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发布时间:2020-09-10 02:19:21

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作者:杨洪军、申丹、唐仕欢等

出版社:人民卫生出版社

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方药纵横——中药成方制剂用药规律分析

方药纵横——中药成方制剂用药规律分析试读:

前言

方剂是中医药临床应用的主要形式和手段。对方剂的组方用药规律进行研究和总结,是传承中医防治疾病方法和手段的核心与关键。有效利用文献资料,挖掘其用药经验和组方规律,是中医药传承与创新的关键问题之一。《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》(简称《中药成方制剂》)是中药成方制剂的国家标准,共21册,收录4000余种中成药,不仅规范了中成药的质量标准,也代表了当今中成药的临床用药主流。对其进行研究,不仅可总结中医防治规律和药物应用规律,为临床用药提供参考,也可为新药研发提供处方来源和研究思路。随着现代信息技术的发展和计算机在医学领域的应用,数据挖掘技术逐步成为中医经验传承、方剂组方规律分析、疾病防治规律等研究的有力支撑。中医传承辅助平台软件(V2.0)(TCMISS)集成了一般统计算法、文本挖掘、关联规则、复杂系统熵方法等挖掘分析方法,可实现数据采集、存储、管理、分析、可视化等功能,已经在中医经验传承、疾病用药规律总结、方剂配伍规律分析等方面得到了很好的应用。

本书在构建《中药成方制剂》方剂结构化数据库的基础上,借助中医传承辅助平台软件(V2.0)这一有力工具,对其收录的已经上市的中成药品种进行翔实的分析。从中成药主治疾病用方规律和单味中药的配伍规律,横、纵两个维度作挖掘分析,从全新角度阐释《中药成方制剂》中常见疾病用药特点、药物组方规律,为常见疾病的中医治疗提供借鉴,并为新药研发前期药物筛选提供依据和研究思路,故名为《方药纵横——中药成方制剂用药规律分析》。

全书分为总论和各论两篇,总论中介绍了数据库的构建和意义及其具体的分析流程;各论部分分析了28种疾病的中成药防治用药规律,以及87味常用药物在中成药组成中的组方规律。疾病部分按照内、外、妇、儿顺序,其中内科按照《中医内科学》(周仲瑛主编,中国中医药出版社,2006)肺系、心系、脾胃、肝胆、肾膀胱、气血津液、肢体经络病的顺序编排;药物则按照笔画顺序编排,便于读者查询。

本书即将付梓之时,首先感谢中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组全体老师、同学们在良好的科研工作氛围下,对本书编写给予的热忱帮助!感谢硕士研究生贾蔷、郭宇飞、雷云、邱迎娅、高寅在烦琐的数据整理方面的辛勤付出。感谢课题组硕士研究生王松松、何子龙、柳梦婷在书稿编排、校对等方面做出的工作。

本书主体内容均基于中医传承辅助平台(TCMISS)所作(中医药行业科研专项项目资助),软件详情见“中药新药设计网”。

最后,向所有热爱中医药、为中医药事业奋斗的同行、朋友以及尊敬的读者表示深深的谢意,希望本书能给您启发,以促进中医药临床、学术向前发展!杨洪军 申丹 唐仕欢 卢朋2014年3月1日Table of Contents上篇 总论 第一章 研究背景第二章 『中药成方制剂』概况及其结构化数据库构建第三章 分析流程下篇 各论 第四章 疾病分析第五章 药物分析参考文献附录《中药成方制剂》主题词对照表(二)——方剂药物上篇 总论第一章 研究背景第一节 中药新药处方研究的现状及问题分析

中医药是中华民族的瑰宝,几千年来,在防病治病中发挥了重要的作用,在生命科学蓬勃发展和回归自然的潮流中,传统中药以现代科技为主要动力,正实现向现代中药的飞跃,并在世界范围内受到越来越高的重视。方剂是中医药临床应用的主要形式和手段,是在中医药理论指导下形成的,按君臣佐使配伍的结构,或按四气五味、七情和合的规律而组成,是中医辨证论治理法方药体系的一部分,也是中医整体观思维下的具体表现。对方剂的组方用药规律进行研究和总结,是传承中医防治疾病方法和手段的核心与关键。中医药领域的无数临床实践与理论研究积累的古籍文献以及当前的研究文献,承载着中医防治疾病用药规律的丰富信息,也是中药新药处方筛选的源头。因此,有效利用这些文献资料,挖掘其用药经验和组方规律,不仅是中医药传承与创新的关键问题之一,也是加快中药新药创制步伐的重要课题。一、中药新药处方研究的现状

