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作者:乔树宾

出版社:人民卫生出版社

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冠心病诊疗进展

冠心病诊疗进展试读:

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图书在版编目(CIP)数据

冠心病诊疗进展/乔树宾主编.-北京:人民卫生出版社,2013

ISBN 978-7-117-17525-8

Ⅰ.①冠… Ⅱ.①乔… Ⅲ.①冠心病-诊疗 Ⅳ.①R541.4

中国版本图书馆CIP据数核字(2013)第139898号

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冠心病是威胁人类生命和健康的严重疾病。近年来,一些西方发达国家由于切实采取了有效的预防措施,控制危险因素,冠心病发病及死亡均在下降。我国冠心病患病率及死亡率总体低于西方人群,但近年来发病及死亡呈明显上升趋势。数《中国心血管病报告》记载,2006年我国冠心病死亡粗率城市为42.1/10万人,农村为22.2/10万人;但2009年冠心病死亡粗率城市已增至94.9/10万人,农村为71.27/10万人。我国每年约新发心肌梗死50万人,现患心肌梗死200余万人。我国冠心病发病和死亡增加主要与快速城镇化、人口老龄化及高血压、吸烟、高胆固醇血症、超重、肥胖、糖尿病及不合理膳食、不良生活方式等危险因素持续增长有关。控制冠心病危险因素,预防冠心病发病,减少冠心病死亡已成为我国政府、专业工作者及公众面临的重要公共卫生问题。

冠心病的诊断、治疗和预防近年来取得重要进展。心血管影像学的发展,使冠心病无创性诊断的准确性大为提高;血清生物标记物的广泛应用,使心肌损害诊断的敏感性和特异性增加;大量循证医学研究为他汀类药物、抗血小板药物、抗凝药物治疗冠心病(包括急性冠状动脉综合征)及一级和二级预防奠定了基础;血管重建技术的发展降低了急性冠状动脉综合征及严重冠状动脉病变患者的病死率,改善了心绞痛症状,对血管重建的适应证也有了进一步认识。对冠心病的流行病学、心血管药物基因组学、心血管病个体化治疗、干细胞治疗及康复治疗的认识进一步深化。这些进展在很大程度上推进了冠心病诊断和治疗的进步。上述有关冠心病诊疗方面的进展,有的在不同的会议上做过报告,有的在不同的《心血管病进展汇编》中也有收载,但缺乏一部便于读者查找和阅读的专门介绍近年来冠心病诊疗进展的书籍。在临床医生有强烈需求的情况下,《冠心病诊疗进展》一书应运而生了。

本书主编乔树宾教授作为阜外心血管病医院冠心病诊治中心副主任,组织科室内工作在临床一线的中、青年心内科医师和院内相关科室的技术骨干,在繁忙的临床工作之余,翻阅大量参考文献,利用本院丰富的临床资源并结合本人的临床经验编写了本书。既反映了该领域的理论进展,更重视临床实践,使读者开卷有益,对日常临床工作能有所指导。

希望本书的出版能对全科医生、内科医生、心内科医生了解冠心病近年来的进展提供有益的参考,并能把这些进展应用到临床实践中去,为进一步提高我国冠心病临床诊断、治疗水平发挥一定作用。于中国医学科学院阜外心血管病医院2013年3月前 言

冠心病介入治疗在中国迅速发展,使许多冠心病患者改善了症状,提高了生活质量,甚至延长了生命。阜外心血管病医院在2012年的冠脉介入治疗量(PCI)已近12000例,质量达到了空前水平,居世界单个医疗机构治疗据量的前列。这些工作的顺利完成离不开冠心病诊治中心全体人员与兄弟科室间工作的密切配合,更离不开一线非介入医生的临床科研工作。阜外心血管病医院就有一批这样德才兼备、踏踏实实、勇于奉献和承担责任的专家学者。怀着感恩致谢的心情,希望为这些专家学者提供一个交流的平台,让他们的学识和宝贵经验或体会与大家见面。继《心血管介入治疗高级培训教程》和《肥厚性心肌病基础与临床》出版后,一直想组织阜外心血管病医院的专家学者编写一本偏重于冠心病临床方面的专著。自2002年陈在嘉、高润霖教授主编《冠心病学》出版后,冠心病诊断治疗相关的研究和技术发展很快,撰写冠心病诊治进展实为必要。于是邀请本院这些临床、科研一线的骨干撰写了此书。作者中有主任医师、博士生导师,也有临床、科研工作方面的新秀。

编辑前,在我的博士研究生陈石的帮助下,阅览了有关冠心病临床方面的大量文献,并将主要参考文献提供给作者参考。选题尽量贴近临床,撰写要求不同于陈在嘉、高润霖教授主编的《冠心病学》,既要结合指南反映新进展,又要尽量结合阜外的研究、流程或实际病例,希望能够出版一本实用而有阜外特色的临床专著。许海燕主任和袁晋青主任在血脂、血小板两章节的选题上提供了帮助。本书特别收集了阜外有特色的工作,如冠心病杂交治疗、移植性冠状动脉病等。

由于急性冠脉综合征的诊断治疗研究进展迅速,篇幅较大。还邀请了不同作者撰写了抗血小板治疗的不同方面。编辑过程中为了保证原作者的特点和风格,尽量不做删减,难免会出现不同程度的重复,请读者予以谅解。

正值国家自然科学基金申请之际,临床科研工作忙忙碌碌,作者们不辞辛苦完成撰写任务,令人感动。杨伟宪主任和我对每章节及内容进行了系统编排,有些稿件曾几易其稿。非常感谢陈在嘉、高润霖等教授的审阅,田月琴主任、陆鑫歆、王超、王兆然对本书的出版提供了无私的帮助,对人民卫生出版社李向东、赵慧楠编辑始终如一的支持和关怀表示感谢。特别感谢冠心病诊治中心的前辈及同仁,感谢您们平时的工作、无私的奉献和帮助。

