泌尿系结石的中西医最新治疗(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者:赖海标

出版社:中国中医药出版社

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泌尿系结石的中西医最新治疗

泌尿系结石的中西医最新治疗试读:

内容提要

本书广泛收集了国内外中西医治疗泌尿系结石的实验及临床研究最新进展,同时也融入了作者自己对防治泌尿系结石的研究成果,全面系统地阐述了泌尿系结石发病的病因、形成机制、结石对泌尿系统的损害、诊断依据、治疗及预防方法等。其主要内容有泌尿系结石的基本情况,泌尿系结石的检查和诊断,泌尿系结石的中、西药治疗,泌尿系结石的中医药治疗进展,治疗泌尿系结石类中药药理作用研究进展,泌尿系结石的其他疗法与预防,泌尿系结石的护理等。书后还附有近5年来国内各级医药杂志公开发表的1900多篇有关泌尿系结石研究文章的题录,以便读者查找。

本书可供临床医师、中医药科研人员、医药院校师生、中医药爱好者及广大患者参考阅读。前 言

泌尿系结石是泌尿外科的常见病、多发病,在公元前4800年的古埃及的木乃伊中,已发现膀胱和肾脏结石。在希波克拉底誓言中,也提到泌尿系结石。在泌尿系结石高发区患病率高达5%~10%,在我国泌尿系结石患者占泌尿外科住院病人的1/ 3至1/2,泌尿系结石的高发病率和高复发率,是我们亟待解决的重要课题。

泌尿系统结石包括肾、输尿管、膀胱及尿道的结石,以腰痛、血尿、尿急、尿痛为主要临床表现,属中医学“砂淋”、“石淋”范畴。中医学对泌尿系结石具有丰富的治疗经验和预防措施。从20世纪70年代中期开始,泌尿系结石的外科处理取得了重大进展。1976年,世界上首例经皮肾镜取石术取得成功;1980年,德国的Chaussy等人利用体外冲击波成功地粉碎了患者体内的肾结石。近年来,随着体外冲击波碎石技术和设备、经皮肾镜和输尿管镜技术的普及和发展,以及各种腔内碎石技术的不断改进,泌尿系结石的处理方法日益更新和完善。

本书由18位长期从事泌尿系结石研究及临床工作的中青年泌尿外科学者共同编写,包括泌尿系结石的基础理论、临床实践和研究进展等方面,较为全面系统地简述结石形成的病因和机制,详细叙述了常见泌尿系结石的种类以及特点,全面地总结了泌尿系结石的中西医最新治疗方法,提出了针对泌尿系结石的各种护理和预防措施。

本书在编写上力求做到全面、实用、新颖,资料详实可靠,体现了系统性、科学性、实用性,可供临床医生,医学爱好者阅读参考。本书参考的国内外文献及著作较多,均列入各章节后的参考文献中以便查阅,谨向这些参考文献原作者表示衷心的感谢!

本书在编写过程中得到广州中医药大学附属中山中医院、广东省中西医结合泌尿外科专业委员会、中山市中医药学会、中山市中医药研究所的大力支持。中国中西医结合泌尿外科专业委员会主任委员张亚强教授非常关心本书的写作,对本书的编写给予了热情的鼓励和具体的指导,并撰写了序言。广州中医药大学附属中山中医院中药药理实验室的同事们为本书分担了大量的编辑和校对工作。对以上单位和个人在本书的编写和出版过程中给予的帮助和支持表示衷心的感谢!

由于编者水平有限,书中难免出现错漏之处,敬请广大读者和同仁提出宝贵意见,以便修订提高。广州中医药大学附属中山中医院 赖海标2010年3月序 言

泌尿系结石是泌尿系统常见病,严重影响着人们的身体健康。虽然目前采用的微创方法已经成为治疗泌尿系结石的主要手段,然而泌尿系结石的高发病率和高复发率仍然是我们亟待解决的重要课题。中医药治疗泌尿系结石有几千年的历史和宝贵经验。多年来,中医药工作者对泌尿系结石进行了比较深入的研究,不仅在临床上积累了丰富的经验,而且在实验研究方面也取得了可喜的成果。至今,中医药在预防结石复发、溶解结石、加速微结石的排出和减少手术并发症等方面仍然有不同替代的作用。可以说,中医药治疗仍具有很高的应用价值和优势。

赖海标教授编写的《泌尿系结石的中西医最新治疗》这本书,在阐述现代医学对泌尿系结石诊断和治疗的基础上,比较系统地论述了中医对泌尿系结石的认识、治则治法、辨证施治原则、中医药治疗研究进展、饮食防治原则等,为泌尿外科医师特别是基层医师从不同视角提供了较为丰富的知识,并可作为提高临床能力的参考。中国中西医结合泌尿外科专业委员会主任委员张亚强2010年2月14日第一章 泌尿系结石概述第一节 泌尿系统解剖

泌尿系统包括双侧肾脏、双侧输尿管、膀胱及尿道。一、肾的解剖与功能(一)肾的形态

肾为成对的器官,左右各一,位于腰部脊柱两侧,上腹部后腹膜的后方,紧贴后腹壁,左肾约位于第11胸椎至第3腰椎,右肾比左肾低1~2cm。肾脏的大小可以因体型、性别、年龄而异,成人肾脏长11~12cm,宽5~6cm,厚3~4cm,重115~135g,左肾较右肾略重。肾脏可分为上下两极、内外两缘和前后两面,肾脏外形像一个巨大的蚕豆,内缘凹陷处构成肾门,出入肾门的组织总称肾蒂,包括肾动脉、肾静脉、输尿管、神经及淋巴管,由前向后依次为肾静脉、肾动脉和肾盂,由上向下依次为肾动脉、肾静脉和肾盂,肾门处形成的间隙叫肾窦,有脂肪组织填充肾及肾盂之间的外周间隙。(二)肾的被膜

肾的位置保持相对稳定主要依靠肾周围的被膜,肾的被膜有4层。

1.肌织膜

肌织膜紧贴肾实质的表面和肾窦的内壁,由平滑肌和结缔组织构成。因为肌织膜难以与肾实质分离,所以常被当做肾实质。此膜经肾门进入肾窦,被覆于肾窦壁。

2.肾纤维膜

肾纤维膜包于肌织膜的外面,为肾的固有膜,薄而坚韧,由致密结缔组织及少量弹力纤维构成。纤维膜在肾门处分为两层,一层经肾门进入肾窦,衬于肾窦壁的肌织膜内面;另一层覆盖在肾盏和肾盂的表面,与其纤维层融合,它还构成肾血管鞘,随血管进入肾实质。纤维膜在正常情况下容易被剥离,行肾包膜下切除即指在肾纤维膜下游离并切除肾脏,但在某些病理情况下,它与肌织膜粘连甚牢,不易剥离。

3.肾脂肪囊

包于肾纤维膜的外面,也称肾周脂肪,其厚度因人而异,一般在肾的边缘区比较发达,尤其在肾的下端。在肾门处,肾周脂肪与肾窦内脂肪相连续。

4.肾周筋膜

由腹膜外组织移行而来,覆盖于肾脂肪囊的前面和后面,并将肾上腺包裹,有结缔组织小梁穿过脂肪囊与肾纤维膜相接。连接肾下端的结缔组织小梁更为坚韧。肾筋膜分为肾前筋膜和肾后筋膜。肾前筋膜比较薄弱,位于肾脏前面,向内与对侧肾周筋膜连续并贴于腹主动脉和下腔静脉鞘上;向下逐渐变薄,消失于髂窝处的腹膜外脂肪中。肾后筋膜位于肾脏后面,与腰筋膜、腰方肌筋膜紧密接触,行根治性肾切除时常将两者一起游离,肾后筋膜向内附于脊柱,向下附于髂筋膜。肾前、后两层筋膜在肾的外侧和肾上腺上方互相融合并续于膈下筋膜,在肾的下方两层分离,其间有输尿管通过。(三)肾的毗邻

两肾的上端均有肾上腺附着。

(1)前面的毗邻:腹腔脏器有的直接附着于肾前无腹膜被覆的裸区,有的与肾脏邻于腹膜腔。

左肾前面有五个脏器接触区,上内区是网膜囊后壁,与胃底毗邻,上外区与脾接触,中间隔以腹膜腔。腹膜自肾移行至脾,形成脾肾韧带,肾、脾之间有脾肾韧带附着,手术中过度牵拉此韧带有撕破肾实质的危险。中区为胰尾和脾血管附着的裸区。下内区邻接空肠;下外区为结肠左曲附着的裸区,结肠脾曲有时与脾粘连,形成脾结肠韧带。

右肾前面有四个脏器接触区,上2/3与肝右叶相邻,肝、肾之间隔以肝肾隐窝,隐窝顶为肝肾韧带即冠状韧带下层,有一部分肾越过韧带上达肝裸区;下端有结肠右曲附着的裸区并有小肠接触面,内侧区是十二指肠附着的裸区。

(2)后面的毗邻:肾的后面是腹后壁和膈肌。上1/3与膈肌和腰肋韧带相邻,腰肋韧带的上外方为腰肋三角,三角处肾筋膜与胸膜接触;下2/3自内向外与腰大肌、腰方肌和腹肌相邻。

肾的病变可能转移到邻近器官,而邻近器官的疾病也可波及到肾。肾的位置主要依靠肾筋膜、肾脂肪囊及其邻近器官来维持。此外,肾血管、腹膜及腹内压等,对肾也有固定作用。(四)肾脏的结构及血管

1.肾脏的结构

肾脏分为实质部分及管腔部分,实质又可以分为皮质及髓质。皮质部位于肾脏的周边,约占肾实质的1/3,皮质内有肾小体、肾小管,肾小体由肾小球和包绕在它表面的肾小囊构成。肾小体内有入球动脉、肾小球及出球动脉。由肾小球产生的原尿进入肾小囊,再通过肾近曲小管、髓袢、远曲小管逐渐浓缩,最后经过集合管及乳头管,进入肾盏。髓质部位于皮质部内层,约占肾实质的2/3,主要由8~15个肾锥体构成;肾锥体底部突向肾皮质,尖部呈钝圆形突入肾小盏,称为肾乳头。肾锥体之间狭长的间隙,是皮质插入髓质的部分,叫肾柱,是血管分支走行的通道。肾乳头部有许多小孔,是乳头管和集合管的开口,肾乳头突向肾集合系统的腔内,肾集合部由肾小盏、肾大盏及肾盂组成,与肾乳头相接的2~4个肾小盏集合成为一个肾大盏,肾大盏一般有2~4个。肾大盏最后汇集成为一个较大的腔称肾盂。肾盏颈部及肾盂外层由平滑肌组织,可以调节尿液的排出(图1-1)。根据肾盂与肾门的关系,可将肾盂分为三种类型,即肾内型肾盂,占54.76%,中间型肾盂,占41.27%,肾外型肾盂,占3.97%。图1-1 肾脏的结构

2.肾脏的血管

(1)肾动脉:每个肾通常有一支动脉(80%),少数有两支,偶见三支。肾动脉发自腹主动脉两侧,低于肠系膜上动脉起始处,横行入肾,起点多在第1腰椎中部与第2腰椎中部之间的平面。肾动脉起点右肾较左肾低,左肾动脉则略向下倾斜。右肾动脉比左肾动脉长,行走于下腔静脉、胰头、十二指肠及右肾静脉的后面。左肾动脉走行于胰尾、脾静脉及左肾静脉的后面。肾动脉一般在肾门附近分为两支,即前支和后支。前支较粗,供血区较大,分出上前段、下前段、上段和下段动脉,相应分布于肾的上前段、下前段、上段和下段。后支较细,主要分布于后段。肾动脉在肾内的分支可分为两型,即分散型和主干型。肾的前半部主要是分散型,后半部多为主干型。肾动脉在肾内的分布呈节段性,不论前后支的分支形式如何,绝大多数分为5支肾段动脉,一般前支分出上前段、下前段、上段和下段动脉;后支多为肾动脉的延续,形成后段动脉。上段动脉常发自前支,但也可自后支发出。每支肾段动脉分布到一定区域的肾实质,称为肾段。一般可分为五个肾段,肾段动脉的分支在肾内没有吻合支,当一血管发生血流障碍时,它供应的肾实质即可发生坏死(图1-2)。

肾动脉除了由肾门进入外,近半数的人直接穿进肾实质的迷走动脉,以一支最常见。迷走动脉多发自肾动脉、腹主动脉或肾上腺动脉。迷走动脉多由肾上极穿入肾实质,少数由下极穿入。若肾下极迷走动脉较粗,可能压迫输尿管。

(2)肾静脉:肾静脉由肾窦走出的4~6支静脉干会合而成,走于肾动脉前方,向内注入下腔静脉,右肾静脉较短,长约2cm,一般为1支,但2支以上亦不少见。左肾静脉长5~6cm,在肠系膜上动脉根部的下方穿过腹主动脉,因此常被这两动脉压迫,回流不利。肾实质内静脉之间有广泛的吻合,无节段性,肾段之间也有丰富的吻合。肾静脉在收集肾实质静脉的同时,还收集肾脂肪囊静脉。后者与腹后壁的静脉、膈下静脉以及肠系膜上、下静脉之间均有吻合。为门静脉侧支循环路径之一。图1-2 肾段动脉及肾段(五)肾脏的组织结构

1.肾单位

肾单位是肾脏的基本功能单位。它与集合管共同完成泌尿功能。人的两侧肾脏约有(170~240)×104个肾单位,每个肾单位包括肾小体和肾小管两部分。在正常情况下,只有部分肾单位处于活动状态,因此,肾脏有很强的代偿能力,即使切除一侧肾脏,另一侧的肾脏仍能满足机体生理需要。

(1)肾小体:肾小体是微小的球体,直径约0.2mm,包括肾小球和肾小囊两部分。肾小球的核心是一团毛细血管网,其间充满间质细胞,两端分别和入球及出球小动脉相连,入球小动脉发出5~8个分支,后者再进一步分成20~40个毛细血管袢,毛细血管袢汇合成出球小动脉。每个肾小球的毛细血管共约2.5cm长,以每个肾含百万个肾小球计,其肾小球毛细血管长度可达2500m,管壁面积约0.75m2。肾小球的包囊称为肾小囊,它有两层上皮细胞,内层(脏层)紧贴在毛细血管壁上,外层(壁层)与肾小管壁相连;两层上皮之间的腔隙为囊腔,与肾小管管腔相通。血浆中某些成分通过肾小球毛细血管网向囊腔滤出,滤出时必须通过肾小球毛细血管内皮细胞、基膜和肾小囊内层上皮细胞,这三者构成过滤膜。

