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发布时间:2020-07-27 06:23:23

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作者:吴一龙,马军,秦叔逵等

出版社:人民卫生出版社

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中国临床肿瘤学年度研究进展2016

中国临床肿瘤学年度研究进展2016试读:

版权页

图书在版编目(CIP)数据

中国临床肿瘤学年度研究进展.2016/吴一龙等主编. —北京:人民卫生出版社,2017

ISBN 978-7-117-24377-3

Ⅰ. ①中… Ⅱ. ①吴… Ⅲ. ①肿瘤学-研究进展-中国 Ⅳ. ①R73

中国版本图书馆CIP数据核字(2017)第057878号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康,购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台

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中国临床肿瘤学年度研究进展2016

主  编:吴一龙 马 军 秦叔逵 李 进

出版发行:人民卫生出版社有限公司       人民卫生电子音像出版社有限公司

地  址:北京市朝阳区潘家园南里19号

邮  编:100021

E - mail:ipmph@pmph.com

制作单位:人民卫生电子音像出版社有限公司

排  版:人民卫生电子音像出版社有限公司

制作时间:2018年1月

版 本 号:V1.0

格  式:mobi

标准书号:ISBN 978-7-117-24377-3

策划编辑:刘艳梅

责任编辑:刘艳梅打击盗版举报电话:010-59787491 E-mail:WQ @ pmph.com注:本电子书不包含增值服务内容,如需阅览,可购买正版纸质图书。

中国临床肿瘤学年度研究进展2016

主  编 吴一龙 马 军 秦叔逵 李 进

执行主编 钟文昭 张小田 陈 功 张 俊

编委会(以姓氏汉语拼音为序)

    边学海 代恩勇 丁培荣 丁 娅 方维佳 冯 帆 龚成成 管晓翔

    郭 晔 鞠海星 雷源源 李 玲 李小秋 李永恒 李志铭 刘 静

    刘卓炜 任胜祥 斯 璐 孙艺华 王碧芸 王 锋 王慧娟 王文娴

    许春伟 薛 军 杨 帆 杨 弘 张 剑 张 俊 郑 燕 朱 骥

    宗井凤

编  者

    肺     癌 任胜祥 王慧娟 申 鹏 朱正飞 张红梅 雷源源 钟文昭

    杨 帆

    肠    癌 刘红利 朱 骥 鞠海星 顾艳宏 王 峰 徐 栋 丁培荣

    胃     癌 张 俊 刘 静 石 燕 邱 红 何宋兵 邱兴烽 张小田

    乳  腺  癌 王碧芸 管晓翔 张 剑 俞晓立 殷文瑾 张国淳

    食  管  癌 杨 弘 王 峰 刘志刚 郑 燕 谭锋维 姜宏景 茅 腾

    孙艺华 袁 勇 胡艺怀

    淋  巴  瘤 冯 帆 郭 晔 张会来 李 玲 范 磊 李小秋 张玉晶

    李志铭

    黑 色 素 瘤 白 雪 许春伟 王文娴 丁 娅 杨发军 李永恒 崔传亮

    斯 璐

    肝 胆 胰 肿 瘤 方维佳 王 锋 杨朝旭  杨 田 张 汉 唐庆贺 薛 军

    赵 鹏 郑 怡 蒋微琴

    泌尿系统肿瘤 代恩勇 刘卓炜 李永恒 王世宝 李志勇 何明远 韩 冷

    头 颈 部 肿 瘤 许春伟 边学海 宗井凤 刘学文 王文娴 王佳峰 方美玉

顾  问(以姓氏汉语拼音为序)

     程 颖 傅剑华 葛明华 郭 军 赫 捷 胡夕春 江泽飞 姜文奇

     梁 军 陆 舜 潘建基 邱 林 戎铁华 邵志敏 沈 琳 王绿化

     徐兵河 徐瑞华 周彩存 周芳坚 朱正纲序

梳理一年来中国临床肿瘤学进展,是中国临床肿瘤学会的年度重要任务之一。

以数据说话、以证据立论、以对临床实践的影响为标准,2016年初试啼声,便形成了中国临床肿瘤学年度进展独一无二的特色,可谓“只此一家、别无分店”。2017年的梳理,以时髦的说法,谓之“年度进展2.0”,这三大特点不但得以继承,更是发扬光大。我们请来了文献领域的头牌——原汤森路透的Web of Science,今天的科睿唯安加盟,让数据更完善、证据更充分,而更多更广的领域专家参与的深入分析,无疑地让入选标准更经得起考验。

体验这中国临床肿瘤学进展的年度脉动,你会不经意间感到历史进程的每一小步,2016年度的进展,最鲜明的特点,是更多来自中国不同肿瘤领域的研究登上了高影响力的杂志如《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《临床肿瘤学杂志》,中国对世界临床肿瘤学的影响,将会是多学科、多领域的,这每一小步,可以说是早春的信息、报晓的钟声,当会染成满园春色、朝霞灿烂!

我们也不能不遗憾地看到,被誉为21世纪医学重大突破的肿瘤免疫治疗,在中国的年度进展中几乎为零。不要紧,意识到了差距,就是进步的起点,诸位当发力,莫蹉跎,期望在未来的几年,我们能在这一领域涂上浓墨重彩的一笔!