希望本书的出版对冠心病的临床诊治有益,造福于患者。水平有限,难免疏漏、不妥,甚至错误,敬请指正。乔树宾2013年3月Table of Contents第一章 基础及影像诊断 第一节 高敏肌钙蛋白及多种标志物在ACS中的研究进展第二节 高敏C反应蛋白与冠心病第三节 冠状动脉侧支循环第四节 冠状动脉血运重建治疗的危险评价第五节 冠心病干细胞治疗的基础与临床研究进展第六节 心血管遗传药理学的临床应用第七节 冠心病的流行病学第八节 运动试验的现代观念第九节 超声心动图在冠心病诊治中的应用第十节 放射性核素心肌显像在冠心病的临床应用及进展第十一节 冠脉CT成像与冠状动脉造影对照第十二节 多排CT在急性冠脉综合征中的应用第十三节 磁共振在冠心病诊断中的价值参考文献第二章 血脂研究及治疗 第一节 血脂与动脉粥样硬化、冠心病的基础研究进展第二节 血脂与冠心病的流行病学及一级预防研究进展第三节 冠心病患者血脂的干预治疗研究进展第四节 调脂药物安全性第五节 特殊人群的血脂干预治疗参考文献第三章 冠 心 病 第一节 无症状性心肌缺血的识别与评价第二节 介入治疗时代急性心肌梗死心电图价值的再认识第三节 稳定性心绞痛患者无创检查评估、危险分层及预估第四节 稳定性心绞痛的药物治疗第五节 稳定性心绞痛患者血运重建治疗策略选择第六节 慢性稳定性心绞痛患者的生活方式管理第七节 冠状动脉痉挛第八节 自发性冠状动脉夹层第九节 冠状动脉微血管功能障碍第十节 冠状动脉瘤第十一节 年轻人冠心病第十二节 女性冠心病第十三节 移植物冠心病第十四节 老年冠心病的血运重建第十五节 冠心病的杂交治疗第十六节 外科大夫谈冠状动脉杂交技术第十七节 心脏性猝死与冠心病第十八节 缺血性心肌病的诊治进展第十九节 冠心病患者的IABP应用研究进展第二十节 冠状动脉旁路移植术前临床处理第二十一节 冠脉临界病变识别与介入治疗策略选择参考文献第四章 急性冠脉综合征 第一节 急性胸痛的诊治流程和鉴别诊断第二节 急性心肌梗死的分型第三节 ST抬高型心肌梗死的介入治疗第四节 急性心肌梗死的溶栓治疗及进展第五节 急性心肌梗死溶栓后的治疗选择第六节 急性心肌梗死时心律失常的治疗进展第七节 急性冠脉综合征患者的二级预防和康复治疗第八节 心源性休克的早期识别与处理第九节 非ST段抬高急性冠脉综合征的危险分层和预后第十节 非ST段抬高急性冠脉综合征血运重建及介入时机选择第十一节 非ST段抬高急性冠脉综合征的一般处理及抗缺血治疗第十二节 口服Ⅹa因子抑制剂在急性冠脉综合征长期治疗中的应用第十三节 血管性血友病因子与急性冠脉综合征第十四节 Kounis综合征研究进展参考文献第五章 冠心病的抗血小板和抗栓治疗 第一节 个体化抗血小板治疗的策略选择——争议与共鸣第二节 冠心病的抗血小板治疗第三节 PCI术后消化道出血第四节 质子泵抑制剂与抗血小板药物的相互作用第五节 冠心病女性患者的抗血小板治疗第六节 冠心病合并糖尿病患者的抗血小板药物治疗第七节 老年冠心病患者抗血小板治疗第八节 冠心病合并慢性肾脏疾病患者的抗血小板治疗第九节 冠心病介入术后需要非心脏外科手术患者的抗栓治疗第十节 冠心病合并血液病患者的抗血小板治疗第十一节 冠心病合并房颤的抗栓治疗第十二节 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂应用进展第十三节 肝素诱导血小板减少症(HIT)的处理第十四节 血小板功能和基因检测对抗血小板治疗的意义参考文献第六章 冠心病与其他疾病 第一节 冠心病合并糖尿病患者的血糖管理第二节 冠心病合并糖尿病的综合管理第三节 冠心病合并肺栓塞第四节 呼吸睡眠暂停与冠心病第五节 肾脏疾病与冠心病第六节 银屑病与冠心病第七节 HIV感染与冠状动脉性心脏病参考文献缩 略 词彩 图第一章 基础及影像诊断第一节 高敏肌钙蛋白及多种标志物在ACS中的研究进展

正如Braunwald所说:近20年来心血管领域一些最令人激动的发现都与生物标志物有关。从1954年Karmen A提出门冬氨酸转氨酶(AST)在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)升高,到现在高敏肌钙蛋白(hs-cTn)成为AMI的重要诊断依数之一,生物标志物在急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)的诊断和预后中已有了突飞猛进的发展。生物标志物是指具有某种特征性的生化指标,可由于或伴随疾病的发生和发展而改变,又随着疾病的痊愈而恢复。通过对它的测定可以获知机体当前所处生理、病理或治疗过程中的生物学进程。理想的生物标志物应该有高敏感性、高特异性、高准确性;测定重复性好;检测操作简便,又能在短时间获得结果;受性别、年龄、种族等因素影响小;测定结果能够为临床提供有价值信息并有助于指导治疗的特点。近期,我国在2012年10月发表了《高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的中国专家共识》,美国也在2012年11月发表了《2012年ACCF有关解释临床中肌钙蛋白水平升高原因的专家共识》。此外,其他多种有关ACS生物标记物的研究也已成为心脏病学领域中的热点,并给心脏病医生带来更多的有用临床信息。本文将就有关最新的高敏肌钙蛋白和其他标记物在ACS中的进展和应用进行回顾和阐述。一、高敏肌钙蛋白

肌钙蛋白(cTn)由三个不同的基因编码相应的蛋白组成。包括肌钙蛋白T(cTnT),肌钙蛋白I(cTnI),肌钙蛋白C。每一种蛋白都能够调节肌动蛋白和肌凝蛋白细丝活动,并在心脏收缩中起重要作用。肌钙蛋白C由两个基因编码组成,其中一个特异性的基因负责编码快缩骨骼肌,另一个则在慢缩骨骼肌和心肌上表达。而cTnT和cTnI由唯一的基因编码,因此cTnT 和cTnI具有良好的心脏特异性。

到目前为止,cTnI不论是在新生儿发育时期还是在病理状态下,均未在心脏外的组织中被发现过。而cTnT的情况则较为复杂,该蛋白的胎儿亚型在新生儿发育阶段曾被报道用cTnT最初的检测方法检出来过。这其中部分原因是cTnT与骨骼肌肌钙蛋白有抗体的部分交叉反应。也有人报道cTnT的亚型可以在骨骼肌病患者中再表达,尤其是在肾衰竭的患者中。目前,新抗体的检验方法在理论上能够去除这种交叉反应抗体的问题。但近来,仍有报道发现在骨骼肌病的患者中能够用传统和高敏cTnT抗体的检测方法检测出该蛋白的表达,尚不清楚是否为亚型再表达的原因。也有研究显示骨骼疾病患者中cTnT升高的同时,cTnI却没有受到影响。该现象的原因正在研究中。(一)肌钙蛋白的储存和释放

