中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南2019(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者:中国临床肿瘤学会指南工作委员会

出版社:人民卫生出版社

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中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南2019

中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南2019试读:

前言

基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展,制定中国常见癌症的诊断和治疗指南,是中国临床肿瘤学会(CSCO)的基本任务之一。近年来,临床诊疗指南的制定出现新的趋向,即基于诊疗资源的可及性,这尤其适合发展中或地区差异性显著的国家和地区。中国是幅员辽阔,地区经济和学术发展不平衡的发展中国家,CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此,CSCO指南的制定,要求每一个临床问题的诊疗意见,需根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别,同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证据级别高、可及性好的方案,作为Ⅰ级推荐;证据级别较高、专家共识度稍低,或可及性较差的方案,作为Ⅱ级推荐;临床实用,但证据等级不高的,作为Ⅲ级推荐。CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见,确定推荐等级,便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信,基于证据、兼顾可及、结合意见的指南,更适合我国的临床实际。我们期待得到大家宝贵的反馈意见,并将在更新时认真考虑、积极采纳合理建议,保持CSCO指南的科学性、公正性和时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会2019年1月CSCO诊疗指南证据类别(2019)CSCO诊疗指南推荐等级(2019)CSCO黑色素瘤诊疗指南(2019)更新要点(与2017版相比)

1.新版指南在皮肤、黏膜、眼黑色素瘤3部分基础上,新增肢端来源黑色素瘤治疗原则。

2.根据2019版CSCO指南撰写规范,2017版中的“基本策略”和“可选策略”统一修改为“Ⅰ级专家推荐”“Ⅱ级专家推荐”和“Ⅲ级专家推荐”,并标注了医学证据水平。1 黑色素瘤诊疗总则黑色素瘤的MDT诊疗模式【注释】

1.黑色素瘤的诊治应重视多学科团队(multidisciplinary team,MDT)的作用,推荐有条件的单位将尽可能多的黑色素瘤患者的诊疗纳入MDT的管理。

2.MDT的实施过程中由多个学科的专家共同分析患者的临床表现、影像、病理和分子生物学资料,对患者的一般状况、疾病的诊断、分期/侵犯范围、发展趋向和预后作出全面的评估,并根据当前的国内外治疗规范/指南或循证医学依据,结合现有的治疗手段,为患者制定最适合的整体治疗策略。

3.MDT原则应该贯穿每一位患者的治疗全程。

4.MDT团队应根据治疗过程中患者机体状况的变化、肿瘤的反应而适时调整治疗方案,以期最大幅度地延长患者的生存期、提高治愈率和改善生活质量。2 黑色素瘤的诊断原则2.1 影像诊断原则上述证据级别全部为2A类证据【注释】

对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者,活检一般建议完整切除,不建议穿刺活检或局部切除,部分切取活检不利于组织学诊断和厚度测量,增加了误诊和错误分期风险。如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的,可行局部切取活检。

前哨淋巴结活检是病理分期评估区域淋巴结是否转移的手段。肿瘤厚度>1mm推荐行前哨淋巴结活检。通常不推荐对原发肿瘤厚度≤0.8mm的患者行前哨淋巴结活检,传统的危险因素例如溃疡、高有丝分裂率及淋巴血管侵犯在这些患者前哨淋巴结活检中的指导意义有限。这些危险因素一旦出现,是否行前哨淋巴结活检需考虑患者的个人意愿。病灶厚度为0.8~1.0mm的可结合临床考虑行前哨淋巴结活检[3-6]。

如临床怀疑区域淋巴结转移,建议首选淋巴结超声,淋巴结转移[7]的超声表现特征:淋巴结呈类圆形,髓质消失,边缘型血流。

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1.送检标本处理:标本需完整送检,手术外科医生做好标记切缘,10%福尔马林液固定标本达6~48小时。

2.专家组建议病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度、是否伴有溃疡,这两个指标与T分期直接相关,也是判断预后最重要的特征[1-4]。在第八版AJCC肿瘤分期中,对于T1期肿瘤进行了重新定义,T1a为肿瘤厚度<0.8mm,且不伴有溃疡。T1b为肿瘤厚度介于0.8mm及1.0mm之间,无需考虑有无溃疡的形成,或肿瘤厚度<0.8mm,伴有溃疡。另外,出于精确性和可操作性的目的,肿瘤厚[5]度要求精确到小数点后一位即可。

