂志，2008，10（1）：38-41.
11.吴亦栋，尚世强，陈志敏，等.手足口病病原体流行特征分析及临床意义［J］.中华儿科杂志，2010，48（7）：535-539.
12.中华人民共和国卫生部. 2008年手足口病预防控制指南［J］.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2008，2（3）：210-213.
13.朱启镕，曾玫.手足口病的流行现状及挑战［J］.微生物与感染，2012，7（2）：82-88.
14.王善雨，高春玉，姚新华，等.手足口病的流行病学特征与预防控制［J］.中国当代医药，2009，16（11）：239-240，244.
15. Diedrich S，Driesel G，Schreier E. Sequence comparison of echovirus type 30 isolates to other enteroviruses in the 5′noncoding region［J］. J Med Virol，1995，46（2）：148-152.
16. Brown B A，Pallansch M A. Complete nucleotide sequence of enterovirus 71 is distinct from poliovirus［J］. Virus Res，1995，39（2-3）：195-205.
17. Minor P D. Antigenic structure of picornaviruses［J］. Curr Top Microbiol Immunol，1990，161：121-154.
18. Caro V，Guillot S，Delpeyroux F，et al. Molecular strategy for′serotyping′of human enteroviruses［J］. J Gen Virol，2001，82（Pt 1）：79-91.
19.王宇平，鄢雪梨.肠道病毒基因分型检测研究进展［J］.中国国境卫生检疫杂志，2012（4）：286-288.
20. ROBINSON C R，DOANE F W，RHODES A J. Report of an outbreak of febrile illness with pharyngeal lesions and exanthem：Toronto，summer 1957；isolation of group A Coxsackie virus［J］. Can Med Assoc J，1958，79（8）：615-621.
21. ALSOP J，FLEWETT T H，FOSTER J R.＂Hand-foot-and-mouth disease＂in Birmingham in 1959［J］. Br Med J，1960，2（5214）：1708-1711.
22. Schmidt N J，Lennette E H，Ho H H. An apparently new enterovirus isolated from patients with disease of the central nervous system［J］. J Infect Dis，1974，129（3）：304-309.
23. Blomberg J，Lycke E，Ahlfors K，et al. Letter：New enterovirus type associated with epidemic of aseptic meningitis and-or hand，foot，and mouth disease［J］. Lancet，1974，2（7872）：112.
24. Gobara F，Itagaki A，Ito Y，et al. Properties of virus isolated from an epidemic of hand-foot-and-mouth disease in 1973 in the city of Matsue. Comparison with Coxsackievirus group A type 16 prototype［J］. Microbiol Immunol，1977，21（4）：207-217.
25. Tagaya I，Tachibana K. Epidemic of hand，foot and mouth disease in Japan，1972-1973：difference in epidemiologic and virologic features from the previous one［J］. Jpn J Med Sci Biol，1975，28（4）：231-234.
26. Hagiwara A，Tagaya I，Yoneyama T. Epidemic of hand，foot and mouth disease associated with enterovirus 71 infection［J］. Intervirology，1978，9（1）：60-63.
27. Shinohara M，Uchida K，Shimada S，et al.［Characterization of enterovirus type 71 isolated in Saitama Prefecture in 2000］［J］. Kansenshogaku Zasshi，2001，75（6）：490-494.
28. McMinn P C. An overview of the evolution of enterovirus 71 and its clinical and public health significance ［J］. FEMS Microbiol Rev，2002，26（1）：91-107.
29. Gilbert G L，Dickson K E，Waters M J，et al. Outbreak of enterovirus 71 infection in Victoria，Australia，with a high incidence of neurologic involvement［J］. Pediatr Infect Dis J，1988，7（7）：484-488.
30. Prager P，Nolan M，Andrews I P，et al. Neurogenic pulmonary edema in enterovirus 71 encephalitis is not uniformly fatal but causes severe morbidity in survivors［J］. Pediatr Crit Care Med，2003，4（3）：377-381.
31. Kennett M L，Birch C J，Lewis F A，et al. Enterovirus type 71 infection in Melbourne［J］. Bull World Health Organ，1974，51（6）：609-615.
32. Bendig J W，Fleming D M. Epidemiological，virological，and clinical features of an epidemic of hand，foot，and mouth disease in England and Wales［J］. Commun Dis Rep CDR Rev，1996，6（6）：R81-R86.
33. Chan K P，Goh K T，Chong C Y，et al. Epidemic hand，foot and mouth disease caused by human enterovirus 71，Singapore［J］. Emerg Infect Dis，2003，9（1）：78-85.
