作者：CSCO黑色素瘤专家委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国黑色素瘤诊治指南2013版试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
中国黑色素瘤诊治指南：2013版/ CSCO黑色素瘤专家委员会编著. —北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-18018-4
Ⅰ. ①中… Ⅱ. ①C… Ⅲ. ①黑色素瘤-诊疗 Ⅳ. ①R739.5
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第207064号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！中国黑色素瘤诊治指南2013版
编 著：CSCO黑色素瘤专家委员会出版发行：人民卫生出版社有限公司
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编写组副组长：秦叔逵 解放军第八一医院 全军肿瘤中心梁 军 青岛大学医学院附属医院林桐榆 中山大学肿瘤防治中心执 笔 人：斯 璐 北京大学肿瘤医院编写组成员（按姓氏汉语拼音排序）
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张晓实 中山大学肿瘤防治中心
张沂平 天津医科大学附属肿瘤医院
朱蕙燕 复旦大学附属肿瘤医院
前言 / 1
1
本指南对证据级别的分类 / 7
5
黑色素瘤诊治流程图释 / 8
随访原则 / 12
手术切缘 / 13
淋巴结清扫原则 / 13
辅助放疗原则（3类证据） / 14
姑息放疗原则 / 14
6
指南解读部分（正文） / 17
7
参考文献 / 42
8
本指南更新内容（与2011年版比较） / 2
2
对国际黑色素瘤诊疗指南与共识的评价 / 4本指南涉及的名词注解 / 6
3
4
目 录Table of Contents1 前 言2 本指南更新内容（与2011年版比较） （1） 流行病学（2） 黑色素瘤诊治流程图释中（3） 外科治疗（4） 辅助治疗（5） 全身治疗（6） 新增鼻咽部黏膜黑色素瘤的治疗原则3 对国际黑色素瘤诊疗指南与共识的评价 （1） 黑色素瘤的分期（2） 黑色素瘤的诊断（3） 黑色素瘤的治疗（4） 黑色素瘤的随访4 本指南涉及的名词注解 移行转移（in-transit metastasis）卫星灶区域淋巴结隔离肢体热灌注（isolated limb perfusion，ILP）或热输注（isolated limb infusion，ILI）Cloquet淋巴结（Cloquet lymph node）5 本指南对证据级别的分类 1类2A类2B类3类6 黑色素瘤诊治流程图释 随访原则手术切缘淋巴结清扫原则*辅助放疗原则（3类证据）姑息放疗原则分期7 指南解读部分（正文） 流行病学病因和病理诊断外科治疗辅助治疗辅助放疗不能手术切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤的全身治疗头颈部黏膜黑色素瘤的诊治备注8 参考文献1 前 言
黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3%~5%。2010年全球黑色素瘤新发病例199 627例，死亡例数为46 372例。据统计，2008年发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为9.5/10万和8.6/10万，死亡率分别为1.8/10万和1.1/10万；欠发达地区的男女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万，死亡率分别为0.3/10万和0.3/10万。虽然黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，每年新发病例约2万人。因此，黑色素瘤已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一，然而在我国黑色素瘤这种疾病长期不被人们认识，甚至对一般的医疗工作者来说也很陌生，为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制定符合我国国情的黑色素瘤临床实践指南，临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）于2007年5月成立了CSCO黑色素瘤专家委员会，并组织多学科专家参与，于2008年制定了《中国黑色素瘤专家共识》第一版，后于2009年、2011年经过多次专家研讨会，先后修订了两版《中国黑色素瘤诊治指南》，此次再次经专家研讨会并反复广泛征求意见，制定了《中国黑色素瘤诊治指南2013版》。2 本指南更新内容（与2011年版比较）（1） 流行病学
新增：亚洲及东亚黑色素瘤发病率及死亡率情况（来自发表于GLOBOCAN 2008的WHO统计数据）。
新增：2007年中国黑色素瘤发病率及死亡率情况（数据来自中国肿瘤防治办公室）。（2） 黑色素瘤诊治流程图释中
1） 临床分期中对于Ⅰ期及Ⅱ期患者分层标准的修改：2
ⅠA期：厚度≤0.75mm，无溃疡，有丝分裂率<1mm；2
ⅠB期：厚度≤0.75mm，伴溃疡，和（或）有丝分裂率≥1mm；
ⅠA期：厚度在0.76mm到1mm之间，无溃疡，有丝分裂率2<1mm；
ⅠB期，Ⅱ期：厚度在0.76mm到1mm之间，伴溃疡或有丝分裂2率≥1mm或厚度>1mm。
