病证效结合中医药研究思路与实践(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者:刘平

出版社:人民卫生出版社

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病证效结合中医药研究思路与实践

病证效结合中医药研究思路与实践试读:

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病证效结合中医药研究思路与实践/刘平主编.—北京:人民卫生出版社,2017

ISBN 978-7-117-25396-3

Ⅰ.①病… Ⅱ.①刘… Ⅲ.①中国医药学-研究 Ⅳ.①R2

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版权所有,侵权必究!病证效结合中医药研究思路与实践

主  编:刘 平

出版发行:人民卫生出版社有限公司       人民卫生电子音像出版社有限公司

地  址:北京市朝阳区潘家园南里19号

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制作单位:人民卫生电子音像出版社有限公司

排  版:人民卫生电子音像出版社有限公司

制作时间:2018年9月

版 本 号:V1.0

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标准书号:ISBN 978-7-117-25396-3

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刘平,男,1953年8月生,医学博士,上海中医药大学教授、研究员,上海高校中医内科学E-研究院首席研究员,长期从事中西医结合肝脏病的临床医疗和科研工作,是我国培养的首批中医学博士,中医学领域首位国家杰出青年基金获得者,“973”计划专项“中医病因病机的理论继承与创新”项目首席科学家。中国中西医结合学会常务理事,中国中西医结合学会肝病专业委员会主任委员,中国中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员,世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会副会长。

针对“肝纤维化和肝硬化的逆转”这一国际医学难题,发掘中医优势特色,坚持“思维方法为魂、临床疗效为本”,创造性地开展临床、基础研究和新药研发工作,是我国中医药抗肝纤维化研究的开拓者之一。主要科学成就和贡献有:①发现桃仁提取物合虫草菌丝可有效逆转肝纤维化;②率先提出肝纤维化“正虚血瘀”病机理论并成功创制抗肝纤维化新中药“扶正化瘀胶囊”在临床广泛应用;获美国FDA批准,通过扶正化瘀片治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验;③病-证(方)-效结合解析肝硬化病证相关方证相应的病理生物学基础;④提出并论证肝硬化“虚损生积”的病机理论,发现益气补虚黄芪汤能有效改善肝硬化病理组织学变化。相关研究成果获得国家科技进步二等奖1项、上海市科技进步一等奖1项、中国中西医结合科技奖一等奖1项,其他省部级科技二等奖19项。获得国家发明专利10项、美国发明专利1项。发表论文281篇,SCI收录47篇(单篇最高IF 10.885)。主编《现代中医肝脏病学》等专著3部。序 言

思维方式是引领学科传承与发展的灵魂。形象思维是中医学原创思维的突出特征。重视原创思维,既是传承中医学的有效方法,也是发展中医、创新中医的主要途径。重视原创思维的传承与创新是中医药发展的动力。

中医学源于中国传统文化。而中国传统文化中关于思维科学的研究,则重点围绕“取象运数、立象尽意”,在“象”的流动与转化中联想。这种形象思维是宏观的、整体性的。既有直观性的概念,又有与逻辑思维概念合成的基础。两种思维方式具有互补性,不可相互取代。显而易见,将形象思维“观象知意”和概念逻辑思维进行优势结合,阐释中医学理论与实践,认识现代疾病的中医病机特征与演变规律,将推动中医药现代研究的进程。

在上海市教委的支持下,上海中医药大学于2004年设立了上海高校中医内科学E-研究院,聘请国内外多学科中青年研究人员组建网络形式的研究团队,并邀我担任该研究院学术委员会主任委员。欣慰的是,十多年来尽管特聘研究人员有所变动,但始终围绕“病证结合、方证相应”这一大方向坚持不懈地探索。不仅在国内外学术刊物上发表了一批有影响力的论著,而且就其核心研究思路,从不同的侧面,共同撰写了《病证效结合中医药研究思路与实践》一书。

该书突出了“病-证-效”结合研究思路,表达了作者们集体的学术思想,坚持“以我为主,传承与发展的协调”,希冀在象思维与逻辑思维方式的结合上探索一条新路。随着现代疾病谱的改变,对疾病的认识不断深入,以及医学知识广泛普及,立足于中医的象思维,在中医思维方式指导下,进行现代疾病的辨证施治,是顺应现代临床实际需求的发展方向。探求疾病病理变化与患病人体证(病机)表观的内在联系,以及疾病过程中证的演变规律;纳入中医方剂这一审证立法的关键载体,紧密结合论治,对“病”、“证”、疗效作出综合判识。这一研究思路将有助于推动针对“疾病病理变化”与“整体病态反应”相结合的现代中医诊治疾病方式的发展。

本书提出的“病证效”结合,是要从思路和方法上不断地吸收现代科技发展的成果,促进传统中医药发展,这是现代中医人的追求。该书介绍了近年来将系统生物学、生物信息学、复杂科学以及数据挖掘等技术方法,运用于“病证效结合”研究的一些成果,将为进一步开展深入研究拓展思路。希望本书的出版能助推中医学的学术发展与争鸣。书稿即将付梓,邀我作序,实为对我的信任与鼓励,切望是书嘉惠医林。我虽在病中,不敢懈怠,谨志数语,乐观厥成。前 言

源自中国传统文化的形象思维是中医药传承创新的灵魂,探索中医药原创思维与西方概念逻辑思维的结合点是中医药现代发展研究的重要命题。“证”的辨识,是中医思维方式在临床实践中的具体应用,是中医学认识疾病发展规律和论治的主要依据;西医学疾病的分类建立在物质还原论基础上,以病因、病理、病位为目标对象,进行疾病分类学知识体系的构架。“病”和“证”是两种医学辨识生命体的核心内容,是不同思维方式认识生命、健康与疾病的知识形态。“病”“证”结合实际上是两种医学思维方法的“交汇”,是将西医疾病病理概念体系与中医证的病机理论体系相结合研究疾病的发生发展规律。这既是以疾病为基础、凸现不同患病人群的整体病理反应状态的分类方式,也是运用中医思维方法研究现代疾病的发展规律,以期从中医的视角发现其病理特征以及针对性治疗方法的新途径;方剂是中医学论治的主要手段,证及其与疾病和方剂的相关性,是证研究的重要科学问题;方证相应的有效性及其疗效机制是方剂研究的重要内容。这是以提高临床疗效为目的,最大限度发挥中西医在“病”“证”治疗上的各自优势,通过“病证结合、方证相应”的效应评价,不但可能为整体宏观病态表征与微观病理生物学物质变化之间建立联系,也将为现代整体医学理论的发展探索一条可行的途径。

