作者：傅松滨
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
医学遗传学(第4版)(全国高等学历继续教育“十三五”(临床专本共用)规划教材)试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
医学遗传学/傅松滨主编.—4版.—北京：人民卫生出版社，2018
全国高等学历继续教育“十三五”（临床专本共用）规划教材
ISBN 978-7-117-26939-1
Ⅰ.①医… Ⅱ.①傅… Ⅲ.①医学遗传学-成人高等教育-教材 Ⅳ.①R394
中国版本图书馆CIP数据核字（2018）第196689号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！医学遗传学第4版
主 编：傅松滨
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2019年5月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-26939-1
策划编辑：胡冰雪
责任编辑：胡冰雪打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com纸质版编者名单
数字负责人
杨保胜
编 者（按姓氏笔画排序）
王墨林 / 山东大学
叶海虹 / 首都医科大学
齐 冰 / 泰山医学院
关荣伟 / 哈尔滨医科大学
孙 媛 / 大连医科大学
李英慧 / 中国医科大学
杨春蕾 / 四川大学
杨保胜 / 新乡医学院
肖福英 / 桂林医学院
何永蜀 / 昆明医科大学
张金波 / 佳木斯大学
张树冰 / 中南大学
周好乐 / 内蒙古医科大学
胡劲松 / 西安交通大学
侯启昌 / 河南广播电视大学
傅松滨 / 哈尔滨医科大学
霍 静 / 长治医学院
编写秘书
高 巍 / 哈尔滨医科大学在线课程编者名单
在线课程负责人
杨保胜
编 者（按姓氏笔画排序）
王墨林 / 山东大学
叶海虹 / 首都医科大学
齐 冰 / 泰山医学院
关荣伟 / 哈尔滨医科大学
孙 媛 / 大连医科大学
李英慧 / 中国医科大学
李家大 / 中南大学
杨宇杰 / 复旦大学
杨春蕾 / 四川大学
杨保胜 / 新乡医学院
肖福英 / 桂林医学院
何永蜀 / 昆明医科大学
张 岩 / 内蒙古医科大学
张 靖 / 新乡医学院
张金波 / 佳木斯大学
张树冰 / 中南大学
张继红 / 新乡医学院
周好乐 / 内蒙古医科大学
胡劲松 / 西安交通大学
侯启昌 / 河南广播电视大学
董 超 / 内蒙古医科大学
傅松滨 / 哈尔滨医科大学
霍 静 / 长治医学院
在线课程秘书
侯启昌 / 河南广播电视大学全国高等学历继续教育规划教材临床医学专业第四轮修订说明
随着我国医疗卫生体制改革和医学教育改革的深入推进，我国高等学历继续教育迎来了前所未有的发展和机遇。为了全面贯彻党的十九大报告中提到的“健康中国战略”“人才强国战略”和中共中央、国务院发布的《“健康中国2030”规划纲要》，深入实施《国家中长期教育改革和发展规划纲要(2010-2020年)》《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》，落实教育部等六部门联合印发《关于医教协同深化临床医学人才培养改革的意见》等相关文件精神，推进高等学历继续教育的专业课程体系及教材体系的改革和创新，探索高等学历继续教育教材建设新模式，经全国高等学历继续教育规划教材评审委员会、人民卫生出版社共同决定，于2017年3月正式启动本套教材临床医学专业第四轮修订工作，确定修订原则和要求。
为了深入解读《国家教育事业发展“十三五”规划》中“大力发展继续教育”的精神，创新教学课程、教材编写方法，并贯彻教育部印发《高等学历继续教育专业设置管理办法》文件，经评审委员会讨论决定，将“成人学历教育”的名称更替为“高等学历继续教育”,并且就相关联盟的更新和定位、多渠道教学模式、融合教材的具体制作和实施等重要问题进行了探讨并达成共识。
本次修订和编写的特点如下：
1.坚持国家级规划教材顶层设计、全程规划、全程质控和“三基、五性、三特定”的编写原则。
2.教材体现了高等学历继续教育的专业培养目标和专业特点。坚持了高等学历继续教育的非零起点性、学历需求性、职业需求性、模式多样性的特点,教材的编写贴近了高等学历继续教育的教学实际，适应了高等学历继续教育的社会需要，满足了高等学历继续教育的岗位胜任力需求，达到了教师好教、学生好学、实践好用的“三好”教材目标。
3.本轮教材从内容和形式上进行了创新。内容上增加案例及解析,突出临床思维及技能的培养。形式上采用纸数一体的融合编写模式，在传统纸质版教材的基础上配数字化内容，以一书一的形式展现，包括在线课程、PPT、同步练习、图片等。
4.整体优化。注意不同教材内容的联系与衔接，避免遗漏、矛盾和不必要的重复。
本次修订全国高等学历继续教育“十三五”规划教材临床医学专业专科起点升本科教材29种，于 2018年出版。全国高等学历继续教育规划教材临床医学专业第四轮教材目录注：1.*为临床医学专业专科、专科起点升本科共用教材2.本套书部分配有在线课程，激活教材增值服务，通过内附的人卫慕课平台课程链接或二维码免费观看学习3.《医学伦理学》本轮未修订第四届全国高等学历继续教育规划教材评审委员会名单
顾 问 郝 阳 秦怀金 闻德亮
主任委员 赵 杰 胡 炜
副主任委员(独氏笔画排序）
龙大宏 史文海 刘文艳 刘金国 刘振华 杨 晋
佟 赤 余小惠 张雨生 段东印 黄 建 强
委 员(按姓氏笔画排序）
王昆华 王爱敏 叶 政 田晓峰 刘 理 刘成玉
江 华 李 刚 李 期 李小寒 杨立勇 杨立群
杨克虎 肖 荣 肖纯凌 沈翠珍 张志远 张美芬
张彩虹 陈亚龙 金昌洙 郑翠红 郝春艳 姜志胜
贺 静 夏立平 夏会林 顾 平 钱士匀 倪少凯
高 东 陶仪声 曹德英 崔香淑 蒋振喜 韩 琳
焦东平 曾庆生 虞建荣 管茶香 漆洪波 翟晓梅
潘庆忠 魏敏杰
秘 书 长 苏 红 左 巍
秘 书 穆建萍 刘冰冰前 言
