作者：刘卫彬
出版社：人民卫生出版社
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重症肌无力试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
重症肌无力/刘卫彬主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19634-5
Ⅰ.①重… Ⅱ.①刘… Ⅲ.①重症肌无力-诊疗 Ⅳ.①R476.1
中国版本图书馆CIP数据核字（2014）第181653号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！重症肌无力
主 编：刘卫彬
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
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制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年3月
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标准书号：ISBN 978-7-117-19634-5
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刘卫彬 教授，博士研究生导师，中山大学附属第一医院神经科专科主任。
现任中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学组副组长、广东省医学会神经免疫学组副组长、中华医学会神经病学分会神经免疫学组专家、中国免疫学神经免疫分会专家、教育部优秀博士论文及重点学科评审专家，以及中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会专家。
担任《中华医学杂志》、《中国神经免疫与神经病学杂志》和《中华老年多器官疾病杂志》的编委和多个核心期刊的审稿专家。
长期从事重症肌无力的基础与临床研究。在基础研究的免疫组织化学、基因克隆、信号传导、蛋白纯化、定点诱变、细胞培养以及流式细胞仪检测等领域有较丰富的经验，正在与美国耶鲁大学合作，探讨重症肌无力的免疫发病机制。以第一负责人获得国家自然科学和省科研基金资助的研究12项，2000年《重症肌无力发病机制、诊断技术和危象治疗的系列研究》获广东省医药科技进步三等奖。在国内外核心期刊发表相关论著70余篇，参编著作8部。
临床功底扎实，对于神经科各种危重病抢救有丰富的经验，尤其擅长重症肌无力危象的处理。拥有60张床位的重症肌无力专科病房和研究团队，其中包括12张重症监护床位和7部呼吸机昼夜运行，已经救治了数百例重症肌无力危象患者，成功率达到99%以上。建立了3500多例的数据库和标本库，在美国约翰·霍普金斯大学教授指导下主持了多中心随机对照前瞻性临床研究，创立了一系列用钱少、疗效好的治疗方法，约半数患者可以治愈。近年来基于大量的临床积累和研究，在《中华医学杂志》等发表《应重视重症肌无力综合治疗的个体化》、《免疫稳态理念应贯穿于重症肌无力的治疗》等多篇专家述评，从临床工作的实际出发，提出了创新性的治疗理念和观点，其正确性也不断得到了临床的修正和检验。前 言
古希腊的神话中，“潘多拉魔盒”里面装着要报复人类的各种各样的祸害、灾难和疾病，当魔盒打开之后人间多灾多难。重症肌无力（MG）被看作是魔盒里飞出来的给人类带来痛苦的瘟疫之一。多年前的一个场景令我至今难忘，一名两岁多的幼女因饥饿泪流簌簌，嘴巴张开呈啼哭状，口腔里滞留着无力咀嚼和吞不下去的食物，却哭不出声来。于无声中，这种痛苦、无奈、伴着随时有窒息的危险，让我深刻感受到震撼的是MG对人类生命健康的威胁，也让我感受到探索、征服MG责无旁贷的压力和责任。至今，我和我的团队埋头从事重症肌无力临床和实验研究已25年，甘苦自知。我们曾为数以百计的全身无力呼吸困难的MG患者解除病痛而倍感欣慰，也为顺利出院的患者自杀而扼腕痛惜。不仅为貌美如花的少女因病返贫、放弃生命而唏嘘，更在为那些久治难愈的患者探索治愈的方法只争朝夕。
人们一度乐观地认为该病的致病性自身抗体、致病作用和来源均得到证实，最有可能成为研究自身免疫性疾病发病机制的突破口。然而，在近20多年的临床实践中，针对体内自身抗体的治疗策略，比如血浆置换和丙种球蛋白冲击治疗并未取得预期的治疗效果，常常看到各种治疗同时或者循环使用但收效甚微。因此发现重症肌无力的治疗远比预料的要复杂得多，涉及更为广泛的免疫系统功能紊乱，它的发病机制和治疗依然蒙着神秘的面纱，征服该病之路仍然遥远。“把一个简单的东西搞复杂，很简单；把一个复杂的东西变简单，很复杂”——卡拉什尼科夫（AK步枪之父）。要了解一个复杂事物的内在规律，首先要大量的积累。因此，我从1990年开始致力于资料的搜集，我曾用写信、公用电话、呼机、发展到手机等方式来联系每个患者，手写登记了近千例患者的资料，直至建立电子数据库和标本库。在数千例患者跟踪治疗随访的临床研究和实践中，在10多项国家和省科研基金的资助下，我们正在与Yale University合作进行发病机制的实验研究，与全国的同道们一起努力证明了重症肌无力除了自身抗体致病以外，还有细胞免疫以及免疫稳态的失衡。在中山大学附属第一医院领导的支持下，我们成立了重症肌无力专科病房，经过8年的发展，目前拥有60张床位，其中12张重症监护病床和7部呼吸机昼夜运行，已经救治了数百例重症肌无力危象患者，成功率达到99%以上。尤其在《中山大学临床研究5010计划》项目的资助下，美国Johns Hopkins University教授多次来指导我们的临床研究，与全国的专家们一起研究推进标准化诊断与治疗，努力寻找将复杂的治疗化为简单的方案，使得MG的临床护理和治疗获得了不断的进步，目前从老年到儿童患者，从轻症到重症甚至肌无力危象患者，都探索出不少有效的治疗和护理方法。
作者早已萌生写一本《重症肌无力》专著的愿望，以期为临床医师深入理解这一复杂的疾病提供最新的信息。非常庆幸我的想法得到人民卫生出版社编审的支持，我也非常感谢国内的各位重症肌无力专家乐于参与本书的编写，将他们丰富的临床经验及研究成果融汇其中，为本书增色颇多。