2004年,遵照上海市教委的《上海高校E-研究院建设计划实施意见》,建立了“上海高校中医内科学E-研究院”(上海中医药大学),聘请以王永炎院士为主任委员的多位专家成立学术委员会,开展“病证相关、方证相应”为主攻方向的中医内科学基础研究。在学术委员会的指导下,各位特聘研究员协同探索,并于2012年E-研究院第二节点验收过程中形成共识,着眼未来学术发展,总结多学科协同研究的实践体会,确立编写本书的总体思路。以现代疾病-证-效应评价为主题,以“病-证-效”相关的科学基础为主要编写内容,突出中医现代研究思路方法的探索与研究实践,以中医方剂发挥疗效的效应基础为评价介体,紧密结合现代复杂科学与系统生物学、信息科学的技术与研究方法的应用,探寻中医现代研究的发展途径。

编著者紧密结合各自的专业研究方向,突出中医药现代研究发展的思路与方法,围绕慢性肝、肾疾病,类风湿关节炎以及恶性肿瘤等疾病,研究“病证相关、方证相应”的现代科学基础,解析部分有效中药复方的作用机制。

疗效是判定临床辨证准确与否的根本依据,“以方测证”是中医认“证”的重要方法之一;方剂获效的适应证是循证中医学的重要研究内容。中医长期应用的一些经方、成方的配伍也大都有其鲜明的特点和理论基础,多为中医学理论精华和临床经验密切结合融汇集积而成,与其特定的证(即“方证”)有较明确的对应关系。即方剂的功效可对应于疾病的病机,是研究病机与疾病病理两者间关系的介体或工具。不同功效方剂治疗同一疾病,或同一方剂治疗不同疾病获效的现代科学基础是“病-证-效结合”的关键科学问题。紧密结合疾病-方-证相关的药效学研究结果,探讨方剂的效应物质基础、配伍关系及作用靶标是中医学现代研究的重要内容之一,将有益于中医学与现代科学的沟通与对话,有助于中医学理论的阐释与现代中药的创新发展,本书的编写即是对这一发展思路探索与实践的初步总结。

谨借本书出版面世的机会,向关心与支持上海高校中医内科学E-研究院建设的王永炎院士、严永清教授、黄启福教授、赵伟康教授、蔡淦教授等各位老专家,各位特聘研究员及相关管理部门表示衷心的感谢与深深的敬意!同时感谢E-研究院王晓柠博士以及人民卫生出版社为本书付梓作出的贡献!本书的编撰是对“上海高校中医内科学E-研究院”学术研究发展的阶段性探索性总结,尚需继续努力,提升其内涵的学术水平,期冀得到同道的批评指正,以促使我们能扎实前行。刘 平2016年8月总 论 病证效结合研究思路与中医学发展

随着中医临床实践及研究的发展,病证结合已成为当今中医临床的重要诊疗模式,其主要特征是中医思维方式指导下进行西医疾病的辨证施治,这是坚持中医学科特质、适应现代社会发展的实际需求。病证结合的证候(或方证)分类一直是中医学(中医的病名)常用的分类形式,而以方测证、以效验证则是中医临床重要的诊疗思维模式之一。

整体医学已成为未来医学的主要发展方向,但目前在局部病理变化与生命质量的关联性方面仍举步维艰,病证结合则可能为此提供可探索的发展途径。在辨证与辨病的结合方面,进一步完善临床表型的分型和聚类,探求疾病病理变化与患病人体证候表达的内在关系以及疾病过程中证的演变规律,紧密结合论治,将中西医两方面的优势发挥到最大限度,对西医的“疾病”和中医的“证候”疗效作出综合评价,不断探索,逐步建立起针对疾病病理变化与整体病态反应相统一的现代中医诊治疾病的模式。第1节 病证效结合的概念与内涵

现代生物医学(西医学)与中医学是两个完全不同的医学体系,两种医学的不同文化背景决定了其思维方法的本质差异,即“象思维”与“概念逻辑思维”的区别;科学方法论是分析还原论与整体认识论的区别,是基于局部微观物质变化的疾病分类诊疗体系和以整体主客观信息聚类、模式辨识为特征的证候论治系统的区别。西医疾病的分类建立在还原论基础上,以疾病为研究单元,以病因、病理、病位的特征性变化为目标,进行疾病分类学知识体系的构架。它致力于明确疾病产生的关键物质基础,期望发现疾病和确诊疾病,并致力于直接对抗性地消除病因、纠正病理、清除病灶;与此同时,由于慢性病的高发态势以及复杂、难以还原的研究现状,关注整体调节与生命质量问题已成为重要的发展趋势。中医证候的病机理论是中医学的重要科学特征之一,证候分类则是证候理论的临床科学基础,是在中医理论的指导下对患病人体表观(自身感受与机体的外在表现)信息的分析归纳和提取,侧重于对机体整体功能反应状态的认识和把握,是对疾病过程中患病机体综合反应状态整体性病理特征的概括性描述,论治的目标是改善或消除患病人体的整体异常反应状态。可见,“病”与“证”是两种医学不同思维方法,从不同角度认识人体健康与病理状态的知识体系,因而其治疗结局的效应评价就成为两种医学共同关注的关键问题,病证效结合这一概念正是基于此关键问题而提出的。

病证效结合的“病”是指西医有明确诊断标准的“疾病”,“证”是中医证候治疗学,“效”则是疾病与证候相结合的治疗效应评价。即在中医理论的指导下,运用中医的思维方法,对明确诊断的西医疾病进行规范的辨证论治或辨病(基于疾病的核心病因病机)论治,采用疾病疗效与证候效应两套评价体系进行综合评价,即在现有已成共识的西医疾病评价标准的同时,纳入能够突出中医药特点的评价手段和方法,从疾病局部病理变化与证的整体病理状态的关联性出发,以提高病与证的治疗效应为目标,深入分析研究其治疗效应的作用机制,由此促进病与证理论的交叉融合。这是顺应生物医学正在向生物-心理-社会医学模式的转变,整体医学已成为未来医学发展大趋势的需要。第2节 病证效结合研究思路与中医理论的继承发展“证候病机”理论是中医学的核心科学问题,包括中医基础理论“藏象”学说的研究,都要通过临床“证候病机”来体现,病证结合实质上是将西医疾病病理概念体系与中医病因病机理论体系相结合,研究、分析疾病的发生、发展规律。中医病因病机学是“证”判识的理论基础,是在长期大量的临床实践中,通过对人体健康与疾病过程的细致观察,基于中国传统哲学思维方式,观物取象,立象尽意,将自然界的变化规律、生命活动与疾病现象进行类比,总结和概括对疾病的发生、发展变化与转归的规律性认识。其特点是整体宏观性、临床实践性及其理论的抽象性,是中医认识疾病、整体辨证论治,理法方药融贯一体的理论基础,是适应现代社会发展需求、提高中医诊疗现代疾病水平的源头。如《素问·至真要大论》所说:“谨守病机,各司其属,有者求之,无者求之”;《类经·疾病》:“机者,要也,变也,病变所由出也”。因而,中医病因病机理论的继承与创新是指导中医正确认识现代疾病、提高中医临床疗效、引领中医学术发展的关键基础理论问题。一、发展传统理论,拓展临床优势(一)中医证候病机理论具有整体性概念的特征