感谢CSCO青年委员会的成员们,你们的年轻,是创造的源泉;感谢北大图书馆、中国医学论坛报和科睿唯安,你们的无私参与,是成功的一环;感谢年度进展的资深专家们,你们的阅历,是质量的保证——这方方面面,成就了今天的中国临床肿瘤学年度进展!我们一起前进!吴一龙中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长2017年3月31日急就致 谢

感谢北京大学第一医院图书馆、科睿唯安(Clarivate Analytics,原汤森路透知识产权与科技事业部)和《中国医学论坛报》提供系统的数据检索!

感谢中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会及所有肿瘤领域青年同道的共同努力!

研究筛选流程和年度重要进展

过去十余年,基因组学的研究加深了我们对癌症生物学本质的认识,靶向治疗和免疫治疗的发展改变了传统治疗的格局,使得肿瘤逐步成为可以控制的“慢性病”。从2005年开始,全球有重大影响力的肿瘤学术组织ASCO(American Society of Clinical Oncology),每年发布年度进展报告,梳理当年临床肿瘤学领域的重要研究成果,逐年累计的进展报告让我们从中窥见临床肿瘤学整体的发展脉络[1-12]。然而,对中国的临床肿瘤工作者而言,ASCO年度进展报告并不完全适用于我国的临床实践。首先,ASCO进展往往局限于西方人群,缺乏东方人种特有的肿瘤基因组特征,并不十分符合本国国情。我国的研究者可以借鉴ASCO的进展和指南,但在临床实践中难以全盘照抄。此外,ASCO年度进展报告关注的是全球肿瘤学的发展,而我国新药研发和上市的速度相对滞后,ASCO进展与中国的临床实践仍存在地域差异,如免疫治疗已经连续两年入选“Advance of the year”,而在我国免疫治疗目前仍处于临床研究阶段。最后,ASCO进展虽然有提及到外科和放射治疗,但是笔墨略少,不利于肿瘤多学科整体均衡发展。

值得关注的是,近年来,中国临床肿瘤学研究者抓住机遇,与时俱进,发挥本国优势,探索亚裔和欧美人种分子遗传学的差异,在肿瘤的基础、临床和转化性研究中取得了越来越多的成绩,开始在国际舞台上崭露头角,逐步从“参与”发展成“主导”,从“赶潮儿”转身为“弄潮儿”,为世界癌症研究提供了独特的思路和证据。一方面,依托于中国胸部肿瘤研究协作组(Chinese Thoracic Oncology Group,CTONG)、中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG)和中国乳腺癌临床研究协作组(China Breast Cancer Clinical Study Group,CBCSG)等协作组织,中国研究者自主发起了多项国内多中心临床研究,已有多项研究成果发表在Lancet Oncology,JCO等极具影响力的国际肿瘤学期刊。另一方面,国内学术组织正积极与全球肿瘤学术组织寻求合作,逐步走向国际化。在中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)年会上,国际专场数量正逐年增长。

随着越来越多来自中国本土的高质量研究发表,CSCO从去年开始推出具有中国特色的CSCO年度进展报告,立足于中国的研究数据,逐年笔录对过去一年的总结,形成中国临床肿瘤学的发展脉络,同时和CSCO临床肿瘤学指南的基本策略和可选策略相辅相成。期待所有的临床肿瘤学工作者翻开这份令人期待的报告时,能从过去一年取得的成就中获得灵感,并鞭策自我在新的起点上继续前行。

今年,是CSCO年度进展报告推出的第二年,既有传承,又不乏改进。第一,以“自然年”作为总结进展的单位,改变跨年度的统计进展的方法,今年推出的年度进展系统性总结了2016整一年中国临床肿瘤学的研究进展。第二,扩展了瘤种的范围,新增了头颈部肿瘤,期待逐年的完善,能覆盖更多瘤种。第三,联合科睿唯安(Clarivate Analytics,原汤森路透知识产权与科技事业部)提供检索报表。第四,年度进展的主持和编委会人员采用每年部分更替的轮值制度。第五,纳入重要进展的研究全部必须是经同行评议的文章,取消重大会议论文。

年度进展报告按照中国10大主要癌症类型(肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝胆胰肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤)分类整理,重点介绍各个瘤种在过去一年中取得的主要研究成果,依据研究结果是否影响国际和中国的临床实践,是否改变对肿瘤生物学行为的理解,是否引起新的重要争议,评选出年度重要进展(Major Advances)和值得关注的进展(Notable Advances)。本年度报告力求查全和查准,兼顾普适性和代表性,强调多学科团队协同合作(肿瘤内科、外科、放疗和病理),避免单一学科和机构评选导致的偏倚,致力于为广大同行提供一份客观、详实可读的年度报告。此后将一如既往,坚持力行,每个瘤种每年由一个主要负责人策划起稿,集结众人的智慧,保证年度进展报告的持续可发展生命力。在本报告筹划阶段,我们得到了中国医学论坛报、科睿唯安和北大第一医院图书馆的大力协助。

下面详细介绍年度进展报告的筛选流程和重要进展评价标准。一、系统性检索中国2016年1月至2016年12月发表的文献

由北大第一医院图书管负责系统检索,科睿唯安进行预实验建立方法,提供建议,数据清理过程使用科睿唯安TDA软件。数据库来源为Web of Science核心合集的SCI数据库。各个瘤种分别应用相应的主题词进行检索。此外,还查阅了肿瘤学领域重要的学术会议(ASCO,ESMO,CSCO)及各专科重要会议的会议摘要。二、筛选临床和转化性研究并初步分析(未纳入部分高影响力的基础研究)