肾小球的内皮细胞很薄,随处可见缺乏细胞质的部分,称为窗孔结构,可通过大分子蛋白质,但血液中的有形成分不能通过。基膜比另外两层厚得多,是由水合凝胶构成的微纤维网结构,水和部分溶质可以通过微纤维网的网孔,但是基膜本身的伸展性较大,有时像分子量较小的血浆蛋白也可以通过基膜。滤过膜的外层,即上皮细胞层的细胞具有足突,相邻细胞的足突相互嵌入,间隙很窄,只容小分子蛋白质通过。并且细胞随时能使足突胀大或缩小,以调节间隙的宽度,此外,足细胞还能胞饮蛋白质及其他物质,以防止有用的物质滤过时丢失。正常情况下,流入肾小球毛细血管的血液,除血细胞、大中分子蛋白质,多糖及脂类之外,其他成分均可通过屏障进入肾小囊内,损伤滤过膜的不同层次,可使尿液出现不同的成分。

(2)肾小管

①近球小管:它包括近曲小管和髓袢降支粗段。近曲小管位于皮质层,与肾小囊相连,形状弯曲;接下来小管伸直,在髓质下行,管径较粗一段称为髓袢降支粗段,成为髓袢降支的一部分。

②髓袢细段:它位于髓质,呈U字形,管径很细,故称为髓袢细段。它又分为降支细段和升支细段两部分。

③远球小管:它包括髓袢升支粗段和远曲小管。髓袢升支粗段在髓质内向上直行,到皮质层则呈屈曲,形成远曲小管,远曲小管末端与集合管相连。髓袢降支粗段,髓袢细段与髓袢升支粗段构成髓袢(Henle袢)。

2.皮质肾单位和近髓肾单位

肾单位按其所在部位不同,可分为皮质肾单位和髓质肾单位两类。

皮质肾单位主要分布于外皮质层和中皮质层。皮质肾单位约占肾单位总数的约85%~90%。这类肾单位的肾小球体积较小,入球小动脉的口径比出球小动脉的粗,两者口径之比为2 ∶1,出球小动脉进一步分为毛细血管后,几乎全部分布于皮质部分的肾小管周围。这类肾单位的髓袢甚短,只达外髓质层,有的甚至不到髓质。

近髓肾单位集中分布于靠近髓质的内皮质层,约占肾单位总数的10%~15%。这类肾单位体积较大,入球小动脉与出球小动脉的口径无明显差异,甚至入球小动脉的口径还比较细一些。出球小动脉进一步分为两种小血管,一种是网形小血管,缠绕于邻近的近曲小管或远曲小管周围;另一种是细而长的U字型直小血管,管与管之间有吻合支,血液可以相通。这类肾单位的髓袢甚长,可深入到内髓质层,有的甚至到达乳头部。

3.集合管

集合管不包括在肾单位内,可分为三段:弓形集合小管、直集合小管和乳头管。弓形集合小管位于肾皮质迷路,一端接连曲小管,另一段连于髓放线处的直集合小管。直集合小管由皮质髓放线下行经髓质外带和内带,在下行过程中,不断合并成更粗的集合小管,大约经7次合并之后,终于乳头管。乳头管直径达0.2~0.3mm,开口于肾乳头(图1 -3、图1-4)。图1-3 肾小体与肾血管的关系图1-4 肾单位图1-5 肾小球与近球小体

4.近球小体

近球小体由三种特殊细胞群组成。即由入球小动脉的球旁细胞、系膜细胞和远曲小管的致密斑三部分组成。

近球细胞是位于入球小动球的中膜内的肌上皮样细胞。细胞多数呈椭圆形,内含分泌颗粒和类似平滑肌肌原纤维的原纤维束,分泌颗粒内含肾素。系膜细胞是指入球动脉和出球小动脉之间的一群细胞,其功能尚不清楚,有人认为它可以转变为球旁细胞。致密斑存在于远曲小管的起始部分,有人认为它存在于髓袢升支粗段部分,升支进入皮质,当行至肾小球血管近旁时,贴近肾小球入球小动脉的上皮细胞就变为高柱状细胞,使这一局部呈斑状隆起,这些细胞的细胞核染色较深。密集地聚在一起,所以称为致密斑。致密斑可感受肾小管中液体钠含量的变化,并将信息传递至球旁细胞,调节肾素的释放(图1-5)。

近球小体主要分布在皮质肾单位,因而皮质肾单位含肾素较多,而近髓肾单位则几乎不含肾素。肾素分布的这种差异,提示两种肾单位在功能上有所不同。(五)肾脏的功能概述

1.肾脏的泌尿功能

尿是由肾单位和集合管协同活动而形成的。首先是流经肾小球的血浆通过滤过膜的滤过,除了血细胞和绝大部分血浆蛋白以外,其他成分的1/5被滤入肾小囊的囊腔。此滤过的液体称为原尿。据测算,人两侧肾脏24小时的原尿量约为180L,其晶体渗透压与血浆完全相等。而每人每天排出的尿液只有原尿的1%,原尿经肾小管、集合管的选择性重吸收处理,大约99%的水分被重吸收。近曲小管吸收原尿中的全部氨基酸和葡萄糖,约60%~70%的水,65%的钠,大部分的钾、氮和碳酸氢根,一部分硫酸盐、磷酸盐、尿素和尿酸;有一些大分子蛋白质被胞饮。近曲小管在重吸收钠和碳酸氢根的同时,分泌出氢,即所谓的氢-钠交换,一些药物如青霉素、酚红等主要通过近曲小管排出。髓袢降支主要重吸收钠和水,髓袢长支对钠和氮的重吸收率较高,对水的通透性较低,整个髓袢只重吸收10%的水。远曲小管吸收10%的钠和10%的水、一部分碳酸氢根,同时分泌钾、氢和氨。集合管重吸收钠和水,以及一部分尿素,排出钾、氢和氨。尿浓缩的最后一步在集合管中进行,它重吸收尿中的10%~20%的水。这样,原尿中一些有用的物质被重吸收而回归到血液中。同时肾小管与集合管通过分泌活动,使必须排出的物质由血液清除到终尿中。因此,尿生成的过程包括三个相联系的环节:①肾小球的滤过;②肾小管与集合管的重吸收;②肾小管与集合管的分泌。这三个环节中任何一个出现病理变化,都会使尿液的成分以及理化特性发生改变。

2.分泌生物活性物质

肾脏分泌的生物活性物质,主要是肾素、促红细胞生成素、羟化的维生素D3和前列腺素。肾素由球旁细胞分泌,对于调节醛固酮的分泌、小血管的口径、血量以及血液中的Na+、K+浓度,都有重要作用;促红细胞生成素能刺激骨髓加速生成红细胞,维生素D3在肝脏、肾脏经两次羟化成1,25-(OH)2D3,才具有高度活性,可调节Ca2+的代谢。肾脏髓质合成前列腺素,主要是前列腺素A,在皮质中降解,它具有增加肾血流量,特别是肾皮质血流量的作用,而且有降低全身血压的作用。二、输尿管的解剖

1.输尿管的形态

肾盂向内下方逐渐变细,移行为输尿管。输尿管是一对细长的管道,呈扁圆柱状,左右各一,全长25~30cm,直径0.4~0.7cm,输尿管走行在腹腔及盆腔后腹膜之后,进入盆腔后与膀胱相通。输尿管质地较硬韧,具有一定的收缩与扩张性,当有结石随尿液进入输尿管时,可以引起输尿管痉挛性的收缩而导致肾绞痛症状。输尿管可分为腹部、盆部和壁内部。腹部与盆部以骨盆上口平面为界,壁内部斜穿膀胱壁。临床上常将输尿管分为上段(骶髂关节上缘以上)、中段(骶髂关节上下缘之间)及下段(骶髂关节下缘以下),这种分段方式与手术径路的选择有关,而与解剖结构无关。输尿管有3处生理性狭窄,上部在肾盂与输尿管交界处,中部在输尿管跨过髂血管进入骨盆处,下部在输尿管入膀胱处,输尿管结石易滞留于生理性狭窄部位。

2.输尿管的位置和毗邻

输尿管腹部位于腹膜后方,沿腰大肌下降,输尿管在男性与精索内血管、在女性与卵巢血管呈锐角交叉,继续下降达小骨盆上口。一般左侧输尿管以左髂总动脉末端的前方,右侧输尿管则经髂外动脉起始部的前方进入盆腔。腹部起始部为输尿管的第一个狭窄,越过髂血管处为第二个狭窄处。

盆部大约和输尿管腹部等长。位于腹膜外组织内,沿盆腔侧壁向下、向后,经过髂内血管、腰骶神经干、骶髂关节和闭孔神经的前方,约在坐骨棘平面转向前内方。经盆底的结缔组织直过膀胱底。男性输尿管盆部在输精管的外下方与输精管交叉,而后到达膀胱底。女性输尿管盆部行至子宫颈和阴道穹隆两侧,距子宫颈约2.5cm处,输尿管从子宫动脉的后下方绕道,经过阴道侧穹隆的稍上方,在子宫颈阴道上部外侧约1~3cm处,斜向内侧达膀胱底。

壁内部斜穿膀胱壁,方向为由外上向内下,长约1.5cm。当膀胱充盈时,壁内部闭合,可以起到膜瓣的作用,以防止膀胱内的尿液返流入输尿管。若壁内部过短或肌组织发育不良,或由于脊髓损伤造成支配此处的神经麻痹时,可出现尿液返流现象,此部是输尿管的第三个狭窄处。

3.输尿管的组织结构

输尿管的管壁结构分为三层(图1-6)。

(1)黏膜:约4~5层上皮细胞,形成若干纵行皱襞,管腔呈星状,其固有膜含丰富的胶原纤维和少量弹力纤维。

(2)肌层:有内纵层和外环层。下1/3的肌层增厚,有内纵、中环和外纵三层。壁内段环层消失,纵行肌继续延伸至膀胱三角区,壁内段纵行肌收缩协助输尿管口开放使尿液排入膀胱。

(3)外膜:为疏松的结缔组织,内含较大的血管并发出分支到肌层,在黏膜内形成毛细血管网,最后汇集形成静脉。图1-6 输尿管组织结构

4.输尿管的血管与神经

(1)动脉:营养输尿管的动脉较多,有肾动脉、腹主动脉、睾丸动脉(或卵巢动脉)、髂总动脉、髂内动脉、膀胱上、下动脉和子宫动脉的分支,分别供应相应水平的输尿管,并且这些分支在输尿管壁内有丰富的吻合支。

(2)静脉:各段静脉分别汇入同名静脉,最终一般回流入肾静脉、睾丸静脉(卵巢静脉)和髂内静脉。

(3)神经:由肾丛、腹主动脉丛、肠系膜上丛和肠系膜下丛的神经纤维构成输尿管神经丛,并可见散在神经节,以下段较多。三、膀胱的解剖

1.膀胱的形态

膀胱是一个贮存尿液及排泄尿液的囊性器官,位于盆腔前部,属于腹膜外器官,其大小、形态、位置及壁的厚度随尿液充满的程度而异。膀胱空虚时为三棱锥体形,分顶部、体部、底部和膀胱颈4部分,膀胱充盈时为卵圆形。这种形状的变化主要靠膀胱下外侧壁和上壁的伸展来实现,并与年龄、性别有密切关系。

膀胱的平均容量,一般正常成年人约为300~500ml,最大容量可达800ml,女性膀胱容量较男性者为大。空虚的膀胱呈锥体形,顶端细小,朝向前上方,称膀胱顶,底部朝向后下方,呈三角形称膀胱底。顶和底之间的大部分称膀胱体。膀胱各部之间无明显界限。膀胱顶向上有一结缔组织条索称脐正中韧带,又称脐尿管索,为胚胎期脐尿管的遗迹。脐尿管未萎缩闭锁,可形成脐尿管瘘,尿液可从膀胱顶经脐尿管由脐排出体外。有时脐尿管末闭锁,形成盲囊或末端作囊状胀大且通于膀胱,称脐尿管囊肿。膀胱的最下部,即膀胱的后面与左右下外侧缘的会合处为膀胱颈(图1-7)。男性膀胱颈与前列腺相接,女性则与尿道和盆膈相接,膀胱颈远端开口称为尿道内口。图1-7 膀胱的形态

2.膀胱的位置和毗邻

空虚的膀胱全部位于小骨盆腔内,膀胱顶一般不超过耻骨联合上缘。膀胱底的上部及膀胱顶盖有腹膜,腹膜向后返折到直肠。膀胱外下壁接触输精管的末端和精囊。两输精管壶腹之间的三角区称为输精管壶腹三角,此三角与直肠壶腹间有增厚的结缔组织相接,称为膀胱直肠筋膜。膀胱顶部完全覆盖腹膜,向后与直肠膀胱陷窝的腹膜相连,向两侧与膀胱旁窝的腹膜相连,向前移行于腹前壁的脐正中襞。女性膀胱外下壁则有子宫圆韧带通过。男子的膀胱后下壁与精囊腺、输精管及输尿管壶腹相接触,稍上与直肠相邻,女性的膀胱后下壁则与阴道和子宫相邻接。男性膀胱的下壁与前列腺接触;女性膀胱的下壁邻接尿生殖膈。男性膀胱的上面隔以腹膜,与回肠和乙状结肠相邻近;女性膀胱的上面则被子宫体遮盖。充满时则有不同程度的上升,膀胱的前下壁经疏松结缔组织及密布的静脉丛与耻骨联合的后面相接触,在极度充满时,可能高出耻骨上缘以上,甚至与前腹壁最下部接触,因此膀胱充分充盈时行耻骨上膀胱穿刺不会进入腹腔内。新生儿的膀胱位置较成人为高,尿道内口可达耻骨联合上缘水平,膀胱大部分位于腹腔内,即使膀胱处于空虚状态时膀胱顶仍高于耻骨联合上缘水平,随年龄的增长,膀胱逐渐降入骨盆内,青春期降到成人位置。

3.膀胱壁的组织结构

膀胱壁由三层组织构成。

(1)外膜:外膜是一薄层疏松结缔组织的纤维膜,内含血管、神经和淋巴管。膀胱的上壁及外侧壁的上部还覆盖以浆膜。

(2)肌层:肌层由三层平滑肌构成。外层和内层为纵行纤维,中层为环形纤维。三层肌纤维往往交织在一起,不能清楚地使各层分开。外层称逼尿肌;中层肌纤维很薄,在膀胱下部增厚,在尿道口互相交织,有括约尿道内口的作用,肌层间含有丰富的副交感神经纤维;内层肌纤维比较稀薄,大部分排列成网状,其中两束起源于输尿管的斜行纤维,止于前列腺中叶可以维持输尿管的斜行方向,并防止尿液在膀胱收缩时回流入输尿管内,有人称之为输尿管肌。

