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发布时间:2020-08-11 18:11:54

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作者:钟兴武,张仁俊,毕宏生

出版社:人民卫生出版社

格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT

实用近视眼学

实用近视眼学试读:

版权页

图书在版编目(CIP)数据

实用近视眼学/钟兴武,张仁俊,毕宏生主编.—北京:人民卫生出版社,2017

ISBN 978-7-117-24924-9

Ⅰ.①实… Ⅱ.①钟…②张…③毕… Ⅲ.①近视-研究 Ⅳ.①R778.1

中国版本图书馆CIP数据核字(2017)第197542号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询,在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导,医学数据库服务,医学教育资源,大众健康资讯版权所有,侵权必究!实用近视眼学主  编:钟兴武 张仁俊 毕宏生

出版发行:人民卫生出版社有限公司

     人民卫生电子音像出版社有限公司

地  址:北京市朝阳区潘家园南里19号

邮  编:100021

E - mail:ipmph@pmph.com

制作单位:人民卫生电子音像出版社有限公司

排  版:人民卫生电子音像出版社有限公司

制作时间:2019年1月

版 本 号:V1.0

格  式:mobi

标准书号:ISBN 978-7-117-24924-9

策划编辑:姚如林

责任编辑:贾艾莎打击盗版举报电话:010-59787491 E-mail:WQ@pmph.com注:本电子书不包含增值服务内容,如需阅览,可购买正版纸质图书。

编者名单

主 编 钟兴武 张仁俊 毕宏生

副主编 喻京生 何 宏 丁 辉 赵永旺

编 者 (以姓氏笔画为序)

丁 辉 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

王 泳 中山大学中山眼科中心

王忠浩 中山大学中山眼科中心

毕宏生 山东中医药大学附属眼科医院

刘良平 中山大学中山眼科中心

刘俐娜 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

李 芳 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

杨 军 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

吴建峰 山东中医药大学附属眼科医院

何 宏 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

沈沛阳 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

张 弛 华厦眼科集团佛山华厦眼科医院

张仁俊 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

张秀妮 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

周 炜 湖南中医药大学附属宁乡医院

赵永旺 湖南永州职业技术学院附属医院

胡媛媛 山东中医药大学附属眼科医院

钟兴武 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

聂昊辉 中山大学中山眼科中心

徐 力 中山大学中山眼科中心海南眼科医院

唐云骢 湖南永州职业技术学院附属医院

喻京生 湖南中医药大学第一附属医院

颜家朝 湖南中医药大学第一附属医院

内容提要

本书由眼科近视眼防治专家共同编写而成,全书共分六篇四十八章。该书以临床实用为主,阐述了近视眼的病因、病理、病机、临床分型新观点;同时介绍了防治近视眼药物及各种物理疗法。能够让读者领略防治近视眼的博大精深。还特别编入最新的屈光手术及其发展新趋势,《实用近视眼学》是一本具有特色、有创新、有独特学术观点的防治近视眼专著,内容丰富,分类规范,图文并茂,科学性、实用性强,适合广大各类医学本科生、研究生、中、高级眼科医师阅读参考。

主编简介

钟兴武,医学博士,中山大学中山眼科中心教授、主任医师,博士研究生导师。中山大学中山眼科中心海南省眼科医院书记、常务副院长。

兼任中华医学会眼科分会委员,中国医师协会眼科医师分会委员,海南省医学会眼科分会主任委员,中国中西医结合学会眼科专业委员会委员,海南省眼科质控中心主任委员,国际隐形眼镜教育者学会(IACLA)资深会员(Fellow)。 Ophthalmology、IOVS、Molecular Vision、《中华医学杂志英文版》等杂志审稿专家。

从事眼科临床、科研、教学25年,专长近视眼防治和眼表、角膜病防治。获发明专利2项;先后主持国家级、省部级研究课题20余项;近视眼防治、角膜病防治等4项研究成果以第一完成人或主要完成人获省部级医学科技进步奖,被评为教育部“新世纪优秀人才”;发表专业论文100余篇,其中SCI收录29篇;主编《实用隐形眼镜学》和《临床眼科彩色图谱》,副主编《现代眼视光学》和《实用眼科药物学》;是高等院校视光学教材《角膜接触镜学》等12本专著编委。

张仁俊,教授、主任医师、硕士生导师,中山大学中山眼科中心海南省眼科医院眼科主任。从事中西医结合眼科临床、科研、教学工作36年。

兼任:九三学社海南省眼科医院支社主任委员,中国中西结合学会第五届、第六届眼科专业委员会委员;第一届中国中西结合学会眼科专业委员会玻璃体视网膜协作组委员、中华医学会眼科分会会员,海南医学会眼科专业委员会委员,《国际眼科杂志》《临床眼科杂志》编委等。

主编及合著眼科专著11部,其中主编《中西医角膜病学》《常见眼病食疗》《实用眼科药物学》等3部眼科专著,副主编《中国中西医专科专病临床大系》分册《眼病诊疗全书》眼科专著1部,合作编写眼科专著6部,发表眼科科研论文50余篇;主持从事省部级科研课题两项:后巩膜加固术配合中药治疗高度近视眼伴黄斑出血的临床研究:准分子激光上皮瓣下角膜磨镶术后配合祛风退翳汤对角膜修复的临床研究。荣获省厅级科技成果奖5项。

毕宏生,二级教授、主任医师、博士生导师,泰山学者。现任山东中医药大学附属眼科医院院长、山东中医药大学眼科研究所所长、山东中医药大学眼科与视光医学院院长、山东省青少年视力低下防治中心主任。

兼任中国中西医结合学会眼科专业委员会主任委员、中华医学会眼科学分会常务委员、中国医师协会眼科医师分会常务委员,国际角膜塑形学会亚洲分会副主席、山东省眼视光协会会长、山东省医学会眼科学分会主任委员等职,并担任《中华眼科杂志》《中华眼视光学和视觉科学杂志》《国际眼科杂志》编委。

从事眼科医教研工作35年,在SCI收录期刊及核心期刊发表论文360余篇,主编、副主编国家规划教材、专著11部,申请并获得国家发明专利等40余项,先后主持承担国家科技支撑计划、国家自然科学基金等国家和省部级科研项目39项,获中国中西医结合学会科学技术一等奖、山东省科技进步一等奖等各级奖项34项次。获国务院政府特殊津贴、全国五一劳动奖章、首届中国眼科医师奖、中华眼科学会奖、荣立二等功两次、三等功一次。序

近视眼业已成为眼科视光学之重要部分,更是当下社会各界关注的热点话题。WHO更是明确提出视觉障碍(含屈光不正)是与肿瘤、心血管疾病齐名的影响人们生活和生存质量的三大类疾病。资料表明,中国近视眼平均患病率达33.5%。有3.5亿人之巨。至2020年,近视将会影响全球25亿人。中共中央、国务院于2007年特别发文(中发[2007]7号文件)要加强青少年体育,增强青少年体质,降低青少年近视率。教育部连续发文,强调《中小学生近视眼防工作方案》《中小学生近视眼防控工作岗位职责》《中小学生预防近视眼基本知识与要求》,目的也是降低青少年近视眼患病率。迄今,还没有哪一种或哪一类疾病或健康问题像近视这样引起党中央、国务院,以及社会各界如此高度关切的。与此同时,近视眼同样也是欧美、拉美、非洲、亚洲重要的视觉障碍原因之一。有资料表明,当下全球有16亿人口受近视眼影响。其中,美国1.32亿,患病率为44%;欧洲及中东3亿,患病率分别为27%、17%;中国内地近6亿,患病率为47%;中国台湾地区人群患病率56%,18岁人群高达84%;中国香港地区13~15岁人群发病率为85%;非洲1亿,患病率为10%;拉丁美洲8000万,患病率为17%;印度1.8亿,患病率为15%;新加坡300万,患病率为59%,18岁人群高达85%;澳大利亚330万,患病率为16%。在美国,每年与近视眼有关的医疗费用高达45亿美元。在中国,如果按照每副眼镜200元计算,每年仅更换眼镜一项就要花费近三百亿元。

