作者：徐兵河
出版社：人民卫生出版社
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HER2阳性乳腺癌试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
HER2阳性乳腺癌/徐兵河主编.—北京：人民卫生出版社，2017
ISBN 978-7-117-25102-0
Ⅰ.①H… Ⅱ.①徐… Ⅲ.①乳腺癌-药物疗法 Ⅳ.①R737.905
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主 编：徐兵河
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制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
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标准书号：ISBN 978-7-117-25102-0
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徐兵河
中国医学科学院肿瘤医院内科主任、国家新药临床研究机构（GCP中心）副主任兼I期试验病房主任、教授、博士生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，北京乳腺病防治学会理事长兼内科专业委员会主任委员。
任《中国肿瘤临床与康复》副总编辑、《中华乳腺病杂志》副总编辑、Translational Cancer Research副主编。编委会（按章节顺序排列）
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作者名单（按章节顺序排列）
乔友林 中国医学科学院肿瘤医院
王中华 复旦大学附属肿瘤医院
付 丽 天津医科大学附属肿瘤医院
钱晓龙 天津医科大学附属肿瘤医院
黄佳雯 福建医科大学附属协和医院
刘 健 福建省肿瘤医院
江泽飞 军事医学科学院附属医院
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徐 菲 中山大学附属肿瘤医院前 言
乳腺癌是女性发病率第一的恶性肿瘤，占女性年新增癌症患者的20%，每年新增乳腺癌病例168万例。乳腺癌也是全人群发病率第二的癌症，占2012年新发癌症总数的12%，仅次于肺癌。其死亡率占女性癌症第五位，每年死亡病例约52万。
世界范围内绝大部分国家乳腺癌发病率呈逐年上升趋势。在西方国家，相对于乳腺癌发病率的升高，其死亡率反而得到了一定的控制，这主要得益于乳腺癌早期诊断和综合治疗等多方面的进展。特别是随着乳腺癌分子生物学研究的进展，对乳腺癌有了全新的认识。近十年来，逐渐认识到乳腺癌是由不同分子亚型组成的一类疾病，针对不同分子亚型乳腺癌，开展个体化和“精准治疗”，大大提高了乳腺癌的治疗效果。
目前，临床上以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）以及Ki67将乳腺癌分成管腔A型、管腔B型、HER2过表达型和三阴性等四种亚型，不同亚型的乳腺癌应采取不同的治疗策略。
HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%～25%，自1981年Shih和Slamon教授首次发现HER2/neu基因，到1987年证实HER2基因扩增或蛋白过表达与乳腺癌的发生、发展和预后相关。HER2作为乳腺癌的不良预后因子被大家所认识，HER2基因扩增或过度表达的患者预后差，有着较短的无病生存期和总生存期。同时HER2基因扩增或过度表达提示肿瘤对内分泌治疗和CMF方案化疗反应差。直至1990年，第一个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗诞生。1998年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了第一个Ⅲ期临床研究结果，证实在HER2阳性晚期乳腺癌中，曲妥珠单抗联合化疗相比于单独化疗显著改善患者的生存。此后，一系列的抗HER2药物，如单克隆抗体帕妥珠单抗、抗体细胞毒药物耦联物T-DM1、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼都证实了在HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。抗HER2治疗的广泛应用，极大改善了HER2阳性乳腺癌的预后。已有研究显示对于HER2阳性的乳腺癌患者，如果使用抗HER2治疗药物，其预后并不差于HER2阴性患者。
但是由于晚期HER2阳性乳腺癌的多样性，在治疗理念及对循证医学证据的了解和认识程度存在差异。在T-DM1、帕妥珠单抗未在我国上市的情况下，如何合理使用现有的抗HER2靶向治疗药物，以及如何联合化疗、内分泌治疗药物仍存在不同观点。对可手术HER2阳性乳腺癌，如何进行新辅助治疗，术后辅助治疗采用何种方案等等，也存在不同观点。本书就HER2阳性乳腺癌治疗中的这些问题进行了梳理，集国内数十名乳腺癌诊断、治疗方面的专家，基于现有的循证医学证据进行总结、分析，旨在明确HER2阳性早期和晚期乳腺癌治疗的优选推荐，为临床医生提供更为清晰的临床治疗路径和治疗建议。同时也建议临床医生在实践过程中，加强多学科合作，重视肿瘤病人的个体化治疗，根据具体情况合理应用各种靶向药物及化疗、内分泌药物，尽可能使每种药物发挥其最大效能，延长患者的生存期，从而使这类患者最大获益。
随着乳腺癌分子机制研究的不断进展以及不断开发出新的靶向药物，相信HER2阳性乳腺癌治疗模式也将在未来随之改变。因此，我们将跟随国内外最新研究进展，在将来再版时对本书内容及时更新。希望本书能够对HER2阳性乳腺癌规范化治疗起到推动作用，也请广大同道及读者对本书不足或错误之处予以指正。徐兵河2017年秋第一章 HER2与乳腺癌流行病学第一节 乳腺癌流行病学及危险因素