中药新药研发的基础是新药处方的确定,目前的研究现状表明,为了确定中药新药的研发处方或对象,提高中药新药研发目标的命中率,多数研究根据文献古籍调研,从民族药、民间药物、临床名方、老药和国外天然药物中选择处方,作为进一步开发的对象。1.古方、验方的开发研究

古方、验方通常是千百年来临床经验的总结,许多方剂疗效确切,这是我国的优势,是新药研究的前提,是中药新药处方的重要来源。选择古典医籍中方证明确、组方严谨、疗效可靠的古方,用其原方或稍有加减,然后根据其方证定出适应的证候或病种。这种筛选的特点是处方有经典意义,组方理论性强,但应结合现代临床使用的经验,进一步确定其功能主治。这类方剂的基础研究广泛深入,临床病例报道多,医生和消费者对其有一定的忠诚度。因此,开发周期相对短、回报较快,但此类药物的生产厂家多,同类产品的市场竞争激烈。

由于中医各科都有相当多的医师长期从事临床工作,而且具备各种技术专长和独特的经验,甚至形成一定的学术流派。根据他们的专长,选择符合要求的经验处方作为中药新药研制的候选药物,其特点是临床基础较好、成功概率较高,有的名医验方已形成了医院制剂,功能主治和适应证候比较明确,作为新药的处方来源,往往具有相当大的开发前景。有的医院制剂是针对临床上的常见病、多发病或疑难病症,由中医名家拟订处方,经过临床使用反复修改后定型的,也是中药新药研发的重要处方来源。此外,由于中医药在我国具有悠久的历史和广泛的群众基础,大量的验方、秘方流传在民间并代代相传。根据其适应证,选择有价值的验方也是很好的处方来源之一。2.中成药的二次开发研究

中成药二次开发是指针对已上市中成药,围绕药品质量与临床用药存在的问题或影响因素进行深入研究并取得成果的过程,可以完善、细化、补充、修订中成药说明书有效性、安全性、经济性的相关内容,亦可针对目标疾病(证候)、人群、药物进行筛选、确定、重组,形成更具市场竞争力的产品或系列产品的组合。因此,中成药二次开发是上市后再评价的延伸,是一个较前者内涵更为丰富的过程,是一个再评价后一定要实施研究并取得成果的过程。对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结,选择有潜力的苗头进行二次开发。以分离混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开,分别检验其疗效,或者单用、或者用有效成分单体组方,如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总苷。由于名优中成药经过长期的临床应用,疗效可靠,作用明确,具有扎实的理论与实践基础,其研究结果有普遍的规律性。以名优中成药为研究对象进行二次开发研究,不仅可以阐明其有效物质基础及其作用机制,对于中药新药的再发现也具有重要意义。二、问题分析1.文献处方筛选的盲目性

中医药领域的无数临床实践与理论研究积累了海量的古籍文献以及当前的研究文献,面对如此浩大的文献数据,盲目地从中筛选中药新药研发对象,不仅命中率大大降低,而且浪费大量的人力、物力和财力,延长中药新药研发的周期。面对样品筛选存在的问题,有学者提出利用经典古方、名医名方作为中药新药研发的主要来源。不可否认,源于古方且临床仍较为广泛应用的中药新药研究,其有效性依据一般较为充分。但由于传统的制备工艺一般不适合于工业化生产,且多数传统制剂存在服药量大、生物利用度低、起效慢或口感差而难以服用等缺点,需要新的制备工艺对其进行改进。2.经验方的局限性