3.有丝分裂率(mitotic rate,MR)是肿瘤增殖的指标,记为每平方毫米的有丝分裂细胞数。第八版AJCC分期指南继续沿用“热点”[4,6]技术推算有丝分裂率,但不再影响肿瘤T分期。Barnhill等比较了MR与溃疡作为局限期黑色素瘤预后的重要性,对MR和溃疡、肿瘤厚度进行多因素分析,发现MR(<1、1~6、>6)是最重要的独立预后因素。另外还有很多研究也证实了MR是皮肤黑色素瘤的重要预后

[7-10]因子。MR≥1的患者疾病特异生存期(DSS较差)是预后的独[11,12]立不良因素。

4.对切缘阳性的,需描述范围(如是原位还是浸润性);切缘阴性的,美国病理学家协会(CAP)指南要求以毫米为单位报告显微镜下测量的肿瘤与切缘的横向或纵向距离。

5.微卫星灶指直径大于0.05mm,距离原发灶至少0.3mm的真皮网状层、脂膜或脉管中的瘤巢,与区域淋巴结转移相关性高。初次活检或扩大切除标本中出现局部微卫星灶分期归为N2c(ⅢB期);出现微卫星灶的患者需要做前哨淋巴结活检,若前哨淋巴结阳性,则分期[13,14]为N3(ⅢC期)。

6.建议所有患者治疗前都做基因检测,目前成熟的靶点是BRAF、CKIT和NRAS,与预后、分子分型和晚期治疗有关。黑色素瘤依基因变异可分为4种基本类型:①肢端型;②黏膜型;③慢性日光损伤型(CSD);④非慢性日光损伤型(non-CSD,包括原发病灶不明型)。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤,日光曝露较多,高倍镜下可观察到慢性日光晒伤小体,国外资料显示28%的黑色素瘤患者发生KIT基因变异(突变或拷贝数增多),10%发生BRAF变异,5%发生NRAS变异;肢端型和黏膜型发生KIT基因变异较多,其次为BRAF突变;非慢性日光损伤型,如躯干黑色素瘤,大部分发生BRAF基因V600E突变(60%)或NRAS突变(20%)[15-18]。我国502例原发黑色素瘤标本KIT基因检测结果显示总体突变率为10.8%,基因扩增率为7.4%;其中肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明型分别为11.9%和7.3%,9.6%和10.2%,20.7%和3.4%,8.1%和3.2%及7.8%和5.9%。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%,肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%,其中15号外显子的V600E是最常见的突变位点(87.3%)。多因素分析显示KIT基因和BRAF基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素,危险系数分别为1.989(95%CI:1.263~3.131)和1.536(95%CI:1.110~2.124),P分别为0.003和[19,20]0.01。

7.针对皮肤切缘和早期黑色素瘤,不推荐冰冻病理。

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1.外科切缘是指外科医生进行手术时测量到的临床切缘,而不是病理医生测量的大体或病理切缘。可根据患者具体的原发病灶解剖结[1-7]构和功能对切缘进行调整。通常需要根据活检病理报告的厚度来决定进一步扩大切除的切缘。对于活检病理未能报告明确深度,或病灶巨大的患者,可考虑直接扩切2cm。

2.原位癌对于面积较大的原位癌,如雀斑痣样黑色素瘤,可能需[8]要大于0.5cm的切缘才能保证完整切除。皮肤科的慢Mohs显微描[9]记手术对于部分原位癌切除有帮助。对于部分切缘阳性无法手术的患者,可行咪喹莫特外敷或局部放疗(2类证据)。

3.外科手术标准:皮肤黑色素瘤的切除要求完整切除皮肤以及深达肌筋膜的皮下组织。对于T1及部分T2病变,局部复发与8mm距离[10,11]相关,1cm切缘能降低复发率,厚度>2mm的肿瘤,1cm的[9-12]切缘是不够的,需要达到2cm。通常无需切除筋膜,但对浸润[13]较深的原发灶(>4mm)可考虑切除筋膜。[14,