乳腺癌是威胁全球女性健康的主要恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，WHO/IARC）肿瘤监测数据估计，2012年全球乳腺癌新发病例约167.7万人，占全部女性恶性肿瘤（除非黑色素皮肤癌）的25.2%。死亡病例约52.2万人，占全部女性恶性肿瘤（除非黑色素皮肤癌）的14.7%。全球女性乳腺癌年龄标化发病率为43.1/10万，居女性恶性肿瘤发病首位；年龄标化死亡率为12.9/10万，居女性恶性肿瘤死因顺位第1位。
我国女性乳腺癌发病率处于全球较低水平，但近年来上升趋势明显。2011年肿瘤登记数据显示，我国女性乳腺癌年龄标化发病率为28.51/10万，居女性恶性肿瘤发病第一位；年龄标化死亡率为6.57/10万，居女性恶性肿瘤死因顺位第6位。
综上所述，乳腺癌已成为人类面临的一大公共卫生难题、对广大女性健康造成巨大的影响，如何更好地开展乳腺癌防治工作将成为今后公共卫生防控工作的重点。一、乳腺癌描述性流行病学（一）时间趋势
自20世纪80年代，全球范围内乳腺癌发病率以每年2%～3%的速度递增，高发病区比低发病区增长速度迟缓。尽管乳腺癌的发病率在全球都有不同程度的增长，但在大部分发达国家，乳腺癌的死亡率趋于平稳甚至有下降的趋势，而亚洲国家却持续增长（图1-1-1）。中国肿瘤登记数据显示，2000～2011年中国女性乳腺癌发病呈现稳步上升趋势，而死亡率趋于平稳。（二）地区特征
全球范围而言，北美、大洋洲、欧洲属于乳腺癌高发地区，非洲和亚洲属于乳腺癌低发地区（图1-1-2和图1-1-3）。发达国家和地区乳腺癌的年龄标化发病率、死亡率普遍高于欠发达国家和地区（表1-1-1）。GLOBOCAN 2012数据显示，美国女性乳腺癌年龄标化发病率为92.9/10万，年龄标化死亡率为14.9/10万；日本女性年龄标化发病率为51.5/10万，年龄标化死亡率为9.8/10万；而中国内地女性乳腺癌的年龄标化发病率为22.1/10万，年龄标化死亡率为5.4/10万。移民流行病学发现乳腺癌的发病率与居住地区密切相关，中国或日本的移民在西方国家只有第一代或第二代保持较低的乳腺癌发病率，以后则与本地人的发病率接近，明显高于原国籍的妇女。
我国地域辽阔、各地经济发展、医疗卫生服务水平存在较大差异。尽管我国整体乳腺癌的发病率约为美国的1/4、日本的1/2，但部分经济发展较快地区的乳腺癌发病情况却近似欧美发达国家水平。2009年我国城市地区女性乳腺癌发病率为51.91/10万，是农村地区（23.12/10万）的2.25倍，年龄标化后达2.00倍。全国乳腺癌多中心回顾性临床流行病学研究发现，1999～2008年我国女性乳腺癌发病人数有逐年上升的趋势；东部、南部等相对发达地区乳腺癌病例数明显高于中、西部欠发达地区。图1-1-1 全球部分国家女性乳腺癌年龄标化发病率（来源：GLOBOCAN 2012）图1-1-2 2012年全球乳腺癌年龄标化发病率分布示意（来源：GLOBOCAN 2012）图1-1-3 2012年全球乳腺癌年龄标化死亡率分布示意（来源：GLOBOCAN 2012）表1-1-1 中国与全球2012年乳腺癌年龄标化发病率和死亡率（1/10万）数据来源：GLOBOCAN 2012；a：年龄标化率，世界人口年龄标化率（1/10万）（三）人群特征
1.年龄
全球范围而言，女性乳腺癌发病率随着年龄的增长而增加（图1-1-4）。女性在15～39岁维持较低的发病水平，40岁以后乳腺癌发病风险呈现明显上升趋势。不同国家和地区乳腺癌的发病高峰年龄有明显差异，美国女性乳腺癌高发年龄在70～80岁之间；欧洲地区高发年龄在65～69岁之间，之后随着年龄的增加乳腺癌发病率略所下降。我国流行病学研究发现，我国女性乳腺癌发病率随着年龄的增长而增加，在40～49岁达到高峰较欧美发达国家有10～20岁的提前。图1-1-4 2012年全球女性乳腺癌各年龄别发病率和死亡率（来源：GLOBOCAN 2012）
2.性别
乳腺癌主要在女性中发生，男性中发病率极低。《全国第三次死因回顾抽样调查报告》发现乳腺癌中国人口标化死亡率女性为3.97/10万，男性仅为0.02/10万，女性是男性的199倍。
3.种族、民族及社会经济状态
乳腺癌的发病风险和死亡风险在不同的种族和民族间存在明显的差异。以美国监测数据（SEER）为例，相较黑人，白人乳腺癌的发病率在60～84岁之间有更为显著的增长。而黑人在45岁以前患乳腺癌的风险相对较高，且在各年龄段的死亡率较白人更高（图1-1-5）。乳腺癌的发病率和死亡率在不同种族间也存在差异。图1-1-6数据显示，在白人和黑人种族乳腺癌的发病率和死亡率普遍较高；其中亚裔/太平洋岛国女性乳腺癌的发病率和死亡率最低。
同一民族中由于社会经济水平不同，乳腺癌的发生和预后情况也存在差异。社会经济状况好的地区，人们摄入高脂膳食、缺乏锻炼的比例偏高，相应的乳腺癌发病风险更高。此外，社会经济状况好的地区，女性更关注乳腺癌预防、积极参加筛查，可及的医疗服务和医疗保障也更多，因而女性乳腺癌的死亡率较低。我国的回顾性临床流行病学研究发现：社会经济水平低、高、最高地区女性乳腺癌Ⅲ期和Ⅳ期患者占所有该地区乳腺癌的比例分别为25.5%、20.4%和14.8%。此外，社会经济水平低的地区乳腺癌分期明显低于社会经济水平高的地区。图1-1-5 2008～2012年美国乳腺癌年龄别发病率和死亡率（来源：SEER数据库）图1-1-6 2008～2012年美国不同种族乳腺癌发病率和死亡率（来源：SEER数据库）二、乳腺癌分子分型的流行病学