许多长期在一线工作的临床医师,根据自己多年来的潜心研究与观察,形成了对某一疾病有独特效果的经验处方。这类处方有些是在古方的基础上化裁而来,多数符合中医药理论;有些是祖传经验方,这些组方中经常含有较少应用的中药材,对其性味、归经等药理特性尚不够明确,中医药理论难以解释。这类处方的有效性基础是肯定的,但又是相对的,一人、一地的经验,不一定适合大规模的人群。为了更好地反映这类处方作为广泛用于临床的可能价值,应系统整理、归纳已进行的临床观察,分析其用药特点与用药人群,初步评价其临床疗效,并与已上市的同类药物进行比较,说明其开发为成药的优势。对于以中医药理论指导组成的复方制剂,为了考察其临床的应用价值,应根据所拟订的功能主治,通过多方面的药理活性及作用靶点的观察,综合分析其开发价值。3.有效成分制剂的风险性

根据对有效成分药理活性的研究结果而制成的制剂逐渐增多,这些制剂的临床定位更加明确,临床研究的目的更加清楚,特别是质量控制方面更加全面和有针对性。但是,由于临床疾病往往不是单一因素造成的,且人体疾病与动物模型的病理基础不同,根据非临床的研究结果进入临床研究后,受试物在人体的药理作用往往不能与非临床试验结果一致。所以,根据对有效成分的药理活性研究结果为线索进行新药研制,其开发风险是非常大的。4.中药新药创制步伐的滞后性

近年来,虽然有“重大新药创制”专项等国家基金的支持,但我国近年获批上市的中药新药数量却急剧减少。据有关数据表明,2011—2013年批准上市的中药新药(1~6类)数量分别为21、21、15个,说明我国中药新药研制水平亟待提高。有学者提出,研发理念突出“以临床需求为引导,临床疗效为特色”,药品的研发首先必须针对治疗某种疾病的临床需求,在尽可能了解疾病病理机制的基础上,有针对性地进行筛选,发现“安全、有效、可控”的候选药物才能进入新药开发。按照“从病到药”思路开发出来的新药能够明确针对某种疾病,进而产生一定的疗效,也就可以很快被有这种疾病的市场接受。自我国加入世界贸易组织(WTO)后,我国中药发展面临诸多的机遇,但与此同时,中华民族传统医药正经历前所未有的挑战,我国医药工业面临着新的调整和变化以及“洋中药”对我国中药市场的冲击。因此,加快中药新药的创制步伐,开发高技术含量的中药新产品,改变我国目前以资源输出为主的中药外贸格局,这对加速中药走向世界的进程,意义十分重大。第二节 数据挖掘技术在方剂组方规律研究中的应用概况

随着现代信息技术的发展和计算机在医学领域的应用,医学研究者逐渐从直面众多医疗信息、医疗经验的困境中走了出来。其中,数据挖掘技术就是计算机在医学领域应用的典型代表。数据挖掘(data mining,DM)又称数据库知识发现(knowledge discover in database,KDD),是指从数据库的大量数据中揭示出隐含的、未知的并有潜在价值信息的非平凡过程,是数据库技术、统计学、机器学习、知识工程、信息检索、人工智能、数据可视化以及高性能计算机等多学科交叉的研究领域。数据挖掘是一个完整的过程,一般而言,数据挖掘包括:问题定义、数据提取、数据清洗与转换、数据挖掘、模式评估、知识表示等几方面。数据挖掘技术已经在中医药领域的名老中医经验传承、疾病、证候、方剂、中药等方面均得到了广泛的应用,方剂的数据挖掘分析就是其中的重要领域之一。采用数据挖掘技术对有效方剂进行研究,可以全面解析其中的规律,对深入开展中药新药的研究提供很好的借鉴和参考,并具有重要的指导意义。

中药新药研发过程与化学药、生物技术药从实验室到临床的发现模式不同,以人体临床试验结果为基础进行新药研发是中药的显著特点。历代中医经过长期临床实践,积累了大量有效方剂和用药经验,以图书文献和在世的名医为载体得以保存。采用数据挖掘技术,对数据库中的名老中医医案、验方、古代方剂、民族药等数据的挖掘,从数据中寻找组方规律,以数据挖掘和分析计算所确定的组方为基础,结合专家经验判断,再进行有针对性的处方筛选,将提高命中率。这种新药处方发现方法,突破了以往完全依赖于实验评价和个人经验的局限,创新了现代中药处方的发现方法。