本书的内容包括重症肌无力的免疫发病机制、病理生理及遗传学、流行病学、临床表现、电生理诊断、自身抗体及免疫学检测、诊断及鉴别诊断、治疗、危象的重症监护、胸腺瘤伴发的MG、胸腺切除手术、认知功能及情感变化、护理及预后评定，以及兰伯特-伊顿综合征等；汇集了广泛的论题，诸如详细的鉴别诊断评估、乙酰胆碱受体以及重要的治疗策略，对伴有情绪障碍患者的心理问题的判断与解决、评判MG预后的方法等。书中加入了大量的图片，以期更加形象化；也可以看到作者们个人的多年研究结果、治疗经验与心得，这或许对重症肌无力患者不同表现与个体化治疗需求是一种有用的参考，期望能对神经内科、胸外科、ICU、麻醉科、儿科、眼科、妇科及老年科医师的临床实际工作以及研究生的学习有所裨益。
就在潘多拉打开魔盒释放了灾难的同时，盒子里剩下了唯一美好的东西——希望。医学科学家的责任就是要将征服这个疾病的希望变成治愈的现实。在本书即将完成之时，我的心情非常激动，因为自己多年的夙愿终于得以实现。在此，衷心感谢我的老师冯天祥教授，亲手为本书绘制精美图片；感谢所有参编作者，以及我们科室、团队的所有成员为本书的成功编撰付出的艰辛努力。同时，衷心感谢人民卫生出版社给予的巨大支持和精心指导。于此之际，又不免心中惴惴不安，担心因学识浅陋而产生错误，希望能够得到神经内科及相关学科专家、同仁及广大读者的批评指正。刘卫彬2014年8月第一章 重症肌无力的历史回顾 Historical Review of Myasthenia Gravis（付 锦）
现代医学已经揭示了重症肌无力（myasthenia gravis，MG）的疾病本质，基本阐明了它的病因学、发病机制、病理学、症状学和治疗方法。然而，在1672年以前，世界上还没有人注意到这一疾病的存在，MG患者像自然界无人护佑的生命在疾病的百般折磨中自生自灭。1895年它才得到正式命名。到20世纪中叶，历经300余年的探索，通过全世界多个国家的几代医师和科学家的不懈努力，终于阐明了它作为神经肌肉接头突触后膜的乙酰胆碱受体受损的自身免疫性发病机制，才有了目前对重症肌无力的深刻理解。现代神经病学的奠基者法国医师Charcot曾经说过：“疾病是非常古老的，它本身从不曾改变。唯一改变的是我们，以及我们对于将未知转化为已知所作出的努力。”人类对MG的认识历程正是对这一说法的最好诠释。一、虽雾里看花，却初窥端倪——340年前Willis首次描述“假性麻痹”
追溯重症肌无力的历史，就不能不提起Thomas Willis的名字（图1-1）。Willis出生于英国威尔特郡，他于1642年作为艺术硕士毕业于牛津大学。年轻时Willis的人生理想是要成为一名牧师，替上帝守护人们的灵魂，但后来他对刻板的神学课程产生了厌恶，转而投身医学并逐渐痴迷其中。他精通具有宗教权威的拉丁语，为他之后的医学著作奠定了基础。1646年正值由奥地利、德意志天主教联盟组成的哈布斯堡王朝与由法国、瑞典、德意志新教联盟组成的反哈布斯堡王朝集团为争夺欧洲霸权展开全欧大混战，他只用了6个月的时间就取得了医学学士学位，并经过3个月的临床训练取得了行医执照。之后的20年他在牛津度过了辉煌的职业生涯。正常情况下牛津的传统医学训练要花费14年的时间，学生还要学习希波克拉底、亚里士多德等已经过时的医学知识。与普通医学教育形成鲜明的对比，Willis取得无与伦比的成就可能主要归因于他接受强调临床实践的非传统医学教育。不凡的经历和广博的学识造就了一代大师，他的成就至今仍然令我们追寻和深思。图1-1 英国卓越的解剖学家和著名的医师Thomas Willis的画像，他在1672年最早描述重症肌无力患者的临床表现
Willis首先是一名卓越的解剖学家，他对大脑做了大量的描述与图解，命名了大脑的许多结构（Hughes et al，2000）。他最早发现并准确地描述了大脑动脉环，并阐述其生理学的重要性，后来人们将这一重要结构命名为Willis动脉环，纪念他杰出的贡献。他将中枢神经系统与周围神经系统加以区分，并首次描述了自主神经系统；他发现结扎狗的迷走神经会引起心律失常的现象，奠基了心脏神经支配的研究。值得惊叹的是，他的发现远超出解剖学范畴，深入到生理学、病理学领域。在神经病理学方面，他观察到一例长期偏瘫患者的对侧内囊萎缩，首次描述了皮质脊髓束变性。Willis同时是一位著名的医师，他的研究跨越当时整个医学领域，进行了大量的临床观察与研究，在感染、内分泌（包括糖尿病）、代谢及胃肠疾病等方面都作出了重要贡献，培养了许多学生和助手。
在Willis之前的时代，人们对于脑的解剖学所知甚少，仅限于文艺复兴时期的达·芬奇（1452）、Berengario（1522）和Vesalius（1543）等意大利艺术学派的描述。通过进行大量的尸体解剖，Willis揭示了许多他亲历的临床所见的神经病学改变。他的实验室里有许多技师、内外科医师和科学家共同辅助他完成大量的尸检工作，其中不乏当时著名的医师、科学家或建筑师，如Christopher Wren（1632—1723）等。Willis曾担任牛津大学自然哲学系主席，并进行了许多内容广泛的演讲，包括哲学、自然以及解剖学、生理学和病理学。资料全部来源于他亲身的临床实践，也包括尸检报告、动物解剖和实验研究等。基于这些演讲稿及他的研究记录出版了3本重要的教科书：脑解剖学（Cerebri Anatome）（Willis，1664）、脑病理学（Pathologiae Cerebri）（Willis，1667）以及关于脑功能的De Anime Brutorum（Willis，1672），这3本书均以拉丁文写成。Willis著作的英文译本是由Samuel Pordage于1683年完成的，他的著作奠定了神经病学的基本理论，回答了困扰医师的许多谜团与疑惑，对神经病学发展产生了不可估量的影响。Willis在解剖学领域的发现是明确的，但由于当时研究水平的限制，他在生理学与病理学方面的论述常晦涩难懂。由于他的著作是由拉丁文写成的，使用许多新词汇，使后人很难准确地理解他的含义。Willis首先使用“neurology”一词表述神经病学也是他的贡献。他在1664年首次使用神经病学（neurology）这一词汇，neurology一词来自希腊语Neurologie，使神经病学作为单独的学科从此有了专属名词。从这一意义上讲，Willis无愧为近代神经病学的缔造者之一（Schoenberg et al，1975）。
