中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者:袁勇贵

出版社:东南大学出版社

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中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南

中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南试读:

前言

脑卒中是导致死亡的第三大病因,也是导致成年人长期残疾的主要原因,并且严重影响了卒中幸存者的躯体及心理健康。在美国,每年的卒中花费估计在430亿美元,其中很大一部分花费是由于卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)。PSD患者与未发生抑郁的脑卒中患者相比其功能恢复更差,并且在卒中后的前10年内死亡率是未抑郁患者的3.4倍。因此,PSD明显影响脑卒中患者的临床康复,已引起临床神经精神科医师的高度重视。但到目前为止PSD仍没有可参考的临床指南。无规矩不成方圆,因此,有必要总结提炼现有的国内外研究资料和汲取同行专家的意见拟定可借鉴的指南,以使与PSD相关的临床证据能更快地转化到我国PSD的防治工作中去。

本指南是以国内外临床医学研究所产生的临床证据和东南大学附属中大医院课题组前期研究结果为依据拟定。在江苏省科技创新与成果转化(生命健康科技)专项基金(BL2012025)的资助下,东南大学附属中大医院牵头,联合苏州大学附属第一医院、江苏省人民医院、徐州医学院附属医院、南京市第一医院、苏州大学附属广济医院、淮安市第三人民医院、高淳区人民医院、南京市江宁医院和南京瑞海博康复医院等机构,自2012年9月开始实施“卒中后抑郁障碍的规范性诊治策略研究”项目。截至2015年11月,该项目进展顺利,目前已完成临床资料收集、心理学评估717例,其中卒中后抑郁患者268例,卒中非抑郁患者449例;并对入组患者进行按时定期随访。通过对资料的统计分析,目前完成的事项有:① 建立了明确的卒中后抑郁障碍的诊断标准;② 拟定了针对中国汉族人群的卒中后抑郁障碍评估量表,并继续在临床中验证其有效性;③ 建立了卒中后抑郁障碍的风险评估模型,对高风险人群进行早期干预;④ 初步建立了疗效预测模型。

此外,我们还对采集到的且匹配良好的PSD患者和卒中非抑郁患者的血清和全血样本,进行蛋白、mRNA和基因多态性检测;对P11-tPA相关通路及神经营养因子包括BDNF, VEGF, IGF-1等15个因子进行蛋白和mRNA检测,对3.5M目的区域基因(包括和卒中后抑郁以及抑郁症密切相关的单胺系统、谷氨酸系统、神经营养因子系统等基因位点)的GWAS阳性区域和相关通路的候选基因进行二代测序研究,寻找可能的低频或者高频的致病和相关SNV(包括SNP和突变)位点,拟建立中国PSD 的基因数据库,为PSD 的早期筛查和治疗提供遗传学依据。

本指南旨在为临床医师,尤其是神经内科医师、心理精神科医师、康复科医师、临床心理学家、社会工作者,在预防和治疗PSD的工作中,提供可操作的防治方法。本指南只是防治指导意见,并不是PSD治疗的唯一准则。在实际临床实践中,需要结合患者个人和所属社会文化背景纳入考虑,以提高治疗依从性和改善治疗结局。

PSD的发病率高、漏诊率高、自杀率高、死亡率高,临床医生需要提高PSD的识别率、治疗率和改善其预后。希望本指南能对我国PSD的防治工作起到抛砖引玉的作用,在实施过程中获得大家的宝贵意见。由于时间仓促,编者的水平有限,书中的错误和缺点在所难免,希望广大读者给予批评指正。袁勇贵2015年11月序

遵循新指南 规范PSD防治

卒中后抑郁障碍(post stroke depression, PSD)是脑卒中后常见并发症,发生率高达50%,严重影响患者及家属的生活质量,影响神经功能的恢复,增加患者的死亡率。但综合医院的医生对PSD的认识不足,导致PSD的漏诊率高,治疗亦不规范,患者对治疗的依从性差,疗效欠佳。袁勇贵教授承担完成了江苏省科技创新与成果转化(生命健康科技)专项基金临床研究项目——卒中后抑郁障碍的规范性诊治策略研究,并试图建立我国PSD的诊断与治疗指南,提高临床医师对PSD的诊疗能力。经过课题协作组各位成员的精心研究,已经圆满地完成了全部研究计划。课题组已经在国内重要学术刊物上公开发表研究报告、出版学术专著和论文集。读者手中的这本著作是在课题组多项研究工作的基础上精心撰写的,为PSD的诊断与治疗提供了新信息。为将最新的研究成果与诊疗理念应用于临床实践,本书汇集专家共识与建议,编写了《中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南》。这部旨在指导临床诊疗行为的指南成功出版,融入了课题组成员的心血和智慧,是大家精诚合作的成果。我对他们的辛勤劳动表示衷心的感谢。

向全国心身医学、通科同仁介绍和推广神经精神科PSD规范化诊疗指南,尽可能规范全国临床医师的医疗行为,提高他们的医疗水平,是我心中一直在考虑的一件大事,担任中华医学会心身医学分会主任委员以来,这一想法变得更加强烈。在策划2016年心身医学指南内容时,决定将心身医学科常见疾病PSD的最新国内指南介绍给我国心身医学科、通科同仁,希望得到全国广大心身医学科临床医师的欢迎,成为我国临床医师手头的必备参考书。随着心身医学科学的发展,特别是循证心身医学科学的发展,以及我国心身医学科临床医师水平的提高,我国心身医学诊疗行为越来越规范,越来越科学,这是可喜可贺的现象。本书的目的就是帮助我国心身医学科通科医生正确理解和应用国内外PSD最新指南。近几年,中外都制定或更新了一些重要心身病诊疗指南。随着医学的发展,一些新理念、新方法、新技术不断应用于临床,极大地丰富了心身医学科诊疗的内容,经过反复临床实践,有的成为了临床常用方法,有的甚至成为了金标准,这些我们都必须不断学习和应用。读者在学习中能了解国内抑郁障碍指南和PSD指南中外差异,能更自觉地选择和应用指南。