对上述系统性检索的文献进行初步评估,依据研究内容筛选出临床研究或转化性研究相关的文章。同时,收集青委会成员和国内各研究活跃的肿瘤中心的意见,根据他们平时对文献的捕捉、解读和理解,推荐他们认为最重要的文献,进行整合;征求纳入文献的研究团队参与者的意见,最大限度降低解读偏差。

2016年1月1日至2016年12月31日由中国学者(包括港台地区)主要参与发表的、临床研究相关的肿瘤学文章共30 186篇(不含血液肿瘤、口腔肿瘤、黑色素瘤以外的皮肤癌等瘤种),其中肝胆胰腺肿瘤、肺癌和乳腺癌等几大主要瘤种发文量较大。图1展示了各大瘤种发表文章的数量及比例。三、单独进行各个瘤种杂志发文量排名并分析重点杂志发文情况

单独排出各个瘤种发文量前20的期刊,并列出其影响因子和文章发表数目。同时,统计肿瘤学和各专科主流期刊的发文量。具体结果见各章节。四、分瘤种进行第一作者、通讯作者和研究机构发表文章数量排名

统计所有的入选文章,进行第一作者、通讯作者、研究机构发文量排名。发文量较多的瘤种(如肺癌等)还进行高引频作者和高引频机构排名。具体结果见各章节。五、分析各研究机构主要的研究方向

依据上述统计结果,分析各研究机构的主要研究瘤种及具体研究方向。总结、比较其中的异同之处,为各研究机构之间相互借鉴学习提供参考依据。图1 2016年1月1日至2016年12月31日各瘤种发表文章数量及比例六、参考影响因子、被引频次和文章证据级别挑选进入年度报告的重要研究

对所有入选的文章,综合分析以下三方面的指标来筛选年度报告中重点介绍的研究:(1)文章所发表杂志的影响因子和单篇文章的被引用频次;(2)文章是否被学科重要会议列入oral presentation或poster discussion;(3)文章的证据级别(Ⅰ类证据:多中心随机对照研究,有可能改变全球或中国的临床实践;Ⅱ类证据:单中心随机对照研究或较高影响力的转化医学研究;Ⅲ类证据:提出值得探索和争议的新问题研究)。七、评选重要进展和值得关注进展

依据文章结果是否影响(或潜在影响)临床实践评选出年度重要进展(major advances)和值得关注进展(notable advances)。参与评选的人员包括《中国临床肿瘤学年度研究进展2016》编委会成员及编委会顾问团。本次编委会成员覆盖了10大瘤种的专科医生,各瘤种包含3~4名来自不同学科、不同地区、不同医院的医生。评审过程采用组内讨论推荐和集体投票最终定稿的方式。在评选过程中,秉承宁缺毋滥原则,遴选出真正改变或影响临床实践,或者改变对肿瘤生物学本质的理解和认识的重要研究。下表整理了2016 CSCO年度进展报告的年度进展,详细的研究结果解读见各章节。*2016CSCO年度进展报告的重要进展(2016年1月1日至2016年12月31日)续表续表*:按瘤种排序,排名不分先后参考文献

1.Herbst RS,Bajorin DF,Bleiberg H,et al:Clinical Cancer Advances 2005:Major Research Advances in Cancer Treatment,Prevention,and Screening—A Report From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2006,24:190-205.

2.Ozols RF,Herbst RS,Colson YL,et al:Clinical Cancer Advances 2006:Major Research Advances in Cancer Treatment,Prevention,and Screening—A Report From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2006,25:146-162.

3.Gralow J,Ozols RF,Bajorin DF,et al:Clinical Cancer Advances 2007:Major Research Advances in Cancer Treatment,Prevention,and Screening—A Report From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2008,26:313-325.

4.Petrelli NJ,Winer EP,Brahmer J,et al:Clinical Cancer Advances 2009:Major Research Advances in Cancer Treatment,Prevention,and Screening—A Report From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2009,27:6052-6069.

5.Winer E,Gralow J,Diller L,et al:Clinical Cancer Advances 2008:Major Research Advances in Cancer Treatment,Prevention,and Screening—A Report From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2009,27:812-826.

6.Kris MG,Benowitz SI,Adams S,et al:Clinical Cancer Advances 2010:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2010,28:5327-5347.

7.Vogelzang NJ,Benowitz SI,Adams S,et al:Clinical Cancer Advances 2011:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2012,30:88-109.

8.Roth BJ,Krilov L,Adams S,et al:Clinical Cancer Advances 2012:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2013,31:131-161.

9.Patel JD,Krilov L,Adams S,et al:Clinical Cancer Advances 2013:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology,2014,32:129-160.

10.Masters GA,Krilov L,Bailey HH,et al:Clinical cancer advances 2015:Annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol,2015,33:786-809.

11.Dizon DS,Krilov L,Cohen E,et al:Clinical Cancer Advances 2016:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol,2016,34:987-1011.

12.Burstein HJ,Krilov L,Aragon-Ching JB,et al:Clinical Cancer Advances 2017:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol:Jco,2017,2016715292.

13.Mok TS,Wu YL,Ahn MJ,et al:Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.N Engl J Med,2017,376:629-640.

14.Liu S,Wang R,Zhang Y,et al:Precise Diagnosis of Intraoperative Frozen Section Is an Effective Method to Guide Resection Strategy for Peripheral Small-Sized Lung Adenocarcinoma.J Clin Oncol,2016,34:307-13.