组方用药规律研究是中医药传承和发展的核心内容之一,通过对疾病、证候、名老中医以及中医临床医生本人用药规律的分析,可以阐明和总结药物应用的一般规律,直接指导临床实践,提高临床疗效;同时,以药物为连接点,进一步可以探讨治则治法、病因病机、配伍机制;通过用药规律的分析,还可以为中药新药的创制提供处方来源,指导新药研发。为此,加快中医组方用药规律研究至关重要。但是,中医药数据挖掘的对象是中医药领域中积累的海量数据,这些数据的属性既有离散型、又有连续型和混合型的特点,挖掘过程需要人机交互、多次反复,在中医药专业背景知识引导下,针对具体问题,选择合适的数据挖掘方法。同时,数据挖掘是从大量的数据中抽取出潜在的、有价值的知识的过程,融合了数据库、人工智能、机器学习、统计学、知识工程、面向对象方法、信息检索、高性能计算以及数据可视化等最新技术的研究成果,是一个多学科交叉研究领域。因此,数据挖掘具体方法需要有计算机、统计学等多学科交叉人员才能熟练应用,不易被中医药临床人员和学术继承人等所掌握,这给数据挖掘方法在中医药领域中的应用带来困难和挑战。数据挖掘方法的应用是有力的辅助手段,如何将相关挖掘方法进行集成并形成相应的软件,是数据挖掘方法在中医药领域应用的重要方向。为此,中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合开发了中医传承辅助系统(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System)(TCMISS)。该软件将已有的一般统计法、文本挖掘、关联规则、复杂系统熵方法等挖掘分析方法加以集成,并将相关的分析算法进行软件化,已经在名医医案数据挖掘、疾病方剂用药规律分析等方面得到了广泛的应用,是用来挖掘分析方剂用药规律的有力工具。应用该软件对已有的中药成方制剂进行挖掘分析,可以阐明和总结现有中成药组成药物的一般规律,指导临床实践;同时,以疾病为纲、药物为目进行纵横分析,可以为中药新药的创制提供借鉴,为中药新药的深度研发提供参考。第二章 『中药成方制剂』概况及其结构化数据库构建第一节 《中药成方制剂》概况及其数据的结构化处理一、《中药成方制剂》的概况《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》(以下简称为《中药成方制剂》)是中药成方制剂的国家标准,共21册(中药共20册,藏药等民族药物1册),收录4052种中成药,所收载的品种均基于临床应用,品种来源明确,质量可控,安全有效。其不仅规范了中成药的质量标准,也代表了临床使用的主流,对其进行研究,不仅为临床用药提供了丰富的参考资料,也为新药研发提供了临床依据和处方来源。二、数据的结构化处理

中医数据本身具有零散、非结构化、非标准等问题,因此,在数据挖掘前,必须经历数据的前处理阶段,以保证数据挖掘结果的可靠性。先将《中药成方制剂》中涉及的中成药品种进行结构化数据库的构建,在此基础上,从其主治疾病和单味中药的用药规律横纵两个维度作挖掘分析,从全新角度解读《中药成方制剂》在常见疾病中的应用情况、用药特点和组方规律,为常见疾病的中医防治提供借鉴,并为新药研发前期药物筛选提供依据和研究思路。

纵观全书,共涉及4052种中成药,虽均为国家标准,但系多年分批审核通过,且许多是由地方标准升为国家标准,因此在中药名称、中成药中所含的小复方等方面,存在一些不规范的现象。此外,由于研究本身需要,还需要去除对数据的干扰因素,如药品的炮制品等。综上所述,需要通过建立一系列主题词表,对凌乱的数据进行数据清洗,使其成为结构化数据,以保证分析结果的准确性。数据的结构化处理步骤如下。1.中药名称规范化

通过整理,发现共有277味药物存在中药名称不规范现象,需要对其进行规范化处理 [见附录,主题词对照表(一)] 。参照标准:2010年版《中国药典》第一部。

处理原则:(1)《中国药典》中收录的药物,严格按照标准正名。如“麦门冬”规范为“麦冬”,“藿香”为“广藿香”。(2)省略药物炮制方法,除非《中国药典》中将炮制品单列。如“白术(土炒)(麸炒)(米泔水炒)”均统一为“白术”。(3)《中国药典》中暂未收录的药物,均使用统一的名称,以保证数据整齐即可。如“梨清膏;梨膏;雪梨清膏;雪梨;莱阳梨清膏”统一规范为“梨”。2.方剂药物规范化