Willis在1672年最早描述了重症肌无力患者的表现，他在一篇报道中描述：“有些人因为精神缺乏而饱受困扰，他们在早上能行走、自由挥动双臂、抬举重物，但到中午影响他们肌肉的精神储备消耗殆尽，甚者不能移动手足。我医治的一位谨慎而诚实的女士，她长年一直为她的这种肢体和舌的假性麻痹所困扰；她时而言语轻松自在，但话说多了久了或是急了，就一句话也说不出，变得如鱼一般沉寂，不经一两个小时休息就不能恢复”（Pordage，1681）。Willis在这里描述了MG的典型症状，即延髓肌与躯干肌无力以及晨轻暮重现象，并称之为“假性麻痹”。他认为是由某种“精力”缺乏、虚弱或阻塞引起疾病，他还相信血液中有一种他认为“爆发性介体”（explosive copula）的物质，该物质在血液中含量的波动能够引起“假性麻痹”的肌无力变化。Willis在他的著作和演讲中，经常描述肌肉收缩的机制，但介于当时科学的局限性不能作出科学的解释。二、凭临床观察，终拨云见日——探寻从重症肌无力的临床特点开始
自从Willis（1672）首次描述重症肌无力，时光流转了大约200年，这期间人们似乎把这一疾病淡忘而再未提及。19世纪法国和德国关于肌肉疾病及神经肌肉疾病的研究蓬勃发展（Dubowitz et al，1982），一批风云人物吸引了全世界的目光。法国的Amand Duchenne（1806—1875）和Francois Aran（1817—1861）是这一领域研究的先锋人物，之后有一批杰出的法国医师加入，包括著名的Jean Charcot（1825—1893）、Pierre Marie（1853—1940）和Joseph Déjérine（1849—1917）等，他们描述了肌萎缩和运动神经元疾病的类型。1882年Charcot被委任为世界上第一位神经病学学会主席，在Charcot时期巴黎曾是世界神经病学与神经病理学的研究中心。然而，在他们的论著中并未提及“重症肌无力”这一疾病。与此同时，德国的神经病理学正在迅速发展，19世纪下半叶柏林的Heinrich Romberg在病理学研究方面成就斐然。在Romberg之后，神经病学研究的继承者包括柏林的精神病学家Carl Friedrich Westphal，海德堡的Nikolaus Friedreich（1825—1882），以及维也纳和布拉格的神经病理学家，许多的神经病理学技术也是在这些德国的研究中心建立的。这是一个学术上百家争鸣的时代，历史终于重新指向了重症肌无力这一疾病。
在1877年，英国Guy医院的医师Samuel Wilks爵士（1824—1911）（图1-2）首次发表了第一篇重症肌无力的英文文献，这曾一度被认为是对MG的首次描述，因为在1903年Guthrie给柳叶刀杂志（Lancet）写信之前，关于Willis的MG描述尚不为人所知。Wilks曾在伦敦的College大学就读，在Guy医院做过多年的顾问医师（Wilks et al，1955；Coley et al，2004），他因杰出的医师和科学家的成就获得英国皇家学会成员和男爵的荣誉。他对于当时的英国还处于萌芽期的病理学很感兴趣，在由他编辑的Guy’s Hospital Reports刊物上发表了多篇论文，1877年他发表了“脑炎、癔症以及延髓麻痹——一例脑-脊髓中枢功能缺失的例证”一文，文中他将一例女孩诊断为“延髓麻痹，致命，未发现疾病”，病程中肌无力症状呈波动性，最终死亡。Wilks在尸检中详细检查了延髓，描述“肉眼看来非常正常，显微镜下观察无显著变化”。虽然Wilks并非神经病理学家，对该病例的描述也不尽详细准确，但这很可能是一例重症肌无力患者。Wilks注意到与运动神经元病所致的延髓麻痹鉴别，并讨论排除了癔症引起肌无力的可能。最后他大胆地提出这可能是一种新的疾病，让人们去思索与探索，是人类认识MG历史上迈出的可喜的一步。图1-2 报道重症肌无力第一篇英文文献的英国Samuel Wilks爵士（1824—1911）
这一时期还要提到的是Wilhem Erb（1840—1921）（图1-3），他是海德堡Friedreich的学生与继任者，他建立了德国的现代神经病学（Haymaker et al，1970；Erb et al，1959），并创立了神经病学这门课程，讲授神经病学特有的症状及神经系统检查方法等，可能是神经病学最早的规范课程；他还是首先在神经系统查体中应用叩诊锤的人；另外，他最先使用并推行了“腱反射”（tendon reflex）这一术语。1-3 首先对重症肌无力作出完整阐述的德国医师Wilhelm Erb
1840年Erb出生在Bavarian Palatinate的Winweiler，是一位守林员的儿子。1857年他进入了海德堡医学院学习，之后还在埃朗根和慕尼黑深造过。他22岁时回到了海德堡，并成为著名的病理学家、神经病学家Nikolaus Friedrich（1825—1882）的助手。1880年他到莱比锡大学担任神经疾病门诊主任，并创立了一个独立的神经病学病房。早期他因对多种神经疾病的诊断和治疗而闻名。是最早将电生理诊断应用于神经疾病诊治的医师之一。Erb还提出肌营养不良是一类原发性肌肉变性，并创造了“dystrophia muscularis progressiva（进行性肌萎缩）”这一术语。多种疾病和术语都冠以他的名字，诸如Erb-Duchenne麻痹（也称Erb麻痹）、Erb-Charcot麻痹、Erb-Goldflam病、Erb-Westphal综合征、Erb肌营养不良（即面肩肱型肌营养不良），以及Erb现象、Erb点、Erb反射（即肱二头肌反射）等。
1879年Erb在一篇重症肌无力的论文中描述了3个病例。他描述了一种特殊类型的延髓麻痹，以及双侧上睑下垂、复视、吞咽困难、面瘫和颈肌无力等症状，并描述了有些病例可能暂时缓解的特点。其中一例患者死亡，但未进行尸检。鉴于他对重症肌无力的详细描述，他的名字Erb曾经一度成为重症肌无力最早名字的一个组成，即Erb-Goldflam病。Erb是现代神经病学发展史中的标志性人物之一，直到去世为止，他一直是德国神经病学学会的荣誉主席。