中医学的辨证思维与意象思维是探索现代临床难治性、复杂性疾病治疗的重要思维方法之一。象,即外在的物象,观物取象,基于自然现象及基本规律,结合临床观察,中医对各种临床表现及其性质总是赋予一定的象,可以通过观察而把握临床表现之象及其性质;意,即主观意识,立象尽意,在大量观象的基础上,通过抽象思维活动,对事物的性质进行分析、归纳、综合、概括,明确其抽象属性,从中医学角度揭示由象反映出疾病内在的本质,并借助于特定的术语加以标识、“立意”。

中医病因病机是在中医理论的指导下,通过望闻问切四诊方法获得观察对象的各种表观(对象的自身感受、外在表现以及观察者感官的获取)信息(象),侧重于对机体整体功能反应状态的认识和把握,对疾病过程中患病机体综合反应状态、整体性病理特征的概括性描述(意),以其专属性术语“病因病机”为表述形式,是设立治法、选方用药的基础。

病因病机属理法方药中的理,在临床实践中,还需紧密结合“论治效应”的大量观察分析,反复验证,进一步提取、凝练或升华,由此形成对临床疾病诊疗具有广泛指导意义的“病机”理论。如对“中风”病因病机的认识,宋代之前,以“外风”学说为主导,多以“内虚邪中”立论,而宋代之后,突出以“内风”立论,更有“内伤积损”的论点,清代王清任又专以“气虚”立说,因虚致瘀。现代大量的临床实践以及研究表明,既往“风”“痰”“瘀”的认识与治疗,虽具有一定的临床疗效,但并不令人满意,促使对中风的病机进行更加深入细致的分析研究。结合临床实践的探索,“毒”的病机理论便应运而生,“毒”系脏腑功能及气血运行失常导致体内的生理或病理性产物不能及时排出,停留体内蕴积而成。中风后可产生热毒、瘀毒或痰毒等,在辨证施治过程中注重毒邪的病机,以解毒为主要治法,其疗效有一定的提高。从中医学提高脑血管疾病疗效的突破口来说,应当重视病因病机学说的发掘与升华,毒邪和络病可作为深入研究的切入点。由此进一步围绕毒损脑络开展系统的临床流行病学调查及设计临床治疗效应的对照试验,可望在中风(急性脑梗死)的理论和疗效上[1]取得突破。(二)系统继承与临床重点突破相结合

名医经验理论的传承与创新是中医学学术发展的重要内容之一。既要全面总结,将名师、名医的长期实践经验上升为理论,指导临床实践,同时根据中医病机研究的基本要求,在名医病因病机理论的指导下,选择现代疾病的相关病种,开展针对病因病机的治法方药的临床病例对照效应研究,为名老中医病因病机理论提供临床实践证据,并在某些病证的治疗上有所突破,回归临床以指导实践,促进中医临床诊疗水平的提高。二、基于治疗效应,发展中医病机理论

病证结合,审证求因,病因病机理论的继承与创新是推动中医学临床学术发展的动力源,其重要性的特征在于促进临床疗效的提高,因为中医理论问题的最终确证是临床实践,治疗效应是中医病机理论整体还原验证的主要方法。(一)医学的根本目的是防病治病,促进患病机体的康复

以方剂疗效为切入点研究病证相关性,建立证候标准,易于临床重复验证或推广应用,可充分显示中医学辨证论治的本色特征及临床生命力。

现代西医学是以实验医学为基础,其疾病的研究模式是以探求病因及病理学特征性变化,建立明确的诊断标准为先导,以其特征性变化为基础,研究疾病发生、发展的过程以及针对性的治疗方法,再回到实践中反复验证、修正,从而建立起诊断及其分类标准与治疗规范;即必须首先明确疾病的特殊性,确立比较鉴别的“金指标”,但对于病因不明或病因复杂,尚未找到病理学特征性变化的疾病只能是“对症治疗”,而中医辨证论治的思维方法则与其完全不同。中医辨证论治的思维方法是以源于临床实践的理性思维为先导的辨证过程,即通过疾病的观察、医疗实践的反复求证、积累,在中医学理性思维的指导下,从疾病的共性矛盾出发,探索疾病发生、发展的规律,由此上升为理性认识,以指导临床实践;即分析病机、辨证是源于实践的理性思维指导下科学假说的提炼与形成的过程,而论治(方剂)则是科学假说的验证过程,根据患病机体对方药的治疗反应,即论治验证结果的综合分析,再通过对方剂的药味加减或药量的调整,不断修正、完善假说,达到改善整体病理状态的目的,这同样也是有效方剂形成的实践过程。这一过程是提出假说—验证—再修正或再提出新的假说—再验证的实践,直至达到“治愈”或“康复”的最终目的。可见,方药疗效是验证“辨证”科学假说的关键,是判别辨证正确与否的“试金石”,即方剂的治疗效果、消除或显著改善的“证候”才是真正要辨识或把握的,才是方药应用的基石,当然也应该成为分析证候与疾病关系的“抓手”。也就是说,中医辨证论治的思维特征决定了中医证候标准的建立既不能照搬西医探索疾病诊断标准的思维方法,也不可能仅通过理性思维的方法来确立,中医理性思维方法是建立“标准”的前提或假说,而标准的确立应该经过方剂治疗效果的验证或判定,即方剂疗效是研究证候病机与疾病相关性、建立证候分类标准的主要判定依据,这样建立的标准既为方剂的应用与新方的疗效评定提供明确的指针,也为逐步完善疾病证候分类规范奠定基础。前人的经验与当今大量的临床实践为具体疾病辨证论治的科学假说建立及其治疗方剂验证方案的确定奠定了较为可靠的基础。(二)论治效应是中医病机理论科学论证、整体还原的主要途径