乳腺癌因其多样的形态学特征、临床预后和治疗反应性而被认为是一类分子水平上具有高度异质性的疾病。2000年Perou等发表于Nature杂志上的一篇文章开创了用基因表达谱研究乳腺癌分子分型的先河。通过测定乳腺癌基因组，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、基底细胞样型和正常乳腺样型。2011年瑞士圣加伦国际乳腺癌会议专家组认可临床中以免疫组织化学（immunohistochemical，IHC）和荧光原位杂交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测癌组织受体蛋白（激素受体，HR；人表皮生长因子受体2，HER2），将乳腺癌患者划分为4种分子亚型，即Luminal A型（HR+/HER2-）、Luminal B型（HR+/HER2+）、HER2过表达型（HR-/HER2+）和三阴性（HR-/HER2-）。（一）不同分子亚型的疾病负担
不同分子亚型乳腺癌的治疗和预后存在较大差异。Luminal A型是乳腺癌最常见的分子亚型，其预后最好，复发风险较低，对内分泌治疗敏感，治疗有效率高达40%。Luminal B型多见于高龄乳腺癌患者，其预后较Luminal A型差，对内分泌治疗敏感，由于HER2阳性，部分患者可进行分子靶向治疗。HER2过表达型预后较差，对内分泌治疗几乎无效，分子靶向治疗有效。三阴性乳腺癌是预后最差的一个亚型，其发病早，无病生存期短，容易出现肺、脑等远处转移，内分泌和分子靶向治疗均无效。我国上海乳腺癌生存研究的数据显示，Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性女性乳腺癌5年生存率和无病生存期分别为92.9/88.6、88.6/85.1、83.2/79.1和80.7/76.0（%）。（二）不同人种各分子亚型乳腺癌的构成
大量人群研究已报道各分子亚型乳腺癌在不同人种间分布存在较大差异。美国SEER数据库1975～2011年数据显示：在登记人群中，Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌的构成比分别为73%、10%、15%和13%。相较之下，非洲裔美国黑人患三阴性乳腺癌比例较高，其Luminal A型占55.4%，三阴性占21.2%、HER2过表达型占11.6%、Luminal B型占11.2%。我国流行病学研究发现中国女性Luminal A、Luminal B、HER2过表达型及三阴性乳腺癌构成比分别为54.5%、14.0%、8.8%、22.7%。（三）不同分子亚型乳腺癌发病年龄特点
国内外的各分子亚型乳腺癌发病年龄存在较大差异。一般而言，Luminal A型乳腺癌更容易发生在较年长者中，而三阴性乳腺癌则更易在年轻乳腺癌患者中产生。美国6072例白人女性乳腺癌研究发现，Luminal A型乳腺癌患者平均发病年龄为58岁；Luminal B为52岁；HER2过表达型为53岁；三阴性为54岁。我国一项纳入1820例汉族女性乳腺癌研究发现上述四种分子亚型乳腺癌平均发病年龄为53.7岁、52.8岁、52.3岁和51.8岁。三、乳腺癌的危险因素
有关乳腺癌病因的研究，国内外学者在基础研究和流行病学研究方面取得了大量进展，但迄今为止其病因尚未明确。目前普遍认为乳腺癌是与雌激素相关的疾病，且与遗传、环境因素密切相关。研究乳腺癌及其相关因素，目的是寻找发病原因，提示高危因素，监护高危人群，以期做到早发现、早诊断、早治疗和干预控制，为乳腺癌的预防和治疗开辟新的途径。（一）个体因素及遗传因素
1.乳腺癌家族史
家族史是明确的乳腺癌危险因素。遗传性乳腺癌主要有两个特点，一是发病年龄早；二是双侧乳房发生肿瘤的几率比较高。乳腺癌的家族聚集性可能是基因和生活环境共同作用的结果。一级亲属（父母亲、兄弟姐妹、子女）中有乳腺癌患者的女性更容易罹患乳腺癌。一项纳入52项研究、58 209名乳腺癌患者的荟萃分析研究显示，一级亲属中有1、2、3位乳腺癌患者的女性，其乳腺癌发病风险分别为无家族史女性的1.80、2.93和3.90倍。
乳腺癌家族史也是各分子亚型乳腺癌的危险因素，但至今仍没有明确定论。美国护士健康队列研究的一项纳入2022名浸润性乳腺癌患者的研究显示，有1位一级亲属患乳腺癌的女性，其患Luminal A型（OR=1.6，95%CI：1.4～1.9）和Luminal B型（OR=1.5，95%CI：1.0～2.1）乳腺癌的风险增高；而有2位一级亲属患乳腺癌的女性，仅增加患Luminal A型（OR=2.3，95%CI：1.3～4.2）乳腺癌的风险，不会增加HER2过表达型和三阴性乳腺癌患病风险。然而，夏威夷-洛杉矶多种族队列研究显示有乳腺癌家族史（OR=1.91，95%CI：1.51～2.43）会增加ER-/PR-型乳腺癌的患病风险。此外，一项关于波兰人群的病例-对照研究发现有乳腺癌家族史（OR=3.17，95%CI：1.69～5.92）会明显增加三阴性乳腺癌的患病风险。
2.乳腺癌遗传易感性
据统计，约5%～10%的乳腺癌和15%～20%的家族性乳腺癌是由遗传性基因突变所致。目前研究比较清楚的遗传性乳腺癌相关易感基因有乳腺癌1号基因（BRCA1）和乳腺癌2号基因（BRCA2），大约2%～5%的乳腺癌可归因于这两种基因的突变。携带有BRCA1或BRCA2基因的妇女到70岁时患乳腺癌的累积风险分别约为57%～65%和45%～55%，而普通人群仅有7%。BRCA1/2基因突变存在显著的种族差异，有研究报道德系犹太人、冰岛或波兰女性BRCA突变率较高（接近2%），而其他地区仅为0.1%～0.3%。
除上述基因外，其他一些基因也会增加乳腺癌的罹患风险，包括P53、PTEN、TP53、BRIPI和CHEK2基因等。P53基因是与遗传性乳腺癌有关的抑癌基因，该基因突变与Li-Fraumeni肿瘤综合征密切相关，患Li-Fraumeni综合征的女性其乳腺癌发病风险将明显增高。此外，P53基因也有促进肿瘤细胞生长的作用，因此其在散发型乳腺癌患者中也普遍存在。PTEN基因突变与Cowden疾病密切相关，女性Cowden疾病患者在50岁时罹患乳腺癌的风险为30%～50%。
3.个人乳腺癌史
个体曾患有乳腺癌也是乳腺癌再次发生的重要危险因素之一。美国癌症协会（ACS）认为曾患乳腺癌的女性再次罹患乳腺癌的几率是未患乳腺癌女性的1.5倍。若首次患乳腺癌的年龄小于40岁，其再次患乳腺癌的几率将是一般人群的4.5倍。
4.乳腺良性疾病