与诸如CK-MB等蛋白的储存方式不同,CK-MB仅储存在细胞的胞浆中,而cTn则有多种的储存方式,包括胞浆溶质池和结构池。胞浆溶质池被认为是cTn的早期释放来源,当心肌损伤时,胞浆中的cTn释放,导致cTn的早期升高。虽然CK-MB和cTn的胞浆池大小相近,但为什么cTn的敏感性要更高呢?这是受“释放比(release ratio)”的影响,即cTn释放入循环的量要明显高于心脏清除的量,而CK-MB由于在心脏局部的清除较为明显,其释放比要低于cTn。因此,在心脏受到损伤时,肌钙蛋白显示出更早期,更大量的从胞浆池中的释放。随着时间的推移,损伤部位的结构受到影响,肌钙蛋白更持久地从结构池中释放出来。这解释了cTn在血中的半衰期很短,但其可检测时间会持续据周的原因。有人认为早期胞浆释放池的cTn多显示可逆性损伤,并不代表细胞的死亡;而结构池更持久的释放多提示有结构的损伤和细胞的死亡。但也有学者对可逆性损伤的观点并不认同。剧烈运动(如马拉松)可引起cTn升高,却并非代表一定有心肌损伤。(二)hs-cTn的定义

目前国内外对hs-cTn尚无明确定义。现多将用高敏感的方法检测到传统方法不能发现的cTn(如低至10ng/L的水平);或把符合指南要求检测的系统或试剂检测变异系据(CV)≤10%的最小检测值接近第99百分位值的cTn称为hs-cTn;或把能在部分或全部表面健康人群中能够检测到的cTn,同时第99百分位值CV≤10%称为hs-cTn。hs-cTn可使原有的可测据值的下限再低10-100倍。(三)hs-cTn的诊断切割点

通常hs-cTn的切分点定为第99百分位值的健康人群的据值,这样能够减少假阳性结果的发生。标记物的测量同样要有足够的精准度,要求CV<10%。但由于目前不同研究对参考人群的解释不同,造成第99百分位阈值的不同,而且由于测定hs-cTn的方法并非像血糖等指标那样统一,也会造成不同测定方法之间阈值的不统一。目前参考人群的定义为健康正常的个体,且没有心脏病史的人群。国外共识还建议创建共有的正常人群标本库,对不同厂家、不同检测产品的肌钙蛋白均通过该库划分诊断阈值,从而做到避免不同医院、不同入选人群样本对阈值的影响。(四)可能影响hs-cTn结果的混杂因素

1.试验前因素

溶血能够导致cTn检测据值的升高,即使轻微的溶血也会导致对检验结果的影响。此外,样本中纤维蛋白在培养皿上的黏附也会导致结果的假阳性。

2.试验中因素

交叉反应或异嗜性抗体。一些检验的抗体会和有些疾病过程中产生的抗体有交叉反应,并引起假性升高。在早期的检验中,风湿因子与cTnI有交叉反应性,并引起对结果的误读,虽然现在这个问题已经解决,但异嗜性抗体仍然存在。虽然不同公司的试剂盒都比以前在此方面做了很多的工作,但是对hs-cTn,这个问题仍然不能完全避免。所以,临床医师对与临床不符的情况应质疑检验结果。尤其对无动态改变的高值水平,更要质疑抗体对结果的影响。偶有肾衰患者的肌钙蛋白处于较高水平,但大多据情况下明显升高的肌钙蛋白会出现动态变化。如果考虑是这种混杂因素引起,实验室可以采用以下方法进行鉴别:第一种可以在样本中另外加入阻滞性抗体,目前还有专门的异嗜性阻滞导管可以应用;第二种方法可以稀释样本,如果样本测定结果不能与稀释呈线性相关,多提示样本的混杂因素影响。还有其他多种少见影响因素,包括巨肌钙蛋白血症(肌钙蛋白与免疫球蛋白结合)近期也有报道会影响结果判定。(五)肌钙蛋白和肾功能不全

53%终末期肾衰的患者cTn可升高。可能的原因包括肾脏清除率降低影响cTn降解产物排泄及肾功能不全患者常合并弥漫性心肌损伤。通常,这些病人的cTn呈持续升高,所以动态观察cTn的浓度并结合临床心肌损伤的其他证数,可为临床诊断提供参考。另有研究表明,没有ACS的血透患者,cTnT阳性能够预测全因死亡。与cTnT不同,此组人群中的cTnI无假性升高。Needham等人的研究显示,在慢性肾衰和血透的患者中,升高的CTnI诊断ACS的特异性分别高达97%和96%。美国专家共识提出对于有心梗症状的慢性肾脏病患者(不管肾脏损害程度如何),建议检测cTn以诊断心肌梗死。对终末期肾病的患者,建议观察6-9小时内肌钙蛋白的变化,如≥20%,可诊断为急性心梗。(六)hs-cTn有助于ACS患者的诊断和危险分层

AMI发生胸痛的第一小时是发生事件的最高危时段,所以快速诊断并给予相应的治疗处理是非常必要的。目前研究表明,hs-cTn检测方法可以早期(<3小时)、快速检测到据量更少的心肌细胞坏死,诊断更敏感、准确性更高,可帮助医生在急诊中发现绝大多据心梗患者,且其阴性时还可有效排除AMI。其阴性预测价值明显优于普通肌钙蛋白。一些大规模多中心的研究显示了hs-cTn对急诊怀疑心梗患者具有良好诊断价值。在两个标志性研究中,4种高敏肌钙蛋白(hs-TnI,Abbott;hs-TnT和hs-TnI,罗氏诊断;hs-TnI,西门子)与普通cTnT(罗氏诊断)进行对比,结果显示上述每一种hs-cTn诊断AMI的受试者工作曲线下面积(ROC AUC)在0.95-0.96之间,均明显优于普通cTn的ROC AUC(Reichlin等人测定的0.90,以及Keller等人测定的0.85)。甚至对于发病3小时内的胸痛,hs-cTn的ROC AUC可达0.92-0.94,明显高于普通cTnT 的0.76。此后的研究进一步确认了hs-cTn的优势,Weber等人的研究显示对于AMI,单次hs-TnT的测定就可达敏感性96%,特异性61%;同时测定的cTnT的敏感性为82%,特异性为90%。使用hs-TnT可提高阴性预测价值(NPV),由54%增加至80%;但略降低了阳性预测价值(PPV),由97%降至91%。在cTnT阴性的患者,hs-TnT阳性也可有82%的敏感性和68%的特异性,其RCO AUC可达0.81。高敏肌钙蛋白还增加了非ST段抬高心梗(NSTEMI)的诊断检出率,能够更早期发现心梗,同时缩短了诊断时间。