(3)黏膜层:黏膜层被覆在膀胱内面,膀胱收缩时,黏膜聚集成许多皱襞,膀胱膨胀时,皱襞完全消失。黏膜上皮为移行上皮,层次与膀胱的功能和状态有关,膀胱收缩时,上皮可增厚至6~8层,细胞呈立方形,膀胱充盈时上皮减至2~3层,细胞呈扁平状,基膜不明显,固有层为疏松结缔组织,黏膜深部组织疏松,似黏膜下层,在膀胱底部有一个三角形区域,无论膀胱膨胀或收缩时仍保持平滑状态。此区恰好位于输尿管开口与尿道内口的连线内,称为膀胱三角。两侧输尿管口间黏膜形成一横行皱襞,称为输尿管间嵴。膀胱充盈时两输尿管开口相距约5cm,而在空虚或收缩时该距离约2.5cm。膀胱黏膜为移行上皮,可有效阻止周围毛细血管中的水分通过,从而防止水分丢失,肌层协调收缩或扩张,可使尿液排出。

4.膀胱的血管和神经

(1)动脉:主要来自髂内动脉的膀胱上、下动脉,闭孔动脉、臀下动脉以及女性的子宫动脉、阴道动脉均发出分支至膀胱。

(2)静脉:在邻近膀胱的下外侧面构成丰富的膀胱静脉丛,而后汇合成膀胱静脉,再注入髂内静脉的末端。

(3)神经:支配膀胱的神经构成神经丛,由交感神经和副交感神经构成。副交感神经内脏运动纤维起自脊髓第2~4骶节,交感神经的运动纤维起自下两个胸髓节和上两个腰髓节,其运动和抑制纤维的协调运动,可使尿液排出体外。四、尿道的解剖

1.男性尿道

男性尿道兼有排尿及排精功能,长约16~22cm,管径有6 ~7mm,从内向外分前列腺部(周围包绕着前列腺组织)、膜部及尿道海绵体部三个部分,最后开口于尿道外口,有三个狭窄、三个膨大和两个弯曲。

(1)前列腺部:为通过前列腺部的一部分,由前列腺底部向前下穿过前列腺,长约2.5cm,上端的尿道内口为第一处狭窄,中段是最宽处,为第一膨大部。在尿道后壁中线上,有纵行隆起称尿道嵴,其中部有纺锤形隆起称精阜,精阜中央有前列腺小囊开口,为副中肾管远侧部退化的残留物,无生理功能,囊的两侧为射精管的开口。尿道嵴两侧的凹陷称前列腺窦,在精阜和前列腺窦附近的黏膜上有许多前列腺排泄管的开口。

(2)膜部:膜部最短,为穿过尿生殖膈的部分,约1.2cm,为尿道第二个狭窄,是尿道中最狭窄的部分,有尿道括约肌环绕,有较大的扩张性。虽然该段尿道的扩张性很大,但该段尿道的壁很薄,周围有耻骨前列腺韧带及尿道旁筋膜等固定,因此,骨盆骨折时膜部最易受损。

(3)海绵体部:纵贯阴茎的尿道海绵体,为尿道最长的部分,约15cm,起于尿道膜部末端,为第二个膨大,膜部与海绵体部相移行的数毫米尿道,只有疏松结缔组织包绕,管壁最薄,易发生损伤。阴茎头处扩大成舟状窝,为第三个膨大,内有尿道腺的排泄管开口,舟状窝向外终于尿道外口,为尿道第三狭窄。尿道黏膜下层内有许多黏液腺,称尿道腺,开口于黏膜表面,形成许多针尖大小的小窝,称尿道陷窝。

阴茎在弛软时,尿道有两个弯曲,一个是耻骨下弯,位于耻骨联合上方2cm,凹向上,包括尿道前列腺部、膜部和海绵体部的起始部,此弯固定,阴茎在任何方位变动,此弯曲无变化;另一个是耻骨前弯,位于耻骨联合前下方凹向下,此弯是由于阴茎自然下垂引起,提起阴茎,此弯消失。

尿道内面衬以黏膜,前列腺部黏膜为移行上皮,膜部和海绵体部为复层柱状上皮,尿道外口处为复层鳞状上皮,与阴茎头的上皮连续,固有膜有的部位含有平滑肌纤维。

2.女性尿道

女性尿道短而直,长约3~5cm,直径约0.6cm,女性尿道在尿生殖膈以上部分,称尿道近段,约占尿道全长2/3,尿生殖膈以下部分,称尿道远段。女性尿道易于扩张,尿道斜向前下方,有一稍凹前方的弯曲,穿过尿生殖膈,开口于阴道前庭。

尿道黏膜靠近膀胱处为移行上皮,外口处为复层鳞状上皮,黏膜在尿道后壁正中有一明显高起的皱褶称尿道嵴。固有膜内有尿道腺,开口于尿道黏膜的表面。肌层有内纵、外环两层,环层较发达,在尿道外口外形成尿道外括肌环绕尿道。外膜为疏松结缔组织,含有丰富的血管和神经丛。第二节 泌尿系结石的病因

在过去的20年里,泌尿系结石的外科治疗已经发生了根本的变革。体外冲击波碎石技术和体内碎石技术的发展,使泌尿系结石的研究进程发生了质的飞跃。在史学上,“旧石器时代”是20万年前人类文化发展的起源;在医学上,人们也把当今结石的现代化治疗方式比喻为“旧石器时代”。诚然,人们在成就面前容易盲目乐观,故曾一度认为,既然用这些先进的外科技术治疗结石轻而易举,那么取代泌尿系结石的病因治疗也就顺理成章。然而,统计资料表明,在过去的20年中,泌尿系结石的发病率不仅没有降低,反而在逐年升高,同时,体外冲击波碎石术后的结石复发率、结石残留率和残石再生率也同样居高不下,而且冲击波对人体远期的潜在影响仍未彻底阐明。面临这些挑战,近来对泌尿系结石的代谢评估和病因治疗又再度受到国外的普遍重视。其实,早在体外冲击波碎石术问世的前后,对于泌尿系结石成因的研究也同样取得了重大突破,大约95%的泌尿系结石患者的病因已能通过代谢评估查明,而且也可针对不同原因的结石患者采用个体化的治疗,只是外科技术的成就更为夺目,使人们忽略了评估的存在。对此,本节将简要地介绍泌尿系结石的病因。一、钙的代谢

1.概述

钙在人体中含量丰富,参与构成牙和骨等硬组织,同时,钙还是人体一系列生理活动中不可或缺的元素,如维持细胞的通透性,影响细胞粘连,参与血液凝固、突触传递,维持神经肌肉的正常兴奋性,启动肌肉收缩等,尤其作为第二信使在介导众多激素和细胞因子的信息传递过程中发挥重要的生理功能。一般细胞内钙离子浓度维持在50~100nmol/L,细胞外钙离子浓度维持在1.1~1.3nmol/L,如果细胞外钙离子浓度超出正常浓度范围将会对多种器官尤其是神经肌肉系统及心血管系统产生有害作用,钙主要在小肠吸收,经肾脏滤过,又从肾小管重吸收,甲状旁腺素(PTH)和1,25-(OH)2D3参与调节体内钙的平衡,其调节的器官包括肾脏、肠道、骨骼和甲状旁腺,如果这些器官的调节功能发生异常,则会导致钙的代谢紊乱。

2.钙的代谢调节异常

含钙结石占全部泌尿系结石的80%~85%,主要由于高尿钙、高尿酸尿、高草酸尿及低枸橼酸尿造成,其中1/3的含钙结石是由于高尿钙导致的,其中高尿钙作为独立因素的占12%,有其他代谢异常参与的占18%,高钙尿(Hypercalciuria)是指尿钙的排泄超过200mg/24h或每天尿钙排泄量大于4mg/kg,根据高钙尿的产生机制可以分为吸收性、肾性和再吸收性高钙尿三种类型。

(1)吸收性高钙尿(AH):其最主要的代谢异常是肠道钙的吸收异常增多,继之血钙浓度轻度增高,使肾小球钙负荷增加导致滤过钙增加,并抑制PTH的分泌,PTH分泌的减少使肾小管钙重吸收减少,肾滤过钙增加和肾小管钙重吸收减少共同作用最终导致高钙尿,由于高尿钙抵消了肠道过度吸收的钙,从而维持了血钙平衡。吸收性高钙尿症分为3型,Ⅰ型最为严重,无论摄钙量多少,高钙尿(>200mg/24h)持续存在;Ⅱ型只在摄钙量多时尿钙才增高,禁食或限钙饮食(<400mg/d)时尿钙正常;Ⅲ型又名失磷性高尿钙,是由于肾磷阈低而使肾漏磷,引起轻度低血磷,后者促使1,25-(OH)2D3合成增加,导致肠对钙吸收增加及骨骼脱钙,终使尿钙升高。也有人认为,Ⅲ型是甲状旁腺功能亢进的早期临床表现。研究发现部分吸收性高钙尿病人中血清1,25-(OH)2D3增高,但多数病人血清1,25-(OH)2D3水平正常,用含钙和镁的溶液灌肠实验发现,钙的重吸收在空肠而不在回肠,且镁的吸收不增加,表明非1,25-(OH)2D3作用所致。在高钙尿的病理改变中,肠道钙吸收异常增多的确切机制尚在进一步研究中,越来越多学者认为其是一种多基因的遗传性疾病,与维生素D受体(WDR)的缺失、AH相关腺苷酸环化酶基因(AHrelatedadenylatecyclase gene,AHRAC)、细胞膜钙泵(Ca2+/Mg2+-ATP酶)基因、钠-钙交换(在肾脏远曲小管处调节钙重吸收功能较活跃)基因、钙敏感性受体(CaR)基因、1,25-(OH)2D3羟化酶基因、肾脏钠依赖型磷酸盐转运子基因、白介素-1受体拮抗剂基因及降钙素受体等基因的突变有关,并且发现AH的评估风险与AHRAC基因碱基替换或易感基因突变的数目成正相关,随着易感基因的增多,发病更严重、更多样,发病时间越早,疗效越差。

(2)肾性高钙尿:该症的生理紊乱在于原发性肾钙漏,肾脏每天滤过钙约270mmol,98%的钙需要重吸收回体内以保持机体的钙平衡,其中70%的钙通过肾小管重吸收,当肾小管钙重吸收功能发生障碍时,尿钙排泄增加。由于肾失钙过多,血钙降低,进而刺激甲状旁腺,PTH继发性分泌增高,骨钙大量动员,PTH又使1,25-(OH)2D3合成增多,肠钙吸收增加,以维持血钙的平衡。肾性高钙尿患者的甲状旁腺功能亢进是继发的,通过补充钙剂可以控制这类病人的甲状旁腺功能亢进。空腹高钙尿及血钙水平正常是肾性高钙尿患者的特点。肾漏钙的发病机制目前还不明确,可能与肾脏的损伤、结构异常、功能缺陷有关,有研究发现过量的钠摄入能引起与肾性高钙尿患者相同的病理生理改变,但控制钠的摄入并不能纠正患者的肾性高钙尿。还有研究发现高前列腺素尿可能与肾性高钙尿的发病机制有关,尿中前列腺素含量增高的巴特综合征常表现有肾钾、钠及氯的消耗,高钙尿,肾钙质沉着症及继发性醛固酮增多症,给予环氧化酶抑制剂、尼美舒利等前列腺素合成抑制剂能够降低尿中前列腺素含量、纠正继发性醛固酮过多症,并使尿钙正常。传统上用于治疗肾性高钙尿的双氢氯噻嗪也发现能够有效地降低尿中前列腺素的水平。另外,对一些伴有高钙尿及血钙正常的家族遗传病如Dent病,X-连锁隐性肾石病(XRN),X-连锁隐性遗传性低磷血症性佝偻病,低分子量蛋白尿伴高尿钙和肾钙质沉着症的研究发现,这一组病症的共同点均有氯离子通道基因CLCN-5的突变。所谓离子通道是细胞膜上的一种跨膜糖蛋白,它构成膜上的特殊的亲水性孔道,其开放时可有选择地让某种离子通过膜而顺其电化学梯度进行被动转运,并产生膜电流。离子通道的开放和关闭的调控或为受体控制性(receptor-operated),或为电压依赖性(voltage-dependent),即电压门控性(voltage-gated)。它们广泛分布于多种细胞,在跨上皮转运上起重要作用,并且控制神经和肌肉的兴奋和细胞容积。上述4种病症均有氯离子通道基因CLCN-5的突变,但突变部位及方式不一,如Dent病其突变为W279X、R648X、L200R、S520P,2个小缺失(microdeletion)和2个供者剪切位点(donorsplicesite)突变;XRN则为R704X和G506突变;X-连锁低磷血症性佝偻病为S244L突变;低分子量蛋白尿伴高尿钙性肾石症为W279X、R280P、 W343X和Δ695fs→699stop的突变或框架移位(frameshift),对大鼠研究发现,CLC-5mRNA除肾小球和近曲小管S2段外,沿肾单位广泛分布,其分布区亦为蛋白和钙转运之节段,故氯离子通道基因之突变可能影响到后者之转运。

(3)再吸收性高钙尿:重吸收性高钙尿症较少见,主要是由甲状旁腺功能亢进所致,由原发性甲状旁腺功能亢进导致肾结石,占肾结石发病率的5%,由于甲状旁腺分泌PTH过多,使骨吸收增加,骨质脱钙,同时PTH也刺激肾脏加强合成1,25-(OH)2D3,造成肠道对钙的吸收增加,这些共同的作用打乱了血钙的平衡,血钙上升。虽然PTH也会加强肾小管对钙的重吸收,但却无法克服肾钙流失,最终导致高钙尿。尽管大多数甲状旁腺功能亢进患者血钙和血清PTH均升高,但有少数患者仅表现为血清PTH升高而血钙水平正常,噻嗪类利尿剂刺激肾远曲小管钙的重吸收,能进一步升高患者的高血钙,可与肾性高尿钙相鉴别。表1-1 高钙尿的鉴别诊断二、草酸的代谢

1.草酸异常代谢概述

草酸是人体代谢的终末产物,它不被机体继续分解,也不在人体内储存,而以草酸原型从尿中被排泄出去。在动物实验中发现,草酸在防止钙过度沉积、葡萄糖异生、糖分解、NADPH的生成、调节线粒体活性及甲状腺生理功能方面有重要作用,但目前我们对草酸的代谢及功能还不十分清楚。