15.Dai C,Shen J,Ren Y,et al:Choice of Surgical Procedure for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer 1 to 2cm Among Lobectomy,Segmentectomy,and Wedge Resection:A Population-Based Study.J Clin Oncol,2016,34:3175-82.

16.Cheng Y,et al.Randomized phase Ⅱ trial of gefitinib withand without pemetrexed as first-line therapy in patientswith advanced nonsquamous non-small-cell lung cancerwith activating epidermal growth factor receptor mutations.J Clin Oncol,2016,34:3258-3266.

17.Luo HY,Li YH,Wang W,et al:Single-agent capecitabine as maintenance therapy after induction of XELOX(or FOLFOX)in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:randomized clinical trial of efficacy and safety.Ann Oncol,2016,27:1074-81.

18.Huang YQ,Liang CH,He L,et al:Development and Validation of a Radiomics Nomogram for Preoperative Prediction of Lymph Node Metastasis in Colorectal Cancer.J Clin Oncol,2016,34:2157-64.

19.Hu Y,Huang C,Sun Y,et al:Morbidity and Mortality of Laparoscopic Versus Open D2 Distal Gastrectomy for Advanced Gastric Cancer:A Randomized Controlled Trial.J Clin Oncol,2016,34:1350-7.

20.Pan KF,Zhang L,Gerhard M,et al:A large randomised controlled intervention trial to prevent gastric cancer by eradication of Helicobacter pylori in Linqu County,China:baseline results and factors affecting the eradication.Gut,2016,65:9-18.

21.Harbeck N,Huang CS,Hurvitz S,et al:Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment(LUX-Breast 1):an open-label,randomised,phase 3 trial.Lancet Oncol,2016,17:357-66.

22.Huang Z,Wen W,Zheng Y,et al:Breast cancer incidence and mortality:trends over 40 years among women in Shanghai,China.Ann Oncol,2016,27:1129-34.

23.Li X,Cui Y,Sun Z,et al:DDGP versus SMILE in Newly Diagnosed Advanced Natural Killer/T-Cell Lymphoma:A Randomized Controlled,Multicenter,Open-label Study in China.Clin Cancer Res,2016,22:5223-5228.

24.Xu L,Wang J,Kim Y,et al:A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma.Oncoimmunology,2016,5:e1083671.

25.Wang M,Li Z,Chu H,et al:Genome-Wide Association Study of Bladder Cancer in a Chinese Cohort Reveals a New Susceptibility Locus at 5q12.3.Cancer Res,2016,76:3277-84.

26.Zhang L,Huang Y,Hong S,et al:Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma:a multicentre,randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet,2016,388:1883-1892.

27.Sun Y,Li WF,Chen NY,et al:Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:a phase 3,multicentre,randomised controlled trial.Lancet Oncol,2016,17:1509-1520.中国临床肿瘤学肺癌年度研究进展2016年1月~2016年12月中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会12345

编  者 任胜祥 王慧娟 申鹏 朱正飞 张红梅 雷

678源源 钟文昭 杨帆791

顾  问 吴一龙 陆舜 周彩存

编者单位 1.同济大学附属上海市肺科医院;2.河南省肿瘤医院;3.南方医科大学南方医院;4.复旦大学附属肿瘤医院;5.第四军医大学西京医院;6.香港中文大学;7.广东省人民医院;8.北京大学人民医院;9.上海交通大学附属胸科医院

文献数据由北京大学第一医院图书馆、科睿唯安(Clarivate Analytics,原汤森路透知识产权与科技事业部)、《中国医学论坛报》提供前  言

肺癌是中国目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,从2015中国癌症统计数据来看,我国每年预期新发肺癌患者约70万,预期因肺癌死亡的患者约60万,数字令人触目惊心。过去十年中,肺癌的临床和转化研究取得了巨大进步,尤其是近几年免疫治疗的异军突起、分子靶向药物在临床的广泛应用,使肺癌患者的生存期得到明显延长,生活质量也显著提高。但研究也显示中国肺癌总体5年生存率为18%,这也鞭策着我们肿瘤工作者继续精诚协作、深入研究,为抗击肿瘤贡献力量。

由中国临床肿瘤学会(CSCO)青委会肺癌组负责,在中国医学论坛报、科睿唯安和北京大学第一医院图书馆的协助下,梳理了我国临床肿瘤学2016年1月1日至2016年12月31日肺癌年度进展。通过系统的总结回顾,一方面有助于发现我国临床研究与国际研究的差距,另一方面也有助于促进国内不同研究机构之间取长补短,为多学科领域融合和交叉借鉴提供重要依据。第一部分 研究方法(一)系统性检索中国2016年1月1日至2016年12月31日发表的文献

由北京大学第一医院图书管负责系统检索,科睿唯安进行预实验建立方法,提供建议,数据清理过程使用科睿唯安TDA软件。数据库来源为Web of Science核心合集的SCI数据库,等。以“SCI:topic=(lung cancer)or(Lung Neoplasms)or(lung tumor)or(Pulmonary Neoplasms)or(Pulmonary tuomor)or(Pulmonary cancer),Address=china,Year publicated=2016(检索日期)”作为检索词。同时,还查阅了肺癌领域重要的学术会议摘要:ASCO,WCLC,ESMO,CSCO。(二)选出临床和转化性研究(部分高影响力的基础研究未纳入)