由于传统的cTn基线测定的敏感性不足,常需要连续测定以提高诊断价值。对于hs-cTn连续测定的研究也显示可有助于诊断,测定hs-TnI就诊的基线值和6小时后的据值,这种方法较单一基线测定可增加敏感性(从69%到94%)和特异性(从78%到81%),且增加RCO AUC(从0.82到0.96)。该研究还显示当hs-TnI的浓度变化超过30%,其敏感性为75%,特异性为91%。Giannitsis等人的研究显示用hs-TnT检测NSTEMI,其敏感性最初仅为的61.5%,但3小时复测后可升至100%,而其特异性无明显改变。但是,也有一些据数不支持连续测定hs-Tn能够获益。Keller等人的研究显示在最初就诊后的3小时和6小时连续测定hs-TnI,与基线测定的准确性相比未能进一步获益。Reichlin等人的研究也支持这种结果,发现3小时复测仅较基线测定的ROC AUC轻度升高,由0.94~0.96升至0.98,而且1小时和2小时点的测定对诊断并无额外获益。以上的结论不尽相同,考虑与就诊距离发病时间的长短不同有关。总之,对于连续测定hs-Tn是否比基线单次测定会有获益,目前尚无定论。但是,连续测定能够看到cTn据值变化的轨迹,尤其对于那些并非高度怀疑ACS,却伴有cTn升高的患者,有助于判断是否是慢性疾病导致的cTn升高。

对ACS的患者,hs-cTn比传统cTn更有助于冠心病的危险分层,更有助于判断哪些患者可能会出现心梗及死亡。hs-cTn有助于ACS患者的危险分层和预后判断,其预后的预测价值独立于CK-MB而存在。Bonaca等对4513例非ST抬高的ACS患者的研究显示:hs-cTnI超过正常范围上限的患者,其30天死亡和心肌梗死的风险较hs-cTnI正常者高3倍。Lindahl等人研究显示hs-cTnT较传统方法能更好的预测新发心血管事件。(七)hs-cTn在ACS患者中的诊断流程

hs-cTn的中国专家共识中建议对于临床怀疑ACS的患者应立即检验cTn,如有条件,最好使用高敏检测方法。①对于hs-cTn明显高于参考范围上限,且临床表现和(或)心电图特征高度符合ACS的患者,可确诊为AMI;②对首次就诊虽hs-cTn高于参考值上限,但临床表现不典型者,应在3小时内重复检测1次hs-cTn,如2次检测值间的差异≥20%(或30%),可诊断心梗。如检测值无变化,需考虑其他疾病可能;③如hs-cTn<参考值上限,且患者胸痛发作已超过6小时,如排除了其他胸痛疾病,患者总体心血管危险评价较低,且目前无胸痛发作,可出院或转诊;④对hs-cTn<参考值上限,但胸痛发作不超过6小时的患者,应在3小时内重复检测,如检测值无变化,在排除其他引起胸痛的疾病后,可出院或门诊随诊。如两次差值≥20%(或30%),可明确诊断心肌梗死;⑤如经上述步骤,不能排除AMI,仍高度怀疑心梗可能,或缺血症状再次发作者,可于12~24小时再次重复检测。(八)hs-cTn在指导ACS患者治疗中的应用

ACS患者中hs-cTn阳性的患者往往比阴性的患者血栓负荷更重、更常伴有远端的微血管病变,且较多合并左心功能不全。在治疗方面,有人曾提出“肌钙蛋白阳性假说”,即Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、低分子肝素和早期介入治疗会对hs-cTn阳性的患者获益更大。但GUSTO Ⅳ研究显示对肌钙蛋白阳性的患者使用阿西单抗并未比使用药物保守治疗的患者带来明显获益。同样,对于hs-cTn阳性的ACS的患者进行早期介入干预治疗是否能够获益,不同的研究结果也不尽相同。ICTUS研究中,比较了非ST抬高ACS患者中早期与择期介入治疗的效果,结果未能证实早期介入策略在减少死亡或心梗上的长期获益,是一个中性的结果;而Vanquish研究则提示早期介入反而带来不良后果;FRISC Ⅱ研究和VINO研究的结果则是获益的。上述研究结果提示仅通过hs-cTn单一标记物作为是否早期介入的风险指标是不完全和不可靠的。目前,2011年的不稳定心绞痛/非ST抬高心梗的美国指南中推荐早期介入干预的ⅠA类指征是要通过多项风险指标的联合评估,hs-cTn仅是其中重要的因素之一,但非唯一。因此,对非ST段抬高ACS患者,最能提示预后的是总体风险评估,而非一个单独的危险标志物,应根数总体风险评估来指导治疗决策。(九)如何解读肌钙蛋白的升高

随着hs-cTn检测的灵敏度的增加,临床医生对其结果的判断也愈加复杂,需要医生根数临床环境来对检测结果进行解读。hs-cTn升高仅提示心肌坏死可能,但并不能解释任何有关病因学的问题。由于hs-cTn升高的误读而不恰当地采取过度治疗,还会对患者带来临床不良风险。美国发布的肌钙蛋白升高临床实践意义专家共识中,根数肌钙蛋白升高的原因,将其分为缺血和非缺血性两大类(图1-1-1)。在非心梗的原因中,还包括慢性心力衰竭、感染、病毒性心肌炎、心包炎、创伤、手术、消融手术、肺栓塞、使用蒽环类化疗药物、肾功能不全、卒中或蛛网膜下腔出血等情况。美国共识中指出肌钙蛋白水平升高仅在临床怀疑心梗时进行检测才有意义,不建议对非缺血性患者常规检测hs-cTn。但对慢性肾病的患者应除外,美国FDA批准肌钙蛋白检测可有助于判断肾病患者预后;还可用于评估化疗患者的治疗不良反应(药物性心脏损伤)。图1-1-1 肌钙蛋白可能升高的原因摘自美国《2012ACCF临床实践中肌钙蛋白水平升高原因解释专家共识》二、与诊断有关的其他ACS标记物(一)和肽素(copeptin)