全国高等学历继续教育规划教材《医学遗传学》第4版采用纸书与数字融合为一体的教材编写模式，在传统纸制版教材的基础上配备了数字化的内容，以一书一码的形式展现，包括案例、相关链接、PPT、习题、在线课程等。其中，为了启发读者阅读和提高临床分析思维能力，特将案例解析放置于融合部分，扫描二维码即可查看。相关链接由于篇幅所限，也放置于融合部分。第4版教材修订以传承、完善为宗旨，同时在章节设置与内容上力求与全国高等学历继续教育本专科教学相一致。考虑到高等学历继续教育的特点，编写过程中注重体现教材的应用价值及实践性，力求涵盖更多的知识容量。同时在教材编写中，特别强调了知识的精与新，将近几年有关基因组医学的新进展进行提炼并融入相关章节，使学生在获得专业基础理论知识的同时，还能了解21世纪医学遗传学领域的发展趋势。
感谢各位编者在教材改编过程中的严谨学风和科学态度；感谢哈尔滨医科大学医学遗传学研究室的鼎力支持；感谢编写秘书高巍老师的辛勤付出。
由于医学遗传学发展迅速，本书在改编中难免有疏漏或不当之处，真诚期待广大师生提出宝贵的意见和建议（fusb@ems.hrbmu.edu.cn，fusongbin@yahoo.com），以便再版时修订完善。傅松滨2018年6月第一章 绪 论
学习目标
掌握 遗传病的概念及特征，并能够对遗传病进行初步分类。
熟悉 医学遗传学的发展历史、遗传性疾病发生过程中遗传和环境因素的关系以及遗传性疾病对我国人群的危害。
了解 医学遗传学各分支学科发展过程中取得的成就以及对医学发展的重要贡献。
医学遗传学（medical genetics）是应用遗传学的理论与方法，研究遗传因素在人类疾病的发生、流行、诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科。医学遗传学的研究对象是人类的遗传病，通过研究人类疾病的发生发展与遗传因素的关系，提供诊断、预防和治疗遗传病的科学根据及手段，控制遗传病在一个家庭中的再发，降低其在人群中的危害，改善人类健康。
进入21世纪，伴随基因组学与功能基因组学的迅猛发展，人们对遗传病的认识不断深化，精准医学与个体化治疗在临床上成为现实。目前，医学遗传学面临的挑战是发现并明确人类基因组中20 000～25 000个基因的功能，并将这些新的发现转化为医疗实践服务的可用信息。当这些研究成果不断积累并形成一定规模，就可以广泛应用于疾病的预测、预防和个体化治疗。这也是21世纪医学遗传学关注的焦点：人类基因组DNA变异及其在疾病中的作用。第一节 医学遗传学的分支学科
医学遗传学在其发展过程中，已建立了许多分支学科：
1.细胞遗传学（cytogenetics）
是在细胞层次上进行研究的遗传学分支学科，着重研究细胞中染色体的起源、组成、变化、行为和传递等机制及其生物学效应。临床细胞遗传学主要应用于疾病的诊断、预后、防治和遗传咨询。现已发现200多种染色体病综合征和近20 000种异常核型。
2.生化遗传学（biochemical genetics）
是研究基因或基因组在细胞或机体代谢过程中的作用及其规律的遗传学分支学科。即用生物化学方法研究遗传病中蛋白质或酶的变化以及核酸的相应改变，使人们了解到分子病（molecular disease）和酶蛋白病（enzyme protein disease）对人类健康的影响。
3.分子遗传学（molecular genetics）
是在分子水平上进行研究的遗传学分支学科。即用现代新技术从基因的结构、突变、表达、调控等方面研究遗传病的分子改变，为遗传病的基因诊断、基因治疗等提供新的策略和手段。
4.群体遗传学（population genetics）
是以群体为单位研究群体内遗传结构及其变化规律的遗传学分支学科。医学群体遗传学则研究人群中遗传病的种类、发病率、遗传方式、基因频率、携带者频率以及影响其变化的因素，如突变、选择、迁移、隔离、婚配方式等，以控制遗传病在人群中的流行。
5.药物遗传学（pharmacogenetics）
主要研究遗传因素对不同个体的药物吸收、分布、代谢的影响，尤其是由遗传因素引起的异常药物反应，为临床个体化用药提供理论根据。
6.毒理遗传学（toxicological genetics）
又称遗传毒理学（genetic toxicology），研究环境因素对遗传物质的损伤机制和毒理效应，以及这些环境因素包括诱变剂、致畸剂、致癌剂的检测方法和评价手段。
7.免疫遗传学（immunogenetics）
主要研究遗传因素与生物机体免疫系统之间关系的遗传学分支学科。例如抗原的遗传控制、抗体多样性产生的遗传机制、补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供理论基础。
8.体细胞遗传学（somatic cell genetics）
以体外培养的高等生物的体细胞为主要研究对象的遗传学分支学科。用细胞的体外培养方法建立细胞系（cell line），这对研究基因突变、表达、细胞分化和肿瘤的发生等过程有独特的作用。通过细胞融合完成体细胞杂交，产生杂种体细胞等，在单克隆抗体的制备和基因定位上有重要作用。
9.肿瘤遗传学（cancer genetics）
着重研究遗传因素在恶性肿瘤发生、发展、易感性、诊断、防治和预后中的作用的医学遗传学分支学科。
10.发育遗传学（developmental genetics）
研究生物体发育过程中遗传机制的遗传学分支学科。研究胚胎发育过程中，双亲基因组的作用、同源框、基因表达的时序等，对阐明发育过程的遗传控制有重要作用。
11.行为遗传学（behavior genetics）
研究个体或群体行为的遗传学基础的遗传学分支学科。研究人类行为的遗传控制，特别是异常行为，例如癫痫、躁狂抑郁病、精神分裂症、Alzheimer病等的遗传基础，以控制其发生。
12.临床遗传学（clinical genetics）
是研究临床各种遗传病的发病机制、诊断（含产前诊断）、预防、治疗、预后，为具有或可能具有某种遗传性疾病的个体或家庭提供遗传咨询服务的医学遗传学分支学科。
13.遗传流行病学（genetic epidemiology）
应用流行病学和统计学方法研究疾病的遗传因素或环境因素与宿主遗传易感性之间的交互作用，从而揭示遗传因素、环境因素以及二者的交互影响在疾病形成中定性和定量作用的医学遗传学分支学科。
14.生态遗传学（ecological genetics，ecogenetics）