由钟兴武、张仁俊、毕宏生三位教授主编的《实用近视眼学》完稿,要我为他们的专著作序。我慨然应允的原因,首先是近视眼已如上述成为影响全球青少年健康的“眼疾”。其次是钟兴武教授曾是我的博士研究生,是我领衔的近视眼研究团队骨干之一,长期专注于近视眼发病机制研究与青少年近视防治工作。曾师从美国、加拿大、澳洲近视研究著名学者,较早接触、了解、掌握了近视眼前沿研究领域发展趋势,尤其是在灵长类恒河猴近视模型构建、近视眼视网膜机制、中央与周边光学离焦对近视发生的作用等领域的研究成果,令世人瞩目。我领导的近视眼研究团队还与澳大利亚、美国的同行合作,在中山大学中山眼科中心完成国际首个新型中央与周边离焦共矫镜片和角膜接触镜的临床研究,被美国眼科视觉研究学会网站和IOVS杂志官网评为2011年10月至2012年10月眼科临床研究阅读量最多,全球最受关注的眼科临床研究成果。第三,也是最重要的原因是由钟兴武、张仁俊、毕宏生三位教授任主编的《实用近视眼学》颇具特色,不仅是国内首部以临床实用为主防治近视的专著,而且也是一本实用近视眼学大全,可谓内容覆盖古今,呈现汇集前沿。

本书共有六篇四十八章,由23位编委合力编写。并特别编入最新的屈光手术及其发展新趋势、防治青少年近视眼新概念汇集一览,让读者饱览科技进步对近视防治的巨大推动力。《实用近视眼学》是一本有特色、有创新、有独特学术观点的防治近视眼专著,适合各类医科大学学生、研究生、中、高级眼科医师参考。相信该书的出版会促进具有中国特色的、防治近视眼的临床、科研、教学工作的发展。

最后,我很赞赏宋代著名女词人李清照《渔家傲》词中“九万里风鹏正举,风休住,蓬舟吹取三山去。”中的精气神,简而言之:专著虽已出,还需努力取真经。中山大学中山眼科中心原主任暨院长中山大学眼科视光学系首任主任博士生导师眼科学二级教授2017年6月前 言

众所周知,近视眼在全球发病率越来越高,并且还有逐年增加的趋势。据相关文献报道,中国、日本、新加坡等亚洲国家近视眼发病率较高,其中,我国高居首位。特别是近视眼的眼轴延长、后巩膜葡萄肿、眼底病理性改变等严重并发症的发生,而导致视力下降、失明率也在不断攀升。目前,随着现代分子生物学、现代医学技术迅速发展,对近视眼发病机制有了新的认识,防治近视的发生与发展也有了许多新的方法,因此,编撰一部内容新颖、全面涵盖近视眼基础与临床,全面介绍防治近视眼新技术、新知识、新进展的专著,适用于眼科临床应用与研究,实属必要,为此,我们组织了全国5所高等院校23位专家、教授历时两个春秋编写了《实用近视眼学》。

近年来,国内虽然出版了数本近视眼专著,均偏向临床基础理论研究,但本书是以临床应用为主。本书共分六篇四十七章,对每种类型近视眼都详细介绍了新的治疗方法。同时还阐述了临床常用屈光手术等新技术、新手术方式,以及新进展。

本书编写主要有五个特点:

1.本书以临床实用为主,基础理论占10%,新进展研究占20%,临床应用占70%。

2.全面介绍国内、外对近视眼防治的新技术、新知识、新理念、新进展。

3.阐述了对近视眼病因、病理、病机、临床分型、屈光度分类、新观点。

4.介绍了防治近视眼药物及各种物理疗法。

5.本书专业性强、图文并茂、重点突出、临床实用性好,便于学习理解,是一本广大眼科医生难得的防治近视眼参考书。

本书适用于本科生、研究生、中高级眼科医师,它必将成为他们的良师益友。

本书在编写过程中得到了中山大学中山眼科中心海南省眼科医院、中山大学中山眼科中心、山东中医药大学附属眼科医院、湖南中医药大学第一附属医院、湖南永州职业技术学院附属医院等5所高等院校、教学医院各级领导的大力支持;中山大学中山眼科中心原主任暨院长、博士生导师葛坚教授鼓励并作序,在此表示感谢!

本书的编著是一项庞大的工程,由于参编专家、教授较多,各自笔调、学术观点很难达到完全统一,同时由于我们水平有限,书中可能存在一些谬误或疏漏,恳请诸位读者提出宝贵意见,以便后续修正更新。钟兴武 张仁俊 毕宏生2016年11月第一篇 总论第一章 近视眼发展史第一节 中国近视眼发展史

近视在中医古籍中很早就有了记载。远在西汉历史巨著《史记》中就有“视如望羊”的记载,其意思为视远模糊;隋朝的巢元方所著《诸病源候论》(公元610年)中称之为“目不能远视”,并谓“…劳伤肝腑,肝气不足,蔽受风邪,使精华之气哀弱,故不能远视…”;公元1644年,明朝傅仁宇《审视瑶函》则名为“能近怯远症”,并提出”肝经不足肾经炳,光华咫尺视模糊”的说法,并将“能近怯远症”区分为“有禀受生长近觑和久视伤睛成近觑”,即引起近视的原因有遗传因素和环境因素;到清朝黄庭镜《目经大成》始称本病为近视。

现代人结合历代医籍的观点认为,青少年近视的病因病机与心、肝、脾、肾功能失调和经络气血阻滞有关。青少年工作学习中用目过度,久视伤血,血伤损气,目中神光勿能发越于远处;或禀赋缺乏,先天遗传所造成;或心阳衰弱,神光不得发越于远处;或肝肾两虚,精血不足,光华不能远及而仅能近视。因而中医治疗也多针对心、肝、脾、肾用药。祖国医学特别重视经络与眼的联系。《灵枢邪气脏腑病形》中所讲“…十二经脉,三百六十五络,其血气皆上于面而走空穷,其精阳上走于目而为睛…”指明十二经脉能正常行使明视万物、洞察秋毫、辨别黑白、审别长短的功能。临床上,基于手足三阴、三阳是直接或间接与眼发生着联系,密布在眼睛周围,源源不断地将气血精微物质传输至眼,依眼方经脉与眼睛的密切联系,来选穴组方。