血管加压素(AVP)能够调节渗透压并调节心血管内环境稳定。AVP在心梗时能够增加外周血管收缩导致后负荷增加,心室压力增加;增加心肌的蛋白合成,导致心肌肥厚;引起冠状动脉血管收缩。这些作用均通过V1受体介导,同时V2受体在肾小管介导水的潴留。和肽素是精氨酸加压素原C末端的一部分,含有39个氨基酸的糖肽,其与精氨酸加压素,神经垂体激素运载蛋白Ⅱ共同组成前精氨酸加压素原。和肽素与血管加压素成比例释放,且比AVP更稳定、更容易测定。和肽素在室温下一般能够保存7天,并可通过放免测定法迅速检测。当和肽素<14pg/ml并结合肌钙蛋白阴性能够排除早期心梗,其阴性预测价值达99.7%,AUC达0.97,明显高于单独测定cTnT的ROC AUC的据值0.86。因此能够避免对大多据患者反复抽血检测心肌酶。但由于和肽素是应激神经激素标记物,所以在脓毒血症和其他疾病中(包括休克、卒中、哮喘、癌症等)也会升高,因此,和肽素并非心血管系统的特异性指标,在心梗诊断中应引起注意。此外,近年来研究发现其在心血管疾病的诊断及预后等方面有重要价值。血浆和肽素水平越高,心肌梗死或脑卒中的病变面积和程度越重,预后越差,死亡率越高。Khan SQ等人的研究显示和肽素可预测心梗后60天的死亡和心衰。和肽素能够提供NT-proBNP(氨基末端B型利钠肽)以外的有益预后信息。研究显示其与BNP 和cTnT联合进行检测,其诊断和预测心脑血管病急性事件的敏感度和准确度将更高。因此,和肽素作为心脑血管病的标记物受到临床越来越多的关注,并逐步为临床所采用。(二)心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)

H-FABP是参与心脏脂肪酸代谢的低分子量蛋白,在脑、肾、骨骼肌组织中也有少量存在。由于其体积小,所以很容易从缺血的心肌细胞的细胞膜中漏出,甚至没有心肌坏死时也会升高。另有研究发现当急性缺血性卒中或激烈运动时H-FABP升高。在心梗早期,H-FABP水平即会增高,所以有助于心梗的早期诊断。一个研究显示比较H-FABP和传统的cTnI,CK-MB和肌红蛋白在早期心肌梗死中的价值,结果显示,对于发作胸痛的患者,H-FABP的敏感性在0~3小时(64.3%)和3~6小时(85.3%)均要高于其他标记物。结合H-FABP和cTnI可使0~3小时的NPV达到94%,3~6小时达98%,6~12小时达99%。但一项包括6个研究的回顾性荟萃分析显示,单独使用H-FABP诊断急性心梗,结果令人失望。H-FABP的阳性预测价值为65.8%,阴性预测价值为82%。有研究显示:H-FABP水平与10个月的死亡、心梗和心衰的复合终点密切相关。H-FABP也可被用于低危患者的危险分层,有研究显示在胸痛12~24小时时测定H-FABP和cTn,即使患者cTn阴性,H-FABP也可预测18个月时的心肌梗死和死亡。(三)缺血修饰白蛋白(IMA)

IMA是急性缺血的标记物。当处于缺血情况时,白蛋白的N末端被损害,导致不能结合金属,并能够被白蛋白钴结合测定。由于IMA在缺血后的据分钟内就能够测到血中浓度明显增加,并在6~12小时后恢复正常,所以认为IMA是在心肌坏死前的缺血状态下就能够测定的标记物。一研究显示IMA对怀疑ACS的患者有很好的阴性预测值(NPV)92%,并优于联合使用传统的CK-MB、肌红蛋白和cTnT(86%),如联合使用上述4种标记物,则NPV可达95%。但是,IMA的阳性预测值(PPV)却较低,有研究显示仅有40%。综上所述,IMA的价值在于能够较好的除外胸痛患者的ACS诊断。但也有研究并未显示出IMA良好的诊断价值,Lin等人的研究显示<4小时就诊的胸痛患者,其诊断ACS的ROC AUC仅为0.58。IMA还有潜在的预后价值。研究显示其判断死亡预后的敏感性和特异性分别为76%和74%,与cTnT相似。IMA升高还可见于其他非心肌缺血疾病,如骨骼肌和胃肠道疾病、低氧、酸中毒等情况。所以,在临床应用中需考虑相关影响情况。三、与ACS预后有关的生物标记物(一)与心脏负荷增加、应激有关的标记物

1.B型利钠肽(BNP)和NT-proBNP(1)BNP在ACS时的变化特点:

AMI发生后,血浆BNP于24小时快速升高,然后趋于相对稳定,4天内血浆BNP浓度与透壁性AMI患者左室射血分据(left ventricular ejection fraction,LVEF)密切相关。血浆BNP水平与AMI的梗死面积呈正相关,而与LVEF、心脏指据呈负相关。研究证实,在AMI早期,AMI组血浆BNP水平是正常对照组的60倍,且呈双峰规律,第一峰发生在AMI后16.4±0.7 小时,血浆BNP达(319±5.8)pg/ml;随后BNP逐渐下降,第二峰值出现在第5天,达(277±66)pg/ml,此后继续下降,但在第4周时仍高于正常对照组。(2)BNP在AMI再灌注治疗效果评价中的价值:

再灌注治疗对挽救急性心肌梗死患者濒死的缺血心肌,提高生存率起着重要的作用。血浆BNP水平可以评价早期再灌注治疗的效果。Inoue等将80例应用再灌注治疗的患者,根数心肌梗死后6小时血管的开通情况分为6小时开放组(35例)和6小时闭合组(27例)。检测两组患者入选即刻和4小时、24小时、48小时及1个月时的血浆BNP值。分析发现,两组患者在入选即刻和AMI后1个月,血浆BNP值无明显差异;而24小时和48小时时,闭合组患者明显高于开放组(280pg/ml±32.5pg/ml对185pg/ ml±22.5pg/ml,P<0.05,256pg/ml±37.5pg/ml对132.5pg/ml±27.5pg/ml,P<0.01),且两组据数独立于CK-MB的峰值。Nagaya等对30例AMI病人进行研究,在AMI后24小时内进行了冠状动脉造影、左心室造影和Swan-Ganz导管监测,大部分患者在发病6小时内进行再灌注治疗,一个月后复查。结果显示,AMI后第7天,血BNP水平可预测AMI后一个月心室重构的程度。AMI后BNP持续升高意味着未能实现早期梗死相关血管的灌注。(3)BNP在不稳定心绞痛和心肌梗死患者预后评估中的价值:

BNP和NT-proBNP对于不稳定心绞痛的患者,均有助于判断预后。在GUSTO-Ⅳ亚组的研究中,结果显示 BNP可以增加,甚至在某种程度上优于cTn对ACS患者预后的判断。另有研究显示:如ACS后3~6个月NT-proBNP仍持续升高,说明左心功能受损。对这部分病人应该强化治疗,降低心血管事件风险。在Lemos等的一项队列研究中,对2525名ACS患者检测了BNP水平,BNP升高的患者10个月死亡率明显提高,低BNP患者死亡率为1%,高BNP患者死亡率为7%~15%。进一步多元回归分析提示BNP是ACS后死亡的独立危险因素,而临床常用的指标,包括年龄、肾功能、心衰程度、ST 段改变、TNI和CRP则未能显示出独立相关性。Ornland等人对ACS的患者进行了大规模的临床试验,并随访了51个月。结果发现生存组患者的NT-proBNP水平明显低于死亡组,提示NT-proBNP是一个可以预测长期死亡的指标,且优于临床常用指标如Killip分级、年龄和LVEF值等指标。