指南的主要作用是规范医疗实践,这一点特别是对于基层医生更有用,如果在临床中最大限度地应用指南,则可以提高诊疗的准确性和规范性,少犯错误。指南的另一个作用是保护医生,如果发生医疗纠纷,而临床医师又是按指南进行医疗行为的,则有助于患者理解医生诊疗,减少不必要的医疗纠纷。《中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南》的编写参考和借鉴国内外最新成果和指导建议,在尽可能全方位检索复习临床循证研究证据的基础上,由指南工作组分工写作而成。本指南的作者认真参考了中国抑郁障碍防治指南第2版和国际上影响最大的几个最新版的抑郁障碍治疗指南,包括美国精神病学会(APA)抑郁障碍治疗指南第3版、英国NICE指南及加拿大CANMAT指南的文献评价结果,而非重新评价这些文献。初衷还是希望提出的治疗建议能够反映目前所有的证据基础。结合我国国情和社会经济发展水平的卫生经济学原则,基于生物-心理-社会的健康和疾病模式的综合防治措施,以人为本的个体化全病程防治。全面、系统地介绍了PSD的最新进展,既有科学可靠的临床诊断标准,又有优化先进的临床治疗方案,充分体现了科学性、先进性、权威性的有机统一,具有很好的参考价值。对于加强科学化管理,保证正常医疗秩序,提高医疗工作质量,确保医疗安全,都具有重要的指导意义。相信这一新指南必将为提高我国PSD的防治水平发挥积极作用。能在广大临床医生的日常临床工作中发挥有益的作用。

指南的精髓并非提出具体的指导和明确的治疗要求,而是赋予临床思维方法和处理疾病的能力。应遵循指南,动态、辩证、全面地分析和评价患者。要确定患者所处的发展阶段、功能状态、PSD的严重程度,要了解患者的基础疾病及其严重程度、有无并发症及其严重程度,要了解既往的治疗和疗效等。恰当地评估是作出正确诊断和制定治疗方案的前提和基础,这样的评估应不断进行。应遵循指南,制定最适用和最佳的治疗方案。方案应符合个体化的原则,不是针对某个单一或局部状况,而是全面与综合性的。既要治疗PSD,更要预防其进展,既要选择适用的药物,又要调整生活方法和采用非药物治疗。在药物应用上既要针对PSD防治,又要兼顾病因和合并症,既要积极采用改善预后的药物,又要尽可能改善症状、提高生活质量。对于药物,不仅看其疗效,且要注意不良反应及药物间的相互作用。一个好的方案应剂量适当,可长期耐受。而且,方案需随病情变化而作相应调整。应遵循指南,学习和运用PSD处理的新理念新做法。一是强调预防的观念,重在预防,预防PSD的发生及进展。二是整体处理的观念,要将医师和患者(及其家属),医院、社区和家庭的作用,药物治疗和康复训练结合起来,还要对患者进行教育和密切随访。三是要熟悉PSD的诊断标准、治疗步骤和路径,掌握基本药物、传统药物、新的药物以及心理治疗的方法应用,并能熟练把握处理的细节,如起始剂疗不仅需要知识和经验,更是一种艺术,需要临床医师遵循和结合指南在实践中不断探索。只有这样新指南才能在实践中发挥作用,才能提高我国PSD的诊治水平。“学术引领”一直是中华医学会的宗旨之一。希望这本《中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南》能成为全国心身医学科临床医师的好帮手和好武器,能够帮助我国心身医学科临床医师规范医疗行为,提高诊疗水平。除了出版这本指南外,中华医学会心身医学分会还将在2016年度推出心身病规范化诊疗指南并继续推出“心身病规范化诊疗指南基层大讲堂”的继续教育活动,在全国各地进行各种心身病诊疗指南的巡讲,希望这些指南早日成为全国心身医学科临床医师手中的有力武器。我谨向为本书编写和出版工作付出辛勤劳动的医学专家和出版社,致以崇高的敬意和衷心的感谢!

我国对PSD的关注比其他精神疾病起步晚,但近年来无论是临床防治还是科学研究都发展很快,希望本《指南》能对我国PSD的防治工作起到抛砖引玉的作用,希望我国临床医师能够鉴赏性地学习,在临床实践中能够根据实际情况灵活运用。总之,希望全国广大心身医学科临床医师学指南、用指南,提高临床水平,竭诚期望大家在实施的过程中提出宝贵意见,使之日趋完善。中华医学会心身医学分会主任委员苏州大学附属第一医院主任医师,教授吴爱勤2016年1月于苏州第一章卒中后抑郁障碍总论卒中后抑郁障碍(post stroke depression, PSD)是在卒中发生后出现的以抑郁症状群为主要临床特征的心境障碍,临床上主要表现为与处境不相称的显著的心境低落。PSD是卒中的常见并发症之一,它严重影响脑卒中患者的生活质量,延长康复时间,增加卒中后患者的认知损害以及自杀意念和行为,增加脑血管病的致残率、病死率。自上世纪80年代以来PSD引起了越来越多的临床医师及研究者的重视。一、临床表现