是群体遗传学与生态学相结合形成的遗传学分支学科，主要研究人类对生存环境的适应以及对环境改变所作出反应的遗传基础。
15.系统遗传学（system genetics）
应用数学理论、统计学方法以及计算机技术，从生物系统的角度研究基因组的结构逻辑、基因组精细结构进化、基因组稳定性，探讨细胞信号转导与基因调控的分子网络系统起源、进化与发育自组织化的非线性系统动力学。为人类复杂疾病研究开辟了新的途径。
16.表观遗传学（epigenetics）
是研究生物体或细胞的表观遗传变异的遗传学分支学科，主要研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化，表观遗传的异常会引起表型的改变，机体结构和功能的异常，甚至导致疾病的发生。
17.基因组医学（genome medicine）
以人类基因组为基础，利用自动化的数据采集和分析方法来提高医疗保健水平，包括预测、诊断、预防性干预、治疗方法的选择，基于人类遗传和变异之间复杂作用的个体化治疗。第二节 遗传性疾病概述
遗传性疾病简称遗传病（genetic disease），是由于遗传物质改变所引起的疾病。遗传病的发生都直接或间接与遗传物质（基因或染色体）的改变相关，即需要有一定的遗传基础，并通过这种遗传基础，按一定的方式传于后代，发育形成疾病。一、遗传性疾病的分类
根据遗传物质改变的不同，一般将遗传性疾病分为以下四种类型：
1.染色体病
人类体细胞中有22对常染色体和一对性染色体（X、Y染色体），其中染色体的数目或结构发生改变所导致的疾病称为染色体病（chromosome disease）。人类基因组大约有20 000～25 000个基因，每条染色体上都携带着少则数十、多则上千个基因，因此染色体病往往表现为生长发育迟缓、智力低下和各种组织器官异常等复杂的症状，因此也被称为染色体综合征（chromosome syndrome）。染色体病又可分为常染色体病和性染色体病两类，前者包括唐氏综合征、Edwards综合征、Patau综合征、猫叫综合征等；后者包括Turner综合征、Klinefelter综合征、X三体综合征、XYY综合征等。
2.单基因遗传病
单基因遗传是指受一个基因座上的等位基因控制的性状的遗传，这个基因座上的等位基因称为主基因（major gene）。如果这个基因座上的基因突变，其导致的疾病就称为单基因遗传病（monogenic disorder，single gene disorder）。《人类的孟德尔遗传》（Mendelian Inheritance in Man，MIM）一书及其在线版（OMIM：http：//omim.org）记录了目前发现的所有基因及由其控制的性状和疾病，并给予每一条目一个六位数的编号，其中首位数字代表基因所处的位置。根据基因所在位置的不同分为四种类型：①常染色体遗传，这些遗传病的致病基因定位于1～22号常染色体上，根据等位基因的显隐关系又可细分为常染色体显性遗传病（首位数字为 1），如软骨发育不全（MIM 100800）、Marfan综合征（MIM 134797）、Huntington病（MIM 143100）等，以及常染色体隐性遗传病（首位数字为2），如眼皮肤白化病ⅠA型（MIM 203100）、苯丙酮尿症（MIM 261600）、尿黑酸尿症（MIM 203500）等。标注常染色体遗传的首位数字在1994年5月15日后统一为6，如镰状细胞贫血（MIM 603903）、α地中海贫血（MIM 604131）等；②X连锁遗传病，基因定位于X染色体上，根据等位基因的显隐关系又可细分为X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传，首位数字统一为3，如遗传性肾炎（MIM 301050）、Duchenne型肌营养不良（MIM 310200）、血友病 A（MIM 306700）等；③ Y 连锁遗传病，基因定位于Y染色体上，首位数字统一为4，如无精子症因子基因（MIM 415000）；④线粒体遗传病，基因定位于mtDNA上，首位数字统一为5，如Leber遗传性视神经病（MIM 535000）、氨基糖苷诱发的耳聋（MIM 580000）等。上述遗传病中前三类属于核遗传，其传递遵循孟德尔定律，也称孟德尔式遗传；第四类则属于细胞质遗传。
3.多基因遗传病
人类很多遗传性疾病的发生并不是仅由一个基因决定的，而是由多个基因决定，这类疾病称为多基因遗传病（polygenic disease），如冠心病、唇腭裂、糖尿病、神经管缺陷、先天性髋关节脱位、先天性幽门狭窄、精神分裂症等。其中，每个基因座对该遗传性状或遗传病形成所起的作用是微小的，称为微效基因（minor gene）。若干微效基因的作用累积起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应（additive effect）。多基因遗传性状或遗传病的形成不仅受到多个微效基因的遗传基础的影响，还需要不同环境因素的参与，所以这种遗传病又称多因子病（multifactorial disease，MF）。近年的研究表明，多基因病中也可能有主基因的参与，如与血浆脂蛋白代谢相关的ApoE基因在冠心病发生中所起的作用、与叶酸代谢相关的MTHFR基因在神经管缺陷发生中所起的作用。
4.体细胞遗传病
体细胞中遗传物质改变所致的疾病，称为体细胞遗传病（somatic cell disease）。由于是特定体细胞内的遗传物质发生改变，发病仅限于受累者本身，一般并不会传递给后代，如各种肿瘤的发生往往涉及特定组织或器官中癌基因、肿瘤抑制基因的变化。二、遗传性疾病的基本特征
遗传性疾病的发生需要有一定的遗传基础。若是来自生殖细胞的遗传物质发生突变，这种遗传基础还可以按一定的方式在上下代之间进行传递，有以下一些特点：
1.垂直传递
与传染性疾病水平方向的传播不同，遗传性疾病一般是在上下代之间垂直传递（vertical transmission）。这种垂直传递在显性遗传病中，如短指（趾）症、并指（趾）等，表现得尤其突出，经常可以看到家庭中的多个世代都有成员受累；而对于隐性遗传病来说，如白化病、苯丙酮尿症等，从亲代垂直传递到子代的则是隐性致病基因，在一个家庭中往往只在先证者、一个世代有一个或少数几个患者，而患者双亲或子女的表型都是正常的。
2.先天性和终生性