34. Wu Y，Yeo A，Phoon M C，et al. The largest outbreak of hand；foot and mouth disease in Singapore in 2008：the role of enterovirus 71 and coxsackievirus A strains［J］. Int J Infect Dis，2010，14（12）：e1076-e1081.
35. Ho M，Chen E R，Hsu K H，et al. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan. Taiwan Enterovirus Epidemic Working Group［J］. N Engl J Med，1999，341（13）：929-935.
36. Ng D K，Law A K，Cherk S W，et al. First fatal case of enterovirus 71 infection in Hong Kong［J］. Hong Kong Med J，2001，7（2）：193-196.
37.王宗发，刘自付.手足口病一例报告［J］.第一军医大学学报，1983，3（2）：147.
38.叶奕昌，门官三.手足口病26例临床分析［J］.中级医刊，1984，（5）：10-11.
39.张之伦，肖明华，罗云秋，等. 1986年天津市流行的手足口病［J］.天津医药，1987（11）：672-675.
40.何家鑫，王碧锦.福建省手足口病病原分离初步结果［J］.福建医药杂志，1984（3）：29-30.
41.郑志明，张江虹，诸卫平.从我国成人手足口病患者中首次分离出肠道病毒71型［J］.湖北医学院学报，10（1）：94.
42. Zheng Z M，He P J，Caueffield D，et al. Enterovirus 71 isolated from China is serologically similar to the prototype E71 BrCr strain but differs in the 5′-noncoding region［J］. J Med Virol，1995，47（2）：161-167.
43.李桂刚，孙成阳，李维明.山东省招远市手足口病流行病学调查［J］.预防医学文献信息，2001，7 （3）：259-261.
44.杨淑芬，尹君伊.手足口病医院感染防控措施［J］.齐鲁护理杂志，2009，15（15）：122-123.
45.李小雷，张瑞芳，王占国，等.综合医院手足口病预防控制管理［J］.中国消毒学杂志，2011，28 （5）：661.
46.艾冬云，吕景睿，张新平.武汉市某三甲医院门诊手足口病医院感染的预防和控制［J］.医学与社会，2009，22（12）：14-15.
47.薛艳红.手足口病流行病学的分析及防控对策［J］.求医问药（下半月），2012，10（3）：406-407.
48.孙丽红，黄丽群.暴发手足口病疫情的医院感染防控与管理［J］.右江医学，2010，38（6）：771-772.
49.马秋云，张科华，毕峰. 2008年泰安市岱岳区手足口病流行现状与预防对策［J］.中国当代医药，2010，17（30）：131-132.
50.白桦，张安琴.汶川地震救援中手术室的医院感染控制与管理［J］.中华护理杂志，2008，43 （11）：989-990.
51.陈会琴，陶晓琴.医院护理人员手污染的调查研究［J］.中国感染控制杂志，2007，6（5）：353-354.
52.崔妮，黄燕，李悦.儿童医院手足口病院内感染防控管理对策［J］.中国医药科学，2011，01 （10）：77-78.
53.谢碧香，王芳.手足口病急诊防控管理［J］.齐齐哈尔医学院学报，2010，31（2）：249-250.
54. Chang L Y，Tsao K C，Hsia S H，et al. Transmission and clinical features of enterovirus 71 infections in household contacts in Taiwan［J］. JAMA，2004，291（2）：222-227.
55.李伦.手足口病防治中的问题和挑战［J］.安徽预防医学杂志，2010，16（6）：470-472.
56.金卫萍.浅论手足口病防治的困难、问题和策略［J］.中国社区医师（医学专业），2010，12 （26）：14.
57.陆一涵，姜庆五.人肠道病毒71型与手足口病［J］.疾病控制杂志，2008，12（3）：183-188.
58.都鹏飞.手足口病病区医院感染管理中存在的主要问题及建议［J］.安徽医学，2009，30（3）：264-265.
59.黄永建.手足口病诊治过程中易出现的问题及对策［J］.中国当代儿科杂志，2009，11（3）：231-232.
60. Wang Y F，Chou C T，Lei H Y，et al. A mouse-adapted enterovirus 71 strain causes neurological disease in mice after oral infection［J］. J Virol，2004，78（15）：7916-7924.
61. Ong K C，Badmanathan M，Devi S，et al. Pathologic characterization of a murine model of human enterovirus 71 encephalomyelitis［J］. J Neuropathol Exp Neurol，2008，67（6）：532-542.