眼镜从国内发展到国外,从古代到现代,从无镜腿的到有镜腿的,从水晶到透镜,它的发展经历了几千年的积累,才有了今天的伟大成就。我国古代在眼镜的发明与应用上有重要贡献。经初步考证:有关透镜和眼镜的历史,我国早在战国时期,《墨子》一书《经下》、《经下说》中已载有很多有关光以及对平面镜、凸面镜、凹面镜的论述,其为我国光学之鼻祖,也为眼镜的主要构件——镜片(透镜)的产生奠定了理论基础。回顾眼镜的发展历史,可以追溯到我国春秋末年,齐国的工业技术官书《考工论》就有用凹球面镜取火的记载,当时记载的是镜片的概念。北宋沈括(1031—1095)在《梦溪笔谈》中对光学及凹凸镜成像等原理,用自然现象作了很透彻的解释,对墨子《经下》及《经下说》中的光学理论认识更深入一步,进一步奠定了我国的光学理论基础。据考证,中国南宋时(即13世纪前半叶)已经发明了眼镜。根据Duke Elder所著的《眼科全书》介绍,马克·波罗(Marco Polo,1254—1324)于1274 年到北京时,看到元朝(忽必烈时代)官吏戴凸透镜阅读文件,遂将其带到威尼斯,由工匠设法仿制,从而使眼镜传入欧洲。明万历年间田艺蘅在《留青日札》卷二《叆叇》条云:“每看文章,目力昏倦,不辨细节,以此掩目,精神不散,笔画信明。中用绫绢联之,缚于脑后,人皆不识,举以问余。余曰:此叆叇也”。这里的叆叇即眼镜最初的叫法。我国早期眼镜的图像及实物资料存世不多。中国历史博物馆藏明画《南都繁会景物图卷》中有一老者戴着眼镜。清乾隆年间,我国已能生产眼镜,镜架为黑漆木框,装有系结的丝带,镜片由水晶磨制,至清嘉庆年,眼镜普及,张子秋在《续都门竹枝词》云:“近视人人戴眼镜,铺中深浅制分明。更饶养目轻犹巧,争买皆由属后生。”有趣的是,清代眼镜的深浅标度,是根据子丑寅卯十二地支来划分的,这在清史料笔记李光庭所著的《乡言解颐》中有记载。

中国式的双片直腿眼镜诞生于明代万历年(1573—1620)前后。明末清初,光学仪器制造家孙云球(1628—1661),字文玉,原籍吴江。他经过反复多次试验,利用机械原理发明创造了镜片研磨仪器——牵陀车,通过不断摸索最后终于掌握了“磨片”技术;同时他又掌握了“对光”(验光)的技术,运用凹凸透镜屈光原理,按照人们的不同年龄的视力要求,研制出老花、远视、近视等各种镜片,并编制了一套“随目对镜”的原始验光方法用以配境,这是我国主觉验光取镜的开始。孙云球的《镜史》在我国光学仪器发展史上留下了光辉的一页,对我国光学仪器的发展起到了重大的推动作用。继至1735年,苏州已出现了专门生产眼镜的手工作坊。到了清康熙年间,眼镜的制作与销售已在北京、上海、苏州、天津、广州等地蓬勃发展,眼镜已成了专门的商品。1840年鸦片战争后西方配镜技术传入我国,19世纪末耀华玻璃厂创办,1911年“精益眼镜公司”成立,至此我国眼镜行业有了新的发展,特别是在验光配镜方面有了很大的改革。从此开始废除了旧式店铺沿用已久的“对光牌”验光配镜,采用了主客体相结合的验光技术;淘汰了纯手工操作制作镜片的方法,设置了机械研磨加工设备,发展了研磨技术,这时不仅能磨制各种不同性质、不同规格的镜片,还开始自制式监制各类镜框;在检、磨、割、装、矫、制等技术方面,由于采用了一些国外的新技术和设备,因而培养了一代制作眼镜的专业人才,为我国眼镜行业快速形成一支新的技术队伍打下了坚实基础。

随着眼科学和眼屈光学的引进与发展,我国近代对近视的研究与矫正在毕华德、周诚浒、郭秉宽、叶恭绍、缪天荣、吴燮灿、钟润先、徐苏恩等眼科学与公共卫生学专家的关心和带领下,取得了很大成绩。新中国成立以后,近视的防治更是得到了国家和社会的重视,青少年视力保护被纳入了国家的教育与卫生规划。目前,我国部分地区已形成教育、卫生、家庭和社会共同参与的近视防控体系。

在近视预防方面,1963年眼保健操的推行、普及和发展让全国的学生从小培养爱眼护眼的良好习惯,虽然眼保健操是否真正能起到近视防治的作用还缺乏明确询证医学证据,但它加强了学生对爱眼护眼日常行为的重视,是一项利国利民的重要举措。根据中医经络理论,《2008年新版眼保健操》对旧版眼保健操进行了一定的删减和增加。

1992年9月25日,天津医科大学眼科王延华教授与流行病学专家耿贯一教授首次向全国人民倡议,在国内设立爱眼日。这一倡议得到眼科学界和眼科专家们的响应,随后决定每年5月5日为“全国爱眼日”。为开展爱眼日宣传活动,国内大中城市相继在5月5日举办义诊咨询、知识讲座等活动,使众多民众受益。1996年,国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)、国家教育部、团中央、中国残联等12个部委联合发出通知,将爱眼日列为国家节日之一,并重新确定每年6月6日为“全国爱眼日”。1996年6月6日,首届“全国爱眼日”主题为“保护儿童和青少年视力”。2004年6月6日,第九届“全国爱眼日”主题为“防治屈光不正及低视力,提高儿童和青少年眼保健水平”。2005年6月6日,第十届“全国爱眼日”主题为“预防近视,珍爱光明”。2009年6月6日,第十四届“全国爱眼日”主题为“关注青少年眼健康”,青少年近视重在防治,关键在于早期干预。

视力表尤其是近视力表的推行与检查技术的进步,加快了我国治疗近视疾病的步伐。1955年,徐广第设计《标准近视力表》,经中华眼科学会通过,于1957年出版并在全国通用;1958年,缪天荣研制出“对数视力检测法”及“五分记录法”,其并于1959年发明《对数视力表》。1984年,国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)正式颁布《标准对数视力表》为强制性国际标准。1989年,我国颁布了视力表国家标准(GB11533-1989),并在全国范围内推行《标准对数视力表》,5分计数和LogMar计数有益于视力统计和治疗效果的实际情况判定。

近年来国内在近视的基础研究方面也得到了迅猛的发展。从近视形觉剥夺性和离焦性动物模型的建立,到巩膜成纤维细胞、视网膜色素上皮细胞等细胞水平的研究以及光照对实验动物近视的影响等,均取得了阶段性实验成果。另外,肾阳虚近视豚鼠模型的成功建立将进一步推动我国中医近视的基础研究(毕宏生,2016)。