绝大多数遗传性疾病是由生殖细胞遗传物质改变引起的，表现为先天性和终生性，如唐氏综合征患者出生时就会表现出生长发育迟缓、智力低下以及特殊面容等症状，多指（趾）症患者在出生时就会表现出多指（趾）的症状等。但不是所有的遗传病都表现为先天性的特点，如血友病A一般在儿童早期才表现出凝血障碍，大多数Huntington病患者直到成年以后才会发病。而一些由环境因素引发的疾病，如因妊娠敏感期孕妇感染风疹病毒导致胎儿发生的白内障或心脏病，虽然是先天性的，却不属于遗传病。
3.家族聚集性
由于遗传性疾病的发生需要有一定的遗传基础，这种遗传基础又会以一定的遗传方式传于后代，所以很多遗传性疾病往往具有家族性的特点，如短指（趾）症、精神分裂症等就常常表现为在一个家族中有多个成员受累。但同样有许多遗传病并无家族史，如白化病和苯丙酮尿症等，往往表现为散发。另一方面，一些由环境因素导致的疾病，如缺碘引起的地方性甲状腺肿、缺乏维生素A导致的夜盲症也可以表现出家族聚集性的特点，但这些疾病并不属于遗传病。
4.遗传性疾病在亲代和子代中按一定比例出现
不同的遗传病家系由于发病和传递的机制各异，往往会看到受累者在亲代和子代中以不同比例出现，如常染色体显性遗传病患者的子代会有一半患同样遗传病的风险、常染色体隐性遗传病患者后代往往不会发病。通过了解各种遗传病发病和传递的机制，可在家系中对再发风险进行推算，以避免再次生出遗传病患儿。三、遗传性疾病发生过程中遗传和环境因素的关系
遗传病的基本特征为遗传物质发生了改变，其中也或多或少地受到各种内外环境因素的影响。根据遗传基础和环境因素在不同疾病发生中所起作用大小的不同，一般将遗传病分为三类：
1.发病完全由遗传因素决定
这类疾病完全由遗传因素决定发病，尚未发现特定环境因素对疾病发生的影响作用。例如，眼皮肤白化病ⅠA型是酪氨酸酶基因突变导致的，血友病A是由F8基因突变导致的，唐氏综合征是由于患者多了一条21号染色体所致，而Turner综合征是由于患者的性染色体只有一条X染色体导致的，在这些遗传病的发生中，环境因素几乎无影响。
2.发病主要由遗传因素决定，但需要一定环境诱因的作用
这类疾病的发生与特定基因的突变相关，但携带有致病基因的个体是否发病还需要某些环境因素的参与。例如，苯丙酮尿症除需要位于12q23.2上的苯丙氨酸羟化酶基因发生突变外，还需要摄入一定量的苯丙氨酸才会发病；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的发生除需要位于Xq28的G6PD基因发生突变外，还需要摄入某些药物或蚕豆才会引发急性溶血、黄疸、血红蛋白尿等临床症状；氨基糖苷诱发的聋（AAID）的发病除需要位于mtDNA上的12S rRNA基因发生突变，还需要摄入氨基糖苷类的药物才能引发内耳毛细胞受损，导致药物性耳聋的发生。
3.发病需要遗传因素和环境因素的双重作用
在这类遗传病中，遗传因素和环境因素对疾病的发生都有作用，但所起作用的大小却是不同的，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率（heritability）。例如，精神分裂症、遗传性哮喘的遗传率都在70%以上，说明在这些疾病中，遗传基础对疾病的发生起着更为重要的作用；高血压、冠心病等疾病的遗传率为50%～60%；先天性心脏病、十二指肠溃疡等遗传病的遗传率小于40%，说明在这些疾病中环境因素所起的作用更大一些。
一般认为，传染性疾病是由各种环境因素引起的，但近来的研究发现，有些传染性疾病的发生除了特异的外源性传染源之外，由宿主遗传背景决定的对传染源的易感性和免疫应答也起着重要的作用。例如，定位于19q13.31的PVR基因决定了人类对脊髓灰质炎病毒感染的易感性；而定位于6q23.3的IFNGR1基因与结核病易感性有关联。第三节 遗传性疾病对我国人群的危害
一直以来，我国都在执行“控制人口数量，提高人口素质”的政策，从严格执行“计划生育”到“全面放开二胎”说明我国人口数量的增长已经得到有效的控制，但提高人口素质却面临着严峻的挑战。近年来，随着现代医学技术的发展以及医疗服务水平的提高，尤其是人类基因组计划的完成，危害我国人民健康的传染性疾病和感染性疾病已得到了有效控制，但同时遗传性疾病对人类造成的危害却变得越来越明显。
1.自然流产
目前，我国自然流产率约占全部妊娠总数的10%～15%，其中约有50%是由各种染色体畸变引起的，其余是由单基因或多基因等因素引起的。以放开二胎后每年出生人口1750万估算，我国每年仅由染色体畸变引起的自然流产就使大约90万～150万对夫妇失去了孩子。
2.出生缺陷
出生缺陷是严重影响出生人口素质的重要因素之一，也是导致妊娠早期流产、死胎、死产、新生儿残疾与死亡的主要原因。随着各国对婴儿感染性疾病和营养不良的有效控制，出生缺陷对婴儿病死率的影响将更加突现。同时，缺陷儿的出生也给家庭和社会造成沉重的负担。《中国出生缺陷防治报告（2012）》的数据表明，目前我国出生缺陷总发生率约为5.6%，与世界中等收入国家的平均水平接近。以放开二胎后我国年出生人口1750万估算，每年新增出生缺陷儿近100万例，出生时临床明显可见的出生缺陷就有27万多例。其中，先天性心脏病、多指（趾）、唇裂伴或不伴腭裂、脑积水、并指（趾）等遗传性疾病高居我国围产儿高发畸形的前10位。这些出生缺陷儿童中大约有30%在5岁前死亡，40%将成为终生残疾。
3.染色体病与智力低下
据统计，我国人群中有近1%的人存在某种染色体异常，其中以唐氏综合征的发病率最高，每年大约新增2.3万～2.5万例，其生命周期的总经济负担超过100亿元。
智力低下（mental retardation，MR）是指在发育时期内，一般智力功能明显低于同龄水平，同时伴有适应行为的缺陷，这是影响我国人口素质的重要因素。在我国不同程度的智力低下患者有998万，其中约40%涉及遗传性因素，主要包括各种染色体异常和先天性代谢病等。
4.单基因与多基因遗传病对群体的影响
现已认识的单基因遗传病中，虽然多数病种的群体发病率不高，如苯丙酮尿症在我国的群体发病率约为1/13 000，但累加到一起，估计在人群中约有4%～8%的人患有某种单基因遗传病。