2） 新增脚注f：“除非在显微镜微分期下有着足够的不确定性，通常并不推荐对原发病灶厚度≤0.75mm的患者行前哨淋巴结活检。对于病灶厚度为0.76~1.0mm的黑色素瘤患者，结合临床可考虑行前哨淋巴结活检。对于浸润深度较薄的黑色素瘤患者，除肿瘤厚度外，其他提示需行前哨淋巴结活检的高危因素尚未达成共识。传统的危险因素例如溃疡、高有丝分裂率及淋巴血管侵犯在肿瘤厚度≤0.75mm黑色素瘤患者的前哨淋巴结活检中的指导意义有限。这些危险因素一旦出现，是否行前哨淋巴结活检需考虑患者的个人意愿。”（3） 外科治疗
1） 前哨淋巴结活检：对于浸润深度较薄的黑色素瘤患者接受前哨淋巴结活检的适用范围进行了进一步的规定，由上一版的“对厚度≥1mm 的患者推荐进行前哨淋巴结活检”细化为：厚度≤0.75mm的ⅠA期/ⅠB期不推荐前哨淋巴结活检，而厚度在0.76~1.0mm之间或≥1mm的患者可考虑进行前哨淋巴结活检。
2） 外科切缘原则：对于肿瘤厚度>4mm者，临床推荐切除边缘由2.0~3.0cm改为2cm（证据级别为1级）。
3） 隔离肢体热灌注或热输注治疗（ILP或ILI）推荐的证据级别由2B提升至2A。（4） 辅助治疗
新增：中国黏膜黑色素瘤的辅助治疗建议：TMZ+DDP优于高剂量干扰素α-2b，并在“黑色素瘤诊治流程图释”的脚注k中新增TMZ+DDP方案的具体用药内容。（5） 全身治疗
正文部分改为化疗、个体化靶向治疗、免疫/免疫靶向治疗、非特异性靶向治疗、特殊转移部位黑色素瘤的治疗和展望几部分。
1） 化疗中增添了福莫司汀、紫杉醇±卡铂、铂类、白蛋白结合型紫杉醇的介绍。V600E
2） 个体化靶向治疗中新增Dabrafenib（BRAF抑制剂）+ Trametinib（MEK1/2抑制剂）为晚期黑色素瘤的一线治疗。
3） 免疫/免疫靶向治疗中新增大剂量IL-2的介绍。
4） 非特异性靶向治疗中新增DTIC+恩度为晚期皮肤黑色素瘤的一线治疗，并在黑色素瘤诊治流程图释中新增脚注m：描述DTIC+恩度方案具体用药；新增贝伐珠单抗治疗内容。
5） 特殊转移部位黑色素瘤中新增肝、脑转移的治疗内容。
6） 展望中新增抗PD-1/PD-L1单抗和MEK抑制剂治疗眼葡萄膜黑色素瘤的内容介绍。（6） 新增鼻咽部黏膜黑色素瘤的治疗原则3 对国际黑色素瘤诊疗指南与共识的评价
由于欧美高加索人种的黑色素瘤大多数来源于皮肤（90%），因此目前国际上已有可供借鉴参考的黑色素瘤治疗指南中主要涉及的均为皮肤黑色素瘤，主要包括：①美国国家综合癌症网（NCCN）的黑色素瘤临床实践指南；②澳大利亚癌症委员会/新西兰卫生部（NHMRC）的黑色素瘤临床实践指南。内容涉及黑色素瘤的分期、诊断、治疗和预防。（1） 黑色素瘤的分期
皮肤黑色素瘤分期按照AJCC第7版分期（TNM分期）。除来源于眼的黑色素瘤（结膜、眼睑和脉络膜），黏膜黑色素瘤没有统一的明确分期。（2） 黑色素瘤的诊断
包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法主要包括查体、病理组织学检查和影像学检查（包括超声、CT、MRI和PET-CT）。强调早期诊断，NHMRC更是指出“早期诊断即为挽救生命”。（3） 黑色素瘤的治疗
早期治疗以手术为主，手术方式为扩大切除，扩切范围根据T分期（浸润深度）决定。浸润深度>0.75mm的黑色素瘤患者建议考虑前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活检阳性（淋巴结中肿瘤直径≥0.1mm）或临床诊断为区域淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。对于移行转移的患者建议行隔离肢体热灌注或热输注治疗（ILP或ILI）。辅助®治疗推荐1年高剂量干扰素α-2b（甘乐能）治疗，主要治疗适应人群为ⅡB期以上（含ⅡB期）的高危术后患者，治疗剂量为2000万IU/22m d×4w（诱导期）和1000万IU/m tiw×48w（维持期）。区域淋1~5巴结转移≥3个、区域淋巴结未能清扫彻底的、转移淋巴结包膜外侵犯的或转移淋巴结直径≥3cm的建议行区域淋巴结的辅助放疗。Ⅳ期或不能手术切除的黑色素瘤患者的治疗在近年来已获得突破性进展，NCCN在2011年引入了Ipillimumab（抗CTLA-4单抗）列为标准治疗，证据级别为1类。（4） 黑色素瘤的随访
目前缺乏符合循证医学要求的高级别证据，随访的目的是为了及时检测局部复发和远处转移，可及时进行手术治疗，获得长期生存；同时及时检测到第二原发黑色素瘤和非黑色素瘤的其他皮肤癌以便及时处理。4 本指南涉及的名词注解移行转移（in-transit metastasis）
指原发病灶（周围直径2cm以外）与区域淋巴结之间，通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节。卫星灶
指在原发病灶周围直径2cm内发生的转移结节。区域淋巴结
指原发病灶发生转移后累及的首站或二级淋巴结，一般认为下肢（包括足）的区域淋巴结为同侧腹股沟区域，上肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结。隔离肢体热灌注（isolated limb perfusion，ILP）或热输注（isolated limb infusion，ILI）
ILP是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤移行转移的外科手段，通过给肢体血管灌注化疗药物（美法仑）来实现，需要加温、氧合等措施，难度较大。ILI通过介入手段给肢体血管输注化疗药物（美法仑）来实现，不需要氧合，操作较为容易，并可反复操作。Cloquet淋巴结（Cloquet lymph node）
