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作者:张保宁

出版社:人民卫生出版社

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乳腺肿瘤学

乳腺肿瘤学试读:

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图书在版编目(CIP)数据

乳腺肿瘤学/张保宁主编.—北京:人民卫生出版社,2013.3

ISBN 978-7-117-16540-2

Ⅰ.①乳… Ⅱ.①张… Ⅲ.①乳腺癌-诊疗 Ⅳ.①R737.9

中国版本图书馆CIP数据核字(2012)第264195号

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Table of Contents

乳腺癌临床研究现状与展望

第一章 乳腺发育与生理

第一节 乳腺的发育

第二节 乳腺的发育异常

第三节 乳腺生理学

参考文献

第二章 乳腺应用解剖

第一节 乳房的外部形态

第二节 乳腺的组织学结构

第三节 乳腺局部-区域外科相关的局部解剖

第四节 自体组织乳房重建外科相关的局部解剖

第五节 乳腺的血液供应

第六节 乳腺的神经分布

第七节 乳腺的淋巴回流

第八节 腋窝的局部解剖

参考文献

第三章 乳腺癌流行病学

第一节 人群分布

第二节 地域分布

第三节 时间分布

第四节 乳腺癌的流行趋势预测

第五节 乳腺癌的危险因素

第六节 中国乳腺癌流行病学特点

参考文献

第四章 乳腺癌病因学研究及遗传性乳腺癌

第一节 乳腺癌病因学研究

第二节 遗传性乳腺癌

第三节 乳腺癌危险因素的评估与分析

参考文献

第五章 乳腺癌的预防

第一节 一级预防

第二节 二级预防

参考文献

第六章 乳腺癌相关的基础研究

第一节 乳腺癌的发生发展与转归

第二节 乳腺癌的分子生物学

第三节 乳腺癌的干细胞

第四节 乳腺癌的多药耐药机制

参考文献

第七章 乳腺肿瘤组织病理学

第一节 乳腺癌前病变与原位癌

第二节 浸润性乳腺癌

第三节 肌上皮病变

第四节 间叶肿瘤

第五节 纤维上皮性肿瘤

第六节 乳头肿瘤

第七节 恶性淋巴瘤

第八节 转移性肿瘤

第九节 男性乳腺疾病

第八章 乳腺针吸细胞病理学

第一节 概 述

第二节 乳腺良性病变细胞学表现

第三节 乳腺的恶性肿瘤细胞学表现

第四节 临床触诊阴性乳腺病变的细胞学检查

第五节 乳腺细针穿刺与肿瘤扩散的相关性研究

第六节 免疫细胞化学在乳腺针吸细胞学检查中的应用

参考文献

第九章 乳腺癌相关标记物

第一节 雌激素受体与孕激素受体

第二节 HER-2基因

第三节 p53基因

第四节 表皮生长因子受体

第五节 CK5/6

第六节 E-cadherin

第七节 Ki-67抗原

第八节 血管内皮细胞生长因子

第九节 DNA拓扑异构酶Ⅱ

参考文献

第十章 乳腺癌病史与临床表现

第一节 病 史

第二节 临床表现

参考文献

第十一章 乳腺影像学诊断

第一节 乳腺X线摄影

第二节 乳腺超声检查

第三节 乳腺MRI检查

第四节 乳腺CT检查

第五节 核医学技术在乳腺癌诊断中的应用

第六节 PET-CT在局部晚期或转移性乳腺癌中的应用

参考文献

第十二章 乳管镜检查与监床应用

第一节 历史回顾

第二节 乳管镜的成像原理和技术改进

第三节 乳头溢液的临床病理表现

第四节 乳管镜检查的指征与技术问题

第五节 乳管与乳管内病变乳管镜表现

第六节 乳管内病变的定位技术与手术治疗

参考文献

第十三章 乳腺病灶活检技术

第一节 细针穿刺活检

第二节 空芯针穿刺活检

第三节 外科手术活检

参考文献

第十四章 乳腺癌临床病理分期、分级及分子分型