4.危险因素:包括溃疡、高有丝分裂率及淋巴血管侵犯等15]。

5.厚度>1mm的患者可考虑进行SLNB,可于完整切除的同时或分次进行。鉴于我国皮肤黑色素瘤的溃疡比例发生率高达60%以上[16],且伴有溃疡发生的皮肤黑色素瘤预后较差,故当活检技术或病理检测技术受限从而无法获得可靠的浸润深度时,合并溃疡的患者均推荐SLNB。SLNB有助于准确获得N分期,提高患者的无复发生存[17]率,但对总生存期无影响。前哨淋巴结内低肿瘤负荷(前哨淋[18]巴结的转移灶直径<0.1mm)的患者无需接受扩大淋巴结清扫。

6.针对皮肤切缘和早期黑色素瘤,不推荐冰冻病理。

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1.对于前哨淋巴结阳性的ⅢA~ⅢC患者的区域淋巴结处理:

以往所有经前哨淋巴结活检(SLNB)证实区域淋巴结存在微转移的患者,都被推荐行即刻的区域淋巴结清扫术(CLND)。预测非前哨淋巴结存在转移风险的因素包括前哨淋巴结内的转移负荷、前哨淋巴结阳性的数目以及原发灶的浸润深度和溃疡情况。

但最新的两项Ⅲ期多中心随机对照临床研究,DeCOG-SLT研究和MSLT-Ⅱ临床研究的结果显示,对于前哨淋巴结微转移的患者,即刻的CLND与观察组相比,并未能改善患者的总生存时间,在无复发[1,2]生存时间方面的获益也存在争议。故目前对于经SLNB证实区域淋巴结微转移的Ⅲ期患者,可考虑行即刻清扫,亦可行区域淋巴结的密切监测。监测内容至少包括每3~6个月的区域淋巴结超声检查,可具体根据预测淋巴结复发的风险而定。

中国患者的原发病灶Breslow平均浸润深度较深,故前哨淋巴结的阳性率及清扫后非前哨淋巴结的阳性率都较欧美的数据高,都约28%~30%。故对于中国患者前哨淋巴结阳性后,是否可以摒弃区域淋巴结清扫尚存在争议,特别对于Breslow浸润深度厚和存在溃疡的患者,临床应谨慎处理。[3]

2.淋巴结清扫原则:(1)区域淋巴结须充分清扫(2)受累淋巴结基部须完全切除(3)通常来说,切除并检出的淋巴结个数如下:腹股沟≥10个,腋窝≥15个,颈部≥15个(4)在腹股沟区,若临床发现有髂窝淋巴结转移迹象淋巴结,或腹股沟淋巴结数≥3个,可考虑行预防性的髂窝和闭孔区淋巴结清扫(5)如果盆腔CT检查证实存在转移,或证实Cloquet(股管)淋巴结转移,推荐行髂窝和闭孔区淋巴结清扫(6)对于头颈部原发的皮肤黑色素瘤的患者,若存在腮腺淋巴结显性或微转移,都建议在颈部引流区域淋巴结清扫的同时,行浅表腮腺切除术。(7)如受客观条件所限仅行转移淋巴结切除,需采用淋巴结超声或CT、MRI严密监测淋巴结复发情况。

3.对于存在临界可切除的区域淋巴结转移,或术后具有高复发风险性的患者,可考虑推荐参加新辅助治疗研究。已有相关的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究证实,免疫或靶向的新辅助研究能够使部分患者疾病降期,甚至出现病理完全缓解,期望能提高手术切除率和延长无病生存[4,5]和总生存。

4.移行转移(in-transit metastasis)指原发病灶(周围直径2cm以外)与区域淋巴结之间,通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节。

5.卫星灶(satellite)指在原发病灶周围直径2cm内发生的转移结节。

6.对于孤立性的可切除的移行转移,若能根治性切除原发病灶和转移灶,且区域淋巴结无显性临床转移证据时,则同样推荐行前哨淋巴结活检。

7.隔离热灌注化疗(ILP)和隔离热输注化疗(ILI)主要用于肢体移行转移的治疗。ILI是一种无氧合、低流量输注化疗药物的局部治疗手段,通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰。有研究[6-8]称Ⅲ期MM有效率约80%,CR率达31%~63%。