多基因遗传病的病种虽少，但多数疾病的群体发病率都较高，估计在人群中大约有15%～20%的人受某种多基因遗传病所累，这包括心脑血管病、神经精神疾病、糖尿病和慢性呼吸系统疾病等；另外，很多多基因遗传病由于病程持久，造成的经济负担也十分巨大，据2003年的资料测算，我国每年新发先天性心脏病超过13万例，其生命周期的总经济负担更是超过126亿元。
5.恶性肿瘤
作为体细胞遗传病的恶性肿瘤在我国的发病率约为264.85/10万。我国2015年新发浸润性癌病例数为429.2万，占全球新发癌症病例的22%，相当于平均每天新发12 000例癌症；癌症死亡病例281.4万，占全球癌症死亡病例的27%，相当于平均每天7500人死于癌症。恶性肿瘤已成为我国多数地区人群死亡因素的第一位或第二位。我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤依次为肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和结直肠癌，这五种恶性肿瘤占全国癌症发病总数的63.7%、死亡病例占全国癌症死亡病例的74.5%。
6.遗传负荷
在人群中，即使未受遗传病所累的人，也并非与遗传病完全无关。根据资料估计，人群中平均每个人都可能带有5～6个隐性有害基因，称为携带者，他们虽未发病，但可将这些有害基因向后代传递，这就是遗传负荷（genetic load）。以地中海贫血为例，广东省是我国地中海贫血高发省份之一，其α地中海贫血致病基因携带者频率约为8.53%，β地中海贫血致病基因携带者频率约为2.54%。携带者之间的婚配每年导致1万余例重型地中海贫血患儿出生，其中重型α地中海贫血超过9000例，绝大多数患儿在围产期就因重度水肿夭折；重型β地中海贫血患儿约1000余例，每年用于重型β地中海贫血患儿的治疗费用高达10亿元。另外，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是最常见的溶血性疾病，在我国的发生率约为2.3%，呈南高北低的分布状态，在广东、广西等地区发病率最高。据统计在广东育龄人口中男性发病率为8.98%，女性发病率为3.44%。由于G6PD缺乏症是一种X连锁不完全显性遗传病，男性患者的女儿将都有可能发病，而女性患者的后代则有1/2发病的可能。人群中存在的这种遗传负荷，不仅对子孙后代是一种威胁，对人口素质的提高也极为不利。对人群中那些高发、危害大的遗传性疾病进行携带者筛查并进行婚育指导，可以有效地控制其在人群中的发病率。第四节 遗传学与医学遗传学发展简史
1865年，Mendel发表了著名的《植物杂交试验》，认为遗传性状是由成对的遗传因子决定的，并总结出遗传的分离率和自由组合率，以此解释了性状传递的机制，奠定了现代遗传学的基础。但是人们对遗传性疾病的认识，却远远早于这个时代。
相关链接1-1乔治·孟德尔（扫描章首二维码阅读内容）
早在古希腊Hippocrates时代，就已经有了关于家族性癫痫的记载。Aristotle曾经描述了几个家庭出现的“隔代遗传”的现象。对侏儒症、白化病的描述可以追溯到公元1世纪。公元2世纪的犹太法典中就有若两个兄长死于术后出血不止，弟弟可免于割礼的规定，反映了当时社会对血友病的初步认识。
1746年，法国自然学家Maupertuis在其论文中提供了关于皮肤颜色起源的研究，其中包含了与现代表观遗传概念有关的描述：突变和颗粒遗传。Maupertuis还对Ruhe家族的多指（趾）症进行了研究，指出无论男性还是女性都可以传递多指（趾）症状。Maupertuis的工作首次提供了真正可被理解的某些疾病的遗传性质，早于Mendel整整一个世纪。
1794年，John Dalton在一封信中描述他和他哥哥关于红绿色盲的症状：“别人称为红色的那部分图像对我来说只是阴影或暗块；而橙色、黄色和绿色似乎只是从强到暗的黄色，我应该称为不同的黄色”。后来，人们用“Daltonism”一词来描述色盲。
1803年，Otto对一个患有出血性疾病的家族进行研究后认为，这种出血性疾病主要影响男性。1813年，Hay提出患病男性可以将这种出血症状传给女儿。1828年，Frederick Hopff首次使用“血友病”一词来描述这类遗传性出血性疾病。
1871年，德国眼科医生Leber首次研究了Leber遗传性视神经病，报道了四个家庭中的一些年轻人双眼同时或相继突然失去视力的现象。Leber遗传性视神经病后来被确定是一种线粒体遗传病。
1875年，Galton发现单卵双生虽然具有相同的基因型，但在不同的环境中生长却可能有不同的表现型，由此Galton区分了先天与后天的影响。Galton是生物统计学的创始人之一，首次把回归系数引进遗传学，借以估计各种亲属间的相似程度。Galton还提出了优生学（eugenics）的概念，目标是通过选择性生育来改进人类的遗传素质。1892年，Galton发明了第一个指纹识别系统，在20世纪后期DNA分析技术出现之前，指纹识别技术一直是法医鉴定的最可靠的形式。
1900年，当De Vries、Correns和Tschermak三位科学家分别独立地重新发现了孟德尔定律后，人们开始试图将孟德尔定律应用于人类本身。
1901年，Landsteiner发现两个不同个体之间的血液接触会发生凝集，并成功地鉴定了人类血液的三个血型A、B和O；1902年，von Decastello和Sturli发现了第四种血型AB型；1924年，Bernstein证明ABO血型受一组复等位基因控制。
1902年，英国内科医生Garrod对尿黑酸尿症进行了研究，并推测患者体内的尿黑酸是酪氨酸的降解产物。Garrod分析了4个尿黑酸尿症家系，这四个家庭共有11个患者，其中至少有3个患者的父母为表亲，这些父母看起来都是正常的。受到遗传学家Bateson的提示，Garrod认为尿黑酸尿症实际上是一种孟德尔隐性遗传的疾病。1908年，Garrod把他对尿黑酸尿症、胱氨酸尿症、戊糖尿症和白化病的研究结果汇总，提出了先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）的概念，奠定了生化遗传学的基础。
1903年，Farabee通过对一个五代家系的研究指出短指（趾）为显性性状，他认为“孟德尔定律不仅适用于植物和低等动物，在人类本身同样适用”。短指（趾）症是第一个被确定的常染色体显性遗传病。