对上述系统性检索的文献进行评估,根据文献分类及研究类型,筛选得出临床研究或转化性研究相关的文章。此外,收集青委会成员意见,根据他们平时对文献的解读和理解,推选出他们认为最重要的文献,进行整合。(三)参考影响因子、文章被引用频次和对临床实践的影响挑选文献

结合文章在SCI数据库记录的引用频次和所发表杂志的影响因子挑选重要文献。同时逐一阅览,评估其对临床实践的影响。(四)分析各研究机构主要的研究方向

将目前主要的肺癌临床研究热点进行系统分类,结合各研究机构发表文章的类型,拟梳理出各研究机构的主要研究方向。总结、比较其中的异同之处,为各研究机构之间相互借鉴学习提供参考依据。第二部分 研究成果概要

汇总2016年1月1日至2016年12月31日所有中国学者发表的、临床研究相关的肿瘤学文章共30 186篇(不含血液肿瘤、口腔肿瘤、黑色素瘤以外的皮肤癌等癌种),肺癌领域贡献5593篇,占总体18.5%,仅次于肝胆胰腺肿瘤领域,超过乳腺癌领域。图1展示了这1年来各大瘤种发表文章的数量及所占比例。图1 2016年1月1日至2016年12月31日各主要瘤种发表文章数量及所占比例图2 国内发表肺癌文献量前20名杂志IF一览(一)文章发表数量与杂志影响因子分析

对国内发表肺癌文献量前20名的杂志及其影响因子进行分析,如图2所示,中国研究者文章主要集中发表于影响因子小于3分的杂志,其中有两个杂志影响因子为5分左右,为发文量最多的Oncotarget和排名第5位的Scientific Reports,虽然这两份杂志在一些单位已不承认为2区杂志。进一步分析肺癌领域主流的14种杂志及中国发表文章数目,如图3,值得欣喜的是去年我国肺癌研究团队在高质量杂志:NEJM,Lancet,Lancet Oncology,Cancer Cell,Journal Of Clinical Oncology共发表9篇文献,提示中国肺癌研究者在文章数量增加的同时,更加重视研究深度和多中心协作,为国际肺癌研究进展提供了更高级别的证据。(二)作者及研究机构的文章发表数量排名

统计文章发表量最多的前20名作者,如图4所示,排在前面的都是我们非常熟悉的肺癌领域专家,何建行、吴一龙、韩宝惠、周彩存、陈海泉、于金明、张力(广东)教授等。数据检索由北大图书馆提供,采用盲法进行筛查。

进一步汇总发表文章量最多的20个研究机构,如图5所示,其中位居前3的分别是复旦大学、上海交通大学和山东大学。这一排名结果与我们平时的认知及以上的作者排名是相吻合的。图3 14种重点杂志影响因子及发表肺癌文章数量图4 作者发表量前20排名图5 发文量前20的研究机构(三)高引频文章排名

如图6所示,被引频次与期刊影响因子和呈正相关。值得关注的是国家癌症中心发表的中国癌症统计数据首次发表在影响因子最高的期刊CA-CANCER J CLIN(IF:131.72,被引用332次),体现了肿瘤流行病调查数据的重要性和我国肿瘤预防工作的开展逐步加强,但仍任重而道远。多数文章的引用频次仍在20以下,也提示我们需要进行更深入细致的研究,才更有可能发表高质量的文章,为更多的科技人员知晓、引用。(注:因引用频次仅限于2016年度,故部分年末发表的高质量文献可能引用频次不多,预期2017年度引用频次会更好的反映这部分文献价值。)第三部分 主要研究进展

所有入选文章,综合分析以下三方面的指标来筛选年度重要研究进展:1.文章发表杂志的影响因子和单篇文章的被引用频次;2.文章是否被学科重要会议列入oral presentation或poster discussion;3.文章的证据级别(Ⅰ类证据:多中心随机对照研究,有可能改变全球或中国的临床实践;Ⅱ类证据:单中心随机对照研究或较高影响力的转化医学研究;Ⅲ类证据:提出值得探索和争议的新问题研究)。

同时,对所有入选文章进行系统梳理,可将中国肺癌的临床研究进行大致分类,分为外科、分子检测和病理、肿瘤内科和放疗四个领域,下面将从以上四个方面,逐一详细介绍我国肺癌研究的主要进展。重点研究进展及值得关注的研究进展分别见表1和表2。图6 高引频文章及发表期刊表1 2016肺癌领域重要进展续表表2 2016肺癌领域值得关注的进展一、外科领域

来自临床病理学的进展已证实,不典型腺瘤样增生(Atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、原 位 腺 癌(adenocarcinoma in situ,AIS)和 微 浸 润 性 腺 癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)尚无转移能力,完整切除后预后良好,可行亚肺叶切除,但目前术中冰冻病理判断上述病理类型的准确性尚未得知。来自上海复旦[1]大学肿瘤医院陈海泉教授团队开展了一项单中心回顾性研究,分析了行亚肺叶切除、并送检冰冻病理的803例临床Ⅰ期外周型肺腺癌。研究结果表明,对于总体患者,冰冻病理与石蜡病理的一致性达到84.4%;而对于AAH、AIS和MIA病变,冰冻病理诊断准确性达到了96.1%;肿瘤直径超过1cm的部分患者冰冻病理准确性明显高于不足1cm的患者(90.8% VS.79.6%,P<0.01)。此外,7例(0.9%)浸润性腺癌因冰冻病理的诊断误差而仅接受了亚肺叶切除。该研究表明,术中冰冻病理可以较准确地诊断极早期肺腺癌病理亚型,进而指导手术切除范围。