第一节 乳腺癌的临床和病理分期

第二节 乳腺癌的组织病理学分级

第三节 乳腺癌的分子分型

参考文献

第十五章 乳腺癌外科治疗

第一节 乳腺癌外科手术的历史变迁

第二节 乳腺癌外科手术概述

第三节 乳腺癌保乳手术

第四节 乳腺癌改良根治术

第五节 乳房单纯切除术

第六节 乳腺微小钙化灶的切除活检

第七节 乳腺癌患者乳房的修复与再造

第八节 乳腺癌前哨淋巴结活检

第九节 乳腺癌手术并发症及其处理

第十节 乳腺癌乳腔镜腋窝淋巴结清扫术

第十六章 乳腺癌术后乳房修复与再造

第一节 整形外科技术在乳腺癌治疗中的应用

第二节 乳房再造时机与方法的选择

第三节 乳房再造的常用方法

参考文献

第十七章 乳腺癌放射治疗

第一节 放射治疗在乳腺癌综合治疗中的地位

第二节 保留乳房术后放疗

第三节 全乳房切除术后放疗

第四节 全乳房切除术后胸壁和区域淋巴结复发患者的放疗

第五节 不可手术局部晚期乳腺癌的放疗

第六节 转移性乳腺癌的放疗

第七节 放疗技术及其并发症

参考文献

第十八章 乳腺癌化学治疗

第一节 新辅助化疗

第二节 乳腺癌的术后辅助化疗

第三节 晚期乳腺癌的化疗

参考文献

第十九章 乳腺癌内分泌治疗

第一节 内分泌治疗的机制及其常用药物

第二节 新辅助内分泌治疗

第三节 辅助内分泌治疗

第四节 复发转移性乳腺癌的内分泌治疗原则

第五节 乳腺癌内分泌治疗应特别注意的问题

参考文献

第二十章 乳腺癌双膦酸盐治疗

第一节 骨转移的治疗

第二节 辅助治疗的研究

参考文献

第二十一章 乳腺癌分子靶向治疗

第一节 靶向治疗的概况与机制

第二节 靶向治疗的典型靶点

第三节 靶向治疗的主要策略

第四节 靶向治疗的代表药物

第五节 晚期乳腺癌的靶向治疗

第六节 早期乳腺癌的辅助靶向治疗

参考文献

第二十二章 乳腺癌中医药治疗

第一节 中医学对乳腺癌的认识

第二节 中医药在乳腺癌综合治疗中的应用

参考文献

第二十三章 局部晚期与复发转移乳腺癌的治疗

第一节 治疗策略

第二节 化学治疗

第三节 内分泌治疗

第四节 靶向治疗

第五节 外科治疗

第六节 放射治疗

第七节 中医药辅助治疗

参考文献

第二十四章 特特殊类型乳腺癌

第一节 乳腺导管原位癌

第二节 乳腺小叶原位癌

第三节 隐匿性乳腺癌

第四节 乳腺Paget病

第五节 炎性乳腺癌

第六节 妊娠和哺乳期乳腺癌

第七节 双侧乳腺癌

第八节 副乳腺癌

第九节 男性乳腺癌

参考文献

第二十五章 老年人乳腺癌

第一节 老年人乳腺癌的发病

第二节 老年人乳腺癌综合治疗

第三节 老年人乳腺癌应提高早诊率

小 结

参考文献

第二十六章 乳腺良性疾病

第一节 乳腺增生症及乳腺导管内增生性病变

第二节 乳腺导管扩张症

第三节 乳腺结核

第四节 乳房脂肪坏死

第五节 积乳囊肿

第六节 男性乳房发育症

参考文献

第二十七章 乳腺良性肿瘤

第一节 乳腺纤维腺瘤

第二节 乳腺导管内乳头状瘤

第三节 脂 肪 瘤

第四节 平滑肌瘤

第五节 神经纤维瘤

第六节 错 构 瘤

参考文献

第二十八章 乳腺叶状肿瘤

第一节 临床特点

第二节 影像学检查

第三节 治 疗

参考文献

第二十九章 乳腺恶性间叶性肿瘤

第一节 纤维肉瘤

第二节 恶性纤维组织细胞瘤

第三节 脂肪肉瘤

第四节 平滑肌肉瘤

第五节 横纹肌肉瘤

第六节 间质肉瘤

第七节 血管肉瘤

第八节 骨肉瘤和软骨肉瘤

第九节 淋巴管肉瘤

参考文献

第三十章 乳腺恶性淋巴瘤

第一节 病理分型

第二节 诊断与临床分期

第三节 治疗和预后

参考文献

第三十一章 乳腺癌患者的护理及康复期功能训练

第一节 心理护理

第二节 治疗中的护理

第三节 康复期的功能训练

参考文献

第三十二章 乳腺癌预后的相关研究

第一节 常规应用的预后指标