1903年，Boveri和Sutton各自从研究中发现染色体的数量在生殖细胞中减少一半并在受精卵中恢复原始数量，这个过程和Mendel遗传因子的行为完全一致。于是两人分别提出，遗传因子就在染色体上，父源和母源染色体的成对存在以及它们在减数分裂期间的分离，可能是构成孟德尔遗传定律的基础，这就是Boveri-Sutton染色体遗传学说。
1909年Johannsen将Mendel所指的遗传因子改称为基因（gene），并首次提出基因型（genotype）为个体的遗传结构，而表型（phenotype）是指环境与基因相互作用而使个体呈现的性状。
1910年，Morgan和他的学生开始研究黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）性状的遗传方式，并发现了遗传的连锁与互换律，证实染色体是遗传的传递单位。1926年，Morgan总结了多年来的研究成果，出版了《基因论》一书，这是自孟德尔定律提出以来第一次用基因理论对当时已发现的遗传成果进行系统的总结，是经典遗传学最重要的理论著作。
相关链接1-2托马斯·亨特·摩尔根（扫描章首二维码阅读内容）
20世纪20年代，Painter利用连续组织切片法对哺乳动物的染色体进行研究，描述了雄性哺乳动物的XY染色体类型，证实雄性和雌性哺乳动物有相同的染色体数目。1923年，Painter确定了人类染色体的数目是48条，即2n=48，这个错误的结论一直到三十多年后才得以纠正。
1941年，Beadle和Tatum通过对粗糙脉孢菌（Neurospora crassa）的研究提出了“一个基因一种酶”假说。
1944年，Avery、MacLeod和McCarty完成了肺炎双球菌的转化实验，认为DNA是肺炎双球菌转化机制的基本单位。除少数RNA病毒外，所有已知生物的遗传物质都是DNA。
1949年，Pauling等研究了正常个体、镰状细胞性贫血患者和拥有镰状细胞性状个体三种类型的血红蛋白电泳迁移率的差异，提出了分子病（molecular disease）的概念。1956年，Ingram通过蛋白质“指纹法”，确认镰状细胞性贫血的发生是由于其β珠蛋白肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸取代所致，这是首次鉴定出一种疾病发生的遗传机制。
1952年，徐道觉（TC Hsu）发明了在染色体标本制备中至关重要的低渗休克法。1956年，蒋有兴（JH Tjio）和Levan确认了人类体细胞正常的染色体数目是46条，即2n=46。1959年，Lejeune发现唐氏综合征患者的体细胞内比正常人多了一条21号染色体，这是人类发现的第一种染色体数目异常导致的疾病；Ford发现Turner综合征患者的性染色体组成只有1条X染色体；Jacobs发现Klinefelter综合征患者的性染色体组成是XXY。1960年，在美国Denver召开了一次国际细胞遗传学会议，确认了“关于人类有丝分裂中染色体命名标准系统的提议”，即“Denver体制”，该命名体制经过不断地补充和完善，最终被命名为“人类细胞遗传学命名的国际体制”，简写为ISCN。
相关链接1-3徐道觉（扫描章首二维码阅读内容）
1953年，Crick和Watson发现了DNA的双螺旋结构，标志着分子遗传学的开始。1957年，Crick提出了中心法则：即遗传信息从DNA和RNA传递到蛋白质。
1953年，Bickel公布了通过控制苯丙氨酸的摄入量，有效地改善了苯丙酮尿症患儿症状的方法。目前，利用特殊配方的食物进行饮食控制疗法已经成为防治和改善先天性代谢病的有效手段。1961年，Guthrie完善了抑菌试验，并开始在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。
1956年，Fraser首次提出了“遗传异质性”的概念，指出两个在临床上表现相似的病例可能是由不同的遗传基础导致的。
20世纪50年代，人们先后确定了琥珀酰胆碱敏感是由于丁酰胆碱酯酶缺乏所致，伯氨喹引起药物性溶血是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致。1959年，Vogel提出药物遗传学（pharmacogenetics）的概念，主要是从单个基因的角度揭示个体对药物不同反应的遗传机制。1971年，Brewer提出生态遗传学（ecogenetics）的概念，主要研究群体对生存环境的适应以及对环境改变所作出反应的遗传学机制。1997年，诞生了药物基因组学（pharmacogenomics）这一概念，主要在基因组水平上研究不同个体及人群对药物反应差异的遗传机制。
1960年，Nowell和Hungerford在慢性髓细胞性白血病患者中鉴别出Ph染色体，这是人类首次证明了一种特定的染色体结构畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系。
1961年，Nirenberg发现了第一个“三联体”密码子，并与Khorana相继完成了全部密码子的破译。1964年，Holley确定了tRNA的分子结构。
1966年，McKusick出版了《人类孟德尔遗传》（MIM）一书，概述了当时生物医学文献中报道的遗传表型及其编号条目。1987年，约翰霍普金斯大学医学院（JHUSOM）资助了人类孟德尔遗传在线版（OMIM）网站。OMIM是不断更新的关于人类基因、遗传性疾病和性状的目录，特别关注基因与表型的关系，已成为我们理解基因组结构和复杂性状的经典工具。
1966年，Kenneth Lyons Jones及David W.Smith普及了“畸形学”这个术语，用以研究遗传性疾病和获得性结构畸形综合征的发病机制。现在已成为一门研究人类各种发育异常的成因、临床表现和形成机制，以及预防各种人类出生缺陷或先天性畸形的综合性学科。
1969年，O'Brien明确了在德系犹太人群中高发的Tay-Sachs病是由于氨基己糖酯酶A缺陷引起的，并开发出了一种筛查携带者的血液测试方法。1971年，Kaback在历史上首次启动了针对Tay-Sachs病的携带者筛查工作。携带者筛查可以为相关人群提供充分的信息，并在此基础上做出适合的决定。通过遗传筛查与遗传咨询，2000年美国与加拿大的犹太群体中，Tay-Sachs病的发病率减少了90%以上。