乳腺良性疾病是一组非恶性肿瘤的乳腺疾病，以乳腺囊性增生和乳腺纤维瘤最常见。乳腺良性疾病可分为三类，即非增生性病变（如：乳腺囊肿等）；增生性病变不伴有异型性（如：导管内乳头状瘤、硬化性乳腺增生等）；增生性病变伴有异型性（如：乳腺导管上皮非典型增生、乳腺小叶非典型增生）。目前研究认为乳腺良性疾病并非乳腺癌的癌前病变，但后两种乳腺良性疾病可能会增加乳腺癌的发病风险。Dungan等的研究发现，与正常女性相比，增生性不伴异型性病变大约可增加1.5～2.0倍患乳腺癌的风险，而非典型增生可增加4～5倍乳腺癌患病风险。
5.乳腺密度
乳腺由腺体组织、纤维结缔组织（致密区）以及脂肪组织（非致密区）组成。乳腺密度实质上反映了乳腺组织成分的变异，通常以乳腺X线摄影片上放射性致密组织所占比例来表示。多项流行病学研究表明，随着乳腺密度的增高，罹患乳腺癌的风险也随之增加。中密度乳腺（26%～50%）和高密度乳腺（>50%）女性患乳腺癌的风险是低乳腺密度（11%～25%）女性的1.6和2.3倍。2015年6月美国24个州立法要求乳腺X线摄影结果需包含乳腺密度信息。
6.内源性激素水平
乳腺癌的发生发展可能与体内雌激素过度暴露密切相关。绝经前女性内源性雌激素主要来源于卵巢，绝经后女性内源性雌激素主要由卵巢间质细胞和肾上腺皮质分泌的雄烯二酮在脂肪组织中转化而来。卵巢和肾上腺皮质分泌的睾酮和雄烯二酮在芳香化酶（CYP19）催化下合成雌酮（E）和雌二醇（E）。12
理论上，雌激素合成代谢路径上的激素都可能与乳腺癌的发生风险有关。一项汇总了9个前瞻性研究的荟萃分析结果显示，雌激素的前体睾酮水平增加1倍，乳腺癌风险约增加40%。在美国护士健康队列研究中，睾酮和其他雄激素水平与绝经后妇女ER+/PR+乳腺癌风险的相关性最强。
研究发现，绝经后女性的外周血E和乳腺癌风险存在正相关2性。上述前瞻性研究的汇总分析发现，根据血液E浓度五分位数分2组比较，与最低位相比，其他分位数组乳腺癌发病风险倍数为1.4～2.0倍，该效应在绝经后女性中更为明显。雌激素水平和绝经前乳腺癌风险尚不明确，少数病例-对照研究表明高水平E的绝经前女性乳2腺癌患病风险明显增加。（二）生殖因素
1.月经相关因素
月经初潮是女性卵巢功能成熟的标志，自此内源性雌激素开始周期性地刺激乳腺上皮细胞增殖。初潮年龄早是公认的乳腺癌危险因素，亚洲女性乳腺癌危险因素荟萃分析结果显示，初潮年龄≤12岁的女性乳腺癌患病风险为初潮年龄>12岁女性的1.26倍。牛津大学乳腺癌雌激素相关危险因素研究组汇总117项前瞻性流行病学研究数据，共纳入118 964例浸润性乳腺癌患者和306 091例对照。结果发现，初潮年龄每提前1岁，乳腺癌风险增加0.05倍。
绝经标志着女性卵巢功能的衰退，绝经年龄推迟提示内源性雌激素作用于乳腺上皮细胞的累积时间延长。多项人群研究观察到绝经年龄>55岁可明显增高乳腺癌的发病风险。牛津大学乳腺癌雌激素相关危险因素研究组在从未采用雌激素替代疗法的60 337例乳腺癌患者和170 413非乳腺癌患者中发现，绝经年龄每推迟1年，乳腺癌发病风险相对危险度为1.03，该研究在不同种族的女性中均观察到相似的结果。
初潮年龄早晚、绝经后内源性激素水平等与各分子亚型乳腺癌的发生也存在关联。美国护士健康队列研究（OR=0.7，95%CI：0.5～0.9）、夏威夷-洛杉矶多种族队列研究（OR=0.82，95% CI：0.69～0.97）、欧洲多中心队列研究（OR=0.76，95%CI：0.68～0.85）均发现初潮年龄晚会降低HR+乳腺癌的患病风险。Phipps等汇总两项以人群为基础的研究发现初潮年龄早会增加HER2过表达型乳腺癌的患病风险（OR=2.7，95%CI：1.4～5.5）。以波兰人群为基础的病例-对照研究发现初潮年龄晚（OR=0.78，95%CI：0.68～0.89）会降低三阴性乳腺癌的患病风险。
2.生育和哺乳因素
未生育、初产年龄晚是目前比较明确的乳腺癌危险因素，同时初产年龄小、生育次数多可能降低乳腺癌的风险。同未生育女性对比，初产年龄小于20岁的女性，其终生患乳腺癌的风险降低50%。牛津大学乳腺癌雌激素相关危险因素研究组汇总了全球50 302例乳腺癌患者和96 973例非癌患者的研究结果显示病例中的未生育比例（16%）明显高于非病例（14%），且病例的平均生育数（2.2）低于非病例（2.6）。
生育因素通常与ER+乳腺癌关系更为紧密。夏威夷-洛杉矶多种族队列还发现活产数多可降低HR+乳腺癌的患病风险（OR=0.73，95%CI：0.60～0.88）；同时初产年龄晚（OR=1.40，95% CI：1.18～1.66）等均会增加HR+乳腺癌的患病风险。
多项流行病学研究均观察到了母乳喂养对乳腺癌的保护效应。母乳喂养时间越长，其对乳腺癌的保护作用越强。2002年牛津大学对30个国家的流行病学研究进行汇总分析，结果显示哺乳时间每增加12个月，女性乳腺癌患病风险平均降低4.3%，该保护效应在绝经前后以及不同种族女性中均较为接近。
此外，哺乳因素对三阴性乳腺癌的患病风险有保护作用。一项纳入36 881名乳腺癌患者，汇总了27个研究（8个队列研究和19个病例-对照研究）的荟萃分析结果显示，哺乳喂养对于三阴性乳腺癌具有保护因素（OR=0.78，95%CI：0.66～0.91）；但这种保护作用在其他分子类型的乳腺癌中并未发现。类似的研究还发现哺乳时间长会降低三阴性乳腺癌的患病风险（OR=0.5，95%CI：0.3～0.9）。
3.固醇类激素药物使用
长期使用雌激素替代疗法（HRT）与绝经后女性乳腺癌发生呈正相关，越早开始使用雌激素替代疗法，其患乳腺癌的风险越高。20世纪90年代，美国国家癌症研究所（NCI）对50～70岁的白人女性开展了妇女健康倡导研究（WHI）多中心随机对照试验。该研究显示接受HRT5年以上的女性乳腺癌患病风险明显增加；单独使用雌激素的女性乳腺癌发病风险增加10%，而联合孕酮和雌激素方案会增加30%的发病风险。