基于临床实践,发现问题,探索规律,提高临床诊疗水平。如血瘀证病因病机理论与活血化瘀治法方药的研究,极大地推动了中医临床诊治能力的提高。血瘀证病因病机理论的系统继承与总结,整体宏观的临床症状和体征的表述,为心脑血管病以活血化瘀为主治疗和向其他学科辐射奠定了理论基础,而活血化瘀方药治疗冠心病的临床效应则在推动临床发展中发挥了重要作用。临床上首先是注意到冠心病人痛有定处,舌质多数紫暗或有瘀斑,从而提出血瘀病机的认识,开始探索活血化瘀治法的作用,系统地临床试验发现,病人应用活血化瘀的冠心Ⅱ号方后,在症状改善的同时,紫暗舌也可减轻,血浆黏度比、全血黏度比及红细胞电泳速度也有不同程度改善;经4年的随访,显示出随着疗程的延长,可进一步提高疗效,可预防脑卒中和心肌梗[2,3]死的发生。在此基础上,进一步将活血化瘀方药与现代先进技术相结合,用于防治冠心病介入治疗的再狭窄,为提高疗效和改善预后提供了新途径,推进了国内外活血化瘀学术研究,提高了中医药[4]的临床疗效。

随着临床研究的深入、新的问题的出现,基于中医学的思维方法,在以往血瘀病机研究的基础上进一步提出了“心血管血栓性疾病‘瘀毒’病机”学说,认为“瘀毒互生,毒瘀搏结”在心血管血栓性疾病发病中起着关键作用,临床实践中发现在常规西医治疗基础上应用活血解毒中药比单用活血药治疗冠心病效果更好。为活血解毒治法在心血管病中的应用奠定理论基础,促进心脑血管疾病临床治疗方法学的进步,为心脑血管血栓性疾病的早期识别和防治水平的提高提供新的

[5]思路,显示疾病中医病机理论的创新与发展是提高疾病中医治疗效应的重要途径。

再以肾本质的研究为例,于20世纪50年代末开始,首先建立统一辨证标准,从“异病同治”的研究途径,发现肾阳虚患者普遍有尿17-羟含量的低下,从“同证异病”探索肾虚证的功能及代谢变化角度出发,发现中医的肾和西医学神经内分泌免疫网络的调节整合有密切关系,肾虚患者在神经内分泌免疫网络的多个环节存在功能失调或者亚临床病变,中医补肾治疗能改善这些功能的异常,由此进一步将补肾、调节阴阳的治法用于多种疾病的防治及延缓衰老,取得了良好效果。而对哮喘的研究发现,病人即使无肾虚证候,其肾上腺皮质也有类似肾阳虚的隐潜性变化,即具有隐性肾阳虚证,用温补肾阳药可以减少哮喘的季节性发作。其研究思路是将证的认识定位于功能态,找到调节失衡的发病部位与治疗的调节点;其方法是从临床(疗效)、实验(动物)到药物(验证)作用机制的系统研究,借鉴近代科学发展,如神经内分泌免疫网络学说,基于激素—受体—基因激活机制[6]的逐步阐明。

基于治疗效应分析还原是中医病因病机理论的继承与创新的关键问题,但还需根据学科的自身特点,坚持自身理论与思维原则,紧密结合现代科学的发展,探求更具说服力的科学证据,是促进其理论发展、适应现代社会发展的基本要求。

以临床疗效的提高为目的,论证新假说的科学性。重点突出临床对照试验“病证结合”的效应评价的规范研究。通过严密的对照分组设计,进行“针对病因病机”治法方药的临床对照观察;系统采集患者中医相应方药治疗过程中的多源动态信息(包括中医表征信息、疾病特征信息以及生物学信息);在明确治疗效应的基础上,应用现代信息分析处理技术,提取与致病要素消长相关的规律性,中医表征信息和生物学信息的内在联系,构建相关“致病因素”多元信息的综合表达模式,揭示基于临床疗效的“病因病机”的机体病理反应特点和[7]基本规律。三、应用评价技术,汇聚实践证据

效应评价是中西医病证结合发展的内在动力与关键科学问题,而评价技术应用与发展便成为其核心内容。近年来循证医学的发展为“病证结合”的效应评价技术提供了良好的发展条件。(一)疾病结局指标与生命质量评价

生物医学还原论思维方法的最大成功表现在通过寻求疾病的关键点,针对关键点进行有的放矢的靶向治疗,着重于生物学效应的评测,而人们对健康与疾病的认识以及疾病的疗效评价是一个不断深化、发展的过程。目前不但越发重视疾病结局指标的综合评价,而且随着医学模式的转变,生物—心理—社会医学模式的形成与发展,也已开始重视健康相关生命质量的评价,并将成为一项重要的医学评价技术,但这种测评必须是多维的,是从宏观层次和整体水平上评价健康。这与中医学的健康观十分相似,在一定程度上与中医药治疗的宗旨相吻合。但目前健康相关生命质量的评价仍作为疾病的伴随反应,并没有将其作为疾病分类或治疗方案调整的依据,与疾病的治疗效应往往也是分离的。

中医辨证论治主要是针对患病个体的整体病理反应状态的纠正,促使机体康复。中医证候分类注重个体的主观感觉,既关注与疾病相关的主观症状及机体的整体反应,同时观察与社会环境因素的关联症状,如神、色等整体机能状态。中医辨证论治在改善患病个体自身感受及整体病理反应状态的同时,对现代疾病的特征性病理变化的影响如何?这既是中医学现代发展过程中要直面的科学问题,也是现代人类健康对中医学发展的实际需求,凸显中医学现代临床优势的重要指征。

以临床疗效的提高为目的,将中西医在“病”“证”治疗上的各自优势发挥到最大限度,正是适应现代社会发展对医学提出的要求,突出临床对照试验“病证结合”的效应评价,既要符合国际公认的疾病疗效评价标准,同时建立体现中医证候病机相关表象元素的整体综合评价体系,不但可能为整体宏观病态表征与微观病理生物学物质变化之间建立某种联系,也是探索中医提高疾病治疗效果的重要思路,将为整体医学的发展探索一条可行的途径,而循证医学倡导的结局疗效指标的判定标准也为两者间的沟通架起了桥梁。