PSD的主要临床表现包括心境低落、精力减退等。患者可以表现为自我体验到或他人可以观察到的与处境不相称的高兴不起来或没有快乐的体验,这种心境几乎每天都存在,且并不随着周围环境的变化而波动。在此基础上,患者往往还存在如下心理学症状:绝望、自我评价低、自责自罪、自杀观念或行为、迟滞或激越,甚至幻觉、妄想等精神病性症状。抑郁的躯体症状主要包括:睡眠紊乱、食欲下降、体重减轻、性欲减退、言语减少、晨重暮轻以及其他非特异的躯体症状(如疼痛、胃肠功能紊乱等)。

尽管PSD和原发性抑郁症(major depressive disorder, MDD)的临床表现相似,但在某些症状出现频率上两者有一定差别:在MDD患者中,快感缺失、悲观和自杀想法及严重的注意力不集中等症状十分常见;而在PSD患者中,情绪波动、迟缓、激越、情感淡漠则较为[1,2]多见。需要注意的是,迟缓、淡漠等症状本身也可能是卒中后神经功能缺损的表现,易与抑郁相混淆。PSD患者与非PSD的卒中患者相比,在自罪、自杀观念及行为、体重减轻及早醒等症状的评分上[3]无显著性差异,说明这些症状在PSD的诊断中缺乏特异性。

此外,广义的卒中后抑郁障碍(PSD)应该包括卒中后抑郁症状(post stroke depressive symptoms, PSDS)和卒中后抑郁症(post stroke depressive disorder, PSDD),两者均是卒中后的心境障碍,但亦有所不同。PSDS强调抑郁和卒中症状平行发展,二者共消长。在该类型中卒中和抑郁发生密切相关,抑郁可以是特定卒中部位的直接脑损伤所致,或者是卒中之后的急性心理社会反应所致。而PSDD则更可能是卒中诱发的(内源性)抑郁症,常于卒中半年后发生,可以由卒中或者卒中后遗症诱发。二、流行病学研究

PSD的发病率文献报道差异较大,波动在20%~79%不等,这主要是因为缺乏统一的诊断标准以及各研究对卒中后患者进行心理评估的时间选择不完全一致。那些使用了结构式访谈或者结构式量表评估的流行病学调查结果的一致性相对较高。国外一项荟萃分析显示住院的急性及恢复期卒中患者中PSD的发病率为37.8%,其中重度抑郁(major depression)的发病率为19.3%,而轻度抑郁(minor [3]depression)的发病率为18.5%。[4]

2005年香港学者Tang等对威尔斯王子医院189例卒中患者进行调查,在卒中后3个月使用汉语版《精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Forth Edition, DSM-Ⅳ)结构式临床访谈表(structured clinical interview for DSMⅣ, SCID-DSM-Ⅳ)对患者进行访谈,并根据DSM-Ⅳ抑郁障碍的诊断标准作出MDD、轻度抑郁障碍或恶劣心境的诊断,结果发现PSD的发病率为16.4%,其中重度PSD的发病率为5.8%。[5]

中国大陆张维娜等使用WHO的复合性国际诊断访谈(composite international diagnostic interview, CIDI)工具对哈尔滨医科大学第一附属医院91例卒中患者的调查发现,在卒中后第14天,PSD的发病率为27.47%,其中女性及卒中的预后是PSD发生最重要[6]的两个独立风险因素。杨玲俐等应用DSM-Ⅳ标准对东南大学附属中大医院的127例患者进行的调查显示:卒中后14天及6个月时PSD的发病率分别为37%及32%;依据汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HDRS)评分,卒中后14天重度抑郁及轻中度抑郁的发病率分别为2.4%及34.6%;6个月时重度抑郁及轻中度抑郁的发病率分别为2.5%及29.5%。中大医院心理精神科于2013—2015年组织多中心对卒中及PSD进行研究发现,7天时PSD的发病率[7,8]为36.9%。王拥军教授及其团队应用CIDI,以DSM-Ⅳ诊断标准对全国56家医院的1687例患者进行调查,结果显示卒中后一年内PSD的累积发病率为41.8%。该研究共调查了4个时间点,分别为卒中后14天、3个月、6个月、12个月,各时点的新发病率分别为28.4%、11.3%、3.67%及5.18%,这似乎提示了卒中后随着时间的推移,PSD的发病风险也逐渐减小。国外的流行病学调查也发现卒中后第一个月内PSD发病率为22%,之后的3、6、9、12个月时发病率在5%[9-11]~7%。急性期抑郁发病率较高可能与卒中后的脑水肿及低灌[12]注状态有关。然而,也有系统综述并未发现在卒中的早、中、[13]晚期PSD发病率存在显著性差异。三、病程及预后

轻度PSD持续时间较短,平均为12周,而重度PSD的平均病程可[14][8]持续39周。王拥军等的研究结果显示:卒中后14天、3个月及6个月新发的PSD患者在3~6个月内缓解的分别占到66.2%、68.8%及53.8%;卒中后14天及3个月新发PSD患者中分别有13.6%及8.9%会在1年内复发。

许多研究显示PSD的严重程度与日常活动(activities of daily living, ADL)损害的严重程度相关。卒中后住院期间的抑郁严重程度[15]与2年后患者的ADL损害严重程度成正相关,尽管抗抑郁治疗可[16]以改善PSD患者的ADL功能,那些经过治疗的PSD患者ADL恢复[17]仍不理想。这些均表明PSD是影响ADL恢复的重要因素。[18]

认知功能损害会影响PSD的预后。Fultz等发现,只有同时存在严重的抑郁症状及认知功能损害时,PSD才对卒中功能康复有显著影响;那些不伴有严重认知功能损害的PSD患者中,抑郁对卒中功能康复的影响较小。另一方面,重度PSD患者在卒中1年后的认知功[19]能损害仍较非PSD或轻型PSD患者显著。