口服避孕药中雌激素和孕激素的浓度远高于自然情况下卵巢分泌的激素含量，因此研究者最初猜测口服避孕药可能会增加乳腺癌发生风险。一项纳入了全球30个国家，包括53 297例乳腺癌病例和100 239例对照的汇总分析结果显示，调查时正在服用避孕药的女性乳腺癌发病风险为从未服用过口服避孕药女性的1.24倍，该风险可能会随着停药时间延长而减退，停药1～4年的女性乳腺癌风险为从未服用者的1.16倍，停药5～9年的服用者乳腺癌风险仅为从未服用者的1.07倍。美国西雅图研究发现45岁以下妇女使用口服避孕药≥1年可增加三阴性乳腺癌的患病风险（OR=2.5，95%CI：1.4～4.3）。（三）生活方式
1.吸烟
有研究显示，吸烟可能增加乳腺癌的患病风险，尤其是长期大量吸烟或在首次怀孕前已开始吸烟的女性。2013年ACS回顾以往研究认为，在生育第一胎前已开始吸烟的女性其患乳腺癌的风险比从未吸烟女性高21%。2009年IARC报告将吸烟更新为“证据有限的乳腺癌病因”。二手烟与乳腺癌的关联至今仍不明确。大部分研究未发现吸二手烟会直接导致乳腺癌发病风险增高，也有一些研究认为吸二手烟会提高绝经前乳腺癌的发病风险。
2.饮酒
很多研究已经证实，日平均每摄入10g酒精将增加7%～10%的乳腺癌患病风险。每天饮用2～3种酒精饮品的女性患乳腺癌的风险比不饮酒女性高20%。此外，酒精摄入更容易增加患ER+乳腺癌的风险。
3.膳食
大量研究已经证实饮食与乳腺癌的发生密切相关。由于高脂肪饮食的西方国家乳腺癌发病率比摄取低脂肪类食物的亚洲国家乳腺癌的发病率普遍较高，且高脂膳食与体脂指数（BMI）密切相关，因此研究者推测高脂饮食可增加患乳腺癌的风险。但一项纳入超过20 000例乳腺癌病例的荟萃分析并没有发现高脂摄入与乳腺癌患病风险的关系。研究人员也并未发现降低每天脂肪摄入对绝经后女性患乳腺癌风险的影响。但美国护士健康队列研究显示，青少年时期的高脂饮食习惯对绝经前乳腺癌的发病风险有轻微提升。
大豆异黄酮是一种外源性植物雌激素，目前的研究结果倾向于大豆摄入对乳腺癌具有保护作用。Fritz等对全球131项关于大豆摄入与乳腺癌关系的RCT实验、社区实验、观察性实验进行定性系统综述，他认为从现有证据看，大豆异黄酮摄入对女性乳腺癌具有保护作用。一些研究同时观察了其他膳食因素与乳腺癌风险的关系，有研究报道纤维素、维生素D、β胡萝卜素、叶酸摄入对乳腺癌具有保护作用。大量摄入蔬菜水果也可降低乳腺癌患病风险等。
4.体型
超重和肥胖是全球面临的重大公共卫生问题，也是比较明确的绝经后乳腺癌危险因素。研究显示，超重女性和肥胖女性发生乳腺癌的风险是正常女性的1.5和2.0倍。此外，一些研究认为肥胖对于绝经前女性是乳腺癌的保护性因素。一项大型荟萃分析研究认为，在40～49岁女性中超重和肥胖女性患乳腺癌的风险比正常女性分别降低14%和26%，但降低发病风险的机制仍不明确，且这种保护仅对ER+乳腺癌起作用。
美国加州病例-对照研究发现，超重和肥胖会增加绝经后HR+乳腺癌的患病风险（OR=1.9，95%CI：1.2～3.1）；Yang等汇总34项研究发现肥胖是未绝经三阴性乳腺癌的危险因素（OR=1.80，95%CI：1.42～2.29）；美国加州研究显示腰臀比的提高会增加三阴性乳腺癌的患病风险（OR=2.3，95%CI：1.3～4.1）。
5.体育锻炼
无论绝经与否，长期规律锻炼的女性患乳腺癌的风险比不经常锻炼的女性低10%～25%。ACS一项纳入超过73 000名绝经后女性的研究显示，每周步行超过7小时的女性比每周步行小于3小时的女性患乳腺癌的风险降低14%。（四）环境理化因素
1.电离辐射
电离辐射是比较明确的乳腺癌环境危险因素之一。日本原子弹爆炸幸存者女性乳腺癌发生风险显著增加；长期接受放疗的霍奇金淋巴瘤女性患者后期乳腺癌累积发病风险明显增加。25岁开始接受射线治疗的患者，35岁时便可观察到乳腺癌风险的增加，55岁时累积风险可增加25%～30%。
2.环境污染物
多环芳烃类（PAHs）来源于有机物的燃烧，主要存在于污染的空气中，包括烟草烟雾、钢铁厂废气、汽车尾气、煤炭燃烧等。乳腺癌患者单核细胞内PAHDNA加合物含量比对照高50%。Petralia开展的病例-对照研究发现职业暴露于PAHs与绝经前乳腺癌间的关系。纽约西部地区研究发现出生时高PAH暴露的绝经后女性乳腺癌发生风险的OR为2.42（0.97～6.09）。四、乳腺癌风险评估
近几年有学者提出，在发病率低、卫生资源有限的国家或地区结合乳腺癌风险评估，先筛选出高危人群，可以提高乳腺癌筛查的卫生经济学效益。目前广泛应用的评估模型有Gail模型、Claus模型、BRCAPRO模型、BOADICEA模型和Cuzick-Tyrer模型。
1.Gail模型
1989年Gail等建立了最早的乳腺癌风险评估与预测的模型，即Gail模型。该模型根据乳腺癌检测示范项目（BCDDP）中的病例-对照数据（280 000多例高加索白人女性为基础）较为详细的乳腺癌流行病学和危险因素相关资料进行数据分析，设计以环境因素为主要研究因素的乳腺癌风险评估模型。在此基础上，校正后的第二代Gail模型已开发成为可互动的预测工具，在NCI网站（http：//www.cancer.gov/）上可直接使用来估算女性患浸润性乳腺癌的风险几率。Gail模型也存在一定的局限性。首先，建立模型所用样本来源于BCDDP数据库，而进入该项目的女性需要每年进行乳腺X线检查，所以Gail模型只适用于年龄≥35岁女性；其次，BCDDP人群是依据美国白人女性所建立，因此在预测其他国家或种族人群时，具有明显的种族差异；第三，模型纳入的危险因素较少考虑遗传因素。
2.Claus模型
该模型是Claus等人基于美国疾病预防控制中心1980～1982年间一项大人群样本的乳腺癌病例-对照研究研发的。该模型主要用于评估遗传性乳腺癌的风险，预测个体在不同年龄段患乳腺癌的风险几率，并以手册量表的形式应用于临床乳腺癌咨询评估中。相较于Gail模型，Claus模型纳入的危险因素不仅有一级亲属乳腺癌患病史，还包括二级亲属以及家族乳腺癌患者的发病年龄。但由于Claus模型侧重于有乳腺癌家族史妇女的风险预测，而忽略了女性生殖生育等重要的危险因素，因此该模型不适用于没有家族史的女性；同样的，该模型也是建立于美国白人女性数据的基础上，在其他国家或种族的应用效果尚不明确。