1970年，Smith发现了第一个限制性内切酶；1975年，Southern建立了Southern印迹，这些为解决临床遗传病问题提供了新的技术手段。1978年，YW.Kan等首次利用RFLP和Southern印迹技术成功地对镰状细胞贫血进行了产前诊断，开创了遗传病基因诊断的新时期。
1978年，Boyer利用转基因细菌合成人类胰岛素获得成功，并于次年应用于临床试验治疗。
1986年，Wilton开创了受精卵卵裂阶段活检的技术，使对遗传性疾病的植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）成为可能。1990年，Handyside等在受精卵6～8细胞阶段通过PCR扩增Y染色体特异性重复序列，对X连锁遗传病家系的一对夫妇进行了胚胎性别鉴定，第一个PGD婴儿诞生，这是PGD技术的首次临床应用。1992年，PGD技术首次应用于常染色体病，使一对携带有囊性纤维化致病基因的夫妇生下一个健康婴儿。1999年，PGD技术开始应用于迟发性疾病的筛查。目前，PGD技术已广泛地应用于包括低外显率和迟发性遗传疾病在内的100多种遗传病上，其中最常见的是对囊性纤维化和血红蛋白病的筛查。
1988年，Wallace发现mtDNA 11778A突变导致了Leber遗传性视神经病的发生，这是首例确认的mtDNA突变引起的人类疾病。目前已经发现了超过360种mtDNA突变（包括点突变和重排），引起不同表型和不同发病年龄的多种遗传性疾病。
1990年9月，美国国立卫生研究院（NIH）的Anderson等利用逆转录病毒载体转移ADA基因对一个患有ADA缺乏症的4岁女孩实施了体细胞基因治疗。Anderson等在10个半月内对该女孩进行了7个轮次的基因治疗，患儿体内的ADA水平由原来的约相当于正常人的1%提高到25%，这是遗传病的基因治疗首次在体内获得成功。1991年，中国复旦大学的薛京伦教授利用导入F9基因的逆转录病毒载体进行血友病基因治疗，首批接受治疗的4位血友病患者的症状均得到有效缓解，且经过17年随访，未发现任何肿瘤或免疫异常。
20世纪90年代，人类基因组计划（HGP）作为一项国际协作课题开始实施，为此成立了国际性人类基因组组织（HUGO）和国际人类基因组测序协作组（IHGSC）。2000年6月，IHGSC公布人类基因组工作框架图；2004年10月，IHGSC公布了人类全基因组高精度序列图，结果显示人类基因组大约有28.5亿碱基，含20 000～25 000 个基因。
1993年，Delhanty等将荧光原位杂交（FISH）技术应用于植入前遗传筛查（preimplantation genetic screening，PGS），用以检测胚胎中的非整倍体异常。1996年，PGS技术开始应用于染色体易位的筛查。2009年，基于芯片技术的PGS技术开始应用于各种染色体异常的检测。2013年，新一代测序技术开始应用于植入前染色体非整倍体筛查。目前，应用基于单细胞全基因组扩增（WGA）的PGS以及实时荧光定量PCR（qPCR）技术已经可以同时对人类全部24条染色体进行遗传学分析。（傅松滨）学习小结
医学遗传学是研究遗传病的发生、传递规律、诊断、治疗、预防及其与环境关系的科学。遗传病是指遗传物质发生突变所引起的一类疾病。按遗传物质改变的不同可将遗传病分为4种类型：单基因病（包括线粒体遗传病）、多基因病、染色体病和体细胞遗传病。随着医学的发展和生活水平的提高，一些过去严重危害我国人民健康的传染性疾病和感染性疾病已得到了有效控制，但同时遗传性疾病对人类造成的危害却变得越来越明显。目前，医学遗传学面临的挑战是发现并明确人类基因组中20 000～25 000个基因的功能，并将这些新的发现转化为医疗实践服务的可用信息，广泛应用于疾病的预测、预防和个体化治疗。这也是21世纪医学遗传学关注的焦点：人类基因组DNA变异及其在疾病中的作用。复习参考题
1.什么是医学遗传学及遗传病？叙述遗传病的基本特征及其分型。
2.试从遗传病对人类的危害角度，简述医学遗传学在现代医学中的地位。
3.简述遗传性疾病发生过程中遗传和环境因素的关系。
第二章 人类基因组分析原理
学习目标
掌握 人类基因组的组成；人类基因组变异的类型；减数分裂的概念、过程和意义；HGP、HapMap、ENCODE计划的主要内容；精准医学的概念。
熟悉 基因组中的变异与疾病的相关性。
了解 精准医学的应用和发展。
随着对人类基因组的了解，人们逐渐开始将人类基因组的研究结果应用于临床，对疾病遗传基础的认识必然使人们能够更好地有针对性地对疾病进行治疗。第一节 人类基因组概论
真核细胞最显著的特征是具有细胞核。在细胞分裂间期，细胞核内的DNA分子和蛋白质结合成染色质（chromatin），在细胞有丝分裂阶段，染色质螺旋化，浓缩成为染色体（chromosome）。染色体是遗传信息的载体，也是遗传的物质基础。人体每个体细胞内含有两个染色体组，每个染色体组的DNA构成一个基因组。每个基因组的DNA9含有2.85×10个碱基对。广义的基因组包括细胞或生物体的全套遗传物质，人类包括通常意义上的细胞核基因组和线粒体基因组。一、人类基因组序列组成
根据基因组DNA的碱基排列序列重复出现的程度不同，基因组DNA碱基序列分为重复序列和单一序列。目前的人类基因组测序结果提示人类细胞核染色体基因组中90%左右为DNA重复序列，10%左右为单一序列。
1.单一序列
单一序列（unique sequence）在人类基因组中约占DNA的10%，指在一个基因组中只出现一次或者几次的DNA序列。它们主要构成编码蛋白质或酶的基因，称为结构基因（structure gene）。目前估计一个人类基因组中大约含有2万～2.5万个左右的结构基因，在这些基因之中，有一部分是多个拷贝的基因家族。在基因组中，单一序列常被重复序列隔开。
2.重复序列
重复序列（repetitive sequence）是指一个基因组中存在有多个拷贝的DNA序列，约占人类基因组的90%。根据DNA重复顺序的长度和拷贝数，重复序列又可分为高度重复序列和中度重复序列。
在人类基因组当中，高度重复序列（highly repetitive sequence）通常是由很短的碱基序列组成（一般不大于200bp），重复频率很6高，可以达10以上，散在于基因组中，占基因组的10%～30%。高度重复序列一般不进行转录，不编码任何蛋白质。目前认为它们的主要功能为参与维持染色体的结构，如构成着丝粒、端粒等间隔结构基因并参与减数分裂时染色体的配对。