8.瘤体内药物注射:其作用机制为局部消融肿瘤和诱导全身抗肿瘤免疫。

9.T-VEC溶瘤病毒瘤内注射治疗:T-VEC为HSV-1衍生的溶瘤免疫治疗药物,已被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤,并可诱导远处部位肿瘤细胞死亡。最新的研究报道,对部分无法切除额转移性黑色素瘤,T-VEC瘤内注射持续超过6个月的有效率约为16%,其有效性在[9]AJCC第七版的ⅢB和ⅢC中被证实,特别是对于初治的患者。

10.其他的转移灶的局部治疗还包括射频消融、PV-10、BCG、IFN或IL-2的瘤内注射。

11.系统性治疗参见Ⅳ期。

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1.转移灶切除应符合R0切除的原则。如有残余病灶,则应按不可切除的Ⅳ期对待。

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A 对于ⅡB~Ⅲ期的高危黑色素瘤患者,推荐大剂量干扰素辅助治疗。多项临床研究证实大剂量干扰素α-2b能延长患者的无复发生存[1-3]期,但并未显著改善总生存。大型meta分析同样证实上述观点[4]

。而目前干扰素的给药剂型、最优剂量和给药时间仍在探讨中[5-11][12],长期随访数据提示,并不是所有患者获益,存在溃疡ⅡB-Ⅲ的患者,大剂量干扰素辅助治疗能降低无复发生成和无远处转[13,14]移风险。长效干扰素(PEG-IFN)方面,EORTC18991,是迄今为止使用PEG-IFN辅助治疗Ⅲ期患者的最大型研究,该研究显示长效干扰素在RFS方面有明显优势(P=0.05),但对于DMFS和OS无差别,亚组分析表明,显微镜下淋巴结转移患者以及原发肿瘤有溃疡的患者在RFS、OS和DMFS方面有最大的获益。FDA于2011年批准了长效干扰素治疗高危Ⅲ期术后黑色素瘤。但由于长效干扰素国内并没有成熟的临床研究数据,所以本指南不做推荐。

B 2015年10月美国FDA批准CTLA-4单抗伊匹木单抗(Ipilimumab)用于Ⅲ期黑色素瘤术后的辅助治疗,该Ⅲ期随机对照研究(NCT00636168)纳入Ⅲ期皮肤恶性黑色素瘤完全切除术后的

[15]患者,随机分为伊匹木单抗组和安慰剂对照组,伊匹木单抗组5年的无复发生存率是40.8%,安慰剂组是30.3%。伊匹木单抗组5年的总生存率是65.4%,安慰剂组是54.4%。亚组分析显示,伊匹木单抗组可显著提高原发灶溃疡以及淋巴结微小转移合并原发灶溃疡(相当于部分ⅢA和ⅢB期)患者或大于3个淋巴结受累的ⅢC期患者的生存时间。但伊匹木单抗组免疫相关的3/4级不良事件的发生率是41.6%,而在安慰剂对照组是2.7%。伊匹木单抗组中52%的患者由于不良反应中断,5名患者(1.1%)死于免疫相关的不良事件。目前该药物国内尚未上市,且缺乏与干扰素的直接对照。同时鉴于10mg/kg剂量的高毒副作用,2019年NCCN并未将其纳入辅助治疗方案。

C 2017年12月,美国FDA批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)作为ⅢB、ⅢC或者Ⅳ期完全切除的皮肤黑色素瘤患者术后的单药辅助治疗。该获批是基于CheckMate 238 Ⅲ随机对照研究[16],该研究对比纳武利尤单抗(3mg/kg)与伊匹木单抗(10mg/kg)在ⅢB、ⅢC、Ⅳ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗,12个月的RFS率分别为70.5%和60.8%,纳武利尤单抗组复发或死亡风险较伊匹木单抗组下降35%(HR0.65,P<0.001);而纳武利尤单抗组3~4级不良反应发生率只有14.4%,显著低于伊匹木单抗组的45.9%。

D 2017年6月,FDA接受了帕博利珠单抗(pembrolizumab)的补充生物制剂许可申请,用于高风险Ⅲ期黑色素瘤手术完全切除患者的辅助治疗,目标日期2019年2月16号之前批复。此项申请是基于大[17]型3期临床研究KEYNOTE-054数据。该研究纳入完全切除的Ⅲ期患者(包括ⅢA、ⅢB、ⅢC淋巴结转移1~3个以及ⅢC淋巴结转移超过4个),结果提示与安慰剂相比,帕博利珠单抗辅助治疗1年能显著延长患者的无复发生存期。帕博利珠单抗组1年无复发生存率为75.4%,安慰剂组为61%,无复发风险下降43%。