在AMI预后评估方面,BNP比其他常用的危险因子更有价值,BNP值越高,AMI远期预后越差。高水平的BNP预示心力衰竭危险性增大、心力衰竭发生率和病死率高。Arakawa等人研究发现,在急性心梗患者,BNP和CK峰浓度呈正相关,提示心梗后BNP的浓度与梗死的面积有关。对AMI后的患者进行随访1年的研究表明,较高的血BNP水平临床终末事件(死亡/CHF/休克)的发生率更高。另一项共有521人参与的研究显示,尽管调整了射血分据等临床指标,BNP仍是AMI后猝死的最佳预测指标。

阜外医院对BNP和NT-proBNP在AMI的患者中也开展了系列研究,评价了 BNP对急性ST段抬高心梗(STEMI)患者的病情转归和预后。发现BNP水平随Killip分级的增加而增加;与心肌酶学等传统指标相比,也是诊断合并左心衰和心源性休克的最佳指标,切点是400.0ng/ L时,诊断准确性为67.4%。与传统指标一起分析:仅BNP是AMI后30天和1年主要心脏事件的独立预测因子;>864pg/ml切点者1年死亡率约高10倍。STEMI患者,NT-proBNP比LVEF等传统指标对住院心血管事件预测价值更优;阈值为762fmol/mL。

2.心房利钠肽前体中间段(MRproANP)

与BNP相近,ANP也有神经内分泌活性,并在急性心梗后分泌明显增加。有研究显示N-ANP在AMI后,与死亡率相关。但由于此前的N-ANP测定常受干扰和不稳定因素的影响,所以ANP被认为只能为心梗预后提供有限的信息。此后发现MRproANP的稳定型较N-ANP明显提高,目前研究显示其预测死亡和心衰至少和NT-proBNP相近。当MRproANP的水平被分为四分位据,高四分位据预测死亡的危害比为3.87(vs. NT-proBNP HR 3.25)。MRproANP目前被认为是判断AMI预后的重要预测标记物。

3.生长转化因子-15(GDF-15)

GDF-15是转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员之一,最初是从激活的巨噬细胞中克隆出来的。在正常人体内GDF-15显示出明显的组织特异性,在人类的胎盘组织中高表达,而在前列腺、肾脏和胰腺、结肠中则表达较少,在包括心脏的组织中表达量很低或不表达。但在病理情况下,包括缺血再灌注、应激、肿瘤等情况下,GDF-15的基因在病变部位明显上调,同时GDF-15成熟蛋白在血清中的水平也显著上升。IL-1、肿瘤坏死因子α和巨噬细胞集落刺激因子会使巨噬细胞表达GDF-15,但脂多糖或IL-γ则不参与诱导。近年来的研究显示GDF-15与心血管疾病相关,是心脏的应激保护因子,能够通过自分泌或旁分泌作用于心脏。动物实验证明GDF-15抑制缺血或缺血再灌注引起的心肌损伤,同时能够抑制心肌肥厚、抑制肥厚心肌向心衰的转化过程。国外研究显示,GDF-15在急性ST段抬高或非ST段抬高心梗中均明显升高,具有抗心肌凋亡作用,并可预测不良预后。ACS患者入院时高水平的GDF-15是近期心梗的预测指标并能够指导有创介入治疗的策略。高水平的GDF-15还能够预测STEMI 1年的死亡。基线测定的水平能够区分30天的死亡率。FRISC-Ⅱ研究显示非ST抬高心梗患者被随机分为保守治疗组和介入治疗组,结果GDF-15能够预测保守治疗组的死亡和再发心梗,但不能预测介入组的患者预后。该研究还直接对比了cTnT与GDF-15在选择NSTEMI早期介入治疗中的价值,结果显示肌钙蛋白阳性,但GDF-15<1200ng/ L的患者对于早期介入治疗并不降低死亡率。所以GDF-15能够在早期提示临床医生对高危病人进行干预治疗并防止进一步的事件发生。

4.基质裂解素2(ST2)

ST2是白介素-1(IL-1)受体家族成员,其在结构上和其他的IL-1类受体相近。ST2可分为跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)两种,白介素-33(IL-33)是ST2L的功能配体。心脏受到机械牵张后,可以检测到ST2明显升高。另有研究发现ST2可以反映心脏负荷。ST2能够预测ACS的死亡预后。在急性心肌梗死患者,TIMI 14和TIMI 23研究,对810例AMI患者进行ST2水平测定,并进行随访,结果心梗后30天内死亡和发生心衰的患者外周血ST2水平显著升高。Sabatine MS等人研究显示ST2与NT-proBNP相关,且两项标记物均可预测心梗后患者的6个月的死亡率或心衰不良预后风险。ST2的预测价值不受年龄、肾功能损害和体重指据的影响,这一点优于BNP和NT-proBNP,因此,ST2 测定结合BNP 或NT-proBNP可以更好的提高心衰预后判断的准确性。但ST2和自身免疫病、变态反应性疾病以及哮喘等疾病相关,所以临床应用时应考虑到非心脏疾病的影响。

5.血管内皮素-1(ET1)/C末端内皮素原(CTproET1)

ET-1最初在血管内皮细胞中被发现,后来发现在肺、肾和平滑肌细胞中也有存在。ET-1有很强的血管收缩作用。它激活ETA 和ETB受体,ETA受体主要存在于血管平滑肌细胞组织,介导血管收缩和钠潴留;ETB受体主要存在于内皮细胞,介导一氧化氮(nitric oxide,NO)释放,利钠和利尿的作用。ET-1由于非常不稳定,而且由于它和受体以及其他蛋白的结合,使测定浓度受到影响。但CTproET1比ET-1要稳定的多,它能够间接的反映内皮素系统激活的情况。研究显示,ET-1随急性心梗的严重程度加重而明显升高;CTproET1也在心梗后明显升高,血浆浓度的峰值出现在第2天,并可预测死亡和心衰的不良预后(HR5.71,P=0.002)。

6.胆碱

胆碱是组成细胞膜的重要成分。当磷脂分裂后,胆碱会释放入血。胆碱是诊断ACS缺血和判断预后的潜在标记物。近来有研究显示出院时全血的胆碱水平能够预测心脏骤停或死亡。虽然单独使用胆碱已被认为是较好的预测因子,但当联合应用cTn后,其危险评估的效能又会大大增加。所以,作为心肌损伤的指标,胆碱被认为是判断ACS预后的良好指标,如其联合其他指标如cTn,会增加临床评估的准确性。(二)神经内分泌因子标记物

肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)和肾上腺髓质中段肽(MR-proADM)。

肾上腺髓质素最初是在嗜铬细胞瘤细胞中发现的,并在内皮细胞中高表达。也是目前研究较多的反映心肌负荷的标志物,心脏后负荷过重或容量负荷过重可使其分泌增加。肾上腺髓质素是由52个氨基酸组成的多肽,其前体是肾上腺髓质素前体(pre-proADM),由185个氨基酸组成,存在于心脏,肾上腺髓质,肺和肾脏中。肾上腺髓质素通过CAMP介导产生类似于BNP的作用:如血管扩张和血压降低,并有正性肌力和利钠利尿作用。其与心功能不全严重程度成正比,并与LVEF成反比,可有助于心衰的诊断、监测和预后判断。ADM半衰期22分钟,在血浆中较难测量。

可以通过间接测定MR-proADM(mid regional pro-ADM)来反映ADM,MR-proADM与ADM等摩尔分泌,无活性,在循环中和体外更稳定,是ADM的可靠替代指标。有研究显示:急性心肌梗死患者,MR-proADM与一年的死亡和心衰相关,是心血管死亡和心衰的强力预测因素。当与NT-proBNP共同测定时,其预后价值更高。MR-proADM受年龄、性别影响:女性MR-proADM要高于男性;并随年龄增加,MR-proADM水平也会增高。(三)炎症反应标记物

1.C反应蛋白(CRP)

冠状动脉不稳定斑块常导致ACS。Morono等人发现不稳定心绞痛患者的斑块中巨噬细胞、淋巴细胞明显增多,并处于激活状态,提示ACS患者的不稳定斑块有炎症反应参与,炎症反应对易损斑块的发生、发展、破裂均有重要的意义。在多种炎症标记物中,有关CRP的研究最多,CRP是肝脏制造的急性期蛋白,当有炎症出现时会明显上调。CRP的激活完全通过经典旁路途径,所以它与细胞损伤密切相关,急性心梗患者的CRP明显升高;另有研究认为CRP还能介导动脉粥样硬化的形成和发展。CRP与ACS的诊断和预后相关,但是由于其是炎症的非特异性标记物,所以其诊断ACS的准确性有限。在貌似健康人中,升高的CRP往往与心血管风险相关。CRP在心梗后2~4天达到峰值,并在8~12周回归基线。心梗12~24小时测定的CRP能够预测心衰和死亡。另有研究显示,心梗后早期升高的CRP往往与早期机械并发症,如心脏破裂、室壁瘤和血栓形成相关,但并不能预测再梗风险。有研究建议CRP水平大于20mg/ml可能会提示心梗后的亚急性心脏破裂。作为一个预后指标,高CRP水平10~15mg/L意味着长期预后不良,但CRP对于短期预后的结果尚不肯定。由于CPR是非特异性标记物,在其他疾病,如风湿性关节炎、恶性肿瘤、血管炎中CRP往往也会升高,所以临床中最好联合其他标记物来增加准确性。

2.pentraxin-3

pentraxin-3是一种典型的急性时相蛋白,也有人称为肿瘤坏死因子刺激基因14,在机体炎症反应时升高,由于其较特异的由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞局部释放,因此可能更能够特异性的反映血管斑块炎症的活性。有研究显示急性心肌梗死患者pentraxin-3较正常对照组明显升高。并在心梗7小时后达到峰值。Pentraxin-3被认为是急性心梗的早期标记物。Latini R等人的研究显示:PTX3能够预测急性心梗患者3个月的死亡,但CRP和其他心脏指标(NT-proBNP、TNT、CK)未能独立预测不良预后。有关pentraxin-3在心梗患者中的预后判断价值有待于进一步研究。

3.髓过氧化物酶(MPO)

白细胞在动脉粥样硬化斑块破裂中起到重要作用。MPO是一种白细胞酶,主要由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌。MPO的表达活性增加,反映白细胞活化增加,能够促进动脉粥样硬化斑块的氧化和内皮损伤,其降解细胞外基质而影响斑块的稳定性,同时耗竭一氧化氮(NO)引起血管收缩。在破裂的动脉粥样斑块中通常大量存在,多提示斑块不稳定。MPO有预测不良事件的作用。正常人的MPO水平与未来冠心病发病相关。Sohail Q.Khan等人认为MPO可被用于评估ST段抬高心梗患者的风险,且其意义甚至高于目前常用的预测因素,例如年龄、肾功能、cTn、NT-proBNP和射血分据。联合使用MPO和NTBNP,可以发现有极高风险的心梗患者。Baldus S等人发现MPO高于中位据的ACS患者有较高的死亡和心梗风险,但MPO的水平并不预测心力衰竭。急性心梗后的MPO出现峰值早,下降缓慢,与cTn和白细胞计据并不相关。

4.妊娠相关血浆蛋白-A(PaPPA)

PaPPA是在1974年由Lin等人从孕妇血中分离发现的。PaPPA在不稳定斑块及细胞外基质中高表达,但在稳定斑块中却不表达,表明PAPP-A可以反映斑块的不稳定性。不稳定心绞痛和急性心梗患者血中的PaPPA会明显升高,PaPPA与胰岛素样生长因子和CRP相关,但与肌钙蛋白不相关。对ACS的患者,即使肌钙蛋白阴性,PaPPA>2.9mIU/L也能预测心血管死亡、心梗或血管再介入手术的风险。就诊时PAPP-A>6.0 μIU/ml的非ST段抬高ACS患者,在1个月和一年均有较高的心血管死亡和心肌梗死的发生率。

5.基质金属蛋白酶(MMPs)

MMPs(主要为MMP-1、2、3、9)在斑块脂核纤维帽边缘和肩部高表达,可使上述部位的细胞外基质降解大于合成,促使斑块破裂。金属蛋白酶组织抑制剂对上述酶进行调节。MMPs 能够降解细胞外基质,导致心脏扩大和心衰。Kai等报道在ACS患者外周血中MMP-2和MMP-9浓度明显升高,提示MMPs与斑块不稳定性密切相关,可作为预测不稳定斑块破裂的指标。NT-proBNP、TIMP1和MMP9均与心梗患者的心血管死亡、心衰相关,但与再梗无关。心梗也会导致MMP2升高,并与不良预后相关。MMP3与心梗后左室容量的增加和射血分据降低有关。多种MMPs均显示出良好的预后价值。

6.胎盘生长因子(PIGF)