现代循证医学的原则是从系统研究中获取依据,以使研究结论建立在具有说服力的、充足的证据基础上。其核心思想是“个人临床经验的基础上,任何医疗决策的确定都应以客观的临床科学研究为依据”,而临床疗效问题是临床医学的核心和关键问题。辨证论治是中医学的核心内容,论治疗效是判定辨证正确与否的主要证据,两者是不可截然分开的。换而言之,方剂取效的基础病态表现是中医辨证论治原则指导下的所寻之证候(客观存在的主观症状为主体),这既是由中医学的临床思维特征所决定,也符合现代循证医学的基本原则,同时也能按现代循证医学的基本要求进行较为严格的临床试验设计,可谓是一箭(方剂)双雕(证候标准与疗效的证据)。中国中医科学[8]院西苑医院以冠心病心绞痛血瘀证与气阴两虚证为切入点,通过随机双盲双模拟平行临床试验,发现临床疗效取决于方证对应程度。研究者以区组随机法将冠心病心绞痛血瘀证分为两组。方证对应治疗组给予血府逐瘀口服液,方证不对应治疗组给予生脉Ⅱ号口服液;同样将冠心病心绞痛气阴两虚证分为两组,方证对应治疗组给予生脉Ⅱ号口服液,方证不对应治疗组给予血府逐瘀口服液。结果表明,方证对应治疗不仅能改善临床证候,对病理生物学指标也有明显改善作用,效果优于方证不对应治疗组,临床疗效取决于方证对应的程度,当然其治疗目的均是控制或减少“心绞痛”的发作。这一试验设计给了我们有益的启迪,证候分类的科学基础一定程度上是建立在方剂疗效观察的基础上(方证对应的科学基础),以结局指标评价其治疗效应,这样建立的证候标准具有很强的说服力及临床实用性。(二)疾病证候分类的效应评价可为探求药物适应证、提高临床疗效提供依据

利用回归分析、神经网络分析、决策树分析等方法,对比分析有效与无效病例的中医证候信息特征,发现中医治疗方法对于类似虚证的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者更有效,而西药组合疗法更适合于类似寒证的RA患者,这些结果为通过中医证候分类[9,10]寻找适应证提高中医药临床疗效提供了依据。中药的运用与中医证候分类密切相关,中药药效作用是在特定证候情况下才能展示。(三)代谢组学在病证效结合评价中的应用

代谢组学(metabonomics)是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物(内源代谢物质)种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响,常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理)过程中所发生的一系列生物事件。代谢组即是反映生物体整体功能状态及其终点放大的优势,给中医复杂理论体系的研究提供了可行的手段,对于建立中医病证的多层次复杂体系和中药多组分、多靶点[11]协同整合效应特征的新型药效评价体系,具有重要意义。

代谢组学是作为后基因组时代的一门新兴“组学”学科,已经被应用于评价实验动物或临床患者对外源性刺激(药物)所产生的一系列代谢过程、作用机制和靶器官效应等方面。将代谢组学技术应用到中药的整体药效和毒性评价、作用机制及药物在体内的“代谢指纹图谱”研究,不仅可监测药物本身在体内的代谢变化过程,更重要的是可以通过观察药物所引起的内源性代谢物的变化,推测体内生化过程和状态的变化,进而推断中药的作用机制,方剂量效关系研究也可借助于上述基于代谢组学的整体疗效评价方法来开展。治疗同一证候的疾病,方药剂量不同,可能导致疗效甚至功用发生改变,因而代谢组[12]特征模式的变化轨迹也将相应呈现出显著的差异。

从代谢网络的变化出发,评价中药整体效应的研究应用。由于中医的“整体观”和中药复方的复杂非线性特征,采用常规药理指标对中药复方的效应进行评价存在着局限性;同时,西方医学目前针对疾病的复杂性越来越多地采用多学科结合的系统生物学方法对疾病和药物效应研究结果进行整合。这两个医学体系在整体观和方法学上逐渐走向沟通、互补和融合,为中药复方整体效应评价方法的创新提供了契机。尝试采用系统生物学的研究方法之代谢组学技术,基于疾病和药物干预下的系统代谢网络的整体性和动态性的变化,揭示中医“证”的内涵,解释中药复方对疾病的治疗作用,以及指导中药的安全用药。(四)血管-神经-内分泌-免疫(VNEI)网络在病证效研究中的应用

以神经内分泌免疫(neuroendocrine-immunoregulatory,NEI)网络为基础,建立了“寒、热”证的生物网络模型,为NEI网络背景[13]下多种辨证方法的辨析及其组合提供技术平台。从系统生物学的角度看,中医的“证候”可能是蛋白质网络和基因调节网络被“扰动”后所发生的一种特异性变化状态。这一被扰动网络可通过机体的血管内皮、神经内分泌及免疫系统中各种神经递质、神经肽、细胞因子、激素等分泌量的改变而反映出来。由此提出通过对体内VNEI网络中主要内源性物质进行定量测定,有望实现对不同健康状况的人体分类的识别,以及对同一生物体在疾病发生发展过程和药物干预前后的整体生理病理状态的控制,以此作为评价中药疗效的依据。

VNEI网络涉及血管、神经内分泌及免疫系统中的各种激素、细胞因子、化学递质等,由于VNEI网络涉及的指标众多,且许多指标具备多种生理活性,很难将其划分到具体某类系统中,这从另外一方面也体现了VNEI网络指标的复杂性、关联性。目前受检测条件及检测样品量的制约,还无法测定VNEI网络系统的所有指标。因此,根据实验目的的不同,可有针对性的选择其中与研究目的较为相关的指标进行检测,可在一定程度上反映VNEI网络的表达状况。

通过对VNEI网络表达的研究,能够较为全面展现整体相关因素对疾病的影响,这种方法为探讨疾病发生发展的机制提供了全新的视角,并有可能寻找到治疗疾病的新靶点。这种方法与代谢组学的理念相近,但通过代谢组学研究所找到的生物标记物只是体内的代谢产物而并非直接作用于疾病的靶物质,而VNEI网络与疾病关系密切,其中具有突出变化的指标很可能就是治疗疾病的靶点,并可能用于疾病预防,更有利于评价中医方剂的整体调控作用。第3节 病证效结合研究思路与中西医结合学科的基础建设

中西医结合医学是具有中国特色的新兴学科,是中医学和西医学对人体健康与疾病认识的两种不同思维方式的结合,具有学科交叉的基本特征,因为学科交叉是学术思想的交融。实质上,是交叉思维方[14]式的综合、系统辨证思维的体现。中西医结合医学是中医学整体意象、辨证思维和现代医学的科学唯物论的结合,宏观整体与微观局部的结合,辨证与辨病的结合。

中西医两种医学体系的有机结合,是继承、创新中医学,促进中医药现代发展的重要途径之一。从学科知识的基本特征来说,中西医结合是对中西医学各自优势的互补和集成,恰是汲取了中医药学宏观整体和西医药微观局部的各自优势,相互取长补短和相辅相成,是整[15]体医学时代所追求的目标。但两种医学体系如何才能有机结合?作为两种不同的思维方法体系在现阶段如何找准两种医学知识融合的切入点,解决能否建立中西医结合医学的学科知识理论体系这一难点,已成为学科发展的关键问题之一。一、病证结合与两种医学思维方法的聚焦