E 对于ⅡC、ⅢA、ⅢB期的患者可以选择维莫非尼[18](vemurafenib)单药辅助治疗,BRIM8研究是维莫非尼单药辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。入组患者为ⅡC-ⅢC期术后BRAF V600突变的黑色素瘤患者,结果显示在ⅡC-ⅢB期患者中,安慰剂组中位DFS为36.9个月,而维莫非尼组尚未达到,维莫非尼可降低46%的复发转移风险,但上述获益未在ⅢC期患者中观察到。[19,20]

F 基于COMBI-AD临床研究结果,2018年4月30日,美国FDA批准dabrafenib联合trametinib用于BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。该研究对比Dabrafenib联合Trametinib和安慰剂在Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗的疗效,与安慰剂组相比,联合治疗组疾病复发或死亡风险显著降低53%,安慰剂组中位RFS16.6个月,而联合治疗组尚未达到;安慰剂组3年、4年无复发生存率分别为40%和38%,联合治疗组分别为59%和54%。联合治疗在所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益。3.2.2 淋巴结辅助放疗

辅助放疗可提高局部控制力,但未能改善无复发生存时间或总生存时间,可能增加不良反应(水肿、皮肤、皮下组织纤维化、疼痛等)。仅推荐用于以控制局部复发为首要目的的患者,或在无法进行全身性辅助治疗的患者中作为备选。淋巴结区复发的高危因素包括:临床显性淋巴结转移的囊外侵犯(肉眼或镜下);腮腺受累淋巴结≥1个;颈部或腋窝受累淋巴结≥2个,腹股沟受累淋巴结≥3个,颈部或[21,22]腋窝淋巴结≥3cm,和/或腹股沟淋巴结≥4cm(2B类证据)。目前缺乏中国循证医学证据。

目前尚未建立统一的放疗剂量,常用剂量包括:

◆ 50~66Gy/25~33Fxs/5~7周

◆ 48Gy/20Fxs/连续4周

◆ 30Gy/5Fxs/2周(每周两次或隔天一次)

应由有经验的放射肿瘤医师来确定淋巴结辅助外照射治疗的最佳方案。较新的放射治疗方式,例如IMRT或容积调强技术(VMAT),可降低淋巴结辅助放疗的毒性风险,并应在适当可行时加以考虑。

附录:皮肤黑色素瘤常用的术后辅助治疗方案

大剂量IFNα-2b:2

1500万IU/m d×4w+900万IU tiw×48w治疗1年。

帕博利珠单抗的单药方案:

200mg或2mg/kg q3w,治疗1年。

纳武利尤单抗的单药方案:

3mg/kg q2w,治疗1年。

Dabrafenib联合Trametinib方案:

Dabrafenib(150mg,每日2次),Trametinib(2mg,每日1次),治疗1年。

维莫非尼的单药方案:

960mg,每日2次,治疗1年。

伊匹木单抗方案

10mg/kg q3w ×4次,序贯10mg/kg q12w,治疗3年。参考文献

1.Kirkwood J M,Ibrahim J G,Sosman J A,et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage Ⅱ B- Ⅲ melanoma:results of intergroup trial E1694/S9512/C509801.J Clin Oncol,2001,19(9):2370-2380.

2.Kirkwood J M,Ibrahim J G,Sondak V K,et al. High-and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma:first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190.J Clin Oncol,2000,18(12):2444-2458.

3.Kirkwood J M,Strawderman M H,Ernstoff M S,et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma:the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684.J Clin Oncol,1996,14(1):7-17.

4.Mocellin S,Pasquali S,Rossi C R,et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma:a systematic review and meta-analysis.J Natl Cancer Inst,2010,102(7):493-501.

5.Pectasides D,Dafni U,Bafaloukos D,et al. Randomized phase Ⅲ study of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in patients with resected high-risk melanoma.J Clin Oncol,2009,27(6):939-944.

6.Cascinelli N,Bufalino R,Morabito A,et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme.Lancet,1994,343(8902):913-914.

7.Hauschild A,Weichenthal M,Rass K,et al. Efficacy of low-

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