第二节 分子生物学研究的预后指标

第三节 预后指标在治疗中的应用

参考文献

第三十三章 乳腺癌患者的随访

第一节 随访的临床意义

第二节 随访的形式和内容

第三节 推荐的随访方案

参考文献

第三十四章 乳腺癌的临床试验

第一节 临床试验规范

第二节 临床试验的类型和设计

第三节 观察指标确定

第四节 靶向药物的临床研究

第五节 临床研究对乳腺癌临床实践的影响

参考文献

中英文对照索引

乳腺癌临床研究现状与展望

乳腺癌已成为危害女性身心健康的常见恶性肿瘤,欧、美国家乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤的25%~30%。自20世纪70年代末全球乳腺癌发病率一直呈上升趋势,并位居女性恶性肿瘤的首位。据中国国家癌症中心、卫生部疾病预防控制局2011年11月出版的中国肿瘤登记年报:2008年全国肿瘤登记地区女性乳腺癌发病率(粗率)为47.64/10万,城市肿瘤登记地区为54.69/10万,农村肿瘤登记地区为21.17/10万。中国虽然是乳腺癌的低发国家,但近年来乳腺癌发病的年均增长速度却高出高发国家。尽管全球乳腺癌发病率在一路攀升,但乳腺癌死亡率自20世纪90年代已呈现出下降趋势,究其原因,一是乳腺癌筛查的开展,使早期病例所占比例升高;二是乳腺癌的综合治疗,提高了疗效。

对乳腺癌病因学的了解尚未能达到遏制其发病率的作用。乳腺癌的发生可能与膳食总热量的过高摄入有关,其膳食总热量的40%来源于脂肪,应从预防角度提倡控制食物中脂肪和高热量膳食的摄入。肥胖与乳腺癌的关系在绝经前、后有所不同。多数研究认为,绝经前体重或BMI(身体质量指数)与乳腺癌发病率间无明显关联或呈弱负相关,绝经后肥胖者发生乳腺癌的危险性则明显高于体重正常者,故提出控制热量摄入,少食高脂饮食,坚持体育锻炼,防止绝经后肥胖。我国乳腺癌高发地区主要集中在大城市,生活节奏快,故提倡良好的生活方式,调整好工作生活节奏,积极参加社交活动,避免和减少精神心理紧张因素,保持心情舒畅;不乱用外源性雌激素,避免不必要的胸部X线受量,不过量饮酒,以期减少乳腺癌的发生。乳腺癌的化学性预防在欧、美国家进行了临床试验,在乳腺癌高危人群中口服他莫昔芬(tamoxifen,TAM)或雷洛昔芬(raloxifene),均较对照组明显降低了乳腺癌的发病率,类似的临床试验目前还在进行中。芳香化酶抑制剂用于乳腺癌的治疗与预防取得了令人鼓舞的结果,有望成为新的、更加有效的预防乳腺癌的药物。

20世纪60年代美国首先开展了乳腺癌筛查(始于1963年的纽约健康保险计划HIP),使乳腺癌死亡率降低了23%。其后许多国家纷纷开展了以乳腺X线摄影为主的乳腺癌筛查的随机对照研究,设计合理、组织严密、数量较大的共有8项,参加妇女人数总计超过50万,年龄在39~74岁,历时均在10年以上。8项乳腺癌筛查研究除加拿大2项研究(NBSS-1和NBSS-2)的随访结果显示乳腺癌死亡率没有下降外,其余6项研究结果均显示乳腺癌死亡率有不同程度的下降。1997年美国、英国、加拿大、瑞典等国的8个筛查研究结果荟萃分析显示:40~49岁及50岁以上经筛查妇女乳腺癌死亡率均有下降。世界卫生组织(WHO)建议各国积极开展乳腺癌筛查,是一项利大于弊的预防措施。大规模乳腺癌筛查在我国起步较晚,2009年卫生部、全国妇联开始为35~59岁农村妇女实施了“两癌”(乳腺癌、宫颈癌)筛查,截至2012年4月12日卫生部新闻发布会通报了深化改革3年来,原计划为全国120万35~59岁的农村妇女进行免费乳腺癌筛查,结果已有146万农村适龄妇女免费接受了乳腺癌筛查。2009—2011年,项目地区共确诊乳腺癌631例,检出率为48/10万,其中早诊率达69.72%。项目的实施起到了明显的示范作用,引起了全社会对妇女健康的广泛关注。一些地区主动增加投入,扩大项目覆盖面,北京、重庆、宁夏将目标人群扩大到城乡所有适龄妇女,使更多的妇女受益。