指位于腹股沟深淋巴结区的最靠近心端的淋巴结，正好位于腹股沟韧带之下的股管内，下肢黑色素瘤的首站转移的淋巴结一般为股浅淋巴结，股深淋巴结是淋巴转移的第2站。黑色素瘤可通过Cloquet淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结，尤其是髂外淋巴结。5 本指南对证据级别的分类1类
推荐基于高水平证据（如随机对照试验），获得专家组一致认同。2A类
推荐基于较低水平证据，获得专家组一致认同。2B类
推荐基于更低水平证据，获得专家组的基本认同。3类
推荐基于任意水平证据，专家组的部分专家认同。
本指南中所有推荐，除非特别标注，均为2A推荐。6 黑色素瘤诊治流程图释a 对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，切除活检一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除；如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的，可以行局部切除b 病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余指标在有条件的单位尽量提供c 区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声，胸部X线片或CT，腹盆部超声、CT或MRI，全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI）或者全身PET-CTd2 危险因素包括：厚度≥0.75mm，有丝分裂率>1/mm，脉管浸润，Clark分级Ⅳ级续表e 扩大切除的切缘请参照“手术切缘”f 在有条件的单位开展。除非在显微镜微分期下有着足够的不确定性，通常并不推荐对原发病灶厚度≤0.75mm的患者行前哨淋巴结活检。对于病灶厚度为0.76~1.0mm的黑色素瘤患者，结合临床可考虑行前哨淋巴结活检。对于浸润深度较薄的黑色素瘤患者，除肿瘤厚度外，其他提示需行前哨淋巴结活检的高危因素尚未达成共识。传统的危险因素例如溃疡、高有丝分裂率及淋巴血管侵犯在肿瘤厚度≤0.75mm黑色素瘤患者的前哨淋巴结活检中的指导意义有限。这些危险因素一旦出现，是否行前哨淋巴结活检需考虑患者的个人意愿g 参照“淋巴结清扫原则”h 参照“辅助放疗原则”i 缺乏国内临床试验数据j 参照”随访原则”2k TMZ/DTIC为主的全身化疗（TMZ+DDP方案：TMZ 200mg/m d + DDP 75mg/1~52m；q4w），鼻腔黑色素瘤还建议行局部放疗2l 中国肢端黑色素瘤ⅡB~ⅢA期可考虑1个月治疗（1500万IU/m d×4w，2B类证1~522据），1年治疗可按照国外标准剂量（2000万IU/m d×4w，1000万IU/m tiw×48w）或1~52中国患者治疗经验（1500万IU/m d×4w，900万IU tiw×48w）1~522m DTIC+恩度方案：DTIC 250mg/m d＋恩度7.5mg/m d，q4w1~51~14随访原则手术切缘淋巴结清扫原则
● 区域淋巴结充分清扫
● 受累淋巴结基部须完全切除
● 通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：
➢ 腹股沟≥10个
➢ 腋窝≥15个
➢ 颈部≥15个
● 在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数≥3个，选择性行髂窝和闭孔区淋巴结清扫
● 如果盆腔CT提示有盆腔淋巴结转移，或术中Cloquet（股管）淋巴结活检病理阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫*辅助放疗原则（3类证据）
1. 原发灶由于特殊部位无法手术切净
2. 淋巴结囊外侵犯
3. 淋巴结直径≥3cm
4. 淋巴结受累>3个
5. 颈部淋巴结转移≥2个，直径≥2cm
6. 淋巴结清扫后局部再次复发
7. 鼻咽、食道黏膜原发黑色素瘤的辅助放疗*专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故列为3类证据。姑息放疗原则
1. 骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折
2. 脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶>5个，直径≥3cm，可考虑全脑放疗）
3. 脑转移灶切除后可行全脑放疗分期2010年黑色素瘤AJCC第7版分期7 指南解读部分（正文）流行病学
黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的恶性肿瘤，年增长率约为3%~5%。2010年全球黑色素瘤新发病例199 627例，死亡例数为46 372例。据统计2008年，发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为9.5/10万和8.6/10万，死亡率分别为1.8/10万和1.1/10万；欠发达地区的男女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万，死亡率分别为0.3/10万和0.3/10万。2010年美国黑色素瘤男女发病率分别为12.6/10万和9.5/10万。澳洲昆士兰地区和美国的南亚利桑那州为黑色素瘤的高发地区，发病率分别为44/10万和26/10万。欧洲约10~20/10万。亚洲国家的黑色素瘤发病率与欧美国家相比明显降低，但发病率增长较快。