在Erb首次对重症肌无力作了较完整的描述后，又出现了一批MG的病例报告，这些报告的病例大多进行了尸检，尸检结果发现这些病例的延髓并无神经元丢失。在1886年，汉堡的Eisenlohr描述了一例重症的18岁女孩死于呼吸麻痹。柏林的Hermann Oppeneheim（1858—1919）描述了一名29岁女性病例，神经病理结果也为阴性。此外，还有2例英国病例，一例是Guy医院的Lauriston Elgie Shaw（1859—1923）在1890年描述的一名37岁的男性患者，另一例报道是曼彻斯特皇家医院教授Julius Dreschfeld（1845—1907），他出生于巴伐利亚的Niederwaren，是一位富裕的犹太商人的儿子，其家族与英国的曼彻斯特有联系，童年就来到了曼彻斯特。他在曼彻斯特的Owens学院（曼彻斯特维多利亚大学的前身）学习医学，而后又在著名的病理学家Rudolf Virchow在Würzburg的诊所里完成学业。Dreschfeld将恩师Virchow精湛的神经病理学技术带回曼彻斯特。Dreschfeld于1893年描述的一例36岁女性患者，题目是“脑灰质炎未见解剖学病变一例”，他的描述十分详细，包括延髓全面的显微镜检查，检查未出现神经元丢失，而这一现象颇令Dreschfeld困惑。
除了上述来自英国和德国的病例，1892年美国俄亥俄州辛辛那提的Herman Hoppe也描述了一例病例，Hoppe在柏林与Oppeneheim一起工作时曾发表一篇优秀的论文，将Wilks、Oppenheim和Eisenlohr三人描述的病例总结为一种独立的疾病，并加入一例40岁的男性患者。Hoppe罗列了疾病独有的特征：无肌萎缩，特定的肌肉受累，肌无力在一日内波动变化及可能的缓解倾向；肌肉对电刺激反应并非失神经性，不存在神经元丢失。
此后，波兰华沙的Samuel Vulfovitsj Goldflam（1852—1932）医师将当时对MG的描述与认识进行了总结（Herman et al，1952）。Goldflam在柏林曾与Westphal共事，在巴黎曾师从Charcot。回到华沙后他开了一家神经疾病诊所，免费为穷人提供服务。Goldflam（1893）在Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde上描述了3个新病例，论文题目是“关于明显可逆性合并四肢受累的延髓麻痹”，回顾了Wilks、Erb、Oppenheim、Eisenlohr和Hoppe的论文，但他未注意Willis的首次描述可能是他的疏漏。Goldflam对肌无力作出了全面的解释，描述了症状的细节，分析了病情的变化、严重性及预后，提出与延髓麻痹和癔症的鉴别。他将所有的临床观察加以综合，展示了重症肌无力较完整的特征性临床表现，指出吞咽反射正常、无肌萎缩和肌纤颤、括约肌功能正常、反射正常，但重复刺激后出现疲劳。他熟悉之前关于重症肌无力的绝大部分文献论著，虽然他的3例患者并不是重症病例，但他能把握重症肌无力的主要临床特征，并指出患者即使存在暂时的缓解仍然有猝死的风险。Goldflam的这篇论文曾被人认为“是重症肌无力这一疾病认识史上最重要的论述”。重症肌无力因此也曾被命名为Erb-Goldflam症状综合征（Erb-Goldflam symptom-complex），以纪念对该病首先作出完整阐述的医师的名字Erb，以及作出全面描述的医师的名字Goldflam。这一时期的研究推进了人们对MG这一疾病的理解，加深了MG作为一个独立疾病的认识。三、开正式命名，启临床分类——形象、准确地表述重症肌无力
将重症肌无力称为Erb病或Erb-Goldflam症状综合征已经是历史，而现在的重症肌无力（myasthenia gravis）一词，myasthenia是源于希腊语中肌肉与无力的合成词，而gravis是拉丁语的沉重、严重之意。Myasthenia一词首先应用于1895年德国医师Friedrich Jolly（1844—1904）在柏林学会的一次会议中以“重症肌无力假性麻痹”（myasthenis gravis pseudo-paralytic）为题描述了2个病例（Jolly，1895）。他描述了两例14～15岁的男孩，并在其中一例中证明，如果刺激一组肌肉直至疲劳殆尽，未受到刺激的肌肉也会出现明显的无力。认为该病存在血液循环因素的证据，而Willis也曾提出这一理论。这一现象在1938年Mary Walker曾作过详细的观察和描述，被称为Mary Walker效应。这一临床发现优先权的错误是由于作者所用的语言所致，Willis是用拉丁语著述，Jolly则使用德语。由Jolly首先提出的“myasthenia gravis”的命名在1899年11月柏林学会的一次精神病学及神经病学会议上被正式采纳并被普遍接受。
美国学者Osserman（1958）首次提出重症肌无力的临床分型，并于1971年由他本人进行了修订，即改良的Osserman分型（Osserman，1971）。Osserman将成人的重症肌无力分为5型，包括Ⅰ：眼肌型；ⅡA：轻度全身型；ⅡB：中度全身型；Ⅲ：急性重症型；Ⅳ：迟发重症型；Ⅴ：肌萎缩型。Osserman分型半个多世纪以来已成为重症肌无力的国际分型标准，在临床上得到广泛的采用，对MG的研究、治疗、预后判定都有重要意义。随着对MG认识的深入，人们也逐渐发现Osserman分型有其不足之处，为此美国重症肌无力学会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）在2000年推出了基于定量测试的临床分型（MGFA clinical classification）与定量评分（quantitative MG score，QMG）。四、循胸腺病理，竟追本溯源——临床病理研究的里程碑与胸腺切除术的奇效
时至20世纪，重症肌无力的病例报告已经多得不胜枚举，其病理学、病因学及治疗研究引起广泛的注意。早期的病例报告并未发现其病理学改变，正是MG病理学的阴性所见将它与一类称作延髓麻痹的运动神经元疾病相鉴别。1901年6月德国巴伐利亚及德国西部、南部神经病学家与精神病学家在巴登-巴登汇聚一堂，举行年度的Wanderversammlung会议。20年前Erb曾在Wilbad的会议上描述了他的3例重症肌无力病例。在巴登-巴登，Leopold Laquer描述了一例致命性55岁女性MG病例。Carl Weigert展示了病理学研究，中枢神经系统与其他大部分器官病理学检查均正常。Weigert发现一个位于前纵隔的5cm×5cm×3cm大小的恶性淋巴瘤，在三角肌和膈肌的肌纤维之间有淋巴细胞浸润。这不同寻常的伴发胸腺淋巴瘤的病例开始将人们的注意力集中在MG与胸腺的联系上。