死亡是PSD最严重的后果之一,PSD患者在卒中的急性期及中晚[20]期的自杀观念发生率分别为6.6%和11.3%。PSD患者在卒中后1[21]年内的死亡率比非卒中高50%。一项10年的随访研究发现,卒中急性期发病的PSD患者10年死亡率约为70%,而非PSD患者的10年死亡率仅为41%;相对于非PSD患者,PSD的10年死亡率相对危险度为3.4;进一步的logistic回归分析发现PSD是卒中死亡率的独立危[22]险因素(比值比odds ratio, OR=3.7)。四、疾病负担[23]

全球疾病负担(2013)研究显示:全球共有1.03亿新发卒中患者(67%为缺血性卒中)及2570万卒中幸存者(71%是缺血性卒中),有650万人死于卒中(51%死于缺血性卒中),卒中所致伤残调整寿命年(disability-adjusted life years, DALYs)为1130万(58%由缺血性卒中所致);发展中国家承担了全球75.2%的卒中死亡及81%的卒中相关DALYs;全球范围内卒中相关DALYs及卒中所致死亡在所有疾病中所占比例由1990年的3.54%和9.66%增长到了2013年的4.62%和11.75%。[24]

2010年中国的数据表明:卒中每年导致170万人死亡,是导致死亡的第一位原因;脑血管病相关的DALYs为210万,其中缺血性卒中所致DALYs为61.2万。我国慢性病直接经济负担研究报道[25]:2003年,卒中相关的直接经济负担为198.87亿元,占国家医疗总费用的3.79%,占国家卫生总费用的3.02%。

目前,尚无直接对PSD疾病负担进行调查的研究,但考虑到PSD较高的发生率、死亡率以及其对卒中功能恢复的显著影响,可以推测抑郁对卒中后疾病负担的影响较大。参考文献[1]Lipsey JR, Spencer WC, Rabins PV, et al.Phenomenological comparison of post stroke depression and functional depression.Am J Psychiatry,1986, 143(4):527-529.[2]Gainotti G, Azzoni A, Marra C.Frequency, phenomenology and anatomicaclinical correlates of major post-stroke depression.Br J Psychiatry,1999, 175(3):163-167.[3]Fedoroff JP, Starkstein SE, Parikh RM, et al.Are depressive symptoms nonspecific in patients with acute stroke? Am J Psychiatry,1991,148(9):1172-1176.[4]Tang WK, Chan SS, Chiu HF, et al.Poststroke depression in Chinese patients:frequency, psychosocial, clinical, and radiological determinants.J Geriatr Psychiatry Neurol,2005,18(1):45-51.[5]Zhang WN, Pan YH, Wang XY, et al.A prospective study of the incidence and correlated factors of post-stroke depression in China.PLoS One,2013, 8(11):e78981.[6]杨玲俐,张志珺.卒中后抑郁的流行病学及临床特点.中国卒中杂志,2007(11):907-911.[7]Zhang T, Wang C, Liu L, et al.A prospective cohort study of the incidence and determinants of post-stroke depression among the mainland Chinese patients.Neurol Res,2010,32(4):347-352.[8]Zhang N, Wang CX, Wang AX, et al.Time course of depression and oneyear prognosis of patients with stroke in mainland China.CNS Neurosci Ther,2012,18(6):475-481.[9]Aben I, Denollet J, Lousberg R, et al.Personality and vulnerability to depression in stroke patients:a 1-year prospective follow-up study.Stroke, 2002,33(10):2391-2395.[10]Aben I, Lodder J, Honig A, et al.Focal or generalized vascular brain damage and vulnerability to depression after stroke:a 1-year prospective follow-up study.Int Psychogeriatr,2006,18(1):19-35.[11]Aben I, Verhey F, Strik J, et al.A comparative study into the one year cumulative incidence of depression after stroke and myocardial infarction.J Neurol Neurosur Ps,2003,74(5):581-585.[12]Kouwenhoven SE, Kirkevold M, Engedal K, et al.Depression in acute stroke:prevalence, dominant symptoms and associated factors.A systematic literature review.Disabil Rehabil,2011,33(7):539-556.[13]Hackett ML, Yapa C, Parag V, et al.Frequency of depression after stroke:a systematic review of observational studies.Stroke,2005,36(6):1330-1340.[14]Morris PL, Robinson RG, Raphael B.Prevalence and course of depressive disorders in hospitalized stroke patients.Int J Psychiat Med,1990,20(4):349-364.[15]Parikh RM, Robinson RG, Lipsey JR, et al.The impact of poststroke depression on recovery in activities of daily living over a 2-year follow-up. Arch Neurol,1990,47(7):785-789.[16]Chemerinski E, Robinson RG, Kosier JT.Improved recovery in activities of daily living associated with remission of poststroke depression.Stroke, 2001,32(1):113-117.[17]Paolucci S, Antonucci G, Pratesi L, et al.Poststroke depression and its role in rehabilitation of inpatients.Arch Phys Med Rehabil,1999,80(9):985-990.[18]Fultz NH, Ofstedal MB, Herzog AR, et al.Additive and interactive effects of comorbid physical and mental conditions on functional health.J Aging Health,2003,15(3):465-481.[19]Robinson RG, Lipsey JR, Rao K, et al.Two-year longitudinal study of post-stroke mood disorders:comparison of acute-onset with delayed-onset depression.Am J Psychiatry,1986,143(10):1238-1244.[20]Kishi Y, Robinson RG, Kosier JT.Suicidal plans in patients with stroke:comparison between acute-onset and delayed-onset suicidal plans.Int Psychogeriatr,1996,8(4):623-634.[21]Wade DT, J.Legh-Smith J, Hewer RA.Depressed mood after stroke.A community study of its frequency.Br J Psychiatry,1987,151(2):200-205.[22]Morris PL, Robinson RG, Andrzejewski P, et al.Association of depression with 10-year poststroke mortality.Am J Psychiatry,1993,150(1):124-129.[23]Feigin VL, Krishnamurthi RV, Parmar P, et al.Update on the Global Burden of Ischemic and Hemorrhagic Stroke in 1990-2013:The GBD 2013 Study.Neuroepidemiology,2015,45(3):161-176.[24]Yang G, Wang Y, Zeng Y, et al.Rapid health transition in China,1990-2010:findings from the Global Burden of Disease Study 2010.Lancet, 2013,381(9882):1987-2015.[25]刘克军,王梅.我国慢性病直接经济负担研究.中国卫生经济,2005(10):77-80.(李磊 袁勇贵)第二章卒中后抑郁障碍的发病机制一、一般影响因素1.PSD与年龄的关系[1]