62. Liu M L，Lee Y P，Wang Y F，et al. Type I interferons protect mice against enterovirus 71 infection［J］. J Gen Virol，2005，86（Pt 12）：3263-3269.
63.毛群颖，姚昕，梁争论. EV71动物模型及其在疫苗研究中的应用［J］.中国病毒病杂志，2011，1 （3）：222-226.
64.吴海波，郭潮潭.手足口病疫苗研究进展［J］.中国儿童保健杂志，2009，17（1）：66-68.
65.陈鹏，王海岩，陶泽新，等.肠道病毒71型及其候选疫苗株研究进展［J］.中国疫苗和免疫，2011，17（5）：456-461.
66.李玫颖，姚昕，梁争论.肠道病毒71型基因工程疫苗研究进展［J］.中国病毒病杂志，2012，2 （4）：315-319.
67.中华人民共和国卫生部.肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008年版）［J］.传染病信息，2008，21（3）：Ⅲ-Ⅳ.
68.朱启镕，黄立民，杨思达，等.手足口病临床分期及对策［J］.中国循证儿科杂志，2009，4（3）：241-248.
69. Lin T Y，Chang L Y，Hsia S H，et al. The 1998 enterovirus 71 outbreak in Taiwan：pathogenesis and management［J］. Clin Infect Dis，2002，34 Suppl 2：S52-S57.
70.洪可，聂凡，聂广，等.手足口病2024例病因病机和分期辨证研究［J］.环球中医药，2012，5 （5）：332-336.
71. Tsao K C，Chang P Y，Ning H C，et al. Use of molecular assay in diagnosis of hand，foot and mouth disease caused by enterovirus 71 or coxsackievirus A 16［J］. J Virol Methods，2002，102（1-2）：9-14.
72.赵秀花，陈雪梅，王莉，等.儿童重症手足口病伴急性迟缓性瘫痪康复治疗与护理［J］.辽宁中医药大学学报，2012，14（3）：194-195.
73.李英琴，王冬萌.康复训练治疗手足口病合并急性迟缓性麻痹［J］.新乡医学院学报，2011，28 （4）：503-505.
74.戴津，李小晶.手足口病后肢体瘫痪20例临床分析［J］.实用医学杂志，2011，27（11）：2009-2010.
75.游石琼，陈婷婷，张曦，等.早期康复对手足口病并发急性迟缓性瘫痪的影响［J］.中国康复理论与实践，2012，18（2）：176-177.
76.窦天荣，袁继霞.早期综合康复治疗脑神经损害的重症手足口病116例疗效观察及护理配合［J］.中国中西医结合儿科学，2011，03（3）：283-284.
77.王军英，刘静，易慧娟，等.重症手足口病并肢体瘫痪儿童早期康复治疗疗效观察［J］.中国病案，2012，13（7）：71-72.
78.张鲜.综合康复治疗重症手足口病并中枢神经系统损害34例［J］.世界中医药，2011，06（1）：44-45.
79.安雪梅，刘俊梅. 20例手足口病致周围神经损伤患儿早期的综合康复治疗和护理的效果观察［J］.中外健康文摘，2011，08（20）：132-133.第二章 病 原 学第一节 人类肠道病毒的分型
手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是由多种肠道病毒引起的常见传染病，以婴幼儿发病为主。引起手足口病的肠道病毒包括柯萨奇病毒（coxsackie virus）A组16、4、5、7、9、10型，B组2、5、13型；埃可病毒（ECHO viruses）和肠道病毒71型（EV71），其中以EV71及Cox A16型最为常见。
目前根据肠道病毒（enterovirus，EV）分型已发现超过90种血清型。所有血清型的发现分为3个阶段。三种脊髓灰质炎血清型是在20世纪上半叶从非人灵长类动物中首次分离出来的。在中世纪使用实验小动物和细胞培养技术从而发现了61种甚至更多的肠道病毒血清型如：柯萨奇病毒、埃可病毒和新肠道病毒。之后利用聚合酶链式反应（PCR）和基因测序的方法发现了另外30多种血清型。一、传统分型