本部分需将中成药划分至最小的单元,即单味中药,以保证分析的准确性。但许多中成药本身又含有小复方,如下文所示,若不处理就直接分析,将干扰统计结果,因而对其要进行整理。发现共有16种成方制剂中包含的小复方需要进行规范化处理[见附录,主题词对照表(二)]。

比如:复方珍珠暗疮片,其中含有“暗疮干浸膏粉”,其本身就是一个小方剂,包含了金银花、蒲公英、木通、地黄等药物。3.方剂功效、主治规范化

参照标准如下。(1)《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语 疾病部分GB/T 16751.1-1997》(2)《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语 证候部分GB/T 16751.2-1997》(3)《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语 治法部分GB/T 16751.3-1997》(4)《中医药学名词》 主编:中医药学名词审定委员会 出版社:科学出版社 出版时间:2005年3月

例1.保和丸(浓缩丸)(《中药成方制剂》第七册),用于食积停滞,脘腹胀满,嗳腐吞酸,不欲饮食。可以提取出:

主治疾病:积滞

中医证候:食积证

例2.千金止咳丸(《中药成方制剂》第七册),用于外感风寒咳嗽,痰热内蕴。可以提取出:

主治疾病:咳嗽

中医证候:风寒袭肺证;痰热蕴肺证第二节 《中药成方制剂》主治疾病、常用药物分布

整理完成共《中药成方制剂》4052种中成药数据的前处理之后,双录双核导入“中医传承辅助平台”。对《中药成方制剂》药物基本情况调研,分为疾病和药物两大部分。一、疾病分布

其中涉及中医疾病389种,排名前28位的如表2-1所示,确定疾病的种类,进而围绕疾病的方剂用药规律进行分析(频次≥100,疾病共28种)。表2-1 《中药成方制剂》中医疾病统计

所有主治疾病中,中成药涉及内科(肺系、心系、肝胆、脾胃、肾系等疾病)、外科、妇科、儿科,几乎涵盖西医呼吸、心血管、肝胆、消化、泌尿、内分泌、自身免疫性疾病、肿瘤等所有门类疾病。但排名较前的28种疾病显示:中成药在治疗肺系、心系、脾胃系、妇科和肢体经络等疾病中应用较多,表明中成药在现代医学中呼吸、循环、消化、妇科较有自己的独特之处。

在选择疾病后,针对以上病证进行逐个分析,包括统计分析,如“咳嗽”,分析其药物频次、归类、药性等,并且基于关联规则分析、熵聚类等方法得出咳嗽所最常用的药物组合,以网络图、柱状图等形式直观展示药物使用规律,并预测治疗该疾病潜在的新处方。二、药物分布《中药成方制剂》收载的中4052种中成药,共涉及2221味中药,排名靠前的87味药物(频次≥100)如表2-2所示,确定分析的中药种类,以围绕中药的方剂用药规律分析。表2-2 《中药成方制剂》中药统计续表

在选择中药后,针对以上药物进行逐个分析,包括统计分析,如“人参”,分析其主治的中医疾病、常用的中医证候、与其搭配药物等,并且基于关联规则分析、熵聚类等方法得出与人参配伍使用的药物组合,如“人参-白术”、“人参-陈皮”等,此后基于药物组合,以网络图等形式展示人参在治疗不同疾病中不同的配伍规律。第三章 分析流程第一节 疾病用药规律分析方法和流程

中医传承辅助平台软件(V2.0)是以人工智能、数据挖掘、网络科学等学科的方法和技术为支撑的数据采集和分析软件,已经在疾病用药规律总结、名老中医经验传承等方面得到了很好的应用。本章基于中医传承辅助平台对《中药成方制剂》的方剂数据库收载的具体疾病防治方剂,进行系统分析。分析的具体流程和方法如下。1 资料与方法