3.BRCAPRO模型和BOADICEA模型
BRCAPRO模型是由杜克大学Parmigiani等人运用贝叶斯模型拟合BRCA1/2基因的突变频率、突变基因的携带者患病风险、一级和二级亲属患乳腺癌状态等因素，通过评估受试女性携带患癌易感基因BRCA1/2突变率，从而计算出女性特定年龄组患乳腺癌的风险。相较于Claus模型，BRCAPRO模型可以评估没有乳腺癌或卵巢癌家族史的妇女的患癌风险；但缺点是由于模型缺乏个人生殖生育、个人疾病史等相关危险因素的评估，因此对没有遗传背景的女性，BRCAPRO模型的评估能力有限。
BOADICEA模型是基于英国普通人群家庭和个人的数据所建立的综合考虑BRCA1/2基因突变以及多基因相乘交互影响的预测模型，可以估计出具有家族史的个体突变基因携带几率，并计算出特定年龄组的乳腺癌患病几率。相较于BRCAPRO模型，BOADICEA模型纳入的因素增加了三级亲属家族史指标，其预测结果比Claus模型和BRCAPRO模型更加准确，与实际情况符合率更高。
4.Tyrer-Cuzick模型
该模型是根据国际乳腺癌干预研究项目的数据，综合考虑家族史、内源雌类激素暴露、良性乳腺肿瘤及其他重要遗传、非遗传因素对个体进行乳腺癌风险评估。模型不仅纳入BRCA1/2基因，还拟合一个假设的低外显率基因BRCAX，增加了乳腺癌易感基因方面对乳腺癌的风险的权重。此外，模型还考虑了BMI、绝经年龄、激素替代治疗、原位导管癌等危险因素的影响。表1-1-2 5种主要的乳腺癌风险预测模型的危险因素纳入情况续表注：●代表模型采用的对应的风险因子
小结：乳腺癌是严重影响全球女性健康的恶性肿瘤，不同分子亚型乳腺癌患病风险、危险因素、治疗预后都存在差异，应根据各分子亚型进行深入的病因学研究和流行病学研究，这将有可能解释不同研究间危险因素明显的异质性。乳腺癌是复杂的全身性疾病，是环境-遗传易感因素共同作用的肿瘤，单纯的遗传因素或环境因素均难以解释乳腺癌的发病风险。因此，在不发达地区和国家（包括中国），尤其应开展结合环境-遗传因素的高危人群评估模型研究，以便更有效地开展乳腺癌的一级和二级预防。（撰写 张希 乔友林 审稿 乔友林）第二节 EGFR家族一、EGFR家族（一）EGFR家族概况
1.EGFR家族与受体酪氨酸激酶的关系
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族是一种具有跨膜结构的酶蛋白，包括四个密切相关的成员，即EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2/Neu、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。
受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是具有酪氨酸激酶肽链序列受体的统称。多数细胞生长因子受体都是酪氨酸激酶受体，EGFR家族也属于RTKs。根据肽链序列的相似性和其他一些结构上的特点，酪氨酸激酶受体被分成若干家族：第一类以表皮生长因子受体（EGFR）为代表，包括EGFR、HER2、HER3及HER4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；第二类为胰岛素受体家族，包括胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子受体（IGFR）和胰岛素相关受体（IRR）等，此类受体的高表达常见于血液细胞肿瘤；第三类为血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）家族，包括PDGFRα、PDGFβ、克隆刺激因子（CSF-1a）、c-Kit等，此类受体的高表达常见于脑肿瘤和血液细胞肿瘤等；第四类为纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子受体等，此类受体在血管生成方面起重要作用；第五类为血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），是血管生成的重要正性调节因子；此外，还有肝细胞生长因子受体（HGFR）类、Fibroneetin Ⅲ型受体类及神经细胞生长因子受体（NGFR）家族等。
2.EGFR家族正常功能及在肿瘤研究中的意义
EGFR家族是促进人机体上皮细胞生长和增殖的重要调节因子，通过其胞内酪氨酸激酶结构域向细胞转导特异性细胞信号，从而引起特定的细胞反应，参与激活一系列复杂的细胞信号转导途径，在正常组织中调控细胞的生长、分裂、分化等重要生理过程。EGFR家族广泛分布于多种人类上皮组织、间质组织和神经组织中。表达EGFR家族受体的生物学功能已经在许多不同的小鼠模型中被研究。例如，缺乏HER1的小鼠其眼睛和表皮组织受损，并且死于上皮器官组织发育缺陷；缺乏HER2的小鼠由于心脏畸形而死于妊娠中期；而敲除HER3的小鼠死于心脏及神经嵴功能不全和缺乏施万细胞前体。
EGFR家族与肿瘤的发生发展密切相关，已知60%的肿瘤中至少有一种EGFR家族受体过度表达或异常激活，引起细胞的恶性转化，并与多种肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后等密切相关，目前研究较多的是EGFR和HER2。因此，靶向EGFR家族的酪氨酸激酶信号途径是抗肿瘤治疗很好的分子靶点。（二）EGFR家族分子结构及其配体
1.EGFR家族分子结构
EGFR家族的四个受体均是位于细胞表面的跨膜糖蛋白，分别由5位于不同染色体上的基因所编码，相对分子质量约1.7×10～1.85×510，均只含一条多肽链。它们结构相似，从N末端到C末端依次由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成，未被激活时均以单体形式存在。