在近视的临床矫治方面,新中国成立后各地眼科医师对眼镜行业的验光人员进行了技术培训,对验光配镜技术进行了监督,使国内验光配镜质量有所提高。近年来对于双焦眼镜、渐变镜控制近视进展的研究表明,渐变镜对青少年的控制作用只适合部分人,并不宜作全面推广,这一结论避免了渐变镜控制近视的夸大宣传和滥用。角膜接触镜首先于1946年由上海吴良材眼镜店最早引进国外生产的接触镜。1962年上海医学院与上海眼镜二厂联合研制生产了中国最早的PMMA硬性接触镜。20世纪70年代,上海眼镜二厂与上海医学院再次联合生产出我国最早的软性接触镜。20世纪八九十年代我国接触镜快速发展,不仅有合资企业的诞生,国际知名公司进入中国市场,给我国的接触镜市场注入了新的活力。近年来,角膜塑形镜在青少年控制近视发展的应用使我国接触镜的配戴者数量大增,如何保证配戴者安全有效地配戴角膜塑形镜,并吸取2000年左右由于未规范配戴和监管不到位引起的较多的并发症教训,是眼科医生、视光医生以及验配师义不容辞的责任。1987年褚仁远教授将放射状角膜切开手术改良引进国内,由于放射状角膜切开手术的技术缺陷,不久就被准分子激光取代。1993年,广州中山眼科中心、北京协和医院在国内引进准分子激光屈光性角膜切削术(photorefractive keratectomy,PRK),相继又引进了准分子激光角膜原位磨镶术(laser in situ keratomileusis,LASIK)。1997年首例LASIK手术在我国成功开展。2005年,国内第一台飞秒激光手术设备引进,在LASIK基础上,又实现了“飞秒LASIK”。准分子激光在治疗成年近视方面取得了较好的疗效。20世纪90年代我国开展的近视矫治手术还包括后巩膜加固术和有晶状体眼的人工晶状体植入术。

20世纪90年代,广州中山眼科中心、华西医科大学、上海医科大学、天津医科大学、温州医学院建立了有中国特色的眼视光学专业,填补了我国视光学的空白,并培养了一批眼视光学人才,推动了我国近视研究和矫治的发展。我国视光产业处于快速发展时期,这一过程中面临的最突出的问题就是人才不足严重制约了产业的发展和升级,导致服务能力和水平无法满足国人对视觉保健的需求,构建“高、中、低”搭配的眼视光人才体系迫在眉睫。20世纪90年代末开始,“CORD”计划首次派遣来自广州中山眼科中心、上海医科大学、华西医科大学、天津医科大学以及温州医学院的6位眼视光学者分赴美国德州休士顿大学视光学院和美国波士顿新英格兰视光学院进修,加强了国际交流。2015年国家教育部公布了新增的4所“眼视光医学专业五年制”学校,分别是天津医科大学、南京医科大学、福建医科大学和山东中医药大学,加上温州医科大学,目前我国已有5所大学开设眼视光医学专业,这对我国的眼视光人才体系的建设和借助高校科研力量创新,从而推动视光产业升级具有重要意义。

目前,在眼视光学学术领域,我国在诸多方面的研究水平已进入国际先进行列,如近视眼基础研究、屈光不正的流行病学调查等。我国的基础研究与临床应用研究融合交错,呈现出学术特色,如屈光手术的视觉质量研究、成像技术在临床眼病诊治机制研究中的应用等。未来几年我国视光学的学术研究将集中在近视眼发生发展调控机制研究、角膜塑形术降低近视屈光度数和缓解近视眼进展的机制探索、屈光手术视觉质量和手术安全性研究、功能性眼病研究等视光学和视觉科学的焦点问题上。

1996年,中华医学会眼科分会建立了视光学组,由瞿佳任组长。自2001年起,联合华东六省一市眼科学会在上海举行每年一届的“国际眼视光学会议”;2006年、2016年在温州医学院召开“国际近视研讨会”;自2008年起,“视光产业分会年会”(前身中国医疗系统视光产业管理论坛)历经8年已经举办14届;2015年,首届的视光学盛会“视觉健康创新发展国际论坛”(Vision China)在四川成都举行。各地眼科分会也相继举办各种眼视光会议,如2015年在山东济南举办的“眼视光发展与近视防控国际论坛暨山东省眼视光与眼镜协会成立大会”。这些会议的召开加强了视光学临床、教学、科研、管理、公益的国内外学习和交流,加速了我国视光学和近视防控的发展。第二节 国外近视眼发展史

两千多年前,亚里士多德(Aristode,公元前384—前322年)在著作中已提及近视现象:“一种与老视相反的常见表现”,这是有记载的最早描述近视者。

文艺复兴后随着光学的发展,人们对近视与眼生理光学的认识有了重大进展。最重要的突破来自德国的天文学家、数学家开普勒(Johannes Kepler,1571—1630),他首先用几何光学解释眼的屈光成像,指出外界光线经晶状体屈折后在视网膜上形成一个倒像而产生视觉(1604)。1611年,开普勒首先指出近视眼是人眼晶状体凸度异常所致的。1625年Christopher Scheiner做了一项著名的实验证实了开普勒的学说,Scheiner将人和动物的眼后部巩膜和脉络膜除去,在视网膜上能直接看到物体的倒像。17世纪荷兰对近视眼研究活跃:眼科医生、解剖学家、数学家、物理学家积极参与,Hamberger确认近视眼的晶状体与视网膜之间距离较正常者长。在开普勒和Scheiner之后,眼屈光学和视觉生理发展迅速,英国物理学家牛顿(Isaac Newton,1642—1729)提出光的粒子说,支持视觉是由于外界物体在视网膜上成像所产生。随后英国杨格(Thomas Young,1733—1829)发现了调节功能和散光,1827年Airy发现柱镜片可以矫正散光。1860年斯涅论(Snellen)发明了标准视力表,使视力量化。

19世纪,德国物理学家及生理学家Herman von Helmholtz(1821—1894)设计了测量角膜曲率半径和晶状体屈光力的仪器,出版了名著《生理光学》,并建立了解释眼屈光成像的模型眼(schematic eye)。1864年荷兰科学家Frans Conelius Donders(1818—1889)将 Helmholtz的成果应用于眼科临床并出版了《眼屈光与调节》一书,详细讨论了屈光不正的原理、临床表现及其配镜矫正。近视的验光配镜技术在19世纪有了迅速发展,1859年Bowman发明了检影验光;1862年荷兰Harman Snellen设计了远视力表;1872年Monager设定了镜片定量系统;1883年Edmond Landolt研究了检影验光的光学原理;1887年Edward Jakson设计了完整的验光镜片箱和试镜架,推广了检影验光。

早期,关于近视的病因,学者们分为两派。一派认为近视完全是由于遗传引起的,尽管当时没有明确的基因遗传证据;另一派认为近视完全是由于过度调节引起的,尽管当时也没有明确可靠的证据表明是过度调节引起近视的产生。1867年德国学者Cohn发表《学校性近视眼—病因学研究》,作者观察到学生发生近视的较多,认为近视是过度的近距离工作导致的。随着20世纪70年代动物实验发现正透镜或负透镜能够诱导动物(小鸡、鱼、树鼩、猕猴、豚鼠等)屈光状态改变,人们意识到视觉系统比我们想象的能够更好地自主地完成视觉活动。随着遗传学和临床流行病学的发展,人们意识到遗传和环境因素在近视发病中都起一定的作用。因此目前国际上一般都接受近视的发生与遗传和环境都有关系的说法。

近视发病机制的理论有机械性眼轴增长论、遗传理论、环境学说、形觉剥夺学说、离焦学说等。近视是由环境造成的这一学说较遗传学说早很长一段时间。大约200年前就有大量证据表明近视与近距离工作时间和受教育水平有关。1611年开普勒首先提出发生近视的原因是由于眼球的矢状轴增长所致。1708年Beerhaave认为近视眼是由于角膜前表面的凸度增加,眼球过分伸长所致。直至19世纪这一理论占统治地位。1856年Artz对手术摘除的近视眼球进行解剖学及组织学观察,证明了上述理论的正确性。1913年Steiger提出仅用眼球轴长加大不能解释一切近视眼。并证实角膜的屈光力及眼球轴长都有正常的生理变异,而且是由遗传因素决定的。