草酸是形成结石的最重要的成分,含钙结石中几乎都含有草酸钙,正常情况下,尿中钙浓度比草酸浓度高5~10倍,尿草酸排泄量的轻度增加,就会明显增加尿中草酸钙的过饱和度,自从Rose于1988年提出轻度代谢性高草酸尿症的概念以来,人们越来越重视尿草酸排泄的轻度增加与特发性草酸钙结石的密切关系。近年来研究发现,尿草酸增加比尿钙增加的成石风险大15倍。

传统观点认为草酸仅仅以草酸钙结晶的形式参与肾结石的形成。因此早期的研究仅关心尿中的pH值、离子强度和各种蛋白对草酸钙结晶形成的影响,但在通常情况下,肾小管中的尿流速较快,使草酸钙结晶无法停留而长成结石。近来的研究表明,草酸在经肾脏的排泄过程中,肾小管内草酸的浓度增加了10~50倍。高浓度的草酸对肾细胞有直接的毒性作用,目前发现草酸的肾细胞毒性作用机制包括促使膜磷脂重排、磷脂酶A2活化致细胞膜损伤、细胞的氧化作用、线粒体功能的改变并促使细胞凋亡及坏死,当肾小管表面遭到破坏,草酸钙结晶才能够黏附于肾小管表面并形成结石,产生的细胞碎片能够促进草酸钙结晶的核化和聚集。面对草酸的毒性作用,肾细胞则会产生一系列适应性反应,产生各种大分子物质,如骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)、TH蛋白(Tamm-Horsfallprotein,THP)、Bikunin、纤连蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白多糖等来阻止肾内结晶的核化、生长、聚集和黏附。因而,正常情况下肾结石很少产生。

一般认为,24小时尿草酸排泄量超过45mg即为高草酸尿,轻中度的尿草酸含量增高(45~80mg/d)一般是食源性或特发性高草酸尿,而草酸含量增高到80mg/d以上时往往由肠源性或原发性高草酸尿所致。高草酸尿症主要有3种类型:①原发性高草酸尿症,原因为内源性草酸产生过多;②肠源性高草酸尿症,原因为外源性草酸吸收过多;③特发性高草酸尿症,又称轻度代谢性高草酸尿症,原因不明。

2.原发性高草酸尿症

该症系常染色体隐性遗传性疾病,十分罕见,分为两型。Ⅰ型是由于肝脏线粒体内丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)缺乏,阻碍了乙醛酸转化为甘氨酸,致使乙醛酸氧化成代谢终产物的草酸。大量的草酸被排入尿液造成高草酸尿症。编码AGT的基因位于常染色体2q37.3,一半的病人完全不表达AGT活性,另一半病人仅表现部分AGT活性,但有研究显示两类病人的临床表现及预后无差异。Ⅰ型病人主要临床表现为复发结石及肾钙质沉着,成分几乎均为一水草酸钙,两者同时存在并导致肾功能逐渐受损是此类患者的特征,50%Ⅰ型原发性高草酸尿症病人5岁以前首次发病,40%的病人最终发展为终末期肾病。液体疗法、维生素B6补充、正磷酸盐、枸橼酸钾、枸橼酸钠和氧化镁能够延缓病情发展,当发展为终末期肾病后可以采用肝肾联合移植,单独的肾移植不能纠正肝酶异常,有复发的隐患。Ⅱ型则是由于右旋甘油酸脱氢酶(DGDH)缺陷,不能将羟丙酮酸转化成右旋甘油酸,从而转向形成草酸和左旋甘油酸,高草酸尿伴左旋甘油酸尿是该病的特征,导致酶缺陷的基因突变位于9号染色体的着丝粒区域附近。用于Ⅰ型病人的药物同样适用于Ⅱ型病人,但其中维生素B6和终末期肝移植的效果尚不确定。

3.肠源性高草酸尿症

高草酸尿症的常见原因是肠道疾病,包括各种炎性肠道疾病和短肠综合征等。肠源性高草酸尿症一般表现为尿草酸排泄量中度升高,大约60mg/d。其发生机制与肠道脂肪吸收紊乱有关,在消化过程中所产生的胆酸多在近端胃肠道重吸收,当这一功能发生障碍时,就会产生皂化作用,即胆酸与钙、镁之类的二价阳离子结合,使可溶性的钙不再与肠道内的草酸结合,同时,由于短肠综合征患者肠道较短,其中的钙离子与草酸不能充分的生成草酸钙,这些游离的草酸被吸收后,导致了尿中草酸的排泄量升高。此外,肠道内未被重吸收的胆盐和脂肪酸还会增加结肠黏膜对草酸的通透性,从而进一步增加了尿中草酸的浓度。此类病人往往存在机体脱水,增加液体摄入是必须的,低脂低草酸饮食能够减少尿中草酸的含量,近年来许多实验表明高钙饮食可以减少肠道草酸的吸收。Borghi等发现低钙饮食的患者尿草酸排泄量增加并且结石复发率较高,而采用正常钙饮食的患者的尿草酸排泄量明显减少,认为食物中钙和蛋白质的量是决定尿草酸排泄和结石形成的重要因素。Endonca等发现草酸摄入量增加两倍可使钙结石患者的尿草酸排泄增加20%,而当患者同时食用钙时,草酸排泄量则无此变化。也有一些研究结果显示饮食钙并不一定能减少肠道内草酸的吸收。如果没有饮食中其他成分的影响,高钙饮食仍然是钙结石形成的危险因素。饮食钙影响草酸肠道吸收的机制在于钙在肠道与草酸结合成不溶解的草酸钙,从粪便中排出,从而减少肠道中游离草酸的吸收。饮食钙对肠道草酸吸收的影响与否,取决于饮食中钙与草酸的比例和各人肠道对钙和草酸吸收的差异。当患者存在胆汁吸收障碍时,考来烯胺能够与胆汁酸、脂肪酸及草酸结合,减少肠道对草酸的吸收。另外,肠道细菌对肠道草酸吸收具有一定的影响,其作用正受到学者们的关注。目前研究最多的是食草酸杆菌,它是寄生在结肠的一种厌氧菌,以草酸作为食物。幼年时每个人的肠道都存在食草酸杆菌,随着年龄的增长,该菌的寄生逐渐减少,成年人中仅约70%的人存在该菌,有人推测食草酸杆菌能通过刺激结肠的草酸分泌而抵消结肠的草酸吸收。

4.特发性高草酸尿症

特发性高草酸尿症是指在无肠道疾病的情况下,尿中草酸含量轻度升高,约为45~60mg/d。目前,对草酸在消化道的吸收机制的研究存在分歧,一部分学者认为,草酸的吸收机制为跨膜被动扩散;但较多的学者认为,红细胞膜上的阴离子交换蛋白——带Ⅲ蛋白(band3蛋白)是草酸的主要转运通道,以耗能的主动转运机制转运草酸,带Ⅲ蛋白磷酸化可促进带Ⅲ蛋白介导的跨膜草酸转运。研究发现特发性高草酸尿患者红细胞膜磷脂异常(亚油酸含量降低及花生四烯酸含量升高)。随红细胞膜中花生四烯酸含量增加,草酸转运增加。特发性高草酸尿患者外源性草酸的吸收率高于正常人,差异主要在餐后6小时,即上段小肠,因此推测特发性外源性高草酸尿患者上段小肠上皮细胞膜磷脂异常导致带Ⅲ蛋白异常磷酸化,后者介导草酸转运的增加,促进草酸的吸收。Delta-6去饱和酶是多聚不饱和脂肪酸代谢的限速酶,其活性增加可能与细胞膜磷脂异常相关联。因此考虑外源性高草酸尿是因为上段小肠上皮细胞膜Delta-6去饱和酶异常,导致细胞膜亚油酸含量降低及花生四烯酸含量升高,进而导致草酸吸收异常增加引起。尿中草酸的80%~90%由肝脏合成,其余由食物和维生素C提供,食用富含草酸的食物及服用大剂量维生素C亦可引起轻度高草酸尿,其中草酸含量最高的是菠菜。因此有学者建议特发性高草酸尿症患者应减少富含草酸的食物及大量维生素C的摄取,但目前有研究提出不同看法,认为服用大剂量维生素C后,当体内维生素储存库已满时,多余的维生素C将以原型的方式排出,服用维生素C后血清的维生素C含量与结石的发病率无相关性。但目前认为,复发性结石或草酸代谢障碍的肾功能衰竭病人应控制维生素C每日摄取量在100mg左右。对饮食治疗效果不佳的患者可考虑使用维生素B6,但其治疗效果尚不十分明确。三、尿酸的代谢

尿酸是嘌呤代谢的最终产物,嘌呤在消化道内逐步分解成核酸、次黄苷酸、次黄嘌呤、黄嘌呤,最终在黄嘌呤氧化酶作用下形成尿酸,尿酸在人体内的生理功能尚不清楚,在其他哺乳类动物中尿酸能被尿酸酶进一步分解为尿囊素,而尿囊素在尿中的溶解度比尿酸高10~100倍,但人类体内无此酶。人体尿酸的来源分为内源性及外源性,内源性尿酸又包括机体合成和组织代谢分解两种途径,在正常情况下,内源性尿酸每日约产生300~400mg。目前有研究发现位于近端肾小管的尿酸转移子(uratet ransporter 1,URAT1)可能与高尿酸尿有关,编码URAT1的基因SLC22A12的突变可以导致肾脏尿酸漏及高尿酸尿相关的低血尿酸症。外源性尿酸及嘌呤主要来自于高动物蛋白的食物,如鱼类,肉类(特别是肝、肾、心等动物内脏)等,2/3的尿酸由肾脏排泄,其余1/3尿酸由皮肤、指甲、头发、唾液和消化道排泄,若肾脏出现病变,尿中尿酸排出减少,肾外排泄将代偿性增加。

正常人血尿酸浓度(尿酸酶法,血清)男性为268~488μmol/L,女性更年期前为178~378μmol/L,更年期后接近男性尿酸浓度。95%的血清尿酸以游离形式存在,5%以蛋白结合形式存在,游离尿酸全部经肾脏滤过,再经过分泌及再次吸收后,大约10%的尿酸在尿中被排泄,在肠道,尿酸则经分解作用形成氨和CO2排出体外。

临床上,大约15%的草酸钙结石是由高尿酸尿所致,而尿酸结石占所有肾结石的5%~10%左右,高尿酸尿是指尿中尿酸的排泄量>600mg/d。

1.高尿酸尿性肾草酸钙结石(HUCN)

由高尿酸尿引起的草酸钙结石称为高尿酸尿性肾草酸钙结石(HUCN)。HUCN的形成过程已基本阐明,它是尿酸钠通过取向附生机制诱导了草酸钙结石的形成。尿酸解离常数(pKa)约为5.5。尿酸的存在形式及溶解度与pH直接相关。在血pH为7.35~7.45时,几乎100%的血清尿酸以解离的尿酸盐形式存在。尿酸盐为可溶性,故正常血液无尿酸结石形成之虞。当尿液的pH值小于5.5时,100%的尿酸在尿液中不溶解且尿液中尿酸呈过饱和状态,尿酸结晶析出形成尿酸结石,而当尿pH值>5.5时,过饱和尿酸在含钠的尿液中解离并形成尿酸钠,后者直接诱导尿酸异质成核,促进结晶形成。另外,尿酸钠与尿液中抑制草酸钙结晶形成、生长和聚集有关的因子(如聚胺葡糖)结合起来,降低了抑制因子对尿液草酸钙结晶形成的抑制活性,从而促进草酸钙结晶的形成。

2.尿酸结石

促进尿酸结石形成的因素有3个:①尿pH值下降。持续性酸性尿是尿酸结石形成的最重要因素。在pH为6.0时,尿中尿酸溶解度约为500mg/L;而在pH为5.0时,其溶解度降为100mg/L。正常尿pH为5.0~7.0,由于pH在1天之内反复波动,故不易形成结石。若pH持续低于5.5,尿酸大多呈非解离形式,溶解度下降,当达到过饱和状态时,尿酸形成结晶并沉淀成石。②尿量减少。尿酸结石是所有结石中受气温和饮水量影响最大的结石。尿液浓缩一方面使尿酸浓度增加,形成过饱和;另一方面使尿pH下降,尿酸溶解度降低,促使结石形成。③尿酸量增加。尿酸生成过多或肾排泄尿酸增加均可导致高尿酸尿。高动物蛋白饮食、痛风、骨髓增生病、多发性骨髓瘤、继发性红细胞增多症、恶性贫血、遗传性肾性低血尿酸症等代谢性疾病均可导致尿酸水平增高,当24小时尿排出尿酸量持续>1100mg时,尿酸结石的发生率可达50%,若同时存在高尿酸血和高尿酸尿,尿酸结晶可在肾小管沉积,引起尿酸性肾病。四、胱氨酸尿症

正常情况下,氨基酸能够在肾小球内自由过滤并且几乎在近曲小管内完全重吸收,胱氨酸在肾脏的分级排泄仅0.4%,包括胱氨酸在内的氨基酸在近曲小管的重吸收分为主动和被动转运,氨基酸通过肾小管的刷状缘膜由管腔内进入肾小管细胞,再由底外侧膜转运出细胞,几种转输因子参与了这个过程。

胱氨酸尿症是胱氨酸结石唯一的病因,是一种罕见的常染色体遗传性疾病。尿路结石是胱氨酸尿症最重要的临床表现。其病理基础是肾近曲小管基底膜和肠黏膜上皮细胞对包括胱氨酸在内的4种二羟氨基酸吸收和转运功能存在缺陷,导致这些二羟氨基酸在尿中排泄增加。由于其中的胱氨酸是溶解度最低的物质,特别在生理范围的尿pH值中,胱氨酸几乎不溶,当其达到过饱和状态时便析出结晶,最终形成结石。目前还未发现胱氨酸结晶抑制因子。正常人尿中胱氨酸的排泄量<20mg/ d。在正常pH值范围的尿液中,胱氨酸溶解度的上限为300mg/ L。胱氨酸的溶解度也有赖于尿pH值,当尿pH值提高至7.5时,其溶解度几乎可增加一倍。但由于夜间尿偏酸性,而且尿量较日间减少,胱氨酸的溶解度大为降低,因此,胱氨酸结晶主要是在夜间形成。结石的形成始于儿童,20~30岁为发病高峰。根据肠转运胱氨酸及尿中碱性氨基酸的差别可分别将纯合子、杂合子分为3个基因亚型。研究发现SLC3A1基因能诱导蟾蜍卵母细胞摄取胱氨酸及碱性氨基酸,此基因位于人类第二染色体的短臂,该基因编码的是一个79KD、含685个氨基酸的跨膜蛋白,并通过二硫键与一个50KD的蛋白连接,有学者认为SLC3A1基因编码的蛋白应该是胱氨酸转运体系的一个亚单位。通过对不同亚型的胱氨酸尿患者研究发现,只有Ⅰ型患者SLC3A1基因存在突变,迄今已发现了Ⅰ型患者SLC3A1基因组DNA的近40个突变。另一个位于19号染色体长臂上的Ⅱ、Ⅲ型胱氨酸泌尿系结石患者的基因SLC7A9仅在非Ⅰ型胱氨酸泌尿系结石患者中表达基因突变。