有研究表明卒中发生年龄越低,PSD的发病风险越高。[2]Robinson等对PSD进行了一项为期2年的纵向调查,发现卒中发[3]病年龄低与PSD发生有显著相关性,Fedoroff等再次印证了该结果。这可能与卒中后的社会角色及经济状况改变以及年轻的卒中患者[4]承担更大的家庭和社会责任有关;但Kulkantrakorn等认为,卒中发病年龄越大,发生PSD的可能性越大。可能是由于随着年龄增大,脑血管病发病率增高,且年龄较大的卒中患者常常合并多种疾病,心[5-7]理应激脆性较差。亦有部分研究未发现PSD发生与年龄的相关性。2.PSD与性别的关系[8]

国内外的多项研究均提示女性卒中患者更易罹患PSD,这可能与女性的个性特征、内分泌特点以及社会经济地位有关。另一种可能的解释是:女性寿命长于男性,因而女性在遭遇卒中时的平均年龄[9][4]比男性大。然而Kulkantrakorn等在一项泰国人群的研究中却[10]发现男性PSD患病率高于女性。De Ryck等在2013年的研究也证实性别在PSD患者中起重要作用,其中男性卒中患者比女性卒中患者更易罹患抑郁。对于男性来说,身体上的残疾更为严峻,且从长期来[11]看,卒中所致男性处事能力差于女性。[7][6]

而Hackett等在奥克兰地区社区卒中研究及Kaji等在日本人群中的研究却发现PSD的发生与性别无关。这也提示不同国家、种族的文化背景可能对PSD的发生有一定影响。3.PSD与种族和文化背景的关系

研究发现,泰国、日本等亚洲国家PSD发病率显著低于西方国家[12][13]。有学者认为,亚洲老年人生活事件和社会心理应激较少,亚洲家庭中老年人广泛的社交网络和高度的心理支持有助于降低卒中或其他疾病后抑郁的发生率。然而这并不能解释为何同样是东亚人种并有着相似文化背景的中国人群中PSD发病率与西方国家的报道[14-16]并无太大差别。东、西方国家对情感障碍的不同的概念和文化信念,亦可能导致部分情感障碍诊断上的误判。4.PSD与受教育程度的关系

有研究者发现,学历越高、接受教育越多的患者PSD发生率越低,这可能是由于文化程度的差异造成对疾病的理解和对前途的看法不同所致,因文化程度较高的患者能更加客观地认识脑卒中疾病,并以乐[10][16][17]观积极的态度面对疾病。宋娟在调查中也发现受教育程度为PSD发病的相关因素之一。考虑其原因为受教育程度相对高的患者在对疾病的理论知识层面的理解度相对较客观,不易过度紧张、恐惧、焦虑;在对自我的认同与社会的认同层面较为准确客观、全面,不易陷入自怜自艾中,可相对平稳地度过患病阶段。二、社会心理相关因素

社会心理学机制在PSD的发生发展中起着重要作用。House等[18]认为与卒中相关的社会和心理应激是导致PSD的主要原因。卒中发生后,多数患者遗留有不同程度的躯体功能障碍,由此带来的工作及生活能力丧失、社会或家庭地位的改变,加上社会支持不良等因[19]素,导致患者生理与心理平衡失调,从而出现抑郁。1.社会支持

社会支持是应激与疾病之间重要的中介因素,良好的社会支持系统会使人的心理更健康,缺乏社会支持的卒中患者更易发生[20]PSD,且良好的社会支持能够间接地促进脑卒中患者的康复及[21]提高其生活质量。

社会支持除实际的客观支持和对支持的主观体验外,还包括个体[22]对支持的利用情况。康岚等研究发现,卒中伴抑郁组主观支持分低于非抑郁组,提示主观支持不足可能是PSD的重要影响因素。[23]De Ryck等也认为,对于PSD患者来说,与卒中有关的人际关系问题是卒中发生后18个月时PSD发生的风险因素。参与社交活动的兴趣减退也与PSD有关。2.家庭经济状况

患病期间系患者最为脆弱的阶段,此时家庭的支持度尤为重要,而家庭的经济状况、人均收入水平均为支持因素,经济状况直接影响到患者的安全感,这是患病后最为凸显的感受。家庭没有经济压力的患者更能感受到的家庭成员的关心和关注,同时对照料者的满意度亦会相应增高。既往研究发现家庭收入状况与PSD的发生相关,且为[24-25]PSD的独立危险因素之一。3.人格特征