近几十年来,科学家们进行了大量的近视动物模型实验,对近视的发生、发展有了进一步了解。特别在形觉剥夺性近视、离焦性近视、遗传基因定位及近视眼生物化学物质改变等方面有较深入的研究。然而,近视的体外研究较为落后,因此研究水平长期停留于器官与组织水平,假设多而实证少。今后广泛应用各种培养的细胞、组织或重组组织(尤其是人类细胞和组织)于近视研究中,必将对近视研究起重大推动作用。近二三十年来,近视眼的研究偏重于动物实验研究,临床研究没有得到应有的重视,事实上动物实验的结果只有在临床研究中得到证实才具有实际意义,因此加强近视的临床研究应为当务之急。21世纪信息的大量存储与网络的迅速发展,开展近视眼循证医学研究已成为必然。临床诊疗终点的提高要求进行包括主要预后指标为终点的前瞻性、多中心、大规模的随机、双盲、对照临床试验。

关于近视的治疗,欧洲在13世纪至14世纪已有眼镜,最早的近视眼镜可回溯到Nicolaus Cusanus(1401—1464)书的记载。19世纪以来,随着镜片制造工艺的不断改进,配戴眼镜矫正远视力是主要的方法。1776年,美国Benjamin Franklin(本杰明·富兰克林)发明了双光镜。1837年LsaacSchnaitman(爱萨克)完善了定型双光镜片。由于双光镜存在非常强烈的像跳现象和不适感,1907年,Owen Aves(欧文)首次根据大象的鼻子(大象鼻子是由上及下逐渐由宽变窄)提出渐变多焦点镜片的构思。直至1958年,法国的Bernard Maitenaz(贝·梅特纳兹)将渐变多焦点镜片的构思转化为实际产品,第一副渐变多焦点镜片诞生,并于1959年被依视路公司命名为VariluxⅠ。接触镜基本原理的表达最早是在Leonardo da Vinci(达·芬奇)所写的手册Codex ofEye。早期的接触镜是玻璃材质的巩膜镜片,1936年聚甲基丙烯酸甲酯材料引入接触镜工艺以后,人们可以制造更轻、更薄、易于修改的巩膜镜片,这为角膜镜片的出现奠定了基础。近年,又出现硬性透气性角膜接触镜,其对角膜的生理来说是比较健康的镜片,而且光学性能好,矫正散光的效果佳。软性接触镜是随着20世纪60年代甲基丙烯酸羟乙酯材料的发现而蓬勃发展的,虽然软性接触镜出现的时间较硬性接触镜晚,但却是接触镜史上最成功的一个里程碑,因为迄今为止,软性接触镜占了全球接触镜市场的80%。近年来,角膜塑形术(orthokeratology)在全球范围内发展迅速,无论在学术水平、科研成果、产品研发还是应用普及方面均取得了较大的进展。现代角膜塑形术源于美国,开始于20世纪60年代。近十几年在全球范围内几经起伏至今日稳步成长。

近视的药物治疗进展缓慢。迄今为止,在动物实验中筛选过的药物已有66种,其中约2/3对近视和眼球生长有作用,但由于物种差异、近视种类差异和过去对视网膜色素上皮和脉络膜的作用重视不够等原因,临床上应用很少。目前经循证医学证实有效的仅有来自临床研究的阿托品滴眼治疗。进入21世纪以来,阿托品的疗效得到进一步证实,毒蕈碱能受体(M受体)选择性拮抗剂哌仑西平(pirenzepine)已开始应用于临床试验,动物实验的药物筛选工作继续进行,尤其是对烟碱能受体(N受体)和氨基丁酸神经介质(GABA受体)药物已有了较系统的研究。

1939年,日本佐藤迩教授最先发明了治疗近视的手术;自1949年起,国外的眼科专家们先后报道了对LASIK技术的形成起重要作用的一系列角膜屈光手术。比如冷冻角膜磨镶术(1949年)、原位角膜磨镶术(1964年和1966年)、20世纪70年代前苏联的Fyodorov发明了放射状角膜切开术治疗近视、1983年美国Trokel等人首次应用准分子激光对角膜进行切削以矫正屈光不正、非冷冻角膜磨镶术(1986年)、自控板层原位角膜磨镶术(简称ALK,1988年)、准分子激光角膜切削术(简称PRK,1989年)以其良好的可预测性、安全性和有效性迅速在全球开展,以及准分子激光角膜磨镶术(简称PKM,1990年)等。1990年,Pallikaris将ALK和PRK两者结合,终于形成了迄今为止最趋于完美的一种屈光不正矫治术即LASIK。经过长期的临床跟踪,美国FDA于1997年9月25日通过LASIK审查,宣告LASIK手术安全、可靠、有效,目前LASIK已成为近视矫正的主流方法,飞秒激光的应用使激光近视手术更加安全。

1960年以来,近视眼研究开始了国际性协作:近视眼学术会议与国际眼科大会同步举行。亚洲太平洋视觉科学学术会议、国际眼科视光学会议、各种类型的屈光手术研讨会规模越来越大,范围越来越广,为推动全球近视眼研究的交流作出了重要贡献。(毕宏生 吴建峰 胡媛媛)第二章 近视眼现状第一节 近视眼现状

近年来,我国青少年以近视为主的视力低下的发病率已由10年前世界第3位上升至第1位。目前,据中国、美国、澳大利亚合作开展的防治儿童近视研究项目前期调查显示,我国人口近视发生率为33%,全国近视眼人数已近4亿,已经达到世界平均水平22%的1.5倍。而近视高发群体——青少年近视发病率则高达50%~60%,我国近视眼人数位居世界第一。近视已经成为影响我国人民健康的重要问题。最新一项全国性调查结果表明:初中生视力不良率达50.72%,高中生视力不良率达72.35%;令人担忧的是视力受损正向低龄化发展,小学生中视力不良率已达19.83%。更令人震惊的数据是,国内因高度近视致盲者已达30多万人。

然而,目前国内外研究结果对青少年近视的自然史和发病机制尚未完全阐明。一般认为近视的发生发展是环境和基因共同作用的结果。正视化过程是眼睛朝着视网膜成高对比、清晰图像的方向发展。为了适应近处的环境,近距离工作扰乱了正常的正视化过程,导致眼球的增长。有关近视发生和发展的相关理论和分子生物学水平的视网膜生物活性物质变化的研究、近视基因致病研究等方面已有阶段性进展和部分有意义的研究成果,且随着转化医学的发展,将近视的基础研究成果转化到临床也需要越来越短的时间。本文就近年来近视研究现状作简要阐述。一、形觉剥夺性近视

20世纪70年代,Wiesel进行了形觉剥夺近视动物模型实验。Wiesel将新生恒河猴的眼睑半缝合,使眼球的暴露面积缩小至原来的1/2,28个月后,使实验对象视力产生-1D~-13.5D的近视,首次建立了形觉剥夺近视动物模型(form deprivation myopia,FDM)。 形觉剥夺学说认为形觉剥夺不能使视网膜获得清晰的图像,从而导致眼轴的增长和近视发展,而且认为眼轴的增长是一种在神经和生物活性物质调控下的眼球的主动重塑过程。应用半透明膜代替眼睑的半缝合也能产生形觉剥夺性近视模型,然而如果将动物眼睑完全缝合或暗饲养使任何光线均不能达视网膜时,将诱导不出近视模型(Raviola,1985;Guyton,1989)。