1.1 处方来源《中药成方制剂》中收载的有主治病症的方剂。

1.2 处方筛选

在《中药成方制剂》中筛选“主治”中明确疾病的方剂,剔除外用方剂,筛选出符合条件的相应方剂。

1.3 方剂的录入与核对

将上述筛选的方剂由专人录入中医传承辅助系统。考虑录入过程中可能出现的纰漏,在完成录入后,再由双人负责录入数据源的审核,以确保数据源的准确,而为数据挖掘结果的可靠性提供保障。

1.4 数据分析

通过“中医传承辅助平台”中“统计报表”模块及“数据分析”模块中“方剂分析”功能,进行组方规律分析。利用系统“数据查询”功能,按中医疾病名称提取出录入系统的方剂。然后点击相应功能按钮进行数据分析,包括:药物频次统计、组方规律分析、新方分析等。2 分析流程与实例

2.1 统计报表分析

打开中医传承辅助平台软件,进入统计报表系统,如图3-1、图3-2所示。图3-1 中医传承辅助平台(功能系统)界面图3-2 中医传承辅助平台统计报表系统界面

在统计报表系统中,选择方剂统计,根据分析的中医疾病提取相关数据。例如,以咳嗽为例,提取治疗咳嗽的方剂数据。在“中医疾病”栏中填写“咳嗽”,再点击“开始查询”,则将成方制剂中治疗咳嗽的成方制剂提取出来,共有437条方剂。点击“基本信息统计”按钮,则可以进行统计报表的分析,包括证候分布、药物频次、四气、五味、归经等的统计。如图3-3、图3-4所示。图3-3 统计报表系统中以中医疾病咳嗽为例提取数据界面图3-4 统计报表系统中以中医疾病咳嗽为例统计项目界面

根据分析目的的需要,依次点击相应的统计按钮,系统自动生成相应结果,例如咳嗽的证候统计,系统自动出现一个统计柱状图,详细结果可以点击“导出Excel”按钮,以文件的形式存储到相应文件夹即可。之后以表格的形式进行编辑整理。如图3-5所示。其他如药物频次、四气、五味、归经等的统计与此类同。图3-5 统计报表系统中证候统计界面(以中医疾病咳嗽为例)

2.2 方剂组方的关联规则分析

为进一步分析方剂的组方用药规律,应用软件的数据分析系统,进入后,点击“方剂分析”模块,根据分析的疾病,输入到相应栏目中,提取相应数据进行分析。如图3-6、图3-7所示。

在数据分析系统的方剂分析中,根据分析的中医疾病提取符合条件的数据。例如,以咳嗽为例,提取治疗咳嗽的方剂数据。在“中医疾病”栏中填写“咳嗽”,再点击“查询”按钮,则将成方制剂中治疗咳嗽的成方制剂提取出来,共有437条方剂。 在“组方分析”栏中依此点击“频次统计”、“组方规律”按钮,则可以进行相应分析,包括药物频次、方剂固有组方规律的统计。如图3-8所示。

在“组方分析”栏中点击“频次统计”按钮,则可以进行药物频次的统计,统计的结果自动生成,并可以点击“药频导出”按钮导出到相应文件夹,再进行整理分析。此处的频次统计与统计报表系统中的药物频次统计结果是一致的,在结果分析过程中,只要选择其中一个即可。如图3-9所示。图3-6 中医传承辅助平台(功能系统)界面图3-7 中医传承辅助平台数据分析系统(方剂分析)界面图3-8 中医传承辅助平台数据分析系统(方剂分析)组方规律分析界面图3-9 中医传承辅助平台数据分析系统(方剂分析)频次统计界面

在“组方分析”栏中的“组方规律”按钮,则可以进行方剂固有组方规律的统计,系统自动显示处方数目、涉及药物总数、支持度个数、置信度等。其中,支持度个数是可以根据分析的结果和需要进行设计的,系统自动设计为处方数目的20%(437*20%=87),置信度自动设计为0.9[支持度个数的意义:药物组合在所选处方中出现的频次(本参数≤处方总数)]。本参数默认为“处方数目”的20%,即支持度=20%。支持度个数=方剂数量*支持度。可根据实际数据量调节。置信度:“->”左边为A,右边为B。当A药物出现,B药物出现的概率。A出现后,本参数越接近1,说明B出现的概率越高。本参数可根据实际情况调整。以中医疾病咳嗽为例,提取出处方437条,涉及药物457味,点击“用药模式”,则出现统计结果,进一步点击“导出”按钮导出到相应文件夹,再进行整理分析。如图3-10所示。图3-10 中医传承辅助平台数据分析系统(方剂分析)组方规律分析界面