自2017年实施的国际肺癌协会(IASLC)第八版肺癌分期将2cm以下NSCLC进一步分为T1a(≤1cm)和T1b(>1~2cm),但临床上对于以1cm为界的早期NSCLC手术切除范围的选择尚无充分研究。鉴于此,来自同济大学附属上海市肺科医院陈昶团队和广州医科大学第[2]一附属医院何建行教授团队开展了一项回顾性研究,分析了美国监测、流行病学和最终结果数据库(SEER)在2000-2012年间接受肺叶、肺段或楔形切除的T1aN0M0(≤2cm)NSCLC患者资料。研究共纳入15 760例患者,结果发现,无论是≤1cm还是1~2cm,肺叶切除组总生存期(OS)和肺癌特异生存期(LCSS)均明显优于亚肺叶切除。多因素分析表明,肺段和楔形切除是≤1cm和1~2cm NSCLC预后较差的独立危险因素。对于1~2cm NSCLC,楔形切除组的OS和LCSS均劣于肺段切除组;但对于≤1cm NSCLC,两组预后相似。进一步多因素分析表明,楔形切除仅是1~2cm NSCLC患者预后较差的独立危险因素。该研究初步表明,对于≤1cm和1~2cm NSCLC患者,肺叶切除仍优于亚肺叶切除;对于不适合行肺叶切除,且肿瘤大小为1~2cm的患者,推荐行肺段切除;对于不适合行肺叶切除,且肿瘤≤1cm的患者,可根据术者自身的手术技术和病人具体情况决定是否行肺段或楔形切除。

早期肺癌值得关注的研究如下:大数据分析是当今临床研究的重要形式。广医附院梁文华、何建行等研究者通过美国SEER数据库(n=38806)和国内多家胸外科中心组成的中国肺癌数据库(n=5760)的肺癌手术数据,显示出更多的淋巴结检出数目与更准确分期及更好的远期生存相关,这一趋势结构转折截点定位在16个淋[3]巴结附近。因此推荐以16个检出淋巴结个数作为评判淋巴结检出质量的重要节点。虽然该研究未能回答不同中心外科医生、病理医生对淋巴结的清扫和评估的巨大差异,以及肿瘤本身的生物学行为不同,也无法证实生存提高来源于切除本身还是分期迁移,但此研究从真实世界大数据出发,具有一定的价值。JCO特邀广东省肺癌研究所团队述评,提出在量化基础上,需关注淋巴结清扫的外科、病理科医生不同机构的异质性和个体化淋巴瘤清扫的方向等问题。

人工智能的闪亮登场是2016年的国际大事。由广东省人民医院和中科院自动化所等单位合作,也应用计算机定量图形识别技术,学[4]习了661例肺癌CT图像(自动选取592个CT形态学指标)。结果显示,其对于病理类型、N分期、临床分期的判断准确性均高于75%,预后判断也具有相当价值(独立验证集中HR 2.74)。此研究虽然只是探索性,但代表了未来重要发展方向。

同样,近年循环肿瘤DNA(ctDNA)的研究是热点,但大部分均[5]集中在晚期患者。北京大学人民医院王俊等开展前瞻性研究,对58名Ⅰ-ⅡA期非小细胞肺癌患者的血浆ctDNA与配对肿瘤DNA进行 50个癌症相关基因靶向测序比较,发现ctDNA在早期患者重灵敏度53.8%,一致性50.4%。此外还发现GGO成分为主病灶患者血中ctDNA浓度比实性结节者低近10倍。此研究首先证明了在早期肺癌ctDNA检测的可行性,为鉴别诊断、术后检测等早期液体活检应用展开了前景。其次不同类型病灶ctDNA浓度不同也提示其也许可作为肿瘤生物学行为的另一维度的指标。二、分子检测和病理领域

在分子检测和病理领域,研究聚焦在探索肺癌诊断和治疗的潜在新靶点。香港中文大学的Ka Fai To教授和广州省人民医院的两项研究就MET这一驱动基因做了深入的探索,探究了中国NSCLC患者中[6,7]MET驱动基因改变的发生率和临床人群特征,Ka Fai To教授的研究纳入687名NSCLC患者,检测MET的14外显子跳读(METΔ14)、基因拷贝数、蛋白表达等改变。发现2.62%(18/687)患者有METΔ14,在腺癌、腺鳞癌、肉瘤样癌中突变发生率分别为:2.6%、4.8%、和31.8%,鳞癌、大细胞癌和淋巴上皮样癌中未检测到突变。METΔ14突变常伴有MET扩增和拷贝数增加(p<0.001),突变在老年、未吸烟患者中更常见,多元分析发现METΔ14和高水平扩增都是不良预后的独立危险因素。而吴一龙教授的研究纳入1296名NSCLC患者检测MET基因14外显子突变,发现仅有0.9%(14/1296)的患者有MET突变,并且突变、扩增和高表达之间并无明显的联系。这两个研究都从大样本数据上探究了MET突变的发生率和临床特征,肉瘤样癌的高发生率提示MET抑制治疗可能对于这个患者群体受益,但MET作为NSCLC的一种亚群尚缺乏更多确凿的依据,关于MET扩增、突变和过表达的数据尚待更多的探究。