胞外区约由620个氨基酸残基组成，其中部分被糖基化，可分为四个结构域，其中结构域Ⅱ和Ⅳ富含半胱氨酸，可形成二硫键并稳定胞外区的构象；结构域Ⅰ和Ⅲ的主要功能则是结合配体。跨膜区约含35个氨基酸残基，形成单次跨膜的疏水性α-螺旋结构。胞内区约含500个氨基酸残基，又可分为酪氨酸激酶结构域（TKD）和羧基末端结构域（CTD）两部分。TKD中有ATP结合位点，能结合ATP并催化底物酪氨酸磷酸化。除HER3外，EGFR、HER2和HER4均具有内在的酪氨酸激酶活性，它们的TKD序列较保守，同源性达80%。CTD的序列在EGFR家族成员间同源性最低，此结构域中含有数个特别的酪氨酸残基，在受体激活后可被自身磷酸化并直接参与胞内信号转导。
2.EGFR家族的配体
EGFR家族受体的活化需要配体的激活，除HER2外其他成员都有其相应配体，各种各样的配体是由对应的跨膜蛋白前体经过蛋白水解而来的，都有一个EGF样结构域。
EGFR家族的配体分成三类：第一类包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor alpha，TGF-α）和双向调节蛋白（amphiregulin，AREG），此类配体只能特异性与EGFR/HER1结合；第二类包括β-细胞素（betacellulin，BTC）、肝素结合EGF样生长因子（Heparin-binding EGF，HB-EGF）和外调蛋白（epiregulin，EPG），此类配体可以与HER1和HER4结合；第三类为神经调节素（neuregulins，NRG）/heregulin，根据它们的结合能力，又可分成两个亚组：NRG-1、NRG-2和NRG-3、NRG-4，前者能和HER3和HER4结合，而后者只和HER4结合。HER2受体没有特异性配体。所有这些与EGFR家族受体结合的配体最初是以与胞膜锚定的前体形式存在，经过蛋白水解酶裂解后激活形成可溶性的成熟配体。部分学者认为配体的激活不一定需要蛋白水解酶的裂解，因为与胞膜结合的前配体能够以近分泌的方式激活；但也有学者认为配体的激活必须经过蛋白水解酶的裂解过程。（三）EGFR家族的活化及信号转导
1.受体二聚化
EGFR家族的激活始于特异性的配体和受体结合后，受体由失活的单体状态转变为家族的单体成员二聚化激活状态，既可由相同受体形成三种同源二聚体，分别为HER1-HER1、HER2-HER2、HER4-HER4（除HER3外），也可由不同的受体形成共六种异源二聚体，分别为HER1-HER2、HER1-HER3、HER1-HER4、HER2-HER3、HER2-HER4和HER3-HER4。目前尚未发现HER2有特异性配体，其激活需要依靠与其他受体发生异源二聚化，过表达的HER2聚集在一起也可以导致其组成性激活（图1-2-1）。HER3缺少酪氨酸激酶活性，其信号转导依赖于异源二聚体的形成。二聚化后受体构象发生改变，使胞内区内在的酪氨酸激酶被激活，羧基末端特异的酪氨酸残基随之被自磷酸化或交叉磷酸化。磷酸化的酪氨酸成为带有SH或PTB结构2域的信号蛋白分子（如Grb2、PI3K或PLC-7等）的结合位点，进而激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等多条信号转导途径，最终影响基因表达，调控肿瘤细胞的增殖、转移、存活以及新生血管生成。
事实上，生化特性截然不同的各种配体与九种受体二聚化方式一起形成了复杂、多样的生物化学途径，精确地指导不同强度和类型的细胞反应，包括增殖、分化、迁移、黏附。例如，当EGF与HER1相结合后，HER1与其他三种EGFR家族受体形成同源或异源二聚体。当没有EGFR家族受体的配体（即HER1、HER3和HER4的配体）存在的情况下，HER1、HER3和HER4处于自我抑制状态。这种自我抑制是通过其蛋白结构域Ⅱ和蛋白结构域Ⅳ相互发生物理结合导致的。一旦存在激活的EGFR家族受体的配体，处于自我抑制状态的HER1、HER3和HER4的蛋白结构域Ⅰ和蛋白结构域Ⅲ能与配体结合，致使处于自我抑制的受体变成伸展状态而暴露其二聚体功能臂，最终形成同源或异源二聚体。HER2不能与配体直接结合，它是一种通过与其他的EGFR家族受体形成二聚体而激活其他受体的辅助受体；因为HER2会一直处于伸展状态，其胞外结构域一直处于一种开放的构象且其蛋白结构域Ⅱ处于伸展状态，使其二聚体功能臂暴露在外，任何其他EGFR家族受体在配体的刺激下即能与HER2形成异源二聚体。HER2更趋向与HER3形成异源二聚体，HER2-HER3复合物是最普遍的EGFR家族异源二聚体，它也是调节细胞生长和转化的最有力的信号通路之一。在各种二聚体组合中，以HER1、HER3或HER4与HER2之间形成的异源二聚体最为常见，信号转导也较其他不含HER2的同源或异源二聚体更强。当形成二聚体后，EGFR家族受体的酪氨酸激酶结构域能与邻近受体的酪氨酸残基磷酸化，从而向受体吸引一些连接蛋白（如Grb2）而导致信号转导通路的激活。EGFR/HER1主要与HER2形成二聚体，这种HER1/HER2异型二聚体在细胞膜上停留的时间比HER1同源二聚体长，不易被细胞内吞，即使内吞也不至于被降解掉，仍然可以循环到细胞表面被重新利用，这样可以增强EGFR信号转导，延长信号转导的时间。图1-2-1 EGFR家族受体和配体结合示意图EGFR：表皮生长因子；TGF-α：转化生长因子-α；AR：双向调节蛋白；BTC：β-细胞素；HBEGF：肝素结合EGF样生长因子；EPR：外调蛋白；NRG：神经调节素
2.EGFR家族受体信号转导通路
当EGFR家族受体与配体相结合后会自我配对或相互配对形成二聚体，激活胞内蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）从而引起一系列的下游信号通路的激活。EGFR家族受体信号通路中最重要的两条信号通路是Ras/Raf/MAPK通路和PI3K/Akt通路，此外还包含信号转导及转录激活蛋白（STAT）通路和Src激酶通路（图1-2-2）。图1-2-2 EGFR家族受体信号转导通路（1）Ras/Raf/MAPK通路：