季钟朴先生认为,“经过几十年的实践与讨论,中医学的发展战略正在逐步取得共识:①比较中西医特色,发挥中西医优势,中西医学互补结合;②临床上辨证与辨病相结合;③理论上宏观观察微观化[16]与微观分析整体化相结合”。中西医结合临床上最成功的经验就是病证结合的方法,病证结合的临床研究模式来自半个多世纪中西[17]医结合医学实践的总结,实质上是中西医两种医学在思维方法及理论知识层面上的结合,是现阶段构建中西医结合学科知识理论体系的重要基础及组成内容之一。

中医重宏观整体辨证,西医重微观局部辨病,这是中西医各自的优势特征,已成为学术界的基本共识,而中西医结合特征也恰是两种医学优势的结合与互补,其辨病与辨证的结合是其落脚点,这既是两者优势特征的结合,也是两种医学在思维方法论层次上的结合,而思维方法论的结合(或交叉融合)是两种医学有机结合的重要前提与基础。二、病证效结合研究思路与中西医结合学科知识体系的构建

以提高临床疗效为目标,面向临床实际需求和问题进行医学知识的重构以及面向临床问题的“转化医学”研究模式已成为当今医学学科发展的大趋势。50多年来的实践表明,病证结合的知识技术正是以解决现代临床问题为出发点,以提高疾病的临床疗效、病人的生命质量为目标,其方法是从临床(疗效)—实验—药效机制的系统研究,不断提出新问题,解决新问题,推动我国医学的发展。(一)病证效结合的研究思路是疾病共性与患病个体特征的结合

病证效结合为探索难治性病变及难治性病例的有效治疗方法提供了可能。如2003年抗击重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)的临床实践也证明中西医病证结合诊疗模式的优势,中国内地染病者5327例,占世界的60%以上,全球SARS病死率9.5%,中国内地为6.5%,新加坡为17%。中国内地的治疗效果之所以好,重要因素之一是中医辨证论治介入了SARS的治疗过程,中西医病证结合诊疗模式发挥了特殊作用。

作为现阶段中西医结合学科知识理论体系的重要组成部分,要围绕病证结合这一核心内容,进一步进行系统、深入的研究,抓住中医、中西医结合治疗的优势病种,以疾病的中医共性病机或关键病机以及疾病的证候分类为主要研究内容,开展针对疾病的中西医结合基础与临床研究,建立中西医病证结合的诊断与疗效评价体系,同时进行疾病证候分类的生物学基础研究以及基于病证结合、方证相应的实验研究,发展中西医结合理论。

西医疾病的中医共性病机或关键病机的研究,是以提高中医治疗现代疾病疗效为目标,而在此基础上的证候分类研究,则主要是以提高疾病整体治疗效应所必须,是以中医思维为主体对西医疾病进行病证结合的研究。疾病的中医证候分类既是中西医结合临床诊疗模式,也是对现代疾病基础上临床分类的补充。明确某一西医疾病的中医证候分类规律,建立特定疾病下的证候分类标准或规范,基于该疾病的不同证候病机及方证相应的原理,建立病证方药的系统诊疗规范。(二)系统生物学及其相关技术的发展应用

系统生物学的快速发展为我们从多学科、多视角进一步开展疾病证候分类的生物学基础研究提供了重要的技术条件,部分研究已显示出可预期的发展前景。今后需进一步突出重点,在明确疾病诊断的基础上,抓住典型的中医证候,设计适合的比较对照体系,采用系统生物学的相关组学技术以及信息学、计算机技术研究疾病证候分类的生物学基础将在未来的5~10年取得较大的发展。(三)发挥中医学在两种医学知识交叉中的主导作用

以疾病证候分类为目标的临床规范与生物学基础研究是近一时期较为认同的研究内容,系统生物学的快速发展为我们从多学科、多视角进一步开展疾病证候分类的生物学基础研究提供了重要的技术条件,部分研究已显示出可预期的发展前景。今后需要进一步突出思维方式结合的研究,或者说是中医学思维为主导的现代技术研究(中医为体,西医为用)。目前我们已经基本了解了大多数疾病的病因、病理、发生、发展及其预后、转归的一般规律,疾病的诊断是对疾病性质的确定和疾病规律的客观反映,也是对患同一类疾病患者共性规律的概括。在此基础上,充分发挥中医宏观整体思维的优势,认识并发现疾病的中医共性病机或影响疾病发展及转归的关键病机,针对疾病病理特征,探求中医有效治法方药,发展认识西医疾病的中医病机理论,这是两种医学知识交叉再创造的过程,建立中医治疗西医疾病的辨病论治体系,是构建中西医结合医学学科知识理论的重要内容之一。以中医理论、临床思维方法及四诊信息采集技术为主体,紧密联系西医疾病的本质病理特征及疾病过程中证候病机的演变规律,进行宏观整体表征信息的归纳分析、凝练、抽象,提取疾病的中医病机,结合临床实践经验,研究针对疾病病机的治法、方药,建立以疾病为主体的病证结合疗效评价体系,并在实践中不断修正、完善,同时结合现代疾病研究的深入发展,加强应用基础研究。这不但能解决部分无证可辨情况下的中医治疗问题,而且其研究发展可以与现代西医疾病同步深入,发现新问题,提出新方法,不断提高临床治疗效果;这是高层次的病证结合,在既往的中医、中西医临床实践中已有较多地应用,如冠心病血瘀证与活血化瘀,关幼波老中医认为“肝硬化本于气虚血滞”等,都是以中医思维认识西医疾病,是对西医疾病进行中医核心病机的高度概括,促进了中医临床疗效的提高与理论的发展。三、应用数理信息技术,建立疾病证候分类的临床科学基础

基于中医辨证论治整体、复杂的基本特点,以信息系统视角研究同样是系统的、复杂的中医药理论体系,在合理整合和充分利用各种数据资源的基础上,进行科学分析、特征提取和规律探索,有可能逐步揭示疾病证候本质和内涵。数学是科学之母,如何运用数学工具表达一个学科的本质和内涵,将是该学科彰显其科学性的重要指征。