由于支持度个数为87(20%)时出现的数据很少,所以可以调整支持度个数,以获得更多的统计结果。以咳嗽为例,将支持度调整为44(10%),则统计出24条数据,包括中药12味,其意义即为:12味中药,组成了治疗咳嗽最常用的药对或核心组合,出现频度即为药对或核心组合在所有处方中出现的次数,如图3-11所示,甘草与苦杏仁,出现频度为104,即在治疗咳嗽的437首方剂中,有104首方剂中同时出现甘草与苦杏仁。

由于置信度设置过高时没有出现统计结果或结果很少,所以可以降低置信度,以获得统计结果。以咳嗽为例,将支持度设计为44,置信度设计为0.9时,没有统计结果。为获得结果,将置信度设计为0.8,点击“规则分析”按钮,出现3条规则,如图3-12所示。其意义即为:当有陈皮和桔梗同时使用时,有82.14%的处方中会同时出现甘草,表明药物配伍组方的概率大小。如果想获得更多的用药规则,则可进一步降低置信度,分析得到的结果可以通过软件的“导出”功能,导出后进行编辑整理。图3-11 中医传承辅助平台数据分析系统(方剂分析)组方规律分析界面图3-12 中医传承辅助平台数据分析系统组方规律中规则分析界面

为了更清晰地显示药物配伍之间的关系,应用软件的网络展示功能可以很好地表现出来。以咳嗽为例,提取出的数据有437条,在支持度个数设计为44时,统计出24个常用的药对和核心组合,涉及药物12味。在此基础上,点击“网络展示”按钮,将12味药物之间的关联关系以网络的形式展示出来,见图3-13。根据分析的目的,展示图可以有不同的布局,点击“重新布局”按钮可生成不同的网络图,选取其中比较适当的图,加以截屏,可以在文档中编辑加工即可。图3-13 中医传承辅助平台数据分析系统组方规律中网络展示界面

2.3 方剂组方的熵层次聚类分析

该软件集成的熵层次聚类方法,可以挖掘得到潜在的组合。这种药物组合可能是处方中不常用的,也可能会生成不同于已有方剂的新处方,应用软件的新方分析可以进行相应分析。以咳嗽为例,点击“新方分析”按钮后出现相应界面,以默认的相关度为8,惩罚度为2,点击“聚类”按钮,则通过熵层次聚类的数学算法得到相应组合,有2味药、3味药、4味药等。在此基础上,点击“提取组合”按钮,得到两个数据表,左侧的数据表即为潜在的药物组合,右侧的数据表即为生成的新处方,这些新生成的处方组成不同于数据库已经有的治疗咳嗽的437首方剂,这些方剂有值得进一步临床验证或开发研究的价值,如图3-14所示。这些结果均可以通过“导出”按钮进行导出,然后根据需要进行编辑整理。3 疾病治疗方剂中含药对方剂的深入分析

选取主治疾病的方剂,在用药规律分析的基础上,可以选取其中常用或特殊药对进行深入分析。例如以“咳嗽”为例,其防治的方剂中,药对桔梗-甘草出现频率很高,并且桔梗甘草汤是经典名方,为进一步分析含桔梗-甘草药对的方剂的组方规律,可以先选取其中的方剂,然后进行相应的组方规律分析,分析步骤和方法与“方剂组方关联规则分析”相同。选取治疗咳嗽方剂中含桔梗-甘草药对的步骤为:应用软件的数据分析系统,进入后,点击“方剂分析”模块,在“中医疾病”栏中填写“咳嗽”,再点击“查询”按钮,则将成方制剂中治疗咳嗽的成方制剂提取出来,共有437首方剂。再在“指定中药”栏中填写“桔梗”,点击“在结果中查询”按钮,提取得到咳嗽方剂中含“桔梗”方剂151首方剂(图3-15);之后在“指定中药”栏中将“桔梗”改为“甘草”,再次点击“在结果中查询”按钮,提取得到咳嗽方剂中含“桔梗-甘草”方剂96首方剂(图3-16)。然后,在“组方分析”栏中依此点击“频次统计”、“组方规律”按钮,进行相应的分析,包括药物频次、方剂固有组方规律的统计等。图3-14 中医传承辅助平台数据分析系统新方分析界面图3-15 中医传承辅助平台含药对(先提取桔梗)方剂提取界面图3-16 中医传承辅助平台含药对(桔梗-甘草)方剂提取界面第二节 药物使用规律分析方法和流程1 资料与方法