肺鳞癌也是NSCLC的一种常见病理组织类型,目前临床上缺乏针对鳞癌患者的靶向药物,发现鳞癌潜在治疗的靶点药物,是提高鳞癌患者生存的重要手段。中科院上海生化细胞研究所季红斌教授的研[8]究发现了肺鳞癌一个潜在的靶点——TRA2B-DNAH5 融合基因,研究纳入配对的163名肺鳞癌和119名肺腺癌患者,通过外显子阵列、分子和功能层面的分析,发现TRA2B-DNAH5融合是肺鳞癌潜在的特有的驱动基因,3.1%(5/163)肺鳞癌患者发生TRA2B-DNAH5基因融合,而肺腺癌患者并没有出现这种改变。这提示TRA2B-DNAH5融合基因可能是肺鳞癌潜在的标志和治疗靶点,有助于肺鳞癌精准治疗的进一步完善。

EGFR-TKIs耐药问题仍然是困扰着临床医生的难题,近年来,随着液体活检的进步,为动态监测治疗疗效、提前发现耐药并及时干预、[9]克服耐药提供了重要思路。在去年报道的FASTACT-2 研究(随机、安慰剂对照的化疗联合erlotinib间插用于晚期NSCLC一线治疗)中,来自外周血cf-DNA EGFR突变的动态检测结果发现,与基线相比C3时外周血仍可检测到EGFR突变的患者与未能检测到突变的患者相比,TKI治疗后的PFS和OS都更短。提示血浆动态监测对TKI治疗后的疗效可能有预测作用。今年,来自广东省人民医院的周清教授报道了CTONG 0901研究(对比吉非替尼和厄洛替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的随机Ⅲ期临床研究)入组患者的血浆cf-DNA L858R[10]突变的动态检测结果。研究者前瞻性的计划按照治疗前、治疗后7天、治疗后1月、随后每8周直到疾病进展的时间表收集患者的外周血标本。采用罗氏诊断开发的cobas 4800 blood test进行血浆L858R突变检测,并且在患者疾病进展时采用爱生诊断的ARMS系统检测20外显子T790M突变。108例组织标本检测到L858R突变(Sanger测序法)的患者中,105例提供了血液标本,其中25例患者仅提供了1-2个检测点的血液标本,80例患者按照采血时间表提供了完整的血液标本。在对这80例患者血浆标本的动态检测中发现,当血浆中L858R突变量达到最低时可以观察到EGFR-TKI治疗的最佳疗效,而当疾病进展时L858R突变量达到最高水平。使用沃德的分层聚类分析可以将患者分成截然不同的两个动态亚型,大部分患者在疾病进展时L858R突变量达到最高水平(n=61,上升型);而在另一组,当疾病进展时L858R突变量并不增加并维持在稳定水平(n=19,稳定型)。并且发现上升型和稳定型患者接受TKI治疗后的中位PFS时间明显不同,分别是11.1个月和7.5个月(P=0.023);中位OS分别是19.7个月和6.0个月(P=0.050)。提示对cf-DNA L858R突变动态检测发现的不同动态亚型对TKI治疗的获益不同,提示即便是EGFR突变人群也可能存在不同的TKI获益亚组。令人遗憾的是,这项研究的结果并不能用于预测EGFR-TKI治疗的疗效;并且没有动态检测T790M突变,不能为预测疗效和指导耐药后的治疗提供更多的帮助。三、肿瘤内科领域

多个指南推荐EGFR-TKI为EGFR突变型晚期NSCLC的一线标准治疗方案,是基于多项Ⅲ期随机对照临床研究证实与含铂双药化疗相比可以明显改善突变患者的PFS,但尚缺乏对患者总生存改善的证据,因此探究如何提高晚期NSCLC患者疗效一直是临床研究的重点,靶向治疗和化疗的联合则是一种新的尝试。由吉林省肿瘤医院程[11]颖教授牵头的Ⅱ期随机对照研究,纳入初治EGFR敏感突变非鳞NSCLC患者共195例,患者2∶1随机分配接受吉非替尼+培美曲塞(G+P)或吉非替尼(G)单药治疗,主要研究终点为评估一线吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者PFS。研究结果显示,G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月(15.8个月 vs.10.9个月;HR=0.68,95% CI,0.48-0.96;P=0.029)。这一结果提示,吉非替尼联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生,与两种药物之间可能产生协同效应有关,需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释,并探索联合用药后吉非替尼的耐药机制。然而,这种PFS获益是否能够最终转换成OS获益仍是需要关注的重点,但是目前OS结果尚未成熟,尚需要时间的验证。总之,这一研究为初治的EGFR突变病人,提供了TKI和化疗药物联合治疗的依据,为延缓TKI耐药的产生提供了新思路。

除了对一线联合治疗的探索,EGFR-TKI治疗后的获得性耐药问题也使EGFR突变的患者接受EGFR-TKI类药物治疗的疗效获益受到限制,如何优化TKI耐药病人的治疗也是困扰临床治疗的关键。第一、二代EGFR-TKI药物治疗进展后,约60%的患者会出现T790M突变,成为获得性耐药的重要机制之一。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI类药物的代表,是一个新型的、口服、不可逆、选择性的EGFR T790M突变抑制剂,同时也具有CNS活性。在AURA研究的第Ⅰ阶段,Ⅰ/Ⅱ期临床研究报导奥希替尼治疗T790M突变的晚期NSCLC的ORR为61%,中位PFS持续时间可以达到9.6个月。