以肝炎后肝硬化为例,明确病例入选标准和剔除标准,制定包括72个症状(分四级量化赋值)、体征以及实验检查在内的临床录入表及其信息采集、录入的质控标准。运用因子分析(二次公因子提取),对确诊为肝炎后肝硬化900例患者临床症状、体征等基本信息进行系统分析,提取本病的中医证候因子(具有一定组合特征的临床信息群);引入近年来发展起来的两阶段聚类法,对肝炎后肝硬化病例数据进行分析。该方法在计算中分两个阶段,第一阶段对原始记录进行分析,建立类别特征树;第二阶段则利用特征树进行系统聚类,并确定适宜的类别数。利用提取出的公因子,对900份病例进行聚类分析,其聚类分析的结果系从其类别与公因子的算术均值获取。不同类别系根据算术均值与公因子一一对应,鉴于证候的多维性和医生对病人的经验判断具有相对模糊性,选择模糊聚类方法进行证候分析。模糊C均值聚类分析常用于图像分析、科学分类等重要领域。该方法可以将多维空间分布的数据点分组成特定数目的群。将已有的统计分析的5个公因子设定为判定标准,对证候进行辨识。使用的模糊C均值聚类是通过已知的聚类中心(5个公因子),求解900份病例与聚类中心的距离,即病人与判定标准的差距,选取最小距离(即最接近标准)达到最佳聚类(即证判识)的过程。对于病人样本集,模糊C均值聚类可以求得病人与判定标准之间的接近度,从而取出最接近判识作为对[18]病人的诊断。

对900例肝炎后肝硬化的症状和体征共72个变量进行公因子提取。第一次提取到24个公因子,其占总信息量的64.53%,运用KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)统计量,数值0.553,提示不适合进行因子分析。将第一次未被提取的变量剔除,对保留的34个变量数据是否适合因子分析进行再判断,其数值为0.881,接近0.9,因此各变量间的相关程度无太大变异,数据非常适合作因子分析;对此再做一次公因子提取,发现第二次提取前5个公因子是比较合适的,此时总信息量已达76.72%。对所使用的5个公因子进行类间有无统计学意义的单因素方差分析,5个公因子在各类间的差异均有统计学意义。

第二次因子提取,并作斜交旋转;因子与症(征)之间的相关系数(数值在0~1之间),数值越大,说明关联度越大。根据统计学原理,将公因子按照每个症状与其相关系数大于0.45进行提取。被提取的有辨证意义的症状和体征共34项,其中症状18项,占52.94%,体征16项,占47.06%。运用Promax(斜交旋转),旋转后允许因子间存在相关(交角非直角),可以更好的简化因子模式矩阵,各因子分布合理,提高了因子的可解释性。未旋转的前三个公因子,在同一三维空间的分布点聚集,旋转后的前三个公因子,空间分布点已有层次,而且三者之间有关联,F1:视物模糊,耳鸣,两目干涩等症关联程度大;F2:身黄,目黄,下肢浮肿,肢体困重等症关联程度大;F3:口臭,急躁易怒,肝缩小,便秘等症关联程度大;三者之间呈交角相关,显示证候间存在一定的相关性。(一)疾病的共性因子与中医基本病机

在因子提取过程中发现:乏力,脾大,寐差,纳差,胁肋痛,腹胀,脉弦,齿龈衄,鼻衄,蜘蛛痣,肝掌等肝炎后肝硬化常见的表征信息在首次因子分析时并不能被提取。而这些信息却在总样本中具有较高的表达频数,分别达77.11%,76.12%,58%,40.67%,60.88%,52.11%,58.22%,49.45%,48.22%,40%,53.22%。可见,作为该病临床诊断的常见表征信息,在因子提取中因不具备特征性而不能被提取出来,是与该疾病相关的共性“因子”,具备“气虚血瘀”证候病机的基本特征。同时也从另一侧面提示因子分析所提取的信息具有特定疾病的证候分类特征。(二)特征性因子与疾病的证候病机

将第一次未被提取的变量剔除,对保留的34个变量数据进行再聚类分析,获得5个特征性因子:F1=视物模糊,耳鸣,两目干涩,皮肤痒,口干苦,性欲减退,腰膝酸软,便秘,五心烦热,脉数;F2=苔黄腻,身黄,目黄,尿黄,面色晦黯,肢体困重;F3=口臭,急躁易怒,肝缩小,腹壁脉络,男性乳房发育,便秘,舌色暗红,舌质瘀斑;F4=舌色淡,边有齿痕,腹部膨隆,头重,下肢浮肿,自汗,畏寒肢冷,目眩,舌质瘀斑;F5=面色萎黄,抑郁,便溏。

从这些因子的信息组合特征可明确地定义出5个因子的中医证候类别,分别为肝肾阴虚,湿热内蕴,瘀热蕴结,脾肾阳虚和肝郁脾虚。充分显示中医证候理论所具有的临床科学规律。

1.两阶段聚类

900份病例的34个症状和体征变量数据的两阶段聚类分析和描述工作均在SPSS 12.0中完成。

适宜类别数的确定:下表给出了样本被聚为l~13类时贝叶斯信息准则(Bayesian Information Criterion,BIC)等相关统计指标的数值,由BIC值可见,当类别数等于2时BIC值达到最小,随后逐渐增大。从类间距离比看,也是2类时较高,随后在4、5类时也较高。显然,8类以上因其BIC值太大,可以不用考虑。2类是较合适的类别数,其次是4类或者5类(表1)。表1 两阶段聚类分析结果

根据因子分析,提取的前5个公因子对临床的证候已有较明确的解释。而运用两阶段聚类法从统计学角度认为取5类较为合适,利用提取出的公因子,对900份病例进行聚类分析,其聚类分析的结果系从其类别与公因子的算术均值获取。不同类别系根据算术均值与公因子一一对应(表2)。表2 类别与因子对应的证(征)候关系

2.模糊C均值聚类

由于证候的多维性和医生对病人的经验判断具有相对模糊性,故此选择模糊聚类方法进行证候分析。在各种模糊聚类方法中,模糊C均值聚类分析常用于图像分析、科学分类等重要领域。该方法可以将多维空间分布的数据点分组成特定数目的群。由此可以运用专家经验,将已有的统计分析的5个公因子设定为诊断标准,对证候类别进行辨识。使用的模糊C均值聚类是通过已知的聚类中心(5个公因子),求解900份病例与聚类中心的距离,即病人与诊断标准的差距,选取最小距离(即最接近标准)达到最佳聚类(即诊断)的过程。模糊聚类问题可以看成是数学规划问题。对于病人样本集,模糊C均值聚类可以求得病人与诊断标准之间的接近度,从而获得最接近诊断标准作为对病人的诊断。聚类中心为多元统计与临床专业结合确定的中心症状,即5个证候分类。

最后采用MATLAB 6.5软件,录入全部数据,根据模糊C均值聚类中样本集与聚类中心的距离表编程,输出聚类结果为:肝肾阴虚223例,湿热内蕴339例,瘀热蕴结180例,脾肾阳虚84例,肝郁脾虚74例。