英国Queens Square的神经内外科国家医院（National Hospital for Neurology and Neurosurgery，NHNN）（图1-4）的Edward Farquahar Buzzard（1871—1945），在1905年发现在MG患者肌肉纤维中淋巴细胞聚集（又称为淋巴溢），他的这一发现在早期病理组织学检查也表现很明显。Buzzard是一名内科医师，他对病理学颇有兴趣，与Greenfield共同出版了一部神经病理学教科书。Buzzard也对胸腺进行了检查，发现胸腺内淋巴细胞增多，他的论文将注意力集中到淋巴系统上。Bell（1917）认为，在半数以上的MG病例中胸腺存在异常。Gordon Holmes（1923）报告了8例尸检病例，6例胸腺增生或肿瘤。Norris（1936）对大量的尸检进行分析，得出了MG患者普遍存在胸腺增生的结论。图1-4 英国最大的神经内外科国家医院（National Hospital for Neurology and Neurosurgery，NHNN），在2010年庆祝建院150周年
第一例重症肌无力患者的胸腺切除术是在1911年在瑞士苏黎世由Ernst Ferdinland Sauerbruch（1875—1951）进行的（Sauerbruch et al，1913）。患者是20岁的女性，同时患有严重的甲状腺功能亢进和全身型重症肌无力。Sauerbruch首先进行甲状腺动静脉结扎治疗，但未改善上述两种病情，他敏锐地注意到胸腺与MG之间的内在联系，决定切除肿大的胸腺。病理报告胸腺增生，术后患者重症肌无力与甲状腺毒症的症状均有改善。在此后的若干年中，胸腺切除术与次全甲状腺切除术的联合手术曾经成为甲状腺毒症的治疗方案。在Haberer报告的一组40例MG患者中，其中一例27岁的MG男性患者在甲状腺部分切除术后病情明显减轻。然而，后来的手术发现有的患者可死于纵隔感染，在严重的肌无力状态下进行麻醉和胸腺切除术的风险较大。
美国约翰·霍普金斯大学的心脏外科手术的先驱者Alfred Blalock（1899—1964）也曾涉足这一领域。他治疗的一例19岁的全身型MG女孩，在4年间经历了多次的复发与缓解，病情逐渐加重。X线显示其胸腺有高密度影，放疗后无明显好转。Blalock为她悉心设计了手术方案，在1936年5月选择在缓解期进行胸腺切除术，术前与术后给予新斯的明治疗，患者成功地存活下来，肌无力症状也消失了，直至21年后仍未复发（Blalock et al，1939）。Blalock在1941年曾为6例MG患者进行胸腺切除术，但所有病例的胸腺都大致正常，其中3例患者术后症状改善，1个月后无须药物治疗。Blalock在1944年报道20例患者手术成功，其中仅2例患有胸腺瘤。
Geoffery Keynes（1887—1982）自1942年起在伦敦的New End医院和Queens Square的神经内外科国家医院（NHNN）开展了一系列针对MG患者的手术。Keynes是一位乳腺外科和重症肌无力的胸腺外科的先驱者。他极力反对乳腺癌治疗长期以来奉为圭臬的乳房切除术，推行一种小范围手术加放疗方案，这一方案在目前乳房保留手术成为治疗选择的50余年前提出，并顶住当时来自外科权威的压力，实属难能可贵。他曾为281例MG患者做了胸腺切除术，而当时对MG与胸腺瘤的相关性及手术疗效尚存在争议。那时世界上另一个实施这一手术的中心是美国罗切斯特的Mayo医院，Eaton与Clagett两位医师曾做了72例胸腺手术。这两个治疗中心的病例资料为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要证据，从而提出胸腺可能是诱发MG患者异常免疫应答起始部位的推测。五、用毒扁豆碱，创治疗奇迹——“St Alfege奇迹”暗隐发病机制之谜
重症肌无力患者应用毒扁豆碱类治疗的历史可以追溯到19世纪，Friedrich Jolly在他1894年的论文中曾讨论用毒扁豆碱治疗重症肌无力，同时也提出应用这一药物危险性较大。德国明斯特市（Münster）的Laser Remen（1932）报道了3例MG患者，其中一例是确诊MG的49岁男性，该例患者接受新斯的明注射后肌无力症状明显改善。在注射后1小时中患者能够睁开眼睛、吞咽和伸举双手，且症状改善持续1小时之久。令人奇怪的是，该论文对新斯的明缓解肌无力这一现象并未引起充分的重视，在讨论中甚至没有提及。
Mary Walker（图1-5）在1934年6月2日的Lancet上报道了一例MG患者治疗的重大发现（Walker MB，1934），称56岁的M夫人，这次重症肌无力复发已持续约6个月，在14年前的2月末她发现不能拿住购物袋，跪下清理炉灶时头总是倾向前方，到3月18日时卧床不起，起坐也有相当困难。之后开始口角流涎，只能用手托着下巴止住流涎，后来出现左侧眼睑下垂；以及言语不清，吞咽也开始变得困难，有时饮水会从她的鼻孔呛出。4月11日为她进行水杨酸毒扁豆碱皮下注射，起始剂量为1/60g。注射后半小时至1小时左眼眼睑抬起（能看到东西），手臂运动力增强，下颌下坠程度减轻，患者感觉“没那么沉重了”。疗效在2～4小时内逐渐消退。使用1/50g注射时效果更明显，持续4～5小时。给予水杨酸毒扁豆碱1/60g口服，患者症状无明显改善，但给予1/30g口服，1小时后症状轻微改善。注射纯水、毛果芸香碱、士的宁、肾上腺素、麻黄碱或乙酰胆碱的对照组均无改善。Walker指出：“我认为毒扁豆碱对重症肌无力的效应是明显的，尽管作用是短暂的，但它能够改善吞咽功能，并在呼吸危象时让患者能够挺过难关。这一发现有力地支持重症肌无力的疲劳原因是运动终末器官或所谓的神经肌肉接头中毒的观点。”这就是“St Alfege奇迹”。这一奇迹的发现者是Mary Walker医师（1888—1974）（图1-5），她当时还是伦敦格林尼治（Greenwich）St Alfege医院的一位住院医师。在1934年4月，来访的神经病学家Denny Brown看了这例患者，患者的诊断没有问题，这位神经病学家曾对Walker医师说这一患者的症状与箭毒中毒很相似。Walker读到箭毒中毒可以用注射毒扁豆碱治疗，于是她对这例患者试用了这一药物，使瘫痪症状得到显著的改善。接着Walter又治疗了一例40岁的MG女患，这次她用的是她的药剂师同事Philip Hamil推荐的新斯的明。当时新斯的明刚刚人工合成，是由罗氏公司（Roche）上市的新型胆碱酯酶抑制剂。1934年12月Walker在皇家医学会的一次会议上报告了这一病例。毫无疑问，Walker的发现具有重大的临床意义，这一发现不仅是对重症肌无力治疗的贡献，而且为重症肌无力的病变部位及发病机制提供了可贵的线索，提出了重症肌无力的发病部位可能是在运动终板，是“神经肌肉接头中毒”。图1-5 “St Alfege奇迹”的发现者，英国的Mary Walker医师（1888—1974）