传统的肠道病毒分型主要基于病毒分离和抗血清中和试验。这种方法将EV分为64种血清型，包括脊髓灰质炎病毒1～3，柯萨奇病毒A组1～22、柯萨奇病毒A组24和柯萨奇病毒B组1～6，埃可病毒1～7、埃可病毒9、埃可病毒11～21、埃可病毒24～27、埃可病毒29～33和新肠道病毒68～71。二、基因分型
鉴于传统分类方法在一定程度上受到可应用细胞系和自然情况下EV表型变异等因素限制，自1970年起，新鉴定的EV不再归入以上组别，而以数字编码命名。随着分子生物学技术与生物信息学方法的应用，新的EV型别多是采用PCR和基因序列测定技术从患者样本中发现。至今已报道的EV基因型已超过百种，最新序号到了HEVA119，同时根据EV基因构建系统进化树分析，还可将EV区分为不同的基因亚型。（一）基因分型的遗传基础
肠道病毒的基因组为单链正链RNA，长度约7500bp。5′端为长度约500bp的非编码区（5′UTR），紧接的是一个编码长度约为2100个氨基酸的多聚蛋白的开放读码框（ORF），随后是3′端非编码区（3′UTR）与多聚腺苷酸尾巴。5′UTR与病毒的多个重要功能有关。对于PV来说，5′端起始的100bp与病毒复制关系密切。肠道病毒采用内部起始翻译模式（internal initiation of translation）而不是细胞mRNA的核糖体扫描模型（ribosome-scanning model）进行病毒蛋白的翻译。这一过程需要大部分PV的5′UTR（从130nt到约600nt处）的参与，不过目前尚不知道确切的核糖体结合序列。采用定向点突变的研究结果显示，5′UTR与病毒的毒力、温度敏感性和病毒感染细胞空斑形态有关。
ORF编码一个多聚蛋白，后者在翻译的同时或翻译后被水解为组成核衣壳的4个结构蛋白（VP4、VP2、VP3、VP1）和7个非结构蛋白。VP1、VP2和VP3均部分暴露在病毒粒子的表面，VP4则完全位于病毒粒子内部。VP1是主要分布于病毒颗粒表面的衣壳蛋白，是中和抗原位点的主要组成部分，该区段的核苷酸序列与肠道病毒血清型相关。采用单克隆中和抗体中和免疫逃逸株，发现在PV病毒的VP2、VP1和（或）VP3存在3或4个中和表位。同样，在CBV3/ CBV4的VP1也发现了中和表位决定簇。不仅如此，核衣壳区被证明与病毒的毒力、病毒粒子的温度稳定性、宿主范围的变化、细胞亲嗜性、病毒持续性感染和病毒在感染细胞中形成的空斑形态密切相关。非结构蛋白及其前体的某些功能已经明确。其中，P2A是病毒的蛋白酶，在多聚蛋白P2A与VP1之间水解多聚蛋白，游离核衣壳蛋白前体。P2A还通过间接诱导细胞P220蛋白的降解，后者是帽依赖转录的关键因子，而参与关闭宿主蛋白翻译。在ORF后的3′UTR长度70～100bp，该区域对于病毒负链合成的启动很重要。（二）基因分型法
1.基于VP1序列分析定型
基于肠道病毒VP1的简并引物RT-PCR和核苷酸序列分析，已成为EV血清型鉴定的主要方法，对VP1全部或部分基因序列分析已广泛应用于EV感染的分子流行病学研究。1999年Oberste等建立了根据VP1基因序列分析来鉴定EV型别的方法。通过对47株EV血清型原型株和10株抗原变异株的VP1全长序列测序，联合GenBank中可利用的序列，构成了一个包含66种EV原血清型和另外7种血清型的VP1序列数据库，用这些VP1序列建立的系统发生树，将EV分为A～D组（图2-1）。VP1的3′端基因序列常应用于EV分型、新血清型鉴定和分子流行病学研究。2001年Caro等通过RT-PCR产物测序，鉴定出64株原型株中的59个型，并对45株不同来源的分离株和6株用血清学方法未能定型的病毒株进行了分型。根据建立的系统发生树，他们还将HEV分为5个亚组，形成了一个新的HEV分类方法（图2-2）。有研究表明，VP1分型引物不能对某些埃柯病毒株、柯萨奇病毒株或B组某些EV毒株进行有效扩增。
2.基于VP2序列分析定型
Nasri等建立了基于VP2抗原表位的基因序列通过RTPCR的方法对EV进行分型，对116株临床和环境来源的EV进行分型结果显示：61株以中和试验定型的EV分型结果完全符合；55株未定型EV中，48株分型结果与VP1分型结果一致，6株鉴定结果分别为EV71、ECV9、ECV30，用VP1分型引物未能扩增，1株以VP1分型鉴定为CVB-4，而以VP2和血清分型结果为CVB-3，进一步分析表明该株为CVB-3/4重组株（图2-3）。
3.基于VP4序列分析定型
2002年Ishiko等设计引物建立了基于VP4核苷酸序列的系统发生
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]