形觉剥夺性近视的发生依靠视网膜机制调控周围巩膜的生长,主要有以下依据:①视网膜在没有大脑参与条件下能独立调节眼的生长与近视形成;②形觉剥夺性近视表现出严格的视网膜区域性;③视网膜本身能合成和释放一些信息分子以控制发育期眼球的生长速度,从而使眼轴长度与屈光状态相协调。影响形觉剥夺性近视的相关因子包括多巴胺、视黄酸、前列腺素、碱性成纤维细胞生长因子、血管活性肠肽等。

Wallman等(1987)将半透明眼罩蒙在新出生的小鸡眼上,遮盖眼在眼轴增长的同时发生轻度的脉络膜变薄,去除遮盖后脉络膜变厚,因而将视网膜推向前,矫正了部分先前由遮盖造成的近视状态。局部遮盖产生局部的脉络膜增厚。因此,可能脉络膜厚度的变化是一种对屈光不正的代偿方式。脉络膜增厚的机制根据对其蛋白合成量的测定被认为与增加的蛋白合成量提高了组织渗透压,从而使更多的水分进入脉络膜有关。而且剥夺眼脉络膜血流较对照眼明显下降,其与眼球增大造成脉络膜变薄有关,或者是近视眼变薄的视网膜不再需要较高脉络膜血流来供养/氧,从而通过神经调节使其下降。由此可见脉络膜也是参与眼球生长及正视化的一个重要因素。Liang等发现光镜下遮盖眼视网膜和脉络膜普遍较对照眼薄,尤其表现在内丛状层和内核层,内核层中的神经元数目明显减少,神经节细胞的胞体体积也较对照眼小。遮盖眼锥细胞内节变细变长,杆细胞外节尖端到Bruch膜的距离明显缩短。可见遮盖主要造成了视网膜外层结构的变化。鉴于感光细胞外节的延长对视网膜色素上皮(RPE)细胞核的影响,尤其向基层的伸入,因而提出了另一种假说即形觉剥夺造成了视网膜感光细胞外节的延伸,向RPE层施加压力,该压力传送到脉络膜造成脉络膜变薄,大血管闭塞,并还可能继续传送到巩膜,造成巩膜的主动延伸或诱发其生长。Wallman提出,对人而言,长时间近距离阅读类似于形觉剥夺,虽然书本可以对黄斑区产生足够的刺激,但对视网膜的其他区域缺乏足够的刺激而使大多数视网膜细胞活性降低导致近视发生。

虽然已经充分认识了局部视网膜以及脉络膜在眼球生长与形成中的重要作用,由于视网膜神经递质、生长因子等信息的相互作用及其基因表达调控的严格时空特异性,以致形觉剥夺性近视的确切机制尚不完全明了。随着生物学及免疫学等相关研究技术的不断发展,相信我们会对其有更深入的认识。二、离焦性近视(一)远视性离焦与近视性离焦

离焦性近视(defocus myopia),指强迫动物视近或戴负球镜片使物体聚焦于视网膜后方,从而引起调节和眼轴延长,以致造成近视。目前研究离焦性近视应用的实验动物主要为鸟类(鸡)和哺乳类(主要为树鼠及猿猴等灵长类动物)。研究层次从开始的器官及物理性指标(屈光、轴长等)逐步向组织层次(视网膜、巩膜等)及生化指标深入。

动物生下来眼轴长度较焦平面短,因而眼睛处于远视状态。在随后的生长发育过程中眼轴长度不断增加至眼睛处于正视轻度远视状态。早在1988年,Schaeffel等的研究表明长期暴露于凸透镜或凹透镜能够改变正视化过程。他们和其他学者(Irving,1991;Wlidsoet,1995;Smith,1999;等)发现远视性离焦(焦平面在视网膜之后,即正常眼前加凹透镜后)可刺激树鼩、猴和小鸡眼球的生长,直至感光细胞达到焦平面水平,移除凹透镜后,眼睛处于近视状态。远视离焦促成了儿童屈光发育时正视化过程,当然也会在正视眼的儿童眼中,由于存在远视离焦,在眼轴不断拉长的屈光发育过程中,促成近视的形成和发展。周边相对远视性离焦信号更易诱导屈光状态近视化过程。Chung(2002)观察到近视儿童远视力欠矫0.75D维持2年,近视加深速度大于足矫配镜校正的儿童。看远时的模糊适应诱发了神经系统对模糊的适应,降低了近距离作业时视觉系统对模糊感知的敏感度,调节系统刺激输入下降,导致调节准确度下降,产生持续的远视性离焦,导致近视进展。Cuffiins(2007)在早发性近视人群中发现模糊适应后模糊敏感度下降,长期欠矫(远视性离焦)将加快近视的发展。

近视性离焦(焦平面在视网膜之前,即正常眼前加凸透镜)的作用结果既与透镜度数相关,又与物种相关。研究结果表明近视性离焦可能是减缓眼球生长的刺激因素(Schaeffel,1988;Irving,1991;Wallman,2004)。 Tomas T.Norton等(2006)进行了远视性离焦、最低程度离焦和近视性离焦抵抗-5D凹透镜诱导青少年树鼩近视的能力的实验,结果当注视距离被规定>1米远时,通过45分钟的平静视物(最小程度离焦)能持续预防由-5D凹透镜诱导的眼球增长及近视的发生;近视性离焦只预防一部分由-5D凹透镜诱导的动物眼轴增长及近视的发生。这些研究结果与以前的研究结果相吻合。这项研究结果比较显著的意义在于认为使视网膜成清晰或最低程度离焦图像的短暂日常休息(在这项研究中的时间为45分钟),能够持续抵抗近视化刺激。“离焦假说”可定义为由于阅读或其他近距离工作的调节力低下导致远视性离焦,从而使眼轴逐步增长并最终导致近视的发生发展。然而,我们都知道几乎所有的儿童在不阅读或进行其他近距离工作时有足够的时间不受近视化刺激的影响。那么,光学离焦近视的儿童是不是视网膜呈清晰图像或最低程度离焦图像的时间不足?课间休息和户外活动的时程以及足矫配镜对该过程的影响都有待一步的研究。(二)视网膜周边光学离焦