1.1 药物来源《中药成方制剂》中收载频次≥100的中药。

1.2 方剂的录入与核对

将上述筛选的方剂由专人录入中医传承辅助系统。考虑录入过程中可能出现的纰漏,在完成录入后,再由双人负责录入数据源的审核,以确保数据源的准确,从而为数据挖掘结果的可靠性提供保障。

1.3 数据分析

通过“中医传承辅助平台”中“统计报表”模块及“数据分析”模块中“方剂分析”功能,进行组方规律分析。首先,利用系统“统计报表”-“方剂统计”功能,按中药名称提取出相应方剂,进而对所选方剂药物的某些因素如主治疾病、药物频次、药物归经等进行分析。然后进入“数据分析平台”的“方剂分析”,进行组方规律分析、新方分析等。2 分析流程与实例

首先进行统计分析。

2.1 统计分析

2.1.1 中医疾病“统计报表系统”-“方剂统计”,以“人参”为条件进行检索,然后使用“基本信息统计”-“中医疾病”进行统计。具体见图3-17至图3-19。图3-17 “方剂统计”检索界面图3-18 “方剂统计”-“中医诊断”统计界面图3-19 “方剂统计”信息统计结果导出界面

导出Excel,共包含主治疾病112种,选取其中使用频次较高(频次≥10)的24种疾病,见表3-1。表3-1 含人参方剂中常用的主治疾病

2.1.2 常用药物频次分析

接表3-1,继续进行“药物频次”统计(图3-20)。

接着,导出Excel,操作同上。在307首方剂中,频次较高(频次≥50)的24味药物,见表3-2。图3-20 “方剂统计”-“药物频次”统计界面表3-2 含人参方剂常用药物使用频次

2.1.3 含人参方剂药性分析

接下来在刚才的界面,继续点击“四气统计”、“五味统计”和“归经统计”等,并导出Excel,制图如下(图3-21至图3-23)。(1)四气图3-21 四气统计(2)五味图3-22 五味统计(3)归经图3-23 归经统计

2.2 基于关联规则apriori算法组方规律分析

2.2.1 含人参方剂的用药高频核心组合分析

首先,提取核心药物组合。进入“数据分析系统”-“方剂分析”,选择含“人参”的方剂,点击“组方规律”-“用药模式”,见图3-24和图3-25。

将支持度个数设置为“64”,支持度20%(表示至少有64首方剂中出现,占总处方数的20%),得到常用核心药物组合共45个,其中2味药的药对有26个,3味药药物组合15个,4味药药物组合4个。点击“导出”,整理后,见表3-3和表3-4。

软件采用规则分析,可实现以频次为核心进行分析,利用该软件分析得到含人参方剂中各味中药的使用频次,利用集成于系统中的apriori算法,选取合适的支持度,可提取出含陈皮常用药物组合及配伍特点。当支持度低时,得到的药物越多,可以全面获取药物的配伍情况;但若其过低,外围药物过多,难以把握用药规律。支持度设置升高,能很好地抓取该药物最核心的配伍组合,但若设置过高,则分析结果没有意义。故本研究选取3种支持度20%、30%和40%,全面、动态地展示药物核心的提取过程。遇有药物数量过大,则上调支持度为30%、40%和50%;若数量过低,则降低为10%、20%和30%。本为量体裁衣过程,不可拘泥,但研究结果都真实、可重复。图3-24 “方剂分析”-“组方规律”分析界面图3-25 “组方规律分析”界面表3-3 含人参方剂的用药高频核心组合分析(1)(支持度≥20%,置信度≥0.9)表3-4 含人参方剂的用药高频核心组合分析(2)(支持度≥20%,置信度≥0.9)

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