表面上看，Walker实在是太幸运了，“牛顿的苹果”居然砸到了Walker医师的头上，但在这幸运的后面也有事物的必然性。Walker出生于苏格兰，1913年毕业于格拉斯哥（Glasgow）和爱丁堡（Edinburgh）女子医学院。由于当时来自传统的、世俗的与社会的种种束缚，女医师的职业道路极其艰难，她参加了第一次世界大战，当过助理军医，作过医学官员、医师助手，直至1932年她才最终辗转取得了伦敦皇家医学院医师成员的资格，也就是在取得医师资格的2年后，她报道了“St Alfege奇迹”，并成为她在1935年发表的博士论文的主要内容。即使有如此重要的发现，最初她仍然找不到有工资的医师职位。Mary Walker举止沉静端庄，内心充满智慧与灵性，她还描述了一种被称为Mary Walker效应的临床体征，MG患者在肘部用止血带施以200mmHg压力后剧烈运动前臂，当患者感到疲劳后解开止血带之后数分钟会出现眼睑部分性下垂，这一现象的机制至今仍悬而未定（Walker，1973）。还要提及的是，Walker还是家族性周期性瘫痪与低钾相关的发现者。尽管她从未在伦敦皇家医学院受过正规训练，但她善于思索而取得成功。为了表彰这位杰出的女医师对人类医学的贡献，1962年英国皇家医学院破例为她颁发了Jean Hunter奖。六、现自身抗体，显庐山面目——重症肌无力自身免疫机制的确立
在1959～1960年，Simpson与Nastuck通过多年的观察和研究各自独立地提出了重症肌无力的自身免疫性疾病学说（Nastuk et al，1959；Simpson，1960）。他们提出：①重症肌无力患者的血清可导致神经肌肉模型的收缩受损；②血清补体水平与重症肌无力症状呈负相关；③肌无力母亲的婴儿有时呈现一过性肌无力症状（新生儿重症肌无力）；④重症肌无力患者可能出现骨骼肌炎症浸润，其胸腺病理改变十分普遍；⑤重症肌无力可能与其他公认的自身免疫性疾病有关。
Patrick和Lindstrm（1973）证明，使用纯化的肌源性抗乙酰胆碱受体（AChR）免疫兔子可以出现类似重症肌无力样症状，亦即实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）（Patrick et al，1973）。至此，对重症肌无力的发病机制的认识达到了一个崭新的高度，经过100余年几代医师与科学家的观察探索，人类终于拨开重重迷雾，初步看清了MG的庐山真面目。在这一发现之后，许多研究证明重症肌无力患者存在抗AChR的自身免疫反应，抗AChR抗体导致神经肌肉接头结构与功能的损伤。在20世纪70年代，泼尼松和硫唑嘌呤被确立为重症肌无力的治疗方案，血浆交换也作为急性重症肌无力危象的有效治疗手段。这些疗法的有效性既说明重症肌无力是一种可治疗的疾病，使致残率与死亡率显著下降，也证实其自身免疫性发病机制。七、探治疗策略，穷无尽求索——不断探寻与完善重症肌无力的治疗方法1.重症肌无力早期的治疗方法尝试
在人类发现与认识重症肌无力的早期，人们曾寻找和尝试各种治疗方法，历经了长期的曲折之路。Erb是电刺激疗法的先驱者，1879年他报告了3例患者，2例在电疗后病情好转。后来柏林的Hermann Oppenheim和苏格兰医师Edwim Bramwell等认为（1901），应避免应用电刺激方法治疗重症肌无力，而代之以卧床休息，减少言语，避免肌肉疲劳、过度兴奋及寒冷，尤其在进餐时。钾、碘、铁剂、汞、士的宁、三氧化二砷等都曾作为重症肌无力患者的处方，但大多数没有明显效果。美国亚利桑那州图森市的Harriett Edgworth医师本人是一位重症肌无力患者，她注意到可改善月经期症状的麻黄碱也能够改善肌无力症状。她在1930年给JAMA（美国医学会杂志）写了一个通信，之后一段时间内麻黄碱曾普遍作为MG的处方使用（Edgeworth，1930）。
Oppenheim等（1899）与Carl Weigert（1901）对MG患者进行尸检，发现许多患者罹患胸腺瘤。受这一发现的启发，在20世纪前10年出现一种应用肾上腺、甲状腺、垂体、卵巢等器官提取物的“器官疗法”（organotherapy），同时开始用胸腺放射性钍疗法及X射线疗法治疗重症肌无力。随着骨骼肌的相关化学知识增长，人们的注意力转移到肌酸的代谢上。发现最简单的氨基酸，即甘氨酸在包括重症肌无力在内的肌肉疾病中是增加尿肌酸的主要成分，人们推测是有益的。Westphalia Münster大学Lazar Remen（1932）发表用甘氨酸治疗2例MG患者的良好效果（其中一例忽略了新斯的明的作用）。在美国明尼苏达州罗切斯特的Mayo医院，Walter Boothby在1932～1936年发表了一系列关于甘氨酸（常与麻黄碱合用）对MG患者症状有效的论文。然而，直至20世纪30年代，重症肌无力的治疗仍被称为“令患者心灰意冷的医师噩梦”。2.胆碱酯酶抑制剂的发现与发展
在英国的Walker发现“St Alfege奇迹”之后，对新斯的明的狂热在20世纪40年代变得势不可挡，1947年Mayo医院神经科医师Lee Eaton指出“虽然从理论上而言，存在给予患者新斯的明过量的可能性，但这可能明显地要比给患者剂量不足的可能性小”，当时肌注新斯的明治疗肌无力“危象”的剂量居然高达24小时336mg之多。
新斯的明自1935年问世以来，成为MG治疗“无可争议的药物选择”（Osserman et al，1954），但由于作用持续时间短暂、产生耐受性可能及明确存在的胆碱能副作用，人们期望获得其他长效的无毒的胆碱能药物。后来曾开发应用的长效烷基磷酸类药物作用持续时间可达数周，1946年氟磷酸二异丙酯被证明对患者毒性过强，1948年密歇根大学Martha Westerberg使用四磷酸六乙酯，1951年Rider等应用八甲磷胺治疗MG，均因毒性作用严重与持久被淘汰。之后的化学家进行了大量的新斯的明替代品研究，包括3-羟基苯-二甲基-乙基溴化铵（3-hydroxy phenyl dimethyl ethyl ammonium bromide）用于11岁的MG女孩“立即”起到缓解症状的效果。1951年Westerberg提出该药的氯化物依酚氯铵（腾喜龙，Tensilon）作为MG的治疗药物。她还将250mg依酚氯铵制成5%的溶液给一例MG患者口服，但因患者头痛而未继续进行。