由香港中文大学莫树锦教授和广东省人民医院吴一龙教授牵头的Ⅲ期开放、随机对照临床研究,探究了靶向药物奥希替尼与含铂双药的化疗方案在EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者中[12]的疗效。研究纳入419名一线接受EGFR-TKI后耐药并中心检测确认T790M突变阳性的晚期NSCLC患者,2∶1随机分配接受奥希替尼单药或培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗,主要研究终点为评估二线奥希替尼单药较培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗能否延长患者的PFS。初步研究结果显示,奥希替尼单药组较培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗组患者的PFS时间延长近6个月,疾病进展风险下降70%(10.1 个月 vs.4.4个月;HR=0.30;95% CI,0.23-0.41;P<0.001);并且奥希替尼治疗组的ORR也明显高于含铂双药化疗组(71% vs.31%;OR,5.39;95% CI,3.47 to 8.48;P<0.001)。与目前一线TKI耐药后的标准二线化疗相比,奥希替尼可使T790M突变患者疗效和生存明显获益,为一线TKI治疗耐药后T790M突变患者提供新的治疗策略,并为TKI耐药后再活检探究耐药机制提供重要的依据。同时,奥希替尼也显示可以使中枢神经系统转移的肺癌患者临床获益,144名中枢神经系统转移患者的亚组分析显示,接受奥希替尼治疗组较培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗组延长近5个月的PFS(8.5个月vs.4.2个月;HR=0.32;95% CI,0.21-0.49)。

EGFR突变的晚期NSCLC患者发生中枢神经系统转移的风险高,患者预后差,由于缺乏有效的标准治疗手段,吸引着临床医生的关注。目前靶向治疗、全身化疗、脑部放疗(主要包括全脑放疗和SRS)都是中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者重要治疗手段,而全脑放疗在临床治疗中的应用最为广泛。对于EGFR突变的中枢神经系统转移患者,全脑放疗与TKI联合治疗的疗效尚存争议。上海市肺科医院和广东省人民医院发表的两项回顾性研究,分别对比了脑转移、脑膜转移的EGFR突变患者TKI单药和TKI+全脑放疗联合治疗的疗效和预后[13,14],结果都提示联合全脑放疗并不能延长中枢转移患者的总生存。

上海市肺科医院周彩存教授的研究共纳入该中心EGFR突变的脑转移患者共230例,其中单用TKI患者116例(一线治疗患者91例),51患者采用TKI+全脑放疗的联合治疗(一线治疗患者30例)。结果发现,两组患者颅内PFS(6.9个月vs.7.4个月,P=0.232)和全身PFS(7.5个月vs.7.9个月,P=0.546)没有明显差异,但接受TKI联合全脑放疗的脑转移患者组总生存期减少近5个月(21.6个月vs.26.4个月,P=0.049)。广东省人民医院吴一龙教授的研究纳入该中心的脑膜转移的肺癌患者184例,回顾性分析发现脑膜转移患者中EGFR突变比例更高(9.4% vs.1.7%,P<0.001),接受TKI治疗明显延长患者总生存期近6.7个月(10.0个月 vs.3.3个月,P<0.001),但是42名接受全脑放疗的患者并未观察到总生存期的受益(9.3个月vs.8.1个月,P=0.448),甚至联合TKI治疗也没有延长患者的总生存期(9.7个月vs.10.1个月,P=0.778)。这两个回顾性研究提示,全脑放疗不能使EGFR突变的中枢神经系统转移的NSCLC患者临床获益,TKI治疗对该类患者可能有一定的疗效,探索新型的TKI类药物用于这些患者的治疗显得尤为重要。

血脑屏障的存在影响第一、二代EGFR-TKI类药物在脑内的有效血药浓度,这使得TKI药物治疗EGFR突变的脑转移患者的疗效受到限制。因此,寻找能够透过血脑屏障的TKI药物是中枢神经系统转移治疗的核心。除了上述的奥希替尼,EGFR-TKI类药物家族又增添了新成员AZD3759,该药在多个动物模型中显示可完全透过血脑屏障[15]。参加I期临床剂量爬坡实验(BLOOM)的两位21外显子L858R突变患者,一线EGFR-TKI治疗失败后出现脑膜转移、脑转移,在二线或三线使用AZD3759后发现颅内药物浓度高于颅外,患者肿瘤细胞减少,EGFR活性被阻滞,脑转移灶缩小,AZD3759在颅内显示出较强的抗肿瘤活性。虽然AZD3759对EGFR突变脑转移患者的疗效尚需要开展更多的临床研究,深入探究它对病人PFS、OS获益的影响,但前期的结果使我们对脑转移的内科治疗寄予厚望,让我们拭目以待。®

第二代EGFR-TKI药物阿法替尼(吉泰瑞)已于今年3月在我国上市,在LUX-Lung 3和6两项Ⅲ期临床研究的汇总分析中,首次发现EGFR exon19del和L858R可能为两种不同的疾病,应该区别对待[16]。研究结果提示,EGFR exon19del患者能从一线afatinib治疗上获得生存获益(31.7个月 vs.20.7个月,P=0.0001),而L858R患者,一线应用afatinib没有生存获益。这也是第一项研究提示TKI对比含铂双药化疗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的患者OS获益,使我们对二代TKI的疗效充满信心。但是,前期研究中发现的阿法替尼的毒

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