最近的研究结果表明正视眼和低度远视眼的周边视野屈光状态若是相对的远视状态,其中轴的屈光状态进展为近视的危险性比周边为近视的屈光不正者要高。Hoogerheidr(1971)等在研究中发现,在远视或近视的飞行员人群中,周边屈光度相对远视的人更容易发展成近视。最具有说服力的实验研究是祛除黄斑但周边视野完整的幼年猴实验。最近,美国休斯顿大学眼视光学院的多项幼年猴周边屈光的研究表明,周边视网膜在整个眼球生长以及轴性屈光不正的过程中具有重要作用。同成年人一样,幼年猴的屈光不正呈偏心状态,并且周边屈光状态随中心屈光不正的变化而变化。随着年龄的增长,幼年猴中心和周边屈光均发生正视化过程。通过应用不限制中心视力的装置干预幼猴,结果导致轴性屈光不正的发生(Smith,2005)。切除视网膜中心的10°直径的视网膜,并保证周边视网膜的完整不影响正视化的继续进行。然而,周边视网膜能够调节正视化反应,异常的视觉经验使其产生不规则的屈光不正(Smith,2007);并且在中心视野10°范围以外的周边施加远视性离焦,导致近视的发生(Huang,2009)。Smith(2009)等的又一项研究结果表明透镜诱导的周边远视能使猴发生中心轴性近视,而且用激光去除黄斑不能阻止上述变化。光学离焦对幼年猴的屈光发展具有局限性、区域选择性。Smith(2010)在不影响颞侧视野前提下通过光学离焦诱导3周龄幼猴鼻侧视野产生相对远视离焦,然后通过带状检眼镜检测垂直和水平子午线15°、30°、45°视野以及通过瞳孔中轴的屈光变化,并通过磁共振成像评估眼轴长度和眼球形状的变化。结果全视野远视离焦者,眼睛发展为相对中轴性近视,眼睛没有正常眼那么扁,并且鼻侧和颞侧半视野都处于周边远视状态。而鼻侧远视离焦者其近视大部分发生于鼻侧半视野,变现为鼻侧半视野玻璃体腔深度的局限性、区域特异性增长。以上结果表明周边屈光不正能影响灵长类中心屈光变化。然而,Schippert和Schaeffe等(2006)发现配戴中央带孔的透镜的小鸡仍能完成正视化的过程,表明当周边屈光被人工改变时小鸡的正视化过程没有受影响。这些显然的冲突结果可能是由于种属的不同,尤其灵长类动物比鸟类的视分辨率的下降快得多。三、近视眼巩膜生物力学的改变

巩膜是由致密的胶原纤维和弹力纤维构成,其生长发育与生物力学密切相关。胶原纤维作为黏弹性体,具有明显的滞后和蠕变特性,较小的应变就可引起较高的应力,其生物力学特性的维持是以胶原蛋白的合成为物质基础的。通常情况下,当应力超出正常生理范围时,巩膜的组织学发生改变胶原纤维的增粗增多。这是因为应力的改变影响了胶原蛋白的合成与聚合,使胶原纤维的数量、直径发生变化,从而导致巩膜的生物力学特性发生改变。此外,大量研究证实哺乳动物的巩膜生物力学还具有区域差异性,后极部巩膜的厚度、黏弹性、蠕变特性与赤道部巩膜均不同(Curtin,1969;Elsheikh,2010)。 Wollensak 等(2004)通过研究认为,这种差异主要是由于不同部位巩膜胶原纤维的排列方式不同所导致的,从近角膜缘到眼球后部的巩膜筛板,胶原纤维呈前后方向排列,有一定的可扩张性;在视盘、角膜缘以及睫状短动脉、神经穿入巩膜的部位,胶原纤维则呈环形排列,适合作为力的支撑点,这种排列方式的差异性决定了不同部位巩膜生物力学特性的不同。

大量研究结果表明,在近视发展过程中巩膜生物力学的改变十分显著。孙朝晖等(2006)对实验性近视豚鼠巩膜生物力学的研究表明,近视眼巩膜的弹性模量、最大载荷及最大应力均降低,而其最大应变及蠕变率均升高。由此证明近视眼的巩膜生物力学发生显著变化,其弹性、应力、承载力均减弱,这些变化可能导致眼球形变加重,近视程度进一步加重。McBrien等(2001)发现,长期(3个月)形觉剥夺的树鼩的巩膜胶原纤维直径显著减小,巩膜拉伸变薄,尤以后极部为著。Phillips等(2000)则证实,形觉剥夺性近视树鼩巩膜后极部及赤道部的蠕变率均升高,同时发现近视眼眼轴的增长与巩膜蠕变率的升高密切相关。但是,仅巩膜蠕变率等弹性方面的改变还不能完全解释近视眼眼轴的过度增长,McBrien等(2009)认为近视眼巩膜弹性的改变在控制眼球大小方面所占的比例不超过20%。Greene等(1979)通过对近视兔眼进行体外试验发现,其蠕变率相当于在生理条件(生理温度37℃,眼压15mmHg,1kPa=7.5mmHg)下屈光度每天改变0.5D,鉴于人眼屈光度变化每年一般不超过1.0D,从而推断还有其他协同机制共同作用于人眼,例如巩膜组织的主动重塑及肌成纤维细胞的收缩作用等,以抑制巩膜的变形。

Rada等(2000)在成年狨猴形觉剥夺性近视的研究中发现,玻璃体腔的延长率与核心蛋白聚糖合成率呈负相关,即在形觉剥夺性近视眼巩膜中蛋白聚糖的合成是减少的,而蛋白聚糖又是一种可以影响巩膜黏弹特性的物质,从而推断后极部巩膜蛋白聚糖的合成在控制眼球大小、屈光及维持巩膜黏弹特性方面发挥重要作用。然而,对于近视巩膜黏弹性的研究还存在一些争议。Avetisov等(1983)对59个新鲜人尸眼(死后12小时内)巩膜进行抗拉试验,其中包括47个正常的巩膜、12个近视的巩膜,发现近视患者巩膜的抗张强度低于正常人,弹性性能降低。但在小鸡的研究中,Phillips等(2000)发现,巩膜弹性性能并没有发生明显改变,Siegwart等(1999)在对树鼩的研究中也得出相似的结论。Chen等(2012)对透镜诱导性近视豚鼠(30天)的巩膜成纤维细胞研究证实,近视的杨氏模量实际上是增加的,杨氏模量是衡量材料产生弹性变形难易程度的指标,其值越大,使材料发生一定弹性变形的应力也越大,这说明近视巩膜在受到压缩或拉伸时,应力增大,变形较小,生物力学性能并没有降低。显然,人和动物的研究数据是相互矛盾的。究其原因,人类近视的形成其实是一个长期的过程,而目前大多数实验研究所用的近视模型是通过透镜诱导或形觉剥夺快速形成的,因此动物实验的实验数据可能不能完全解释人类近视巩膜生物力学的改变。此外,由于上述对人类巩膜生物力学的研究是在尸眼上进行的,因此数据可能只体现近视稳定后、非近视发生发展过程中的状态。

近视眼巩膜细胞外基质主动重塑,新生成的Ⅰ型胶原减少(Gentle,2003),原本存在的胶原也随着基质金属蛋白酶活性的增高而被降解(Guggenheim,1996),后极部巩膜组织过度丢失,巩膜进行性变薄,导致眼轴的过度增长(McBrien,2000)。还有学者通过研究发现,近视眼较大直径的巩膜胶原纤维的数量减少,较小直径的胶原纤维数量增加,而较大直径胶原纤维的数量又代表着胶原的成熟度和抗拉能力,这种数量上的改变会使近视眼巩膜生物力学性能降低。

近视眼中巩膜胶原的含量、胶原纤维的直径及蛋白聚糖的含量均发生了变化,其间还伴随一系列巩膜生物力学的改变,显然这些改变之间存在内在联系。实际上,已有学者通过研究发现近视巩膜的蠕变率与细胞外基质中生化成分的重塑有关(Siegwart,2002)。Christiansen(2000)等和Gu等(2003)认为,巩膜ECM中胶原蛋白越少、胶原纤维越薄,巩膜蠕变率越快,再结合蛋白聚糖所带负电荷密度减少等因素共同促进了巩膜蠕变率的增加,使近视眼在相同的受力条件下更容易发生变形。