来自WHO的数据显示，以色列是黑色素瘤发病率最高的亚洲国家，其男女性黑色素瘤年龄标化发病率为11.8/10万和8.7/10万，达到甚至超过了北欧、西欧水平；同时期黑色素瘤年龄标化的总死亡率为1.8/10万，与黎巴嫩、不丹两国一起排在亚洲的前三位。东亚国家黑色素瘤发病率相对更低。在亚洲黑色素瘤发病率排名前20位的国家和地区中，只有韩国和中国台北地区来自于东亚。中国的黑色素瘤发病率仅位列东亚国家的第5位。来自中国肿瘤防治办公室的数据显示，2007年国内黑色素瘤总发病率为0.47/10万，死亡率为0.26/10万；按中国人口标化发病率为0.25/10万，死亡率为0.13/10万。其中城市人口发病率为0.27/10万，死亡率为0.14/10万；农村人口发病率为0.17/10万，死亡率为0.10/10万；城市人口发病率高于农村人口。按年龄分段可见，20岁至85岁以下的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋势（男性：0.04/10万~4.13/10万；女性：0.04/10万~2.88/10万）。
在亚洲人和有色人种，原发于皮肤的黑色素瘤约占50%~70%，最常见的原发部位为肢端黑色素瘤，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位，我国统计资料显示肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41.8%；其次为黏膜黑色素瘤，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，我国资料显示占所有黑色素瘤的22.6%；原发灶不明黑色素瘤约占10%。对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜和肢端的黑色素瘤仅占1%~5%。
我国522例黑色素瘤患者统计资料显示黑色素瘤男女比例为1.12∶1，中位诊断年龄为50~55岁，≥65岁的老年患者占17.8%，多数合并原发灶溃疡（44.8%），原发灶厚度较厚，≥4mm的占40.6%，1~4mm为44.4%，初诊时Ⅱ期最多，其余为Ⅲ期和Ⅳ期患者，各占25.1%和12.8%。生存分析发现分期与生存明显相关 （P<0.001），Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5年生存率分别为94%、44%、38%、4.6%；中位生存期分别为5、4.25、2.83和1.42年；原发灶厚度与生存明显相关，≤1mm与>4mm的5年生存率分别为92%和43%；原发灶溃疡情况与生存有一定相关性，但未达统计学差异，无溃疡患者和溃疡患者的5年生存率分别为69%和42%（P=0.08）。对于基因变异与生存预后关系的多因素分析显示KIT基因和BRAF基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素，危险系数分别为1.989（95%CI：1.263~3.131）和1.536（95%CI：1.110~2.124），P分别为0.003和0.01。多因素分析还显示KIT是黏膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95%CI：1.204~6.038），P=0.016。病因和病理
皮肤黑色素瘤的病因目前唯一有证据的就是与过度接受紫外线照射相关。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导DNA突变。紫外线中的UVA（ultraviolet A）和UVB（ultraviolet B）都能诱导黑色素瘤的发生，但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。UVA还能抑制免疫系统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。白种人中最常见的病理类型（浅表扩散型和结节型），与长期或间歇性高强度的紫外线照射明确相关。另外光敏型皮肤易生雀斑，有大量普通痣或发育异常的痣以及皮肤癌家族史等，通常被认为是发病的高危人群。亚洲（包括我国）和非洲地区黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、手掌、手指、足趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因仍不明确。但不恰当的处理有可能诱发色素痣恶变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激。内分泌、化学、物理因素对黑色素瘤的发生是否有影响还不得而知。
黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。（1） 浅表扩散型（superficial spreading melanoma）
主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。白种人最常见，约占70%。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5cm。（2） 结节型黑色素瘤（nodular melanoma）
常表现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形成溃疡，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15%，可发生在任何部位和任何年龄，但>60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。（3） 恶性雀斑样黑色素瘤（lentigo maligna melanoma）