1945年瑞士巴塞尔的Goffmann-La Roche实验室，Urban与Schnider首次合成了新斯的明的吡啶化类似物溴吡斯的明。虽然在1948年它与新斯的明相同剂量进行试验未取得成功，但1952年及1953年欧洲若干临床报告及1954年美国的4项报告均证明，以大于4倍的新斯的明剂量，溴吡斯的明较新斯的明作用稍弱，持续时间无明显延长，但反应更平稳、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。
与此同时，安贝氯铵（mytelase）被推出，尽管安贝氯铵较新斯的明或溴吡斯的明作用更强及持续时间更长，其副作用也多于溴吡斯的明，甚至产生中枢神经系统影响。有人曾发现以4～10个亚甲基连接的双分子新斯的明（BC40、BC47及BC48）或溴吡斯的明（BC51）的作用更强，且持续时间长于新斯的明，寄希望用于治疗病情中等程度的稳定型MG患者，先后在维也纳和纽约进行临床试验。然而，此药作用达峰时间需数日之久，副作用消退时间也过长。1955年，Herbert Schwarz提出MG可能存在乙酰胆碱缺乏，提倡用氯贝胆碱作为胆碱酯类的替代品。人们尝试以醛固酮拮抗剂螺内酯及氨苯蝶啶增加钾含量，在20世纪60年代早期曾取得成功。同时俄国学者应用治疗MG的胆碱酯酶抑制剂加兰他敏的衍生物氢溴酸二氢加兰他敏，在马里兰州Bethesda的国家健康机构评估被认为有效，但无后续研究。黑蒜藜芦能直接刺激肌肉及神经，从1933年用于治疗MG，其提纯物二醋酸胚芽碱虽能消除该药物严重低血压及胃肠道反应，但感觉异常的副作用却限制了其应用（Flacke et al，1966）。3.从肾上腺提取物到泼尼松
19世纪末在巴黎曾应用肾上腺提取物成功治疗3例疑似MG患者，但结果难以预测且可能导致恶化。后来垂体前叶提取物或绒促性素（antuitrin）疗法被提出，由亚拉巴马州伯明翰的Harold Simon在JAMA报告结果，称疗效“意想不到的好”，但1940年纽约的Nathan Schlezinger报告7例MG患者应用antuitrin治疗却毫无改善。
促肾上腺皮质激素（ACTH）1943年从垂体前叶分离出，于1948年由Armour Laboratories制造上市。1944年动物实验研究发现，研磨脑组织得到的ACTH能增加乙酰胆碱合成，纽约医院Clara Torda及Harold Wolff在1949年首次给15例MG患者应用ACTH治疗，5日剂量为500mg。最初患者病情加重，甚至1例患者死亡，但数日后其余患者中10例出现显著的部分缓解，并持续几周。1948年Philip Hench等应用可的松在Mayo医院给14例严重类风湿关节炎患者试用，取得短暂却显著的临床改善。1950年Hench与美国的Edward Kendall及瑞士的Tadeus Reichstein两位化学家共同获得诺贝尔奖，他们从肾上腺中分离纯化出具有生物活性的成分类固醇。1年后Hench的同事，Clark Millikan及Lee Eaton总结了2例接受ACTH治疗的MG患者以及3例接受可的松治疗的患者，却得出结论：“ACTH或可的松并非重症肌无力治疗的终极答案”（Millikan et al，1951）。
在约翰·霍普金斯医院的10例接受ACTH 100mg/d，6日治疗的MG患者，以及接受可的松150～200mg/d，11日治疗的3例患者中，无一例病情得到改善。因此，David Grob和McGehee Harvey声明：“这些激素可能不参与重症肌无力的调节。”截然不同的结论，引起纽约Troy医院的Leo Freydberg医师的关注与兴趣，他本人是重症肌无力患者，在10年内的病情恶化中有9次采用ACTH治疗，均取得了良好效果，并于1960年描述其亲身体会，以及另外5例接受ACTH治疗的MG患者，其中4例“确信病情得到改善”。宾夕法尼亚州费城Jefferson医学院的Nathan Schlezinger也于1952年描述了他用ACTH治疗3例MG患者得到改善，开始病情曾出现恶化，但不久便显示出“确定的改善”，尽管其中一例患者可的松治疗无效。Osserman在1958年发表的关于重症肌无力的专著中称“ACTH对重症肌无力的治疗过于危险”。瑞典的Georg Matell等仍坚持应用，1959年他们开始对12例表现为延髓麻痹及呼吸困难的严重的MG患者应用ACTH治疗，以1000IU剂量治疗28个疗程（每疗程6～12日）。虽然初期患者出现严重的无力，但12例MG患者中11例病情明显改善，其中2例获得长达数月的完全缓解期。因此，他们提倡ACTH应作为MG重症患者的疗法。他们观点给予John Simpson以灵感与启迪，提出MG是一种自身免疫性疾病。Osserman和Grob（1965）分别证实对住院治疗的严重的MG患者使用短时ACTH冲击的可喜效果（Osserman et al，1966；Grob et al，1966）。
人工合成的糖皮质激素如泼尼松及泼尼松龙可以经口服应用，这些药物的抗炎效果要比自然合成可的松增强近4倍，且水钠潴留作用较小。1971年，丹麦Arhus的Mogens Kjaer第一次报告他从1965年开始应用泼尼松治疗MG的经验，泼尼松45mg/d口服，7日为1个疗程，反复进行疗程治疗，并以5mg的日剂量（或周剂量）逐渐减量，在7例50～74岁较年迈患者中6例出现完全缓解或几乎完全缓解的疗效，仅有罕见的病例开始时出现恶化现象。美国国家卫生研究院（NIH）的John Warmolts和King Engel接受1968年两次儿科应用泼尼松成功病例的鼓舞，给予5例MG患者隔日长期应用单次剂量泼尼松100mg。报告一例MG患者完全性缓解持续了17个月（Warmolts et al，1972）。华盛顿医院中心的Ramon Jenkins曾报道MG患者受益于泼尼松治疗（Jenkins，1972），其中9例MG患者未停用胆碱酯酶抑制剂，2例在泼尼松治疗早期出现肌力下降，所有的患者，无论每日或隔日服用泼尼松均获得某种程度改善，其中5例患者完全缓解或部分缓解1～2年。从那时开始出现许多更大规模的MG治疗试验，评价了长期大剂量口服泼尼松治疗MG的益处与风险。激素的各种治疗方法的优势与风险目前仍存在争议，这些治疗方法包括小剂量开始以避免不可预测的初期恶化，由每日持续应用激素数月后转化为隔日应用，难治性病例采用大剂量甲泼尼龙静注冲击疗法等。4.化疗免疫抑制剂