近年来,学者们对于近视眼巩膜生物力学的研究虽然在结构、成分及测量方式上都取得了一些进步,但也有许多不足亟待完善。首先,尚没有很好的动物模型(包含转基因模型)可以用来研究近视眼巩膜生物力学的变化,现有动物模型的近视均为短时间快速诱导而成,且其巩膜生物力学特性与人类巩膜还存在很大的差异,新型动物模型的开发将有助于深刻理解生物力学在近视眼中发挥的重要作用。其次,目前巩膜生物力学的测量方式主要局限在体外,体内生物力学的测量势必成为未来生物力学测量的主流方式,达到这一要求就必须要有先进的成像技术、图像数据的后期处理技术以及更为复杂的有限元建模,从而使生物力学的测量结果更加精确。最后,虽然巩膜重塑是决定近视眼巩膜生物力学变化的关键因素,但最近的研究数据突出显示了巩膜细胞的作用,尤其是肌成纤维细胞,至于肌成纤维细胞在近视发生发展过程中发挥的作用仍需进一步研究。上述改进及研究将有助于我们更好地理解近视眼巩膜生物力学的改变,从而为预防和控制近视开辟一条新的道路。四、乙酰胆碱及其信号通路与近视关系研究

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是最早被确定的一种神经递质,由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰基转移酶(choline acetyhransferase,ChAT)的催化下合成。合成的Ach储存于突触前胆碱能神经末梢,释放到突触间隙的Ach主要由乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)水解失活。20世纪早期,人们发现Ach的某些外周效应可以被毒蕈碱模拟,另一些效应可以被烟碱模拟,因此将外周胆碱能受体分为毒蕈碱型受体(简称M型受体)和烟碱型受体(简称N型受体)。(一)M型乙酰胆碱受体信号通路与近视

M型受体属三磷酸鸟苷结合蛋白(G蛋白)偶联受体家族,广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上,调节许多重要的生理活动。目前已证实眼前节组织,包括睫状肌、睫状体色素上皮细胞、睫状体非色素上皮细胞、小梁网、虹膜等组织中均含有多种M型受体亚型,包括M1、M2、M3、M4和M5型受体。此外,更多的研究是关于M型受体亚型在眼后节的分布,即在视网膜、脉络膜、巩膜上5种M型受体亚型的表达。已知M型受体信号对近视发生时眼球的改变起关键作用。

McBrien等(2009)利用形觉剥夺性近视模型研究M型受体调控眼球的生长过程,结果发现5种M型受体亚型在树鼩视网膜、脉络膜、巩膜中均有表达,但第1天和第5天的剥夺眼与正常眼M型受体基因的表达并无差异。这表明M型受体在眼球生长中起间接作用,可能是通过改变下游毒蕈碱信号来调控眼球生长的。Liu等(2007)研究发现,豚鼠眼形觉剥夺21天后的M1型和M4型受体基因和蛋白在巩膜中表达增加,提示巩膜可能是M型受体拮抗剂的作用位点,与McBrien等(2009)的研究结果不同,分析可能是由于物种或造模周期不同造成的。综合以上实验结果可以推测,M1型和M4型受体表达上调可能是近视后期眼轴延长后的结果,M型受体表达在近视早期与眼球生长无关。另有学者指出,形觉剥夺不改变树鼩和鸡视网膜Ach的水平,也不会改变鸡视网膜中胆碱能受体的数目或亲和力(McBrien,2001;Vessey,2002),但不能完全排除视网膜胆碱能系统参与近视发展的可能性。由于视网膜胆碱能细胞的多样性,以及不同M型受体亚型在近视发展过程中的表达可能有差异,可能导致视网膜M型受体总体水平在近视眼中无明显变化。M型受体不仅在眼球中有表达,还在大脑皮层中有相应分布。Tigges等(1997)研究了形觉剥夺恒河猴大脑皮层17区(纹状皮层)M1、M2、M3、M4型受体蛋白的分布情况,发现4种M型受体蛋白呈现复杂的层状分布模式,但这种分布只出现瞬态变化,随着形觉剥夺周期的延长而消失,其原因有待进一步研究。

阿托品作为非选择性M型受体拮抗剂被证明可以治疗近视(Tong,2009;Chia,2012),这种治疗作用在动物实验中也得到了广泛的验证。已知哺乳动物中有M1、M2、M3、M4、M5型受体亚型,鸡虽然缺乏与哺乳动物同源的M1型受体,但Gallego等(2012)实验发现在鸡形觉剥夺期间给予阿托品治疗,巩膜纤维层增厚而软骨层变薄,最终抑制了近视的发展,由此推测阿托品阻断近视的作用位点可能在巩膜上。McBrien等(1993)在形觉剥夺鸡玻璃体腔内注射阿托品,发现近视度数与眼轴长度均明显小于对照组,并且阿托品不能减弱卡巴胆碱(一种拟胆碱药)的调节及缩瞳作用。因此,McBrien等推断阿托品对近视的阻断作用并非是通过抑制调节,而可能是通过视网膜或者其他组织的M型受体途径来影响视网膜神经递质的释放,最终干预巩膜重塑以影响眼球生长的。在哺乳动物实验中,Tigges等(1999)将阿托品及选择性的胆碱能受体拮抗剂哌仑西平注入形觉剥夺的恒河猴眼中,观察视网膜、大脑M型受体的密度变化,结果发现在这些部位M型受体密度均无改变。另有学者通过研究发现,小鼠和人类巩膜成纤维细胞均能表达5种类型的M型受体(Barathi,2009)。Barathi等(2011)研究了小鼠透镜诱导性近视(1ens-induced myopia,LIM)模型中阿托品对巩膜5种M型受体亚型mRNA水平的影响,结果显示LIM组M1、M3、M4型受体mRNA水平表达下调,而M2、M5型受体mRNA水平表达上调;阿托品治疗组5种M型受体亚型mRNA表达水平均与LIM组相反。以上结果可以推断,动物模型及诱导近视方式的不同可能导致药物作用机制及效应的差异。

为了找到哌仑西平(M1型受体拮抗剂)的作用位点,Lind等(1998)通过研究发现哌仑西平能明显抑制形觉剥夺鸡眼离体巩膜的软骨细胞增生和蛋白多糖合成,表明巩膜可能是哌仑西平的作用部位。已知巩膜的主要成分是胶原,羟脯氨酸是胶原组织的主要成分之一,羟脯氨酸含量的测定已成为衡量组织胶原含量的特异性指标。Truong等(2002)利用鸡形觉剥夺试验证实,哌仑西平注射眼巩膜纤维层或软骨层的DNA与正常对照眼相比并无改变,视网膜结构及形态也均无明显改变;但在形觉剥夺眼,哌仑西平可以阻止巩膜软骨层羟脯氨酸及蛋白多糖的合成。以上研究结果均提示药物的作用位点可能在巩膜上。McBrien等(2011)利用鸡单眼形觉剥夺模型进行实验,发现MT-3(M4型受体拮抗剂)可以抑制近视的发展。Arumugam等(2012)的研究则表明,在哺乳动物树鼩形觉剥夺模型中,M型受体拮抗剂通过M1型和M4型受体信号通路抑制近视的发生。

由此可见,M1型和M4型受体信号通路在近视的发病机制中发挥重要作用,但M型受体拮抗剂对近视的作用机制仍未完全阐明。因此,进一步研究M型受体各亚型在眼部的分布,探讨近视发生和发展过程中眼部组织M型受体密度及亲和力的变化,深入了解M型受体拮抗剂的作用位点及其功能,对于揭示近视的发病机制有重要意义。

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