对于形成胱氨酸结石而言,胱氨酸尿的定义是成人患者尿中胱氨酸排泄量大于250mg/d,儿童患者尿中胱氨酸排泄量至少为75mg/d。在胱氨酸尿症的患者中,只有10%~20%生长结石。胱氨酸结石的发病高峰在20~40岁,也可在儿童期发病,约占儿童结石总数的6%~8%。胱氨酸结石的每年复发次数远高于其他成分的结石,根据一项长期随访,其复发次数平均为每人每年1.22次。虽然胱氨酸结石不是含钙结石,但因胱氨酸分子中含有硫原子,故胱氨酸结石属中度不透光结石,典型者呈均匀的“磨砂玻璃状”影像。有些胱氨酸结石因混有草酸钙,故可表现为高度不透光的结石影像。五、枸橼酸的代谢

枸橼酸是一种三羧酸,37℃下当pH值超过6.5时几乎完全离子化,作为体内能量代谢的重要中间产物,是在三羧酸循环过程中由草酰乙酸与乙酰辅酶A缩合而成的。肾组织含有丰富的枸橼酸代谢酶系统,因而是枸橼酸合成和分解的重要部位。外源性枸橼酸几乎完全在胃肠道内被吸收,血清浓度在0.05~0.3mmol/L之间,在正常情况,大约75%进入原尿的枸橼酸被肾小管重吸收,其余的25%从尿中排出,另外,肾小管细胞能够额外从管周液体中通过三羧酸-钠协同转输子重吸收枸橼酸,因此肾实质中的枸橼酸浓度可以高出外周血。尿中枸橼酸的排泄受肾小管酸碱平衡状态的影响。当肾小管细胞酸中毒时,95%的枸橼酸被近端肾小管重吸收,作为额外的能量来源进入三羧酸循环过程,并最终代谢为H2O和CO2,同时,肾小管细胞管周液体重吸收枸橼酸也相应增高,尿中枸橼酸的排泄减少;而在碱中毒时,近端肾小管重吸收枸橼酸减少,超过50%的枸橼酸将从尿中排泄。任何引起细胞酸中毒状态的因素均能导致尿中枸橼酸浓度降低,包括低钾血症、高蛋白饮食及锻炼,雄激素、血管紧张素转化酶抑制剂、扩容及饥饿也通过相同机制导致尿中枸橼酸浓度降低,而苹果酸、延胡索酸、酒石酸通过增加碱负荷,降低近端肾小管重吸收枸橼酸,进而提高尿中枸橼酸浓度,另外怀孕和月经周期后期尿中枸橼酸浓度也较高,可能与雌激素、孕激素水平升高有关,甲状旁腺激素、降钙素、维生素D、镁、锂也被发现能够提高尿中枸橼酸浓度。枸橼酸是含钙结石的一种重要抑制物,在含钙结石中,单纯低枸橼酸尿症的发生率约为18.6%,合并其他代谢紊乱的发生率约为9.3%。小于65岁的含钙结石患者中,单纯低枸橼酸尿症的发生率约为17%,合并其他代谢紊乱的发生率约为10%;大于65岁的含钙结石患者中,单纯低枸橼酸尿症的发生率约为29%,合并其他代谢紊乱的发生率约为7%。其抑制作用与下列因素有关:①枸橼酸是一种结晶抑制因子,可直接抑制草酸钙结晶的成核、生长和聚集过程,虽然按分子浓度计算,其抑制活性较其他抑制因子低,但由于其尿中浓度较其他抑制因子高,因而是重要的抑制因子。②枸橼酸是一种络合剂,可与尿中的钙离子络合,从而降低草酸钙饱和度,从而间接抑制了草酸钙结晶形成。因此低枸橼酸尿被认为是含钙结石成因之一,尿中枸橼酸浓度在一天当中及每天的变化很大,因此很难界定尿中枸橼酸的正常排泄量,目前,最常用的是当尿中枸橼酸的排泄量低于320mg/d时称为低枸橼酸尿,低枸橼酸尿症的发生率约为19%~63%。

低枸橼酸尿可见于多种临床疾病,其中,最常见的是远端肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,RTA),其基本特征是含钙结石及低于50mg/d的低枸橼酸尿。重度低枸橼酸尿的原因多为慢性腹泻所致的酸中毒,尿枸橼酸含量小于100mg/d;轻度至中度低枸橼酸尿多与环境因素有关,例如,食用过量动物性蛋白和盐、饥饿等,尿中枸橼酸排泄量约为100~320mg/d。临床上常使用的药物包括枸橼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钠钾、枸橼酸钙等药物。六、低镁尿症

低尿镁是指尿中排泄的镁<50mg/d。大约3%的含钙结石患者患有低镁尿症,其中约2/3还合并低枸橼酸尿症。成人每天从食物中摄入的镁约为240~400mg,其中约有30%~40%被肠道吸收。肾脏是镁的主要调节器官,正常人每日从肾小球滤过的镁绝大部分被肾小管重吸收,从尿中排除的镁只占3%~5%,大约50~100mg。镁是草酸钙和磷酸钙的结晶抑制因子,能够直接抑制结晶的成核、生长和聚集;镁是一种二价阳离子,可在肠道中与草酸结合,减少游离草酸的吸收;镁也是一种络合剂,可与尿中草酸形成可溶性络合物,竞争性降低尿中草酸钙饱和度。造成尿镁降低的因素大致有两类:①胃肠丢失过多,见于小肠大部切除和慢性腹泻引起镁吸收减少,脂肪泻患者可因镁与肠道脂肪形成“镁皂”影响其吸收;②摄入减少,见于饥饿和长期禁食输入不含镁的液体等。七、引起泌尿系结石的局部因素

1.梗阻

在正常情况下,尿中含有晶体、基质、细胞碎片甚至微结石等物质,尿路梗阻导致尿中这些物质在引流较差部位沉积,进而发展为结石。常见的先天性解剖异常包括肾盂输尿管交界处狭窄、肾盏积水、肾盂输尿管积水、海绵肾及肾囊肿等,机械性梗阻如前列腺增生、尿道狭窄合并膀胱结石,小儿膀胱结石常见于男孩,目前被认为与男孩尿道长且相对狭窄有关,女孩因尿道较短而极少发生膀胱结石。另外,神经源性膀胱、膀胱癌根治术后人工储尿囊由于尿动力方面的改变,尿液滞留,常较容易发生继发性结石,尿流梗阻继发尿路感染,有利于结石形成。

2.感染

感染是泌尿系结石发生的重要因素,又是泌尿系结石的常见并发症,在抗生素出现以前,尿石的主要临床表现是感染,结石引起梗阻,梗阻诱发感染,感染与梗阻反过来促进结石的生长,三者互为因果,形成恶性循环。感染促进结石形成的机制有以下三个方面:①研究发现,引发尿石的微生物有各类变形杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌属、肠产气菌、葡萄球菌及尿素支原体等,能将尿素分解为氨和二氧化碳,提高了尿的pH值,使之成为强碱性尿,碱性条件下,磷酸盐、尿酸氨等处于过饱和状态而析出。②感染所产生的分泌物,细菌、细胞碎片、坏死组织可以提供核心,诱发结石的产生。③对抑制成分有影响。尿酸氨不仅能提高尿的pH值,形成过饱和结晶,同时能够影响尿中大分子抑制成分,有学者认为,其可使尿中黏蛋白形成基质网架,也有学者认为可能通过破坏黏膜的黏多糖保护层,从而促进结石的形成与黏附。

3.异物

任何异物存在于尿路中最终都不可避免形成结石的核心最终成石,长期留置导尿管是其常见原因,必须定期更换,硅胶尿管能减少结石形成,尿路手术中用丝线缝合黏膜可导致结石生成,任何进入尿道的金属性、植物性、矿物性异物均可形成结石,有研究发现,异物表面先附着蛋白,随后才逐渐形成尿盐沉积并最终形成结石。另外,存留于尿路中的异物常常诱发感染,可促使结石形成和生长。八、引起泌尿系结石的其他因素(一)外界环境

1.气候与地理位置

在炎热、干旱或干燥气候,如高山、沙漠或热带地区发现结石的发病率较高。Finlayson回顾了几个全球范围的调查,发现结石高发病率的地区包括美国、不列颠群岛、斯堪的纳维亚和地中海国家、印度北部和巴基斯坦、澳大利亚北部、中欧、部分马来半岛和中国。中国南部地处亚热带地区,是世界泌尿系结石高发地区。Pierce和Bloom的研究发现,在沙漠的一个秘密据点美国士兵在夏季肾绞痛的发病率明显增加,原因可能是干热缺水的气候引起脱水、尿量减少,增加尿中形成结石的成分和酸的浓度,增加晶体尿的危险,已证明每日尿量在1.2L以下,结石形成的生化危险性显著增加。另一方面,日照时间增长可以增加皮肤维生素D的合成。

泌尿系结石的发病率有季节性变化趋势,夏秋季发病多,冬秋季发病少。Prince和Scardino发现,结石疾病的发病率最高峰是在平均气温最高的夏季7月至9月,同样,Bateson报告澳大利亚的结石发病高峰期在12月到3月之间的夏季。在夏季发病率增加的原因可能是夏季温度高,体液丧失多,导致尿液浓缩及相对的尿液滞留;日光照射多,夏季食物的改变和含糖饮料摄入量增加。已有学者观察到含钙肾结石患者尿成分的季节性差异,在夏季尿钙及尿草酸排泄增加。夏季尿钙排泄增加是由于光照多,促使皮肤内的维生素D前体转变成活性维生素D,导致肠钙吸收增加。夏季尿草酸排泄增加可能是两种原因,一是由于肠钙吸收增加,肠道内与草酸结合的钙减少,草酸离子浓度相对增加导致其吸收也增加,从而造成尿草酸排泄的增加;另一种原因可能是夏季蔬菜和水果中较多的草酸盐被吸收。总之,尿钙和草酸排泄增加有利于结石形成。

2.职业

调研发现职业的不同肾结石的发病率也有差异。高温环境下工作易患泌尿系结石,热暴露和脱水是泌尿系结石病的职业危险因素,Blacklock调查英国皇家海军,发现厨师和烧火工的泌尿系结石发病率高于一般海员,发病率的增加可能与环境温度高、出汗多及尿浓缩有关。办公室工作人员比体力劳动者易患泌尿系结石,据报道捷克管理人员比农业工人肾结石多20倍,这可能与该国家管理人员经济收入较高有关。与某些元素接触的特殊职业,可引起肾脏损伤而增加肾结石形成的危险。

3.水

大量摄入液体对预防结石的作用早已为人们所认识。两个大型的观察研究发现,液体摄入量与肾结石的形成的风险呈反比关系。此外,在一项评估液体摄入量对特发性含钙结石患者结石复发预防效果的前瞻性随机试验中发现,高液体量摄入组的尿量显著高于对照组,结石复发率也明显降低(12%,27%)。

曾认为硬质水能增加形成结石的危险,但最近的研究提示结石发病率与硬质水无关。硬水区结石发病率低,因为水中钙可减少食物草酸的吸收。与上相反,软水区的泌尿系结石发病率较高,这是由于软水中除钙含量少外,还与镁含量较低有关。英国饮水水质硬,荷兰饮软水,但两国均为泌尿系结石多发国家,而瑞士水质较硬,泌尿系结石却很少。因此水质的软硬度不是决定肾结石形成的主要因素。(二)内在因素

1.性别

一般成年男性泌尿系结石的发病率高于成年妇女。通过各种数据显示,包括住院病人、门诊病人、急诊病人,男子发病率是女性的两到三倍。男性比女性发病率高的原因主要是由于尿钙、草酸和尿酸的排泄男性比女性多。然而,也有证据表明,男子和妇女之间结石发病率的差异正在缩小。Scales和他的同事发现,虽然出院诊断为肾或输尿管结石的患者1997年至2002年之间只增加了1.6%,但其中女性增加了17%,而男性则下降了8.1%,男性与女性的患病比率从1997年的1.7降至2002年的1.3。目前原因尚不十分明了。

2.种族

种族或民族之间的泌尿系结石发病率亦有差异。在美国的男性中,结石发病率最高的是白人,其次是拉美裔、亚裔和非裔美国人,分别是白人的70%、63%和44%。在美国的女性中,结石发病率最高的是白人,但最低的为亚洲女性。尽管根据种族的不同,结石的发病率亦不同,但有学者发现来自同一地理区域的白人和非白人结石患者之间代谢异常的发病率相似,表明其他环境因素对成石的影响可能会超过种族或民族的因素。

3.家族

调研发现泌尿系结石有明显的家族倾向。有学者发现29.4%肾结石患者有阳性结石病家族史,泌尿系结石家族史阳性的患者易有复发倾向。还有学者观察到家族性特发性高钙尿,并认为这种家族性特发性高钙尿是常染色体显性遗传,泌尿系结石在兄弟姐妹中是常见的,且男女两性受累机会相等。更有学者观察到泌尿系结石患者的配偶也有尿钙排泄增加,这提示泌尿系结石形成可能是与家庭有关而不是遗传因素,这些观察提示环境因素如共同的生活标准、相似的饮食习惯在决定某一家庭泌尿系结石形成的危险中可能是重要的。

4.年龄

泌尿系结石发生在20岁以前比较罕见,发病高峰往往在40~60岁。有人认为,泌尿系结石在女性中表现出双峰分布的特性,第一个高峰约30岁,第二个高峰约55岁。第二个高峰在妇女的更年期,原因主要是绝经后雌激素减少导致骨重吸收增加引起高钙尿,以及尿枸橼酸排泄减少。雌激素能够增强肾对钙吸收功能和减少骨吸收,降低血和尿中草酸的含量。

5.肥胖与体重

在两个大型前瞻性研究中发现,泌尿系结石与体重和身体质量指数直接相关。这些研究降低了其他影响因素,如高摄入量的液体和低蛋白质摄入量,但仍然发现肥胖和体重增加是泌尿系结石形成的独立危险因素,最近的证据显示肥胖可能与胰岛素抵抗引起的低pH值尿以及高胰岛素血症和高钙尿症有关,从而增加肥胖患者尿酸和(或)含钙结石的发生。九、泌尿系结石的中医基础理论及病因病机