表现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。较前两种少见，约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。（4） 肢端雀斑样黑色素瘤（acral lentiginous melanoma）
白种人发病率低，约占5%，黏膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60%~70%。它好发于手掌、足跟、手指、足趾、甲床和黏膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。
随着近年来黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特定的基因变异相关，新的分类法更有利于临床应用， 包括分期、预后的判断以及治疗计划的确定等。目前国际上倾向于将黑色素瘤分为4种基本类型：①肢端型；②黏膜型；③慢性日光损伤型（CSD）；④非慢性日光损伤型（non-CSD，包括原发病灶不明型）。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体，国外资料显示28%的黑色素瘤患者发生KIT基因变异（突变或拷贝数增多），10%发生BRAF变异，5%发生Nras变异；肢端型和黏膜型发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变；非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生BRAF基因V600E突变（60%）或Nras突变（20%）。
我国502例原发黑色素瘤标本KIT基因检测结果显示总体突变率为10.8%，基因扩增率为7.4%；其中肢端、黏膜、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明分别为11.9%和7.3%，9.6%和10.2%， 20.7%和3.4%，8.1%和3.2%及7.8%和5.9%，这为中国患者使用KIT抑制剂提供了理论基础。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%，肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%，其中V600E是最常见的突变位点（87.3%），这为中国患者使V600用BRAF抑制剂（Vemurafenib）提供了理论基础。诊断
典型的临床表现和查体体征是黑色素瘤诊断的常用方法；病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的最终标准， 因而在整个黑色素瘤的诊断、分期、治疗及预后判断中都占有十分重要的地位；免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段；S-100， HMB-45和波形蛋白（vimentin）是诊断黑色素瘤的较特异指标，HMB-45在诊断黑色素肿瘤方面比S-100更具特异性。（1） 临床症状
皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为ABCDE法则：
A 非对称（asymmetry）：色素斑的一半与另一半看起来不对称。
B 边缘不规则（border irregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。
C 颜色改变（color variation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。
D 直径（diameter）：色素斑直径>5~6mm或色素斑明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径>5mm的色素斑。直径大于1cm的色素痣最好做活检评估。
E 隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。
ABCDE的唯一不足在于它没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几个月内发生显著变化的趋势。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移、移行转移。黏膜黑色素瘤，如口腔、会阴部等可参考ABCDE法则。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。（2） 影像学诊断
影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声，胸部X线或CT，腹盆部超声、CT或MRI，全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI）。经济情况好的患者可行全身PET-CT检查，特别是原发灶不明的患者。（3） 实验室检查
包括血常规、肝肾功能和LDH，这些指标主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况，如LDH越高预后越差，有报道LDH<0.8倍正常值的患者总生存期明显延长。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。外科治疗（1） 活检