当Torda和Wolfe首先在1949年试用ACTH作为MG的治疗方法时，其应用依据是ACTH可能减少胸腺组织及增加MG缺乏的乙酰胆碱合成，但未考虑到对免疫功能的影响。Arthur Strauss等（1960）证明MG患者血清存在肌肉的抗体（Strauss et al，1960），苏格兰爱丁堡的John Simpson提出MG可能是自身免疫性疾病假说（Simpson，1960），以及1960年英国伦敦的Jacques Miller对胸腺功能的发现，均为免疫抑制剂的试验应用提供了理论依据。免疫抑制剂因其细胞毒作用最初用于治疗淋巴瘤及白血病，后来发现具有抑制淋巴细胞及抑制器官移植后排斥反应的作用。在美国，这些药物的试验治疗开始并不顺利，纽约Columbia-Presbyterian医疗中心有4例接受6-巯基嘌呤治疗的MG患者，其中1例在5mg/kg的治疗剂量下出现了灾难性骨髓抑制，陷入肌无力危象状态，最终死亡（Wolf et al，1966）。在如此有影响力的医学中心发生这类悲剧性事件，对美国的免疫抑制疗法发展产生了持续多年的不利影响（Rowland，1971）。然而，在欧洲免疫抑制剂研究较为乐观。1967年硫唑嘌呤这一在肝脏内代谢为6-巯基嘌呤的药物，在比利时以100mg/d剂量在5例MG患者试用，经数周潜伏期后出现不同程度的症状改善。1968年法国报告5例患者应用硫唑嘌呤有效。大规模的免疫抑制剂治疗试验开始于1963年的Würzberg，由Mertens等于1969年报告，包括38例MG患者，其中多数以6-巯基嘌呤（50～75mg/d）或硫唑嘌呤（100mg/d）治疗，但同时也接受每周1次甲氨蝶呤50～100mg静脉注射、放线菌素C 200mg/d和（或）类固醇治疗等。38例MG患者中32例在数周至数月内取得良好效果，疗效最长持续4年之久。1978年德国7个诊所的110例MG患者应用硫唑嘌呤150～200mg/d治疗取得疗效。在瑞士应用硫唑嘌呤治疗MG始于1966年；1976年在英国，Georg Matell等报告一组26例MG患者应用硫唑嘌呤治疗和随访最长达7年，以2～4mg/kg剂量需6～12周见效，在6～15个月达到顶峰，80%的效果良好。
另一种抗肿瘤药环磷酰胺也被用于MG的治疗。环磷酰胺是一种烷化剂，在“一战”时期应用于化学战争发现其具有骨髓抑制及淋巴组织破坏作用。环磷酰胺最早在20世纪40年代临床用于淋巴瘤的治疗；20世纪60年代用于骨髓移植后免疫抑制作用；20世纪70年代应用于器官移植及难治性免疫性疾病。捷克布拉格Charles大学Nouza与mat用环磷酰胺200mg剂量静脉注射，20～30日为1个疗程，给予2例伴发胸腺瘤的MG患者3个疗程的治疗，其中1例患者胸腺瘤为侵袭性，他们报告患者机体功能得到显著改善（Nouza et al，1968）。菲律宾马尼拉的Martesio Perez等（1981）报道，42例MG患者口服或静脉注射环磷酰胺（常合用泼尼松）出现显著疗效。这些病例中很大比率的患者在2年后均处于无须用药的缓解期，尽管存在一些严重副作用，如白细胞减少及伴随的恶变。环磷酰胺的用药方法包括每月的脉冲给药，以及短期大剂量疗法等以减少副作用，在难治性MG治疗中常采用这些方法。5.免疫抑制性生物制剂
环孢素（ciclosporin）是一类11个氨基酸分子组成的小型环状肽，由Jean Borel在1972年对一种土壤真菌发酵处理中获取，由瑞士Basel的Sandoz公司上市，作用为抑制T淋巴细胞产生细胞因子。第一例器官移植的临床试验是在1978年，这一药物于1983年在美国批准用于抗器官移植的排斥反应。1986年在纽约第七届重症肌无力国际会议上，在法国3所医院工作的Maurice Goulon等报告，应用环孢素2～10mg/kg剂量治疗9例严重的MG患者8～12个月，在4个月内出现确定的临床疗效，同时也强调环孢素的肾毒性（Goulon et al，1987）。在此会议上美国得克萨斯州达拉斯的Richard Tindall等报告采用随机双盲对照试验，将新近发病的MG患者随机分为实验组与安慰剂对照组各10例，实验组给予环孢素6mg/kg，在1987年结果显示实验组10例患者中6例取得了良好疗效，4例因肾毒性或持续的恶心反应退出试验。挪威奥斯陆的Nybert-Hansen和Gjerstad（1986）报告一项从1984年开始进行的环孢素治疗MG的开放性试验，以5～10mg/kg剂量治疗6例MG患者，5例症状改善，且副作用可以耐受。1988年美国Tindall组织了一项类似的控制性多中心试验，将环孢素5mg/kg剂量应用于类固醇依赖的MG患者。不幸的是，这一试验在1990年被Sandoz公司中止，并非出于安全因素，而是因为“资源的限制、临床项目优先权问题等”。这些相关研究中心的后续报道确认，环孢素应用超过1年后能帮助MG患者停用皮质类固醇，但仍有很多患者因环孢素的毒性反应而停药。
最近生物免疫抑制剂吗替麦考酚酯，即骁悉（Cellcept）被用于MG的治疗。霉酚酸最早是在1896年在青霉素培养中被分离出来的，20世纪40～70年代发现有抗肿瘤、抗细菌、抗真菌及抗病毒功能。其免疫抑制作用，即抑制T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖反应是在20世纪80年代发现的。为了增加其口服生物利用度，在1990年研制了吗替麦考酚酯，并于1992年首次试验用于人类肾移植，证明其毒性很小。1998年报告第一例应用吗替麦考酚酯成功治疗严重的难治性MG（Hauser et al，1998），且在2001年的两组开放标签试验中治疗MG患者有效。6.血浆置换疗法
早在重症肌无力被发现的初期，就有人推测MG患者血液中存在一种循环因子。在1960年，瑞士的Ernst Stricker等报告了8例严重的MG患者经血液透析法治疗，其中5例获得持续2～3周显著的病情改善。他们认为，血液透析法能够移除一类具有神经肌肉阻滞作用的小分子物质。1971年伊利诺伊州芝加哥的Todd Ing报道一例慢性肾衰竭合并MG的患者，在反复进行血液透析后MG症状好转，这一病例也
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