泌尿系结石属中医中的“石淋”、“血淋”等范畴,中医文献中很早就有关于泌尿系结石病因、病机、症状、治疗、预后及预防的记载,许多关于泌尿系结石的描述是在“淋”的题目下记录的,如“石淋”、“砂淋”、“血淋”,其他如“腰痛”、“尿血”、“腹痛”等题目下亦有记载。(一)泌尿系结石相关藏象学说

泌尿结石的病位主要在肾、膀胱及三焦。

1.肾

肾左右各一,形如豇豆,如《素问》云:“脏各有一,肾独有二”;《针灸大成》云:“肾有两枚,状如石卵,色质紫”;《医贯》云:“肾有二,生于脊膂十四椎下,两旁各有一寸五分。形如豇豆,相并而曲附于脊,外有黄脂包裹,里白外黑。”关于肾的位置,《素问·脉要精微论》云:“腰者,肾之府”;《难经正义》:“肾左上有脾胃及大肠下回盖之,右上有肝与大肠上回盖之。”其经脉属足少阴,并与足太阳膀胱经相互络属,构成表里关系。肾在五行中属水,在脏腑阴阳中属阴中之阴,归于冬气。

肾藏精,主生长发育、生殖,主水,主纳气以及生髓充脑化血、濡养和温煦各脏腑等方面的功能。现仅述其主水的功能。水,即水液,正常的水液又称津液。肾主水,是指肾脏具有主持和调节人体水液输布排泄的功能。《素问·逆调论》说:“肾者,水脏,主津液。”肾的这一功能主要靠肾的气化(蒸化)作用来完成,肾的气化主要表现为开合机能。

在正常情况下,水饮由口入胃至小肠,经过小肠泌别清浊,水中精微(津液)由脾吸收,转输至肺,经肺的宣发、肃降敷布周身,以滋润脏腑体窍、肌肤皮毛。部分水液从汗孔排出成为汗液,经脏腑体窍利用后的浊液,则通过三焦水道下输于肾。另外,经小肠泌别清浊剩余的浊液,除一部分随糟粕传入大肠外,其余的部分亦由脾吸收向下转输至肾。到达于肾的水浊,在肾的蒸化作用下,再分清浊,清者吸收,通过三焦水道上腾于肺,继续滋养、濡润机体;浊者则变为尿液下输膀胱,定期排出体外。在这一过程中,津液与行于脉中之血相互渗透,并在肝疏泄作用的配合下,进行正常的输布与排泄,从而维持着人体水液的平衡协调(图1-8)。图1-8 津液代谢示意图

从以上可以看出,人体水液的输布与排泄,是由肺、脾、肾、胃、小肠、三焦、膀胱等许多脏腑的功能共同完成的,但肾的气化功能则是维持人体水液平衡的关键。如果肾的气化功能正常,则水液能升清降浊,清者上腾于肺,浊者渗入膀胱,肾关开合有度,开则机体多余的水液得以排出,合则机体所需的水液得以保留,脏腑功能动力充足,脾能运化水湿,肺能通调水道,三焦畅通无阻,故称“肾为水之下源”。若肾的气化功能失常,如肾阳虚、肾气虚时,则水液升降无力,肾关开合不利,脏腑动力不足,即可引起水液平衡失调,其中水液停聚可致水肿、痰饮,开合失司可致尿频、遗尿,或尿少、癃闭等证。

2.膀胱

膀胱位居小腹中央,属于下焦。其上直接与肾相通,其经脉属足太阳,并与足少阴肾经相互络属,构成表里关系。膀胱在古医籍中有时也称为“尿脬”或“脬”。其主要功能是贮存和排泄尿液。

(1)贮存尿液:人体水液在输布排泄过程中,通过胃、小肠、脾、肺、三焦诸脏腑的作用,将津液运至全身,滋润濡养机体,其浊液则下输于肾,在肾的气化作用下,部分浊液变成尿液渗入膀胱,并在膀胱滞留一定的时间,故云“膀胱贮存尿液”。

(2)排泄尿液:滞留于膀胱的尿液,当达到一定的容量时,便通过气化及时从尿道排出体外。《素问·灵兰秘典论》说:“膀胱者,州都之官。津液藏焉,气化则能出矣。”此处“州都”,为“洲渚”之借字,指水中可居之处,“津液”则指尿液而言。膀胱的气化是受肾的气化功能控制和调节的。若肾气充足,则膀胱气化正常,开合有度,小便排泄正常。若肾气不足,则膀胱气化失常,开合失司,表现为尿频、遗尿、失禁(开多合少),或尿少、癃闭、小便不利(合多开少)。若膀胱有湿热蕴结,则出现排尿异常,如尿急、尿频、尿痛、血尿或尿有砂石等。

3.三焦

三焦,是上焦、中焦、下焦的合称,为中医藏象学说中特有的脏器,属六腑之一。由于《内经》对三焦概念的论述不够明确,《难经》又提出“有名无形”之说,遂使后世医家争论不休。争论的焦点主要集中在有无实质部位和形态上。其中,有以为“有名无形者”,有以为“有名有形者”,现在则多倾向于张介宾的观点,认为三焦是分布于人体胸腹腔的一个大腑。《类经》指出:“(三焦)盖即脏腑之外,躯体之内,包罗诸脏,一腔之大腑也。”由于三焦在十二脏腑中最大,诸脏无与相匹者,故又称“孤府”。对于三焦的功能,历代医家的认识却基本上是一致的,总体上包括两个方面:一是通行元气,主持诸气,总司全身的气机和气化;二是水液运行的道路。三焦的经脉属手少阳,并与手厥阴心包经相互络属,构成表里关系。

(1)三焦的主要功能

①通行元气,主持诸气,总司全身的气机和气化。元气,又名原气,是人体最根本的气。元气根源于肾,由先天之精所化,赖后天之精以养,为人体生命活动的原动力。但元气需借助三焦之道路,才能敷布周身,激发推动各脏腑的功能活动,故云“三焦通行元气”。《难经·六十六难》说:“三焦者,原气之别使也,主通行三气,经历于五脏六腑。”因其能通行上、中、下三焦之气(上焦宗气、中焦营气、下焦卫气),到达五脏六腑,主持各脏腑的功能,故能起到“主持诸气”的作用。《难经·三十八难》说:“(三焦)有原气之别焉,主持诸气。”同时,三焦又是气机升降出入的道路和脏腑气化的场所,故能“总司全身的气机和气化”。《中藏经》说:“三焦者,人之三元之气也,总领五脏六腑、营卫经络、内外上下之气也。三焦通,则内外上下左右皆通也。其于周身灌体,和内调外,营左养右,导上宣下,莫大于此也。”总之,三焦是诸气通行的道路。

②水液运行的道路。《素问·灵兰秘典论》说:“三焦者,决渎之官,水道出焉。”决,疏通也;渎,沟渠也。决渎,即疏通水道之意。也就是说,三焦有疏通水道和运行水液的作用,是水液升降出入的通路。人体水液的化生、输布与排泄,要靠胃的摄入、小肠的泌别清浊、脾的运化水液、肺的通调水道、肝的疏泄气机、肾的气化和膀胱的贮尿排尿等许多脏腑共同完成,但必须以三焦为通路,才能正常地升降出入,故云“三焦为水液运行的通路”。若三焦水道不利,则水液运行受阻,可致小便不利和水肿等证。

三焦通行诸气和疏通水道的功能是密切相关的,水液运行全赖气的升降出入运动,而气的敷布又要依附于水液而运行,二者均以三焦为通路,故实际上则是一个功能的两个方面。

(2)上、中、下三焦的划分及各自的功能特点

①上焦

部位:上焦一般指膈膜以上至咽喉的部位,即胸中。《灵枢·营卫生会》说:“上焦出于胃上口,并咽以上,贯膈而布胸中。”主要包括心肺二脏。

功能特点:上焦如雾。即上焦具有宣发敷布的功能,不断地将营卫、气血、津液和水谷精微布散全身,以发挥温养脏腑肢体官窍的作用,实为心肺的部分功能。

②中焦

部位:中焦一般指膈膜以下至脐以上的部位,即上腹部。《灵枢·营卫生会》说:“中焦亦并胃中,出上焦之后。”主要包括脾胃二脏。

功能特点:中焦如沤。即中焦具有腐熟运化水谷的功能,不断地将食物腐熟消化,吸收精微,蒸化津液,使营养物质化生营血,实为脾胃的部分功能。

③下焦

部位:下焦一般指脐以下至二阴的部位,即下腹部。《灵枢·营卫生会》说:“下焦者,别回肠,注于膀胱而渗入焉。”主要包括肝、肾、大肠、小肠、胆、膀胱和女子胞等脏腑。

功能特点:下焦如渎。即下焦具有泌别清浊、排泄糟粕和水液的功能,实为肠道吸收排便和肾与膀胱的排尿作用。《灵枢·营卫生会》将这一功能概括为“下焦如渎”,乃是形容糟粕水浊不断向下疏通排泄的状态。(二)泌尿系结石的病因病机

根据历代医家论述,结合现代认识,泌尿系结石的病因病机分述如下。

1.湿热蕴结

湿热有受于外,亦可由内而生。感于外者,或因外阴不洁,秽浊之邪上犯膀胱,或肾虚适加涉水,房事之后沐浴,或下肢感受丹毒,壅遏脉络,波及脏腑,致肾火闭结而不得伸,乃行其气于膀胱,煎干咸水而成结石。生于内者,多因过食辛甘肥腻之品,或嗜酒太过,致脾胃运化失常、积湿生热。蕴结于下焦,或由他脏传入,如小肠邪热或心经火热炽盛,传于其腑,移入膀胱。肾主水,膀胱为州都之官,津液贮藏之所,气化水液始能出,而湿热蕴结下焦,气化失司,水道不利,水液受湿热煎熬,尿液凝结,日积月累,积久成砂,聚而为石。若膀胱热盛,热伤阴络,迫血妄行,血随尿出,则为血淋。砂石存于肾和膀胱,如遇活动,损伤血络,亦可形成血淋,湿热与砂石交阻于水道,则通降失利,潴留于肾或膀胱之中。

2.气滞血瘀

七情不调,伤及于肝,肝失疏泄,肝气郁结,肝主血功能受损,致血行不畅,脉络瘀阻,或气郁化火,气火郁于下焦,以致膀胱气化不利,水液通利失常,尿石杂质逐渐凝结成石。故临床上结石患者常伴有胸胁闷胀,少腹不适等症状。结石阻塞,下焦气化运行不利,可见小便涩滞不畅。气滞则血行受阻,血液不循常道,溢于脉外而表现为腰腹绞痛、血尿,甚则向前阴、股内侧疼痛放射。

3.肾虚

先天禀赋不足,年老体弱,病后、产后肾气虚弱,房劳、多产、导尿、房室后涉水及沐浴均可损伤肾气。肾虚则气化失常,下焦之清气不能蒸腾升达,浊气不能正常下降,清浊不分,壅塞下焦,同时肾主水功能失司,饮液停于下焦,水液胞内壅积,复加膀胱湿热煎熬,则水道涩滞,日久聚而成石。若石淋迁延不愈,又可使肾气受损,更无以推石下行,两者相互影响,以致尿路阻滞,引发诸证。热偏盛者,则易耗伤肾阴,湿偏盛者,则易损伤肾阳,久则肾阴肾阳两伤。如脾肾两亏,则可致虚实夹杂之证,以至病情缠绵难愈,由于肾虚固摄无力,脾虚中气下陷,则可见小便淋漓不已。肾阳虚者,气化不行,水液潴留,出现肾盂积水。

另外,石淋的病位虽然在肾、膀胱及三焦,但还涉及肺、肝、脾、小肠等多个脏腑,如肺之宣发肃降通调水道、肝之疏泄、脾胃之升清降浊等功能异常,亦导致本病的发生。泌尿系结石病初多邪实之证,久病则由实转虚;如邪气未尽,正气已伤,则表现为虚实夹杂的证候。第三节 泌尿系结石的形成机制

有记载的人类泌尿系结石已有7000余年,但结石形成的病因目前还没有完全阐明,尿液是一个非常复杂的物理化学体系,尿路结石的形成也是一个尿液中液态物质转变为固态物质的复杂的物理化学过程,尿中的各种成石成分在尿中析出并形成结晶或核,一旦形成后,结晶或核或者被尿液排出体外,或者停留在肾内某个特定位点并生长或集聚,最终形成结石。结石的形成大致经过以下几个步骤:晶核形成→结晶生长→结晶聚集→结晶滞留→结石形成。一、尿液过饱和

在一定温度和pH下,少量氯化钠加入一杯水中将会完全溶解,当继续加入氯化钠时,溶液最终将会达到一个平衡状态,氯化钠不会继续溶于液体中,我们称之为饱和溶液,在这种状态下,离子与结晶保持着平衡状态,即氯化钠在液体中不断的溶解,同时,又有离子不断地形成结晶并在液体中析出,如果往饱和溶液中继续添加氯化钠,溶液里的氯化钠将会形成结晶并沉淀,饱和溶液下的浓度积叫溶度积。过饱和是指溶液中溶质的浓度超过其溶度积。

泌尿系结石的各种成石成分属难溶性物质,而且在人体尿液中大多是过饱和的。因此,从理论上讲,所有的人都应发生泌尿系结石,但事实却是只有少数人罹患泌尿系结石。在20世纪60年代,人们曾注意到,正常人的尿液能够防止波特蓝水泥凝固,而泌尿系结石患者的尿则不能。因此推测,尿液可能具有结晶抑制作用。随后相继发现尿中的确存在各种结晶抑制物质。至今已发现的尿中重要的结晶抑制物质有枸橼酸盐、镁、焦磷酸盐、TH蛋白、降钙素、尿桥蛋白和葡胺聚糖等。这些物质使得尿液虽然处于过饱和状态而不会形成结石,生成积是指过饱和尿液中自发性结晶成核现象出现时的溶度积,由于生成积受环境、pH值、成核现象出现的时间、检测成核现象的方法、反应容器的表面、磁场电场、过饱和溶液形成方式等多种因素影响,因此很难有一个准确的值,而只能通过一个范围来表示。如果尿液的浓度积低于溶度积,尿液处于不饱和状态,结晶不会出现,然而,如果尿过饱和程度超过了生成积,使之处于超饱和状态,尿中将会自发形成大量晶体,在生成积与溶度积之间的范围,虽然尿液是过饱和的,但多无新的固相形成,即使正常人尿中亦可出现晶体,但一般不会形成结石,这一范围称为“亚稳区”,这正是由于尿中各种结晶抑制因子的拮抗作用所致,如果尿中某种结晶抑制因子浓度降低,尿中将会自发形成大量晶体(图1-9)。图1-9 尿液饱和与结晶的关系二、晶核形成