对可疑的色素性病灶建议行完整的切除活检，获取准确的T分期，切缘0.3~0.5cm，切口应沿皮纹，或参考未来可能进行的扩大切除（如肢体一般选择沿长轴的切口）。避免直接的扩大切除，以免改变区域淋巴回流影响以后前哨淋巴结活检的质量。在颜面部、手掌、足底、耳、手指、足趾或甲下等部位的病灶，或巨大的病灶，完整切除无法实现时，可考虑进行全层皮肤的病灶切取或穿刺活检。如果肿瘤巨大破溃，或已经明确发生转移，可进行病灶的穿刺或切取活检。（2） 扩大切除
早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快行原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm。②厚度在1.01~2mm时，安全切缘为1~2cm。③厚度在>2mm时，安全切缘为2cm。④当厚度>4mm时，有学者认为安全切缘应为3cm，最新的循证医学证据支持安全切缘为2cm。一项来自欧洲多中心的随机研究入组936例黑色素瘤厚度>2.0mm的患者接受扩大切缘为2cm或4cm的手术治疗，结果两组的5年总生存率相似。（3） 前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）
Andtbacka等对7项SLN相关研究进行的回顾性分析发现，在肿瘤厚度<0.75mm的黑色素瘤患者中，其SLN阳性率仅为2.7%；对于厚度在0.75~1.0mm的患者，其SLN阳性率为6.2%。因此对于厚度<0.75mm的ⅠA或ⅠB期患者，本指南不推荐做前哨淋巴结活检，而对于厚度在0.75~1mm的ⅠA或ⅠB期患者以及厚度>1mm的患者可考虑进行前哨淋巴结活检，可于完整切除的同时或分次进行。但鉴于我国皮肤黑色素瘤的溃疡比例发生率高达60%以上，且伴有溃疡发生的皮肤黑色素瘤预后较差，故当活检技术或病理检测技术受限从而无法获得可靠的浸润深度时，合并溃疡病例，推荐进行预取前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活检有助于准确获得N分期，如果发现前哨淋巴结阳性，一般应及时进行淋巴结清扫。但鹿特丹Erasmus大学肿瘤中心的前瞻性研究发现，如果前哨淋巴结的转移灶直径<0.1mm，其长期生存与前哨淋巴结阴性患者无区别，因此认为前哨淋巴结内低肿瘤负荷的患者无需接受扩大淋巴结清扫。正在进行的国际多中心研究MSLT-Ⅱ也将进一步验证这一治疗策略的可行性。但在这些临床试验的结果公布前，除开展相关临床研究外，仍旧推荐对前哨淋巴结阳性的病例进行区域淋巴结清扫。（4） 淋巴结清扫
不建议行预防性淋巴结清扫。前哨淋巴结阳性或经影像学和临床检查判断无远处转移的患者（即Ⅲ期患者）在扩大切除的基础上应行区域淋巴结清扫，要求受累淋巴结基部完全切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在10个以上，颈部及腋窝淋巴结应至少清扫15个；在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数≥3个，应行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。如果盆腔CT提示有盆腔淋巴结转移，或术中Cloquet（股管）淋巴结活检病理阳性，需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。（5） Ⅲ期患者中的特殊类型——肢体移行转移
表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织的广泛转移，手术难以切除干净。该种类型国际上以隔离热灌注化疗（ILP）和隔离热输注化疗（ILI）为主，ILI是一种无氧合、低流量输注化疗药物的局部治疗手段，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑（马法兰），要求设备简单。悉尼黑色素瘤中心自1992年始10年间完成300余例ILI，Ⅲ期MM有效率约80%，无相关截肢病例和相关死亡。>70岁老年患者的有效率明显高于<70岁患者（91% vs 78%，P<0.05）。最近一项研究表明，128例患者接受ILI治疗后获得31%的CR率。另外一项ILP研究则获得了更高的CR率，达到63%，同时其5年生存率达到38%。因此本指南将ILP/ILI治疗肢体移行转移的Ⅲ期患者的证据级别由2B级更改为2A级。（6） Ⅳ期患者如果表现为孤立的转移灶，也可以考虑手术切除
SWOG9430研究发现Ⅳ期孤立转移的患者术后的中位总生存期可达到19个月，5年生存率为 20%，远远超过以往Ⅳ期患者6~8个月的中位总生存期。2008年ASCO报告的一项回顾性研究，分析了从1991年至2008年的900例肝转移的黑色素瘤患者，共54例接受了手术，与未手术组相比，中位总生存期分别为29个月和7个月，5年生存率分别为33%和5%。辅助治疗
黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同。根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一般将术后患者分为四类：①ⅠA期（低危）；②ⅠB~ⅡA期（中危）；③ⅡB~ⅢA期（高危）；④ⅢB~Ⅳ期（极高危）。低危患者有可能长期存活，5年生存率95%左右。中危患者术后5年生存率80%左右，高危和极高危患者的5年生存率10%~50%不等。不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗。某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待。（1） 低危患者