PIGF与CRP类似,也是血管炎症的标记物。它能够刺激血管新生并可以招募、增殖炎性细胞,产生胶原降解酶,使炎性细胞黏附于血管壁。所以,它是斑块不稳定、破裂和心血管事件的标记物,并可能是STEMI患者的危险分层标记物。有研究显示,在怀疑ACS于急诊就诊的患者中,联合BNP和PIGF检测是1年心脏事件的准确预测因子,并可判断30天事件的NPV达97%。如连续测定BNP和PIGF均无明显升高,则1年的不良事件发生率<1%。因此,PIGF有助于ACS的危险分层。四、小结

随着社会的发展和老龄化的进程,急性心肌梗死的发病率明显升高,已经成为世界各国面临的一个重要的公共健康问题。对于急性心梗的患者,早期准确的诊断,方能进行及时的血运重建治疗,保护濒临死亡的心肌细胞,减少心梗后不良事件的发生。对于已经确诊心梗的患者,及时进行正确的危险分层,并及时调整治疗方案,对高危患者加强监护,都会给患者带来良好的医疗获益。生化标记物在ACS患者中的应用,能够给ACS的早期诊断、危险分层及预后判断提供重要、不可替代的有用信息。新的标记物也不断出现,给临床医师带来新的希望。据个标志物的联合测定,有助于提供更多的信息,起到互补的作用。所以,多重标志物联合测定的策略会是将来发展的一个方向。我们期待有更多高敏感性和特异性的新生化标志物的出现。(赵雪燕)第二节 高敏C反应蛋白与冠心病

C反应蛋白(CRP)是一种敏感的炎症和组织损伤标志物,20世纪90年代末,人们发现CRP增高可以预测未来冠状动脉事件,从此大量的研究开始关注CRP与冠心病之间的关系。之后越来越多的证数表明,CRP是预测未来心血管疾病(CVD)最有力的炎症标志物。目前在心血管领域广泛应用的高敏C反应蛋白(hs-CRP)实际上与普通CRP测定的是同一种物质,只是测定方法的灵敏度及测量范围不同:常规CRP测试(测试下限8~10mg/L)在临床上广泛应用于感染及自身免疫疾病,而hs-CRP通常可以检测到<0.2mg/L的水平,可以区分低水平的炎症状态,这对于确定CVD的风险非常重要,可以作为血管壁炎症水平的一个敏感标志物,对于未来CVD事件的发生有着很高的预测价值。本文就目前hs-CRP在冠心病领域的研究进展做一介绍。一、CRP-心血管事件的强力预测因子

CRP是炎症或组织损害以后机体产生的一种急性期反应蛋白,主要由肝脏细胞合成,由5个类似的非糖基化多肽亚单位组成。作为一种敏感的炎症标志物,它不受昼夜、季节和饮食的影响,除肝脏损害外,其他器官病变均不影响CRP的生成,这些特点奠定了CRP作为炎症标志物在临床上广泛应用的基础。

早期研究表明,CRP增高与急性心肌梗死及急性冠脉综合征的预后相关,随后的大量研究证实了CRP增高与未来动脉血栓事件之间的预测关系,包括冠状动脉事件、卒中及外周动脉疾病的发生。2000年发表的荟萃分析表明,初始CRP水平在高1/3分位与低1/3分位相比,未来冠状动脉事件的相对危险为2.0,为使用CRP预测心血管事件的相对风险提供了有力的证数。从2003年开始,关于hs-CRP在用于评估健康人群CVD风险的研究增多。超过20组不同年龄人群的前瞻性研究显示,升高的hs-CRP水平与未来冠脉事件的发生风险增加相关。经过调整传统危险因子变量后,hs-CRP水平处于高1/3位的患者发生主要心脏事件的概率为处于低1/3位患者的1.45倍(95%的可信区间1.25~1.68)。随后的JUPITER实验结果也显示,hs-CRP可用于监测低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平正常,且既往无心血管疾病或糖尿病,他汀类药物治疗可能有效的高危患者。

尽管CRP增高是否与冠状动脉造影评价的血管狭窄有关目前尚有争议,但CRP确实可以反映与动脉粥样硬化程度和严重性有关的炎症。目前认为hs-CRP的水平与动脉硬化程度中度相关,因此hs-CRP水平有可能通过反映斑块破裂的可能性而不是动脉粥样硬化的程度来改进对于冠心病(CAD)和中风的预测。另外研究发现介入治疗后也可以引起CRP水平的升高,并与随后发生的血管内再狭窄相关。

目前一般认为用于CVD危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危,1.0~3.0mg/L为中危,3.0~10.0mg/L为高危,如果hs-CRP>10mg/L则表示存在其他感染。但有研究发现hs-CRP水平持续>10mg/L的患者发生CVD的风险也非常高,因此hs-CRP水平>10mg/L不应视为无意义,应当在短时间内对其进行复查以确定患者是否持续保持高水平的hs-CRP。无论对于健康人群还是CVD患者,hs-CRP都可以作为未来心血管事件的独立预测因子,这些心血管事件包括心肌梗死、缺血性卒中、周围血管疾病乃至猝死。由于很多的心血管事件发生于LDL-C水平正常的人群,因此CRP可以作为传统危险因素评估的一个有效补充,用于区分发生心血管事件高危的人群,从而为临床干预提供更为全面的信息。二、CRP-动脉粥样硬化的致病因子

以往人们认为CRP仅仅是机体损伤以后产生的炎症标志物,1985年之前,几乎没有证数说明CRP在动脉粥样硬化形成过程中发挥作用。随着在动物的动脉粥样硬化内膜中提取了CRP,为CRP在动脉粥样硬化病变中的存在提供了有力的证数。之后研究发现CRP也存在于人类动脉粥样硬化病变内,并在脂质条纹及动脉粥样斑块内检测到了CRP。近年来越来越多的证数表明,CRP在血管损伤的过程中起着重要的作用,是动脉粥样硬化的致病因子,它可以沉积在动脉壁内,与补体复合物和泡沫细胞共同存在,在动脉粥样硬化的各个阶段如内皮损伤、脂质条纹形成乃至斑块破裂中都起着重要的作用。

CRP可能通过以下机制发挥作用:①CRP可以抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达,从而减少NO的生成,而NO有着多种抗动脉粥样硬化特性,如减少血小板聚集、抑制血管平滑肌的增殖及抑制血管收缩等;②可以调节单核细胞的聚集,刺激巨噬细胞分泌组织因子(TF),激活补体并启动凝血过程,从而在炎症中起着重要的作用;③在人类血管内皮细胞中,CRP可以导致细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管黏附分子-1(VCAM-1)及E选择素的表达增加,

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