尿石形成的确切机制虽然尚不完全明确,但多数认为尿石形成的早期与尿中晶体的形成有关。目前,在尿石中已经发现了许多种结晶物质,包括一水草酸钙、二水草酸钙、磷灰石、磷酸氢钙、磷酸镁铵、尿酸、胱氨酸等,在形成结晶之前,必须先形成晶核,这是从过饱和溶液中形成固相的第一步。当尿液浓度积大于生成积时,离子开始聚集成簇并排列有序,这种簇状晶体结构较松散,当簇的分子逐渐增多达到一定数目后最终稳定的发展为核,这个数目称之为临界阈或临界尺寸,低于临界阈时簇分子还会分散,临界阈和过饱和度及成核反应的活化能有关,过饱和度越低,活化能越高,临界阈越大,越不易成核,反之,过饱和度越高,活化能越低,临界阈越小,越易成核,另外,过饱和度越高,成核的速度也越快,晶核的体积极小,为纳米级。在纯溶液中自发形成的晶核,称为同质性成核(homogeneous nucleation);而尿不是纯的溶液,是一种含有多种微粒的胶体,包括上皮细胞碎片、各种管形、红细胞、基质等,这些微粒可以作为界面来诱发晶核形成,即异质性成核(heterogeneous nucleation),异质性成核的特点是在现有的异质界面作用下,仅需远远低于同质性成核所需的过饱和度就可顺利成核。目前,在尿石形成过程中异质性成核的确切作用还不十分明了,但研究表明,尿石通常是几种不同物质形成的晶体的混合物,间接说明在尿石形成过程中存在异质性成核。

草酸钙与磷酸钙混合构成的结石在尿石中占相当大的比例,草酸钙通过异质性成核形成结晶,磷酸钙在草酸钙异质性成核的过程中起重要作用,已有研究表明,羟磷灰石晶种在碳酸钙的亚稳态溶液中能够诱导碳酸钙结晶的生长,相反,一水碳酸钙(COM)晶种在羟磷灰石的亚稳态溶液中却不能诱导羟磷灰石结晶的生长,碱性液体中,羟磷灰石是热力学上磷酸钙最稳定的形式,二水磷酸二钙则在酸性尿液中是热力学上磷酸钙最稳定的形式,羟磷灰石可以由二水磷酸二钙转变而来,同时也发现,二水磷酸二钙同样可以诱导碳酸钙的异质性成核,而且在特发性肾结石患者中常发现羟磷灰石晶体尿,以及羟磷灰石所引起的结石患者中尿的抑制物减少,所有这些均表明,含钙结石的形成机制中确实存在着异质性成核的因素。三、结晶生长与聚集

过饱和尿液中的离子不断沉积到晶核的表面,结合到晶格中,使晶体逐渐长大,已形成的结晶既可以进一步构成尿石,也可以被尿液冲刷并排出体外,这取决于结晶成核、生长及聚集的速度和尿液从肾小球流至肾乳头所需的时间,碳酸钙、磷酸钙、草酸钙结晶分别好发于亨勒袢(loop of Henle)、远端小管及集合管,其管径约50~200μm。据推算,自晶核生长至生成直径200μm的结晶,随尿饱和度不同,约需90分钟至100分钟,而尿液从肾小球流至肾乳头所需的时间约为2~3分钟。显然单靠结晶成核及生长所致的体积和所需的时间还不足以造成这些管腔的阻塞,结果是这些晶体被冲入肾盂,并随尿液排至体外而非形成结石。因此,单靠晶体生长还难以导致尿石形成。

晶体与其自身质量相比有很大的表面积,自由能很高,极不稳定,有自发絮凝(flocculation)在一起的倾向,发生絮凝后自由能随着表面积的减小而降低,趋向于热力学的稳定,絮凝存在两种形式,一种是团聚(agglomeration),指颗粒之间通过非常弱的内聚力杂乱无序的集聚,表面积无显著减少,极易在水溶液或剪切力的作用下分散。另一种是尿中的晶核或结晶可借助化学或电化学的作用力相互聚合成较大的晶体颗粒簇,这一过程称为结晶聚集。这些作用力包括静电斥力、范德华引力、液体桥、固体桥、毛细作用及黏结力等,其中主要是静电斥力与范德华引力,当两离子距离较远时,引力大于斥力,两粒子逐渐接近,此时斥力逐渐增大,形成阻力,只有当离子的能量大于静电斥力形成的最大阻力,两粒子继续接近时,引力再次大于斥力使两粒子最终集聚在一起,最后还有黏结力加以巩固。现不断有研究发现在草酸钙、尿酸及磷酸钙结石中存在着结晶聚集结构。Kok等在一组泌尿系结石患者和正常人的尿液研究中发现,泌尿系结石患者的尿液抑制晶体生长与聚集的能力明显低于正常人的尿液,从而认为泌尿系结石患者尿液中对晶体聚集的抑制缺陷构成了草酸钙结石形成的主要物理化学机制。另外,有研究发现,结晶的聚集速度较快,甚至可发生在未饱和的尿中,晶体能够在数秒钟内快速生成20~300μm大小的聚集体,足以阻塞肾集合管和肾乳头管的管腔。临床上也证明,泌尿系结石患者尿中较大结晶聚集体在数目上明显多于正常人。这些均表明结晶的聚集在尿石形成过程中发挥着极其重要的作用。四、取向附生

临床上经常看到混合型结石,当把这些结石切开后可以发现其结构通常为同心环结构,不同层为不同的成分,但每一层均为同一均质的晶体,取向附生可能是其机制之一。在某种成分的过饱和尿中存在与其不同的另一种结晶时,如果这两种晶体的晶格相似,过饱和溶液中的成石成分就会在后者现有的晶面上定向生长,即取向附生,这一现象被认为是成石过程中一种特殊的异质成核。

高尿酸性草酸钙结石是一种独立的、区别于其他含钙结石的临床综合征,其引起草酸钙结石的机制与异质性成核及取向附生有关。当尿的pH值在6.0左右时,大部分尿酸以尿酸盐的形式存在,当有足够钠离子时形成一钠尿酸盐,其可以诱导碳酸钙的异质性成核。尿液的pH值小于5.5时,尿酸在尿液中不溶解且形成尿酸晶体,现已知道一水草酸钙晶体的晶格与尿酸晶体的晶格十分相似,可以通过取向附生形成结石,对这些结石的超微结构观察可以见到结石的核为纯尿酸晶体,无基质及其他成分,其外周是一水草酸钙与尿酸晶体按一定方向相互围绕形成的同心层。临床上发现,通过别嘌醇或低嘌醇饮食治疗高尿酸尿症后,能够降低高尿酸性草酸钙结石患者的结石复发率。五、基质

对尿路结石的分析表明,他们不是由单纯的晶体构成,而是含有非晶蛋白样的组成成分,称为基质。按重量计算,不同的泌尿系结石基质的比例各不相同,一般来说,基质在尿路结石中约占3%的重量。基质为主形成的结石中可能含有约65%的基质。虽然所有的泌尿系结石中均可以发现基质,但它不是均匀分布的。Warpehoski等的研究发现,草酸钙结石核心中的基质比例平均为2.7%,但当对全部石块进行分析时发现总基质比例占5.7%。

基质的成分到现在还没有完全确认,基质中约65%是己糖胺和10%的结合水,基质中还含有许多其他化合物,如基质物质A,一种含有大量γ-羧基酸的蛋白质、肾钙素、TH蛋白、白蛋白、多糖及游离碳水化合物。

肾结石被认为是一种病理性钙化,包括所有的钙盐在软组织中的沉积和机体分泌和排泄通道中钙盐的凝集。钙盐沉积通常发生在形成骨骼时,在骨形成的过程中,成骨细胞首先产生细胞外有机基质,无机矿物盐然后开始在整个基质中沉积。这些矿物沉积规模和数量逐渐增加,并开始凝聚逐步取代水,最终基质完全矿化。目前还不清楚尿石中的基质象骨基质一样发挥作用,是促进泌尿系结石形成,抑或只是结石形成过程中被非特异性搀加进来。虽然一些令人鼓舞的调查结果显示了基质在泌尿系结石形成中的作用,但仍然没有令人满意的机制来解释基质在尿路结石发生发展中的重要性。六、结晶滞留

尿液的冲刷、晶体成核、增长和聚集并不能导致泌尿系结石的形成,只有晶体生长大到足以阻塞肾小管或黏附在尿路上皮上,从而延长了晶体暴露于饱和尿液和促进晶体生长、聚集时间,同时,这些附着的结晶可从管腔迁移至上皮细胞基底膜,造成细胞的损伤和侵蚀直至肾乳头,为结石的发生提供了初始的“立足点”,才能逐渐形成临床结石。

现已证明正常尿路上皮能够产生保护性机制,防止晶体成核或对尿路上皮的黏附。一旦尿路上皮受损,将失去这个保护机制。Gill等发现肝素可以恢复尿路上皮的损伤,防止晶体的粘连。对防止细菌或晶体与正常尿路上皮粘连,其上的氨基葡聚糖层发挥了重要作用,确切的作用机理尚不清楚,可能是硫基氨基葡聚糖分子上的硫基结合大量的水分子形成一个“水障”,从而抑制了草酸钙结晶和细菌对细胞表面黏附。目前有学者认为晶体对细胞的黏附是通过一种称为晶体结合分子的细胞表面物质介导的,包括丝氨酸磷脂、唾液酸、Ⅳ型胶原、骨桥蛋白和透明质酸都被认为可能是晶体结合分子。尽管侧重于晶体细胞相互作用的研究进行了几十年,复发性结石中晶体结合分子的作用和尿路损伤的机制还需要进一步明确。

多个研究均发现草酸在结石生成上具有极其重要的地位,Miller等发现草酸能够损伤肾小管上皮细胞进而促进草酸钙晶体对细胞的黏附。在成石动物模型中给予高负载草酸能够导致草酸钙结晶的形成,尿中反应细胞损伤的酶标水平的提高,包括N-乙酰-β-葡萄糖苷酶和碱性磷酸酶,提示草酸能够损害肾小管上皮细胞,当肾上皮细胞直接暴露于草酸时,细胞的活性受到威胁,主要表现为细胞对于染色剂的通透性增加,细胞酶的释放,细胞密度的减少等。并且,草酸对肾上皮细胞生长的抑制作用呈浓度依赖性。

草酸诱导细胞损伤确切机制还不十分清楚,一些研究已经表明,细胞暴露于草酸溶液中可以引起细胞膜功能的一系列变化,从而促进结晶的黏附。实验发现草酸溶液可以引起肾上皮细胞膜自内向外的丝氨酸磷脂结构的重排,这种细胞膜表面特性的改变可以促进草酸钙结晶的黏附。草酸钙结晶附着的细胞膜区域富含丝氨酸磷脂、唾液酸和黏多糖(如透明质酸)等晶体结合分子。通过酶方法移除唾液酸或透明质酸从而破坏该区域可以明显减少结晶的黏附。草酸作用下的细胞还可以引起磷脂酶A2的活化,该酶可以水解磷脂的2位酰基而产生一系列的游离脂肪酸,例如花生四烯酸和溶血磷脂。当予以磷脂酶A2抑制物时可以明显缓解草酸对肾上皮细胞的损伤作用。在结石患者血浆中花生四烯酸(磷脂酶A2产物)水平明显升高,其红细胞膜花生四烯酸含量也有所变化,也间接说明磷脂酶A2的催化产物可能和细胞损伤作用有关。草酸还可以促进肾上皮细胞氧自由基的产生。Khand等发现在肾上皮细胞的培养液中加入草酸溶液可以明显增加氧化还原敏感染料的氧化能力。Rashed等发现予以过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、VitE等抗氧化剂时,均能减少草酸引起的肾上皮细胞的死亡。草酸能够增加内层线粒体膜的通透性,该作用是细胞凋亡信号传导机制的关键,草酸还可刺激线粒体谷胱甘肽的氧化,草酸引起的肾上皮细胞线粒体功能的改变,会造成细胞发生一系列变化,最终引起细胞的凋亡和坏死。一方面,凋亡和坏死细胞的膜结构改变促进了结晶对细胞表面的黏附,另一方面,凋亡和坏死细胞产生的细胞碎片促进结晶的生长和核化,目前一些已知预防肾结石药物,均可能通过减少肾小管上皮细胞凋亡而发挥作用。

近年来的体外实验发现,不仅是高浓度的草酸对肾小管上皮细胞具有毒性,而且草酸钙晶体本身也能损伤细胞。已经证实草酸代谢障碍患者的肾小管上皮细胞能够内摄草酸钙结晶,这种晶体的内摄能够导致细胞死亡和晶体在间质中沉积,或者晶体从管腔到基底膜的运输可以促进细胞损伤并最终侵蚀到乳头表面。一些研究人员发现草酸对肾小管上皮细胞的损害更容易发生在底外侧而不是管腔侧,提示间质可能是潜在的结石发生部位。

1936年Randall发现19.6%的尸肾中存在肾乳头钙化(Randall′s plaques),从而认为,这些钙化沉积首先来源于受损的肾小管上皮基底膜,后来侵蚀到尿液集合系统。这些斑块被认为是泌尿系结石形成的最初病灶。Stoller等利用高分辨率的X线成像,显示出尸肾肾乳头钙化率为57%,同时发现高血压病史与肾乳头钙化之间有一定的相关性。为了进一步了解肾乳头钙化和泌尿系结石形成之间的关系,通过内镜对肾乳头上皮下钙化表现形式、模式、分布进行检查,研究发现斑块的发病率随石头的主要成分而有所不同。此外,肾乳头上皮下钙化明显常见于草酸钙(88%)和钙磷矿石(100%)的泌尿系结石患者,而少见于无泌尿系结石病史的患者(43%)。这些结果表明,乳头状斑块与肾结石相关,并且可能有助于理解含钙结石的发病机制。

Stoller等通过内镜对结石患者和非结石患者的乳头状斑块进行比较后认为结石的形成可能与肾乳头旁直小血管的血管壁损伤有关,修复损伤的血管壁引起动脉粥样硬化样反应,导致血管壁内皮细胞钙化并逐渐侵蚀到乳头间,最后到集合管,成为结石形成的病灶。七、抑制物质

耐人寻味的是,尽管尿中存在明显的异常因素,大多数人却不会形成结石。另外,一些患者尽管尿液成分正常但却生长结石。由此看来,问题不仅在于为何人类会发生尿石,还在于为何不会发生尿石。在20世纪60年代,人们就注意到,正常人的尿液能够防止波特蓝水泥凝固,而尿石患者的尿则不能。当时推测尿液可能具有结晶抑制作用。目前,在尿液中已经发现了许多抑制结石形成的物质,但令人迷惑的是,尽管一些患者尿中这些已知抑制剂的含量正常或予以抑制剂替代治疗仍然生长结石。由此可见,泌尿系结石的形成受一个复杂的综合的因素影响,既包括促进因素也有抑制因素。