目前,病前人格特征与MDD发生的相关性已较明确。具有缺乏自信、孤独内向、容易悲观、好依赖别人、自我封闭、多自责、紧张、焦虑、恐惧等个性者易患MDD。但对病前人格特征与PSD发生相关[26]性的研究却较少。Storor等对61位住院卒中患者的研究表明,病前有神经过敏症及既往精神障碍病史的个体PSD的危险性增加。亦有[6]学者认为脑卒中本身可引起人格改变。

同时,有学者提出人的行为类型是作为敏感个体由相应的竞争与挑战性环境塑造的一整套的外显行为;是人们在长期社会生活过程中[27]逐渐形成起来的,有很大的稳定性。A型行为者表现为争强好胜,[28]有时间紧迫感,而且情绪急躁,容易出现攻击行为。梁翠萍等对脑卒中患者行为类型进行调查分析,结果显示A型行为组PSD的发生率显著高于非A型行为组,表明A型行为与PSD的发生密切相关,是易患PSD的行为模式。4.述情障碍

述情障碍指在情感认知、加工和调节过程中存在损害,从而使个体对自身情绪体验缺乏描述能力。它以不能适当表达情绪、缺乏幻想[29][30]及实用性思维为特征。Romei等认为述情障碍可能是患者由于受到躯体残疾的挫折而产生的一种反应性精神障碍。患者更多地以躯体不适代替情感表达,甚至难以区分内心的情感体验和躯体感受。目前研究发现,脑卒中患者述情障碍发病率高达69.1%, PSD患者述[29]情障碍评分显著高于非抑郁者。[31]

张朝辉等研究也认为,PSD组述情障碍发生率及“缺乏识别情感的能力”因子分值高于非抑郁组,表明PSD患者表现出较高水平的述情障碍特征,因为情绪和躯体感受的识别能力下降,患者倾向于把情绪等心理问题躯体化,因此,这些疑病倾向使脑卒中患者易患抑郁情绪。三、生物学相关因素1.遗传因素

有研究发现抑郁病史及家族史是PSD发生的主要危险因素之一,[32-34]提示PSD存在遗传易感性。现代分子遗传学研究表明,卒中与[35]抑郁的发病均与遗传因素有关。目前提出的与PSD有关的基因包括单胺类神经递质基因、脑源性神经营养因子基因、甲基四氢叶酸还原酶基因、细胞因子基因、血小板相关基因、一氧化氮合成酶基因、凝血/纤溶基因载脂蛋白E基因、心钠素等。基因变异及相关部分基因-基因,基因-环境的相互作用参与PSD的发生发展。其中研究较多的是5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)相关基因,某些遗传因素通过改变中枢5-HT能系统功能而引发PSD,因此,有关编码5 HT代谢酶、载体、受体等蛋白的基因就成为PSD相关研究的主要候选墓因。1)5-羟色胺相关基因的研究(1)5-羟色胺转运体基因

5-HT能影响脑发育和认知(情绪)功能,5-羟色胺转运体(5 serotonin transporter,5-HTT/serotonin transporter, SERT)对5 HT在突触间的传递起着重要的作用。研究表明,5-HTT基因与PSD存在明显相关,其基因位于染色体17q11.1-12区域。目前研究主要集中在5-羟色胺转运体基因启动子区域(serotonin transporter gene-linked [36]promoter region,5-HTTLPR)基因多态性。Ramasubbu等对26例重度PSD患者进行去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和5-HTT相关的基因多态性研究,发现PSD与5-HTT的基因类型相关,其中s/s纯合基因型可显著增加PSD的易感性,相反,l/l纯合基因型则有保护[37]性作用。Kohen等对75例PSD组与卒中后无抑郁组对照研究发现,[38]5-HTTLPRs等位基因与重度PSD相关。Fang等的一项病例对照研究通过检测卒中后1月内的57例PSD患者发现s/s纯合基因型可能[39]与中国PSD的发生呈正相关。黄忠华等对PSD患者的5-HTTLPR多态性和5-轻色胺转运蛋白基因第二内含子(serotonin transporter gene intron 2, Stin2)上的可变数目串联重复(variable number of tandemrepeats, VNTRS)多态性分析表明,具有Stin2.12/Stin2.12基因型和Stin2.12等位基因可能为PSD发生的保护因素;相反,具有Stin2.10/Stin2.10基因型和Stin2. 10等位基因则为PSD发生的易患因[40-43]素,这与Ramasubbu等的研究结果一致。以上研究均证实,5-HT转运体基因多态性与PSD相关。(2)5-羟色胺受体基因

5-HT1A受体(serotonin-1A receptor,5-HTR1A)作为中枢神经系统中表达最多的5-HT受体亚型,对该系统功能的调节作用不容忽视。近年发现该受体的基因变异参与了情感障碍的发病,其中最受关注的是位于人类5-HTR1A启动子区域的C(-1019)G基因多态性。[44]

陈爱敏的研究结果显示,5-HTR1AG/G基因型在总受试人群中出现频率较低,但PSD组G等位基因频率显著高于对照组,且PSD组中无论是突变纯合子G/G还是杂合子C/G的基因型频率,均显著高于对照组,表明5-HTR1A C(-1019)G与PSD发病相关,携带G等位基因的卒中个体更容易罹患PSD,原因可能与C(-1019)G影响5-HTR1A基因转录,继而引起突触后受体低表达有关。进一步基因-基因交互作用研究发现,同时携带5-HTR1A C(-1019)G等位基因和GNβ3825 T等位基因者罹患PSD的相对危险度比单一基因位点等位基因携带者风险高,提示受体基因与受体后G蛋白基因表达同时出现变异,对神经递质传导及后续生物学效应的影响要大于单一基因变异,验证了PSD与多基因遗传因素相关。综上所述,5-HTR1A C(-1019)G等位基因和GNβ3825 T等位基因均可能是PSD的易感基因,两者在PSD的发病中存在协同作用,其具体机制有待深入探讨。