对于低危黑色素瘤患者，未进行相关的临床试验。一项回顾性研究在随访5年后显示，厚度<0.5mm的患者很少出现复发和死亡。目前无推荐的辅助治疗方案，更倾向于预防新的原发灶的出现，以观察为主。（2） 中高危患者
中高危黑色素瘤患者复发与转移的危险度明显升高，超过25%。已进行了多个相关辅助治疗的临床试验，如黑色素瘤疫苗（包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神经节苷脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等）、低中剂量干扰素、化疗、生物化疗、高剂量干扰素等，除高剂量干扰素α-2b以外，上述所有其他治疗均与安慰剂无显著性差异。但多个Ⅲ期随机对照临床试验都证明了高剂量干扰素α-2b能延长患者的无复发生存期和总生存期，因此美国食品与药物管理局2（FDA）在1995年批准了1年高剂量干扰素α-2b（2000万IU/m d×1~524w，1000万IU/m tiw×48w）辅助治疗高危复发的黑色素瘤患者。2011年FDA批准长效干扰素α（治疗5年）作为高危黑色素瘤患者的推荐，原发灶溃疡患者更为获益，但长效干扰素缺乏中国患者的应用经验。（3） 极高危患者
极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，尚无标准治疗方案，但仍以高剂量干扰素α-2b治疗为主，同（2）。（4） 中国黑色素瘤患者应用干扰素治疗的剂量推荐2
可以沿用国外的高剂量干扰素α-2b的标准剂量（2000万IU/m 2d×4w，1000 万IU/m tiw×48w）治疗1年；2011年EJC杂志发表了1~5147例中国肢端黑色素瘤应用高剂量干扰素α-2b的结果，对于ⅢB~ⅢC期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑色素瘤患者，也可选择（15002万IU/m d×4w 900万IU tiw×48w）1年方案，对于ⅡB~ⅢA期的高1~52危肢端患者也可使用1月方案（1500万IU/m d×4w）。1~5辅助放疗
一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。但对于本部分内容缺乏中国循证医学证据，专家组没有达成广泛一致意见。故本指南中推荐的辅助放疗为3类证据。不能手术切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤的全身治疗
转移性黑色素瘤预后差，据统计M1a期中位生存期为15个月，M1b期为8个月，肝、脑转移为4个月，骨转移为6个月，总体中位生存时间为7.5个月，2年生存率为15%，5年生存率约5%。不能手术切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤一般建议内科治疗为主的全身治疗，推荐参加临床试验。全身治疗选择包括临床试验、伊马替尼（C-KIT抑制V600E剂）、Ipilimumab、Vemurafenib（BRAF抑制剂）和大剂量IL-2。其他治疗选择包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、白蛋白紫杉醇、紫杉醇±卡铂、达卡巴嗪/替莫唑胺为基础的联合方案。近年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前的研究热点，化疗药物仍然是重要的治疗手段。（1） 化疗药物达卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）
自1972年以来，达卡巴嗪一直是经FDA批准用于进展期黑色素瘤治疗唯一的化疗药物。达卡巴嗪是一种烷化剂，通过连接DNA的特殊部位，抑制细胞分裂，进而导致细胞死亡。达卡巴嗪是药物前体，在肝脏内转换为活性复合物5-（3-methyl-1-triazeno）imidazole-4-carboxamide（MTIC）。其给药方式是静脉给药。自1992年起，共有8项随机临床试验将达卡巴嗪作为对照组，超过1000名患者接受了达卡巴嗪的治疗，总体有效率13.4%，中位生存时间为5.6~11个月。完2全缓解罕见（≤5%）。常用方案包括：200~250mg/m，d，每3周1~52重复，或者800~1000mg/m d，每3周重复。1替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）
是一种达卡巴嗪类似物的小分子口服制剂，在体内亦转换为MTIC，与达卡巴嗪不同的是，替莫唑胺不需经肝脏代谢。替莫唑胺可穿透血脑屏障，在脑脊液中的浓度是血浆中浓度的28%~30%。对于尸检脑转移率超过50%的黑色素瘤来说，这一特点尤为宝贵。替莫唑胺首先被批准用于高级别恶性胶质瘤，但对黑色素瘤也具有疗效。欧洲一项大型Ⅲ期临床研究在晚期黑色素瘤患者初治中对照了替莫唑2胺［250mg/（m·d），连用5天，每4周重复］和达卡巴嗪［200mg/2（m·d），连用5天，每3周重复］，该研究共入组305例晚期初治黑色素瘤患者，结果显示前者有效率较高（分别为12.2%与9.4%，P=0.43），PFS也超过后者（分别为1.74个月和1.38个月，P=0.002），而总生存两者相当（分别为7.7个月与6.4个月，P=0.2）。该研究虽未达到预期结果，但表明TMZ的疗效至少与DTIC相当。最常见的不良反应为恶心（52%）、呕吐（34%）、疼痛（34%）、便秘（30%）、头痛（22%）及乏力（20%）。大多数不良反应为轻到中度，可控制的。两组均有9%的患者发生血小板下降，3/4度血小板下降见于7%的替莫唑胺组患者和8%的达卡巴嗪组患者。