Ras/Raf/MAPK通路是EGFR家族的一条主要下游信号通路。EGFR激活后接着TK磷酸化，然后GRB2/Sos复合物连接蛋白直接或间接地通过Shc连接蛋白与细胞内的EGFR特异性结合位点相结合。这种蛋白-受体间的相互作用使得Sos的3D结构发生改变，从而吸引Ras-GDP紧接着导致Ras的活化形成Ras-GTP，致使RAF1、MAPK1和MAPK2的激活。激活的MAPK磷酸化而调节核内特异的转录因子并最终导致细胞的增殖和迁移。（2）PI3K/Akt通路：
PI3K/Akt通路是EGFR家族的另一条主要下游信号通路。PI3K通路调节细胞的生长，对化疗药物的抗凋亡耐药以及肿瘤的浸润和侵袭起作用。EGFR依赖的PI3K通路激活是通过EGFR/HER1与HER3形成二聚体实现的。事实上，EGFR上缺乏PI3K的结合位点，但是HER3上富含PI3K的结合位点YXXM基序。PI3Ks是由不同的调节（p85）和催化（p110）亚基复合成的二聚酶。在该通路中，PKB是PI3K下游一个重要的靶点，通过使大量蛋白（包括调节FasL表达的Forkhead家族转录因子、caspase-9、GSK-3β、NF-κB）的磷酸化来调控细胞的存活和凋亡。（3）STAT通路：
除了上述两条信号通路，EGFR家族受体还能通过Janus激酶依赖或非Janus激酶依赖机制来调节STAT通路。STAT蛋白是一种重要的细胞质转录因子，参与调控细胞的生长、分化和凋亡。STAT蛋白通过其SH结构域与磷酸酪氨酸残基形成二聚体而相互作用，进而转2位到细胞核而诱导特定靶基因的表达。正常细胞STAT的活化是短暂的，时间从几分钟到几个小时不等。而在肿瘤组织中，STAT特别是STAT3存在持续的活化。事实上，许多研究发现在不同的人类恶性肿瘤中普遍存在STAT3和STAT5的持续的激活。增强的膜相关RTK（例如EGFR、HER2和血小板衍生的生长因子受体等）能促进STAT3持续的活化，进而诱导肿瘤的发生和进展。（4）Src激酶通路：
虽然Src激酶多年前已被证实与癌症的发生和进展有关联，但其作用机制至今仍不十分明确。有研究发现，EGFR通过Ral-GTPase间接使酪氨酸激酶Src活化，活化的Src接着磷酸化STAT3和cortactin蛋白，因此Src通路能与STAT通路交联。此外，Src通路还能与PI3K通路交联。Src-EGFR相互作用能增强EGFR家族受体信号通路而导致肿瘤发生，另一方面其还与靶向EGFR家族治疗的耐药机制相关。
Ras/Raf/MAPK通路、PI3K/Akt通路、STAT通路和Src激酶通路信号转导并不是独立存在的，各个信号通路之间存在着交联，使细胞的最终效应受到多种因素的综合调控。例如，Ras/Raf/MAPK通路中的Erk在不同配体刺激下活化可影响PI3K/Akt通路，而前述Src激酶通路中的c-Src能与STAT通路和PI3K/Akt通路交联。另外，三条通路中的某些信号分子也可能同时发生于某个信号通路中。总之，随着探索的深入和研究的增多，EGFR家族受体信号通路的各下游信号通路之间的交界点将越来越多地被发现。（四）EGFR家族与肿瘤发生发展
EGFR家族受体和其一系列下游信号通路的异常激活被认为是导致肿瘤发生发展过程中内皮细胞增殖、血管生成和转移的多层交叉连接的信号网络。许多恶性肿瘤（如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌等）均发现一种或几种EGFR家族受体的过度表达，它们的过度表达或异常激活常引起细胞恶性转化，并加速肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤血管生成，加速肿瘤的转移，阻碍肿瘤细胞的凋亡和参与肿瘤的内分泌治疗或化疗耐药机制，与肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后等密切相关。
EGFR家族中HER1和HER2与肿瘤的关系最为密切，研究得也最为透彻。HER1在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌等（表1-2-1），导致肿瘤细胞生长失控和恶性程度增高。HER1的异常表达还与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移、肿瘤的化疗抗性和预后密切相关。HER2通常只在胎儿时期表达，成年后只在极少数组织有极低表达，然而在人类的多种肿瘤中过表达（表1-2-1）。由于HER2没有特异性配体，其激活需要依靠与其他受体发生异源二聚化。因此，HER2也是开发EGFR家族激酶抑制剂的重要靶点。例如，HER2与缺乏内在激酶活性的HER3二聚化后可以被交叉磷酸化，进而强有力的激活PI3K-Akt等信号通路，HER2过表达本身也可以形成组成性激活的HER2同源二聚体，激活下游信号通路。HER3虽然本身缺乏内在激酶活性（Kinase dead），其激活只能依赖于其二聚体的交叉磷酸化，但是由于HER3激酶调控区包含6个PI3Kinase的调节亚基P85的结合位点，HER3具有很强的激活PI3KAkt通路的能力，随着研究的进一步深入，HER3在肿瘤治疗和耐药性产生中的作用也得到越来越多的阐释。已有研究证实HER3与乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胃癌的发生发展密切相关，可作为潜在的治疗靶点。HER4在肿瘤中的作用尚且不明确。
事实上，引起EGFR家族受体信号通路异常激活的机制很多，其中主要包含受体的编码基因扩增或转录增强过表达、受体的突变以及配体依赖或非配体依赖的机制。这些机制导致关键的酪氨酸残基磷酸化，最终激活下游的一些有丝分裂相关的信号通路增强。失调的EGFR家族可通过过度表达、组成性激活、遗传突变或肿瘤产生自分泌生长因子的配体等机制导致乳腺组织或其他组织增殖、迁移和细胞转化。表1-2-1 EGFR、HER2在人类肿瘤中的表达水平
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