1.焦磷酸

常吸附于微粒表面,能够提高碳酸钙、磷酸钙结晶形成所需的过饱和水平。焦磷酸曾被认为对磷酸钙结晶的抑制作用大约占整个尿液抑制活性25%至50%。但不同的方法所测量的结果差异较大,1978年Bisaz等测定柠檬酸、镁及焦磷酸总共大约占整个尿液20%的抑制活性。焦磷酸在细胞内产生,通过细胞内焦磷酸酶再水解生成正磷酸盐,焦磷酸口服不吸收而且迅速分解,不能作为药物使用,但可以通过正磷酸盐的使用提高焦磷酸盐水平。

2.枸橼酸

枸橼酸通过螯合和吸附作用抑制草酸钙和磷酸钙结石形成。它可与尿中的钙离子络合,从而降低草酸钙饱和度,从而间接抑制了草酸钙结晶形成。其次,枸橼酸作为一种结晶抑制因子,可直接抑制草酸钙结晶的成核、生长和聚集过程。枸橼酸对抑制磷酸钙聚集具有更强的作用。最后,枸橼酸能够通过抑制单钠尿酸盐异质成核,从而防止草酸钙结石形成。不少泌尿系结石病人有低枸橼酸尿,枸橼酸盐目前是防治结石最常用的药物。

3.镁

镁的抑制活性来源于其与草酸的络合,从而减少草酸离子浓度和草酸钙饱和程度。此外,镁是草酸钙和磷酸钙的结晶抑制因子,能够直接抑制结晶的成核、生长和聚集;镁是一种二价阳离子,可在肠道中与草酸结合,减少游离草酸的吸收。

4.多种聚阴离子

包括氨基葡聚糖、酸性黏多糖,这种聚阴离子能吸附在晶体及颗粒的表面,增加其静电斥力,对碳酸钙具有较强的抑制晶体成核和生长能力,对磷酸钙晶体的聚集也有抑制作用。其中氨基葡聚糖、硫酸乙酰肝素与一水草酸钙结晶的结合力较强。硫酸乙酰肝素主要分布于基底膜、细胞外基质、细胞表面和尿中。肾脏中硫酸乙酰肝素主要位于肾远曲和近曲小管上皮细胞表面。有研究发现在肾结石的动物模型中,硫酸乙酰肝素蛋白多糖的表达明显增加,硫酸乙酰肝素可以减少草酸钙结晶的黏附,而在人工尿中纯化的硫酸乙酰肝素并没有抑制草酸钙结晶生长的作用。这些结果提示,细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖主要是阻止结晶黏附的作用而非抑制结晶生长的作用。有人还发现,硫酸乙酰肝素有减轻草酸损伤肾上皮细胞线粒体和稳定细胞内钙离子水平的作用。

5.肾钙素

肾钙素是一种以含有酸性氨基酸为主的酸性糖蛋白,能强有力地抑制草酸钙结晶水合物聚集,在近端肾小管和髓袢升支粗段合成。在较单纯的溶液中,肾钙素能够显著抑制一水草酸钙结晶的生长。目前肾钙素已确定有4个亚型,非结石患者排出的大量肾钙素的2个亚型具有抑制活性,而结石患者尿液中排泄丰富的2个亚型缺乏抑制活性。具有抑制活性的亚型被发现含有γ-羧基谷氨酸残基,无抑制活性的亚型缺乏γ-羧基谷氨酸残基。

6.TH蛋白

TH蛋白是一种85KD的糖蛋白,富含唾液酸,作为一个膜锚定蛋白在髓袢升支粗段和远曲小管的上皮细胞中表达,这种蛋白质被磷酯酶或蛋白酶水解后释放到尿液,是人尿中最常见的蛋白。TH蛋白存在于肾结石中,过去一直认为它在肾结石形成过程中起着重要的作用,近来的研究有不同的发现。TH蛋白能够有力地抑制一水草酸钙结晶的聚集而不是增长。目前TH蛋白的作用是尿石的抑制剂,推动者还是旁观者还不十分明确,可能取决于分子本身的状态,因为在一定的条件下,它本身可以聚集在一起。近来有实验发现,在肾上皮细胞的培养液中TH蛋白可以缓解由草酸引起的氧自由基的产生,并减轻草酸引起的脂质过氧化和细胞的死亡。最近有一项研究是将乙二醇和维生素D喂食TH蛋白基因敲除的小鼠模型,发现在其肾脏中可以自发形成草酸钙晶体,提示TH蛋白对钙的结晶盐可能具有保护作用。

7.骨桥蛋白

此种蛋白是一种44KD的酸性、富含唾液酸的磷酸化糖蛋白,由骨基质和髓袢升支细段和远端肾小管的上皮细胞合成并分泌至尿液中,能够抑制草酸钙结晶的核化、生长、聚集。骨桥蛋白是一种重要的生物矿化调节剂,可以抑制骨和肾脏的结晶沉淀,但对肾细胞表面结晶黏附的调节作用研究结果存在矛盾,Wesson等用乙二醇喂食骨桥蛋白基因缺陷大鼠,发现其肾上皮细胞表面的草酸钙沉淀增加,而正常大鼠未见明显结晶沉淀,且细胞表面骨桥蛋白上调,提示骨桥蛋白对结晶黏附起抑制作用。但体内和体外试验发现草酸可以明显刺激肾骨桥蛋白的产生,而且抗氧化剂可以阻断草酸引起的骨桥蛋白表达,表明骨桥蛋白的表达是继发于细胞氧自由基损伤的。另外Asselman等还发现,骨桥蛋白作用于草酸损伤的肾上皮细胞,能够使无结晶黏附的上皮细胞转变为有结晶黏附的上皮细胞,从而提示肾上皮细胞表面的骨桥蛋白是结晶黏附的先决条件。骨桥蛋白的具体作用还有待进一步阐明。

8.Bikunin

间-α-胰蛋白酶是由肝脏合成的包括三个多肽的一种糖蛋白,其中包括Bikunin轻链。Bikunin轻链可以在许多组织中表达,许多学者发现,在体外的草酸环境中和在体内大鼠的高草酸尿模型中,BikuninmRNA的水平上调。这种上调反应可能是肾细胞对于周围环境的适应性反应,另外Bikunin可以抑制人工尿中草酸钙结晶的形成,并且其在肾结石患者体内的水平较低。近来,在肾结石疾病的研究中,Bikunin轻链由于其有效的结晶抑制作用和炎症引起的组织修复调节作用,正逐步被人们所重视。第四节 泌尿系结石的理化性质一、泌尿系结石的物理性质

泌尿系结石的物理性质取决于其化学成分、形成过程及所在部位。不同化学成分的结石其外观、X线显影程度、硬度等均不相同。结石所在部位和形成过程不同,其形状亦不相同。(一)结石的形态

结石的外观多种多样,草酸钙或草酸钙磷酸钙混合结石表面呈桑格状,或为棘状突起,小的结石表面光滑,多呈褐色,质较硬;磷酸镁铵磷酸钙混合结石呈白色或灰白色,表面粗糙,质脆易碎,常为鹿角形;尿酸结石表面光滑,质硬易裂,呈黄色或褐色;胱氨酸结石为黄蜡样,表面光滑或粗糙,质硬。

结石根据形成的部位和过程的不同,形状亦不相同,如鹿角形、星形、条索形、圆形、椭圆形或哑铃形等。只有在肾盂内才能形成鹿角形结石;在输尿管内呈索条形;在有梗阻的膀胱内由于尿潴留,已形成的结石又可在腔内不断滚动,故可形成较大的椭圆形结石,当结石嵌于膀胱颈及后尿道之间时,由于膀胱内部分的结石继续增大,可形成哑铃状结石等。(二)结石的结构

结石结构大致可分两类,即粒晶结构、詧状结构及复合结构。前者约占半数以上,后者不足1/3。还有20%的结石可以看做是上述两种结构交替构成的,称之为复合结构。只有个别结石不好归类。

1.粒晶结构

粒晶结石主要由较大的晶体颗粒所构成,主要为二水草酸钙结石。略呈菱形的晶体互相聚集,排列成树枝状。晶体束之间充填羟磷灰石的胶状球粒。这种结石一般较小,在1cm左右,少数大的可达2~3cm。结石表面由晶体的尖端构成刺状,结石比较疏松,间质中多孔隙。从核心到外围没有明显的层次。

2.詧状结构

这种结石断面上的环纹很像树木的年轮,由于这种结构很像矿物学上的小詧石,故称之为詧状结构。圆形的一水草酸钙或尿酸结石的环形条带很清楚,有十几层甚至几十层,层间晶体排列有一定方向性,呈放射状。一水草酸钙晶体柱构成的放射条纹细致、整齐;尿酸和磷灰石构成者粗糙不齐;胱氨酸构成者呈现弯曲的形状。有的詧状结石层间晶体排列无序,嵌于基质之中,或与其他成分和磷灰石杂处,例如磷酸镁铵即如此。有时一块结石由多个鲕构成,称之为复鲕。

3.复合结构

具有这种结构的结石,则同时具有上述两种结构,有的先为粒晶结构,以后出现鲕状结构,有的则相反。这种结构的结石一般都较大,生长时间也较长。结石生长愈后期,成鲕倾向愈大。

4.结石核心

结石核心大多在结石的中央,肾盂内不均匀生长的结石核心也可位于一边。有时还可看到开始生长于乳头部位的凹形结石。大部分结石中心的成分与周围一致。少部分不一致,以磷灰石或尿酸为主。鲕状结构结石的核心,大多是一水草酸钙和尿酸,有时也有少量的磷灰石和磷酸镁铵。核心部分的一水草酸钙主要是微晶和鲕。尿酸则以针状晶或鲕(小球状)存在。

利用扫描电镜观察,所有标本核心都可见到晶体与反差不均的空隙,或晶体被纤维状物质包裹,这些纤维状物质是矿化基质。尿结石核心的形态有6型:矿化基质型、团块型、绣球花型、鲕型、不规则型和束针型。标本核心以外的尿结石多分层,可见层间的无定形物质及其间反差不均的空隙。

结石核心多为一个,但也可有两个或三个核心。(三)结石的硬度及X线吸收程度

尿结石硬度呈不均匀性,同一化学成分因晶体结构不同而硬度不同,不同晶体成分其硬度值不同。结石的硬度从高至低为磷灰石,二水草酸钙结石,一水草酸钙结石,尿酸结石,胱氨酸结石,磷酸镁铵结石。结石各种成分对X线的吸收程度从高到低为草酸钙结石,磷酸钙结石,磷酸镁铵结石,胱氨酸结石,尿酸结石,用结石与附近的骨质相比,骨皮质致密度约相似于磷酸钙的致密度;尿酸结石吸收X线的程度近似于软组织,在X线片上不显影,故称阴性结石;胱氨酸结石绝大部分显影良好,影像光滑质地均匀,呈毛玻璃样,草酸钙结石密度最高,大致分为光滑和不光滑的两种。当结石成分为混合性时,结石的致密度不均,表现为空心或环纹。另外,结石的结构松紧也是影响致密度的因素。二、泌尿系结石的化学组成(一)晶体

泌尿系结石由晶体及基质两部分组成,结石成分分析的方法很多,如一般化学定性成定量分析,元素或组分分析如原子吸收光谱、等离子发射光谱、X线发射光谱、电子探针等;物相分析如X射线衍射、红外吸收光谱、热分析等,结构分析如偏光显微镜、扫描或透射电镜等。

结石的大部分是晶体物质,临床上常以晶体成分而命名,晶体成分多种多样,比较常见的有4种:含钙结石、感染性结石、尿酸结石及胱氨酸结石,如果某种成分含量达95%以上即称为纯结石,纯结石较少见,结石多以混合成分出现,但其中往往以一种晶体成分为主。

泌尿系结石以含钙结石为主,占70%~80%,感染性结石占10%左右,尿酸结石占5%~10%,胱氨酸结石占1%,还有其他很多种类型结石,所占比例很少。含钙结石又包括一水草酸钙、二水草酸钙、羟磷灰石、碳酸磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷酸二铵钙、碳酸钙、二水碳酸钙及二水硫酸钙结石等,比较常见的是草酸钙结石及含钙的磷酸盐结石。感染性结石包括六水磷酸镁铵、一水磷酸镁铵、八水磷酸三镁铵、八水磷酸镁、二十二水磷酸镁、五水磷酸镁、三水磷酸氢镁及尿酸铵结石等,常见的是各种磷酸镁铵结石。尿酸结石包括无水尿酸、二水尿酸、尿酸钾、一水尿酸钠结石等。胱氨酸结石的主要成分是左旋胱氨酸。另外结石中可以有一些少见的成分,如二水草酸铁、六水磷酸锌、黄嘌呤、二羟腺嘌呤、二氧化硅等(表1-2)。表1-2 尿石晶体成分(续表)(续表)

根据结石所在部位,又分上尿路结石(肾和输尿管结石)和下尿路结石(膀胱和尿道结石)。上下尿路结石在成分构成上有明显差别。肾和输尿管结石以草酸钙与磷酸钙为主,而膀胱和尿道结石则以尿酸盐及磷酸盐成分为多。

结石中还含一些微量元素,含量>1%的有钙、磷、钠、镁,含量>0.01%的有锌、铁、铝、钡、锶、钾,<0.05%的有铅、铜、镓、钼、锰、铬、镍、钴、钒、银、钇、锡、镧、铍、钪。(二)基质

基质是结石另一个重要的组成成分。在结石形成过程中,基质发挥了很重要的作用。基质在各种成分的结石中,所占比例不同。在草酸钙和磷酸钙结石中约占2%~5%,尿酸结石中约占20%,感染性结石中约占1%,胱氨酸结石中所占比例约占9%,偶见结石大部分由基质构成者,称基质结石。基质中含钙65%,糖类15%,无机矿物10%,另外含10%的水。结石中基质的元素组成比较恒定,含氮10%、硫1%、碳58%、氢7%、氧24%,基质的主要成分包括①基质蛋白,包括基质物质A、尿类黏蛋白、TH蛋白、清蛋白、血清α或β球蛋白、γ-羧基谷氨酸;②葡萄糖氨聚糖类,又名酸性黏多糖,主要包括肝素、硫酸类肝素、软骨素A、软骨素C、硫酸软骨素B、透明质酸和硫酸角质素;③碳水化合物,主要是己糖及己糖胺。

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