替莫唑胺组中3%的患者因骨髓抑制中断治疗，而达卡巴嗪组中的比例是5%。替莫唑胺组患者的生活质量更佳。入组859例的Ⅲ期临床研究E18032试验发现，改22变TMZ服用方法后（150mg/m d q2w）与DTIC（1000mg/m 1~7q21d）比较，前者有效率明显提高（分别为14.5%和9.8%，P=0.05），但PFS和OS无显著性差异。由于TMZ能透过血脑屏障，有多项临床试验评价了TMZ治疗脑转移的作用。2007年发表的一项研究共入组179例初治的晚期患者，其中52例脑转移患者，发现如果TMZ全身治疗有效，脑部病灶中位进展时间7个月（2~15个月），脑转移中位生存时间5.6个月。因此，该试验表明TMZ对脑部病灶的控制作用持久有效，多数脑部小转移灶的患者可以延期放疗或不需要放疗。2006年发表了一项TMZ一线治疗117例脑转移患者的Ⅱ期临床研究，2200mg/m连用5天，28天重复，口服1年或不能耐受，其中25%的患者转移灶超过4个，结果总有效率7% （1例CR，7例PR），SD29%，中位生存时间3.5个月。还有多项关于TMZ联合治疗的研究，多集中于联合干扰素和沙利度胺（反应停）等药物上。值得一提的是，联合沙利度胺的多项临床试验因增加了血栓的机会而被提前终止。目前已停止使用替莫唑胺联合沙利度胺治疗黑色素瘤脑转移伴有血栓高危风险的患者。铂类
铂类药物对黑色素瘤也具有一定的疗效。顺铂单药的有效率为210%~20%，但持续时间短，约3个月。通常认为剂量低于80mg/m会2降低有效率，但剂量≥150mg/m并不能提高有效率。常见毒性包括肾脏毒性，耳毒性，神经毒性，呕吐以及骨髓毒性。有3项Ⅱ期临床研究探讨了卡铂在转移性黑色素瘤中的疗效，结果显示有效率与顺铂相似。卡铂的主要毒性为骨髓抑制，剂量限值性毒性为血小板下降。紫杉类
紫杉类复合物包括紫杉醇，以红豆杉属植物为主要原料提取的一种双萜类化合物，以及多西紫杉醇，从欧洲紫杉树针叶中提取合成的复合物。紫杉醇是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。多个I/Ⅱ期临床研究探索了紫杉类在治疗晚期黑色素瘤中的作用。结果显示紫杉醇单药有效率在212%~30%左右。常用方案包括：250mg/m，每3周重复，或是90mg/2m，每周给药。常见的毒性包括中性粒细胞下降、神经毒性、乏力等。多西紫杉醇单药有效率在5.7%~16.7%左右。常用方案为100mg/2m，每3周重复。主要毒性包括中性粒细胞下降、神经毒性、液体潴留等。白蛋白结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）
是一种纳米微粒大小的抗肿瘤复合物。采用可溶型人白蛋白包被活性药物，并携带药物进入肿瘤细胞，肿瘤细胞会分泌一种SPARC蛋白汲取细胞间质中的蛋白质。白蛋白结合紫杉醇纳米微粒通过SPARC蛋白吸附在肿瘤细胞上，并最终进入肿瘤细胞，释放出细胞毒药物，杀死肿瘤细胞。这样不但避免了传统紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂带来的在使用及安全性方面的问题，还改善了紫杉醇在体内的分布，增强了药物对肿瘤组织独特的靶向性和穿透性作用，使药物高度浓集于肿瘤组织内，减少了其在血液中的存留，因而白蛋白紫杉醇的疗效更好、对正常组织影响更小。白蛋白紫杉醇的标准用法为22260mg/m，优化方案为100~150mg/m，每周给药一次。一项Ⅲ期随机多中心临床试验（CA033）评估了白蛋白紫杉醇（ABRAXANE）对照化疗药物达卡巴嗪在初治的Ⅳ期转移性黑色素瘤患者中的安全性2和有效性。529例患者随机接受ABRAXANE （150mg/m每周1次，连2用3周，每4周重复）（264例）或达卡巴嗪（1000mg/m 每3周用药1次）（265例）。结果显示，初治的转移性黑色素瘤患者，白蛋白紫杉醇（Abraxane）明显提高了中位PFS（4.8个月vs 2.5个月，HR：0.792；95% CI：0.631~0.992；P=0.044），但总生存时间没有显著性差异（12.8个月vs 10.7个月，P=0.09）。在白蛋白紫杉醇组中发生率≥10%的毒性包括神经毒性（ABRAXANE 25% vs 达卡巴嗪0）和中性粒细胞下降（ABRAXANE 20% vs 达卡巴嗪10%）。ABRAXANE组神经病变改善的中位时间是28天。亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲的结构，具有广谱的抗肿瘤活性。该类药物具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此广泛用于脑瘤和其他中枢神经系统肿瘤的治疗，其主要的副作用为迟发性和累积性的骨髓抑制。其中应用最多的是福莫司汀，它在欧洲被批准用于转移性黑色素瘤的治疗，多个临床研究显示其有效率约为22%。此外，脂溶性的福莫司汀还被证实对25%的脑转移灶有效。一项Ⅱ期研究显示，229名可评价患者中，34例部分缓解，3例完全缓解，有效率达24.2%，生存期与历史数据对照也显著提高。在一项福莫司汀（每周22100mg/m，共3周）对照达卡巴嗪 （每天250mg/m×5天，每4周重复）的Ⅲ期临床研究中，229名晚期患者入组，福莫司汀组的有效率为15.2%，而达卡巴嗪组为6.8%（P=.053）。福莫司汀组的中位脑转移时间为22.7个月，而达卡巴嗪组为7.2个月。毒性主要包括延迟的骨髓抑制以及胃肠道毒性。（2） 个体化靶向治疗伊马替尼（KIT抑制剂）
针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ
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