3.因子分析结合两阶段聚类分析与模糊C均值聚类分析以及临床辨证结果的比较

将运用SPSS软件进行因子分析和两阶段聚类分析结合的方法与运用MATLAB 6.5软件进行模糊C均值聚类分析及临床辨证结果作比较,临床辨证的总例数是892例,有8例患者无主诉症状,舌脉无特异表现,为无证可辨。运用卡方检验进行两两比较,上述结果表明取Pearson常用卡方检验双侧近似概率值为0.681;表明三种方法的分类结果无显著差异(表3)。由此可见,无论是用因子分析和两阶段聚类结合的方法,还是用模糊C均值聚类,在肝炎后肝硬化中医证候分类中均是可行的方法,且与临床辨证基本符合。表3 两阶段聚类与模糊C均值聚类及临床诊断结果进行比较

建立“病证结合”中医证候病机分类的模式,解决疾病临床表征信息的共性与中医证候的个性特征问题,以数理分析结果进一步证实了名老中医肝病专家关幼波“肝硬化本于气虚血滞”的临床实践经验[19]。

采用因子分析结合两阶段聚类分析与模糊C均值聚类等多元统计分析,其结果既充分显示出中医证候理论具有临床科学规律及基础,也为解决中医临床表征信息来源的客观性提供了科学支撑。

构建证候模糊评价方程。通过对症状和体征在各种证候的概率值和因子分析的每一因子计分值的综合,得到肝炎后肝硬化模型构建的模糊评价方程;模糊判识方程模型定义了全息权重的概念,表示证候构成的相关表征信息在该证候中所占的比重系数(隶属度,此信息在该证候中出现的概率)与其临床表现程度(轻、中、重)分值的乘积之和;最后选出最大的证候判断值即可做出判识。采用此证候数学判别式对355例患者进行中医证候判识,与临床医师辨证的符合率达72.78%。采用模糊集合理论来建立中医证候的数学模型,使中医证候语言数字化、模式化,并制订出一套运算、变换规则,为中医证候量化判识问题提供了可行的技术方法。这样一种定量化证候判别方程式是以病证结合,兼顾各种症(征)状程度的特点,从而可明确判断各病例的主证、兼证。

4.肝炎后肝硬化预后影响因素分析

运用两分类Logistic回归,将预后指标定为两类,病情稳定和好转设置为0,病情加重或恶化设置为1。与中药治疗相比,非中药治疗发生预后加重的可能性是发生预后不加重可能性的2.615倍,即中药治疗是影响(缓解)疾病预后的重要因素;证候因子5(肝郁脾虚型)积分每增加一个单位发生预后不加重的可能性是发生预后加重可能性的76.8%,表明相对其他证候,肝郁脾虚型的预后要好;静脉曲张程度,每增加一个等级发生预后加重的可能性是发生预后不加重可能性的1.835倍;总胆红素对预后有影响,总胆红素含量的增高,引起预后不良的可能性是预后良好的可能性的1.502倍,同样是反映预[20]后加重的一个因素。

可见,主证候判识一方面可以用于肝炎后肝硬化辨证论治,也可以预测肝炎后肝硬化的预后。

5.证候与临床试验指标变化的多元逐步回归分析,揭示该病“病-证相关”的部分病理生物学基础

肝炎后肝硬化病证复杂,除了上述分析的临床症状和体征直接反映出病情的轻重和演变,决定各证候的基本要素以外,还要考虑诸如年龄、性别、病程、病情分级,以及相关的实验室指标、影像学指标所反映出的病理变化等综合因素对证候分类的影响。运用多元逐步回归方法将8大类共38个自变量引入模型,分析结果发现,不同证候病机具有其病理生物学基础。肝实质细胞合成功能减退与肝硬化“正气虚损”的病机相关(阴虚与年龄正相关,阴虚、阳虚及气虚与载脂蛋白A1、气虚与前白蛋白负相关);慢性炎症、肝实质损伤、肝内胆汁淤积与肝硬化湿热内蕴的病机相关;免疫功能异常紊乱与肝郁脾虚的病机相关;中医认为,肝硬化“瘀热蕴结”是继发于肝肾阴虚(本研究分析结果显示出二者均表现为与血小板数负相关),是“因虚致实”的病机变化。肝硬化中医证候病机可以通过疾病病理生物学指标变化的综合分析而获得“病-证相关”病理状态的部分还原;提示肝实质细胞合成功能减退、慢性炎症的肝实质损伤可能分别是肝硬化正[21]气虚损、湿热内蕴证候病机的病态生物学基础。

迄今为止抗肝纤维化治疗的中药复方亦多为针对慢性乙型肝炎、肝硬化疾病的中医基本病机,结合临床经验,充分发挥中西医结合的思维优势,是注重分析疾病病理变化共性的综合治疗策略。如强肝软坚汤(由黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、牡丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成,韩经寰等,1979年)、复方861合剂(黄芪、丹参、鸡血藤等10味药物组成)、复方鳖甲软肝片(由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成)、扶正化瘀胶囊(虫草菌丝、桃仁、丹参及七叶胆等)等。这些有效方剂正是针对肝纤维化、肝硬化“气虚血瘀”的中医基本病机,采用益气养阴、活血化瘀这一[22-24]基本治法进行药物组方的。第4节 病证效结合研究思路与中药研发的创新一、病证效结合研究思路与中药复方创新研发实践

中医临床辨证的过程即是分析提取病因病机的过程,是指导立法选方的理论基础。如肝硬化“虚损生积”病机理论的提出,即是长期辨证与求证相结合,不断研究、发展的结果。20世纪70年代,从肝硬化“肝络阻塞、血瘀气滞”的病机认识为始端,走过了临床—实验—再临床反复求证的20余年历程,历经了活血化瘀为主辨证论治—桃红饮活血化瘀—桃仁提取物用于临床治疗的过程。血吸虫病肝纤维化患者接受桃仁提取物治疗后,肿大的肝脾有所缩小、肝血流量及尿羟脯氨酸排泄量增加,为活血化瘀抗肝纤维化的研究带来了希望。活血化瘀及桃仁提取物治疗肝纤维化具有一定“针对性”,但临床患者常见的与机体正气虚损有关的“疲乏”等主要临床表现并未获得显著改善。由此采用虫草菌丝益精补虚,桃仁提取物合虫草菌丝,直至扶正补虚、活血化瘀,研制出有效的抗肝纤维化中药新药扶正化瘀方,不仅可显著改善“疲乏、口干、面色晦黯”等正虚血瘀的临床症状与体征,治疗前后两次活检肝组织学观测表明,扶正化瘀方能有效逆转肝组织纤维化分期的病理变化,部分早期肝硬化也出现组织学

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