关于5-HT2A受体基因多态性与PSD的关系,目前国内外研究较[45]少,其中陈翠的研究结果显示:5-HTR2A基因T102C位点野生型T、突变型C等位基因的频率,在单纯脑卒中组分别为41.0%、59.0%;在PSD组分别56.7%、43.3%,两组间具有统计学差异,PSD组C等位基因频率(43.3%)低于单纯脑卒中组(59.0%)。5-HTR2A基因T102C位点野生纯合子Al/A1、杂合子Al/A2、突变纯合子A2/A2基因型的分布频率在单纯脑卒中组分别是16.7%、48.6%、34.7%;在PSD组分别是34.0%、45.4%、20.6%。两组间各基因型的分布频率差异有统计学意义,PSD组中突变纯合子A2/A2基因型频率(20.6%)低于单纯脑卒中组(34.7%)。因此,可以认为5 HTR2A T102C基因多态性与PSD的发病有关,C等位基因可能是罹患PSD的保护因子。2)脑源性神经营养因子基因[46]

Kim等研究5HTR和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因与PSD危险因素的结果显示:5-HTR2A 1438 A/A基因型与重度PSD有关,然而5-HTTLPR s/s基因型和BDNF Met/Met基因型与所有类型(轻度和重度)PSD有关。5-HTR2A 1438A/G和BDNF Val66Met多态性在重度PSD的发生中起着明显的相互作用,而如果考虑到所有类型的PSD,那么二者之间的相互作用可能不明显。总之,5-HTR与BDNF基因多态性是PSD发生的易感因素,它们可能通过某种基因与基因之间的交互作用,从而影响[47]PSD的发生。然而,Zhou等研究BDNF对于PSD的影响作用,结果发现PSD患者的血清BDNF浓度下降,与PSD的发生有关,但BDNF Val66Met多态性与血中BDNF数量及PSD都无关。如此矛盾的结果需要进一步的研究证实。3)N5, N10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因

N5, N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5, N10 methy lenetetrahy drorolate reductase, MTHFR)基因C677T位点的多态性,引起核苷酸顺序改变,在转录和翻译合成亚甲基四氢叶酸还原酶的过程中,使编码的丙氨酸被缬氨酸替代,从而对MTHFR活性和热稳定性产生不同[48]程度的影响。曹琳对PSD与MTHFR基因最常见的突变位点C677T进行了分析,结果显示PSD患者TT基因型及T等位基因频率明显高于卒中组,提示MTHFR基因C677T突变纯合子(TT型)为PSD的危险因素。4)儿茶酚氧位甲基转移酶基因

儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)是儿茶酚胺类神经递质多巴胺(dopamine, DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)的主要代谢酶,而儿茶酚胺被认为在心境障碍的发病机制中有着重要作用,该基因的108/158位G/A突变影响了酶活性,其Val(COMT-H)活性比Met(COMT-L)高三四倍。至今,COMT基因G/A多态已作为一种生物学标记广泛应用于神经精神疾[49]病的病因学及疾病易患性的研究。蔡卫卫的研究结果认为COMT Val108/l58Met与PSD的发生可能相关,携带高活性的等位基因G、基因型G/G可能是PSD的危险因素,且这种相关性更多体现[50]在女性患者,与Massat等的研究一致。5)其他基因[51]

最近Kim等通过一项对照研究,对PSD患者进行白介素1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等促炎细胞因子与IL-4、IL-10等抗炎细胞因子基因多态性分析,结果显示IL-10-1082A/A基因型与PSD密切相关,IL-4+ 33C/C基因型仅与重度PSD有关。以上结果进一步支持了PSD的细胞因子假说。[52]

贺丽敏等探讨cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB1)基因两个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点rs10932201和rs6740584的多态性与PSD遗传易感性的关系,结果显示CREB1 rs6740584位点与PSD遗传易感性有明确的相关性,提示携带突变基因T的女性患者PSD的发病率增加,CREB1基因可能是PSD的易感基因,该基因功能的变化可能影响cAMP反应元件结合蛋白的表达,从而影响神经系统细胞内信号转导。

雌激素水平是少数可干预的危险因素之一,明确雌激素与PSD的[53]关系具有重要意义,黄丽等探讨雌激素受体ERα PuⅡ及XbaⅠ两个位点基因型和等位基因频率与PSD的相关性,结果显示PSD组及非PSD组以ERα基因ppxx基因型及p、x等位基因出现的频率最高;两组间基因型和等位基因频率差异无统计学意义,但是是否就此下结论认为ERαPuII及XbaI基因多态性与PSD发病无关,还需进一步研究。

成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)是整个FGF家族中的原始型配体之一。研究发现PSD大鼠脑内额叶FGF-2 mRNA表达下调是引起脑内FGF-2蛋白表达水平下降原因之一。同时,该研究结果也说明卒中后额叶中FGF-2蛋白和FGF-2 mRNA表达水平[54]下降在PSD的发病中起着重要的作用。这些都为未来的基因诊断、基因治疗、抗抑郁药物研究提供了理论依据。6)微小RNA