中度重复序列（intermediate repetitive sequence）是在人类基因组内散在或成簇存在的、长度大于300bp的一些序列，根据其长度和拷贝数分为短分散DNA序列，也称短分散核元件（short interspersing nuclear element，SINE）和长分散DNA序列，也称长分散核元件（long interspersing nuclear element，LINE）。这些元件被认为具有重要的生物学功能和医学价值，已证实SINE和LINE是造成一些遗传病中的突变的原因。至少这些家族中的一些拷贝是高度活动的，它们可以将不同的拷贝插入到基因组的其他位置，从而可能造成一些重要基因的插入失活。
3.多基因家族
多基因家族（multigene family）是真核生物基因组中最重要的特点之一，指由一个祖先基因经过重复和变异所产生的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。多基因家族可分为两种类型：一种类型是基因家族的各个成员具有几乎相同的碱基顺序，串联排列集中在一条染色体上，这种集中成簇的一组基因称为基因簇（gene cluster），同时发挥作用，合成某些蛋白质；另一种类型是一个基因家族可分为若干群，分别成簇地分布在几条不同的染色体上。此外，在多基因家族中，有些成员不具有任何功能，被称为假基因。
4.假基因
假基因（pseudogene）是一种与相应的正常基因序列类似，但却不能编码蛋白质的核苷酸序列。现已在大多数真核生物中发现了假基因，如珠蛋白、干扰素、组蛋白及人的rRNA和tRNA等基因家族中均存在假基因。假基因起初也可能是有功能的基因，以后由于缺失、倒位或点突变等原因使这些基因变成了无功能的基因。二、人类基因组化学成分和特征
1944年Avery等用实验的方法证明了DNA是生物的遗传物质。1953年Watson和Crick在前人工作的基础上，提出了著名的DNA分子双螺旋结构模型，奠定了DNA复杂功能的结构基础。
1.DNA分子的组成和一级结构
组成DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸。每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基组成。碱基有4种：腺嘌呤（adenine，A）、鸟嘌呤（guanine，G）、胞嘧啶（cytosine，C）和胸腺嘧啶（thymine，T）（图 2-1）。因碱基的不同，可以构成4种不同的脱氧核苷酸：脱氧腺嘌呤核苷酸（dAMP，A）、脱氧鸟嘌呤核苷酸（dGMP，G）、脱氧胞嘧啶核苷酸（dCMP，C）和脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP，T）。这4种脱氧核苷酸按一定顺序连接起来构成脱氧多核苷酸长链（DNA单链）。在多核苷酸链上，前一个核苷酸脱氧核糖的3′位羟基与后一个核苷酸脱氧核糖的5′位磷酸结合，脱水后形成3′，5′磷酸二酯键（图2-2）。大多数自然状态下一个多核苷酸长链分子的两端，总有一个脱氧核糖带有自由的5′磷酸，称为5′端。而另一端的脱氧核糖带有自由的3′羟基，称为3′端。DNA分子由两条多核苷酸链组成，两条多核苷酸链之间通过碱基配对的方式彼此互补成双链结构。DNA分子在上述结构形成的基础上，最后形成了一个由两条反向平行的多核苷酸链所组成的稳定的双链DNA结构，也即DNA的一级结构。图2-1 构成DNA的碱基图2-2 DNA双螺旋的化学结构与碱基配对图2-3 DNA分子双螺旋结构模型
2.DNA的双螺旋结构
1953年Watson和Crick提出了DNA双螺旋结构分子模型（图2-3）。这一模型提出DNA分子是由两条反向平行的多核苷酸链围绕一个共同的轴盘绕而成的双螺旋结构，两条链的方向是一条链从 5′→3′，另一条链从 3′→5′，主链位于螺旋的外侧，脱氧核糖平面与螺旋轴平行，碱基对位于螺旋的内部；两条多核苷酸链上互配的碱基借氢键相连，A与T、G与C配对；碱基平面与螺旋轴基本垂直，嘌呤和嘧啶上的氨基和酮基具有亲水性，使互配的碱基之间可以形成碱基对，A和T之间有两个氢键，G和C之间有三个氢键；大部分双螺旋链中每一螺旋内含10个碱基对；沿螺旋轴方向观察，双螺旋的表面存在两条凹槽，一条深而宽，称为大沟；一条浅而窄，称为小沟。
DNA分子的双螺旋结构具有重要的生物学意义：DNA分子的碱基排列顺序储存了大量遗传信息，若一个DNA分子长度为n个碱基，就n可能有4种排列序列；DNA分子的碱基互补结构是DNA复制和修复的基础，DNA双链中的每条链都可作为模板合成一条新的DNA双链，同时DNA分子受损时，可在修复酶的作用下，以互补链为模板进行修复；DNA分子的双链互补结构是分子杂交技术的基础，利用DNA碱基互补，单链DNA可以从复杂的DNA混合物中找到与其互补的DNA序列；DNA双螺旋结构中的大沟是DNA与蛋白质相互作用的结构基础，基因转录时转录因子与大沟的DNA相结合而发挥作用。第二节 人类基因组中的变异
随着人类基因组序列测序的完成，不同个体间和不同人群间基因组的差异逐渐成为人们关注的焦点。在一些国际协作组的共同努力下，人类基因组中的变异及其与疾病关系的研究取得了快速的进展。一、人类基因组变异的类型（一）DNA重复序列的变异
基因组中DNA重复序列分为两类：串联重复序列（即卫星DNA）和分散重复序列。
1.卫星DNA
一些小的DNA单元串联重复若干次即为卫星DNA，也称为数目可变的串联重复（variable number of tandem repeat）。卫星DNA根据其重复单元的大小可分为卫星DNA、小卫星DNA和微卫星DNA。其中最常见的是微卫星DNA，其重复单元为2～6bp，它们也被称为短串联重复（short tandem repeat，STR）。每个STR位点可以代表基因组中一个特定的片段，同时因为它们具有高度的变异性，因此比限制性片段多态能提供更多的信息。
2.分散重复序列
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]