微小RNA(micro RNA, miRNA)是一类长18~25个碱基的非编码单链小RNA分子,可以与mRNA分子的3’非编码区(3' -untranslated regions,3' UTR)上序列互补结合而调节目标基因的蛋白[55-56]表达水平,从而参与多种病理生理过程。基因组学研究结果发现,miR-137突变可引起精神分裂症和情感障碍,因此认为miR [57][58-59]137可能与维持正常情绪功能有关。Tan等在检测脑卒中患者外周血时发现,有多种miRNA在急性期出现上调或下降,随后在鼠类缺血模型中的研究证实了脑内也出现了相应的miRNA变化。[60]Zhao等研究发现miR-137水平在PSD大鼠模型的脑内以及外周血中明显下调,并通过将miR-137激动剂agomir-137经脑室注射入PSD大鼠脑内造成miR-137水平上升,发现PSD大鼠的旷野实验得分以及对糖水的消耗量增加,表明脑内过表达miR-137可明显改善PSD大鼠[61]的行为学变化,进一步证实miRNA参与了PSD的发生。有研究还发现miRNA可通过上调5-HT能信号转导在PSD的发生发展中扮演着重要的角色。如miR-16和miR-195分别通过激活SERT和5-HT2A、5-HT4来调节5-HT的合成、摄取和转运,最终影响PSD的发生,即miRNA的功能改变可以影响PSD发生的相关信号途径。Baudry等[62]研究发现,SSRIs可以使miR-16水平升高,从而下调miR-16的靶基因SERT的表达,发挥抗抑郁作用。除了结合miR-195到5-HT受体上之外,miR-195还可以通过调节BDNF和谷氨酸(glutamic acid, [63]Glu)受体的合成和激活,对PSD进行调节。此外,动物研究也指出,一些miRNA可以激活相关的炎性细胞因子,而这些细胞因子随后激活SERT,增加脑内5-HT的含量,这在一定程度上促进了PSD的发生发展。2.神经递质

5-HT、NE和DA等神经递质参与人类各种行为的调节,它们与人类精神活动尤其是情感活动密切相关。脑卒中病变损害5-HT、NE、DA能神经元及其传导通路,使这些神经递质含量下降,从而导致[64]PSD的发生。早在1988年,Starkstein等就指出NE能和5-HT能神经元胞体位于脑干,其轴突通过丘脑和基底节到达额叶皮质,脑卒中病变累及上述部位,可影响5-HT能神经元和NE能神经元及其通路,[65-66]导致两种递质水平降低,从而引起PSD。在Bryer及Ghika等的研究中发现,脑卒中后急性期抑郁的患者脑脊液中NE、5 HT以及5-HT的代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxyindol acetic acid,5-HIAA)[67]的含量明显下降。1998年,Mayberg等应用正电子发射体层扫描(positron emission tomography, PET)检测急性PSD患者时也发现了[68-69]相同的结果。国内吕路线等通过对PSD患者血浆和脑脊液中单胺类递质NE、5-HT、DA及其代谢产物(5 HIAA、3-甲氧基-4-羟基苯乙酸(3-methoxy-4-hydroxy-benzene acetic acid, HVA))含量的测定亦证实PSD患者血浆和脑脊液中的单胺类递质及其代谢产物含量下[70-72]降。研究进一步指出,在急性卒中后,边缘系统和中缝核5-HT代谢显著下降,而选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin [73]reuptake inhibitors, SSRIs)可以调节此变化。Karaiskos等的研究也指出临床上应用SSRIs能有效改善PSD患者的抑郁症状。SSRIs主要是通过阻断神经细胞突触前膜的5-HT再摄取,使突触间隙中5-HT水平增加,从而加强5-HT能神经元传递,缓解PSD患者的抑郁症状。这也从精神药理层面进一步证实了PSD的发生与单胺类神经递质[74]的减少有关。此外,研究还发现PSD大鼠海马齿状回5-HT1A受体mRNA及受体蛋白表达水平降低,提示脑卒中后存在应激所致5-HT1A受体介导的海马5-HT系统功能紊乱。5-HT缺乏可引起海马齿状[74]回神经发生速度下降,影响神经重塑而促发抑郁。

除5-HT、NE和DA等单胺类神经递质参与PSD的发生发展以外,PSD的发生还与谷氨酸、γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid, GABA)等氨基酸类的神经递质有关。Glu是哺乳动物中枢神经系统内最重要的兴奋性氨基酸,主要参与神经营养、神经重塑和记忆认知等;同时,Glu也是一种潜在的神经毒素,当各种原因引起细胞外Glu[75]大量积聚,使神经元过度兴奋,可导致脑组织损伤。Glu在中枢神经系统内主要分布于大脑皮质、海马和纹状体,而这些脑区恰好也[76]与情感和精神活动密切相关。精神药理学的研究表明离子型受体N甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体拮抗剂氯胺酮具有快速抗抑郁作用,也为Glu系统循环障碍介导PSD的发生提[77]供了证据。Glodzik-Sobanska等研究显示,氢质子磁共振波谱1(1 H magnetic resonance spectroscopy,H-MRS)发现卒中后10天的PSD患者前额叶Glu和谷氨酰胺混合物(glutamate+glutamine, Glx)/肌酸(creatine compound, Cr)比值较非抑郁卒中患者及正常对照均显著升高,提示缺血性卒中患者前额叶皮质Glu的改变可能与PSD[78]的发生有关。Wang等则发现在急性缺血性卒中后3个月时,汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale, HDRS)评分>14的患者前额叶Glu水平显著高于评分≤14的患者。这些临床证据均显示Glu参与PSD的发生。由此推测脑卒中导致体内Glu系统循环障碍,影响情感调节中枢神经元的生存及可塑性,从而介导PSD的发生。

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