近年医学影像学发展迅速,新设备新技术不断涌现,在乳腺癌的早诊、治疗中发挥着重要作用。乳腺癌的早诊主要靠乳腺X线摄影和多普勒超声,前者可以检出微小钙化灶,后者则有助于检出致密型乳腺中的病灶以及鉴别肿块的囊实性,两者结合是目前广为采纳的检测乳腺的方法,并可检出临床触诊阴性的乳腺病灶。磁共振(MRI)具有极好的软组织分辨率及无射线辐射等特点,已成为乳腺X线摄影和超声检查的重要补充手段,对乳腺癌有非常高的敏感性。在常规分期检查结果难以判断或者存在疑问时,FDG PET/CT(正电子发射断层显像/X线计算机体层成像)可以有效地协助诊断,特别是在局部晚期或转移性乳腺癌患者中。FDG PET/CT联合常规的分期检查方法还能协助判断局部晚期乳腺癌病例中未被怀疑的区域淋巴结和(或)远处转移淋巴结。在乳腺癌筛查中欧、美国家主要采用乳腺X线摄影,导管内癌的检出率可达到18%~20%。我国乳腺癌筛查主要采用彩超,是由于我国乳腺癌的高发年龄在绝经前,乳腺腺体相对致密,再者,农村地区基层医院不具备乳腺X线摄影机,彩超机既经济又便于移动,适合我国农村地区开展乳腺癌筛查。

乳腺细胞病理学和组织病理学是诊断和鉴别诊断乳腺癌的“金标准”。细针穿刺细胞病理学检查可以鉴别良、恶性,确定诊断必须由具有临床实践经验的细胞病理学医师确定。核芯针穿刺或切除活检的组织病理学诊断更具有广泛的临床应用价值,不仅可以诊断原位癌、浸润癌,还可以检测出激素受体、HER-2的状况,满足新辅助治疗和辅助治疗的需要。对有些临床触诊阴性的乳腺癌还可以在影像引导下进行立体定位活检。乳腺导管内视镜和乳头溢液细胞病理学检查可作为乳腺癌早诊方法的有效补充。

半个世纪以来,乳腺癌的治疗发生了划时代的变化,由外科治疗为主的时代转变到综合治疗的新时代。针对原发癌(包括区域淋巴结转移癌)和血行转移癌,采用局部治疗(外科手术和放射治疗)和全身治疗(化疗、内分泌治疗、靶向治疗)相结合的综合治疗。以手术为主的局部治疗仍然是原发性浸润性乳腺癌的主要治疗手段。乳腺癌手术的演进,源于治疗观念的转变与更新。19世纪末Halsted通过大量临床观察和病理解剖学研究认为,乳腺癌的发展是先有肿瘤细胞的局部浸润,后沿淋巴道转移,最后出现血行播散,即在一定时间段内是一种局部疾病,若能将肿瘤及区域淋巴结在内的全部乳腺完整切除,就可以治愈。于是他在1882年创立了乳腺癌根治术,1894年报道了用该术式治疗乳腺癌50例,1907年再次报道了232例乳腺癌根治术5年生存率达到30%,开创了乳腺癌外科史上的新纪元,被誉为“经典”的乳腺癌根治术,得到了广泛的应用。在随后的百余年间,乳腺癌外科治疗经历了20世纪50年代扩大根治术的尝试、60年代改良根治术的修正和80年代保留乳房手术的发展,手术范围的缩小体现了治疗理念的进步。20世纪70年代Fisher提出“乳腺癌一开始就是一种全身性疾病,原发灶和区域淋巴结的处理方式不会影响患者的生存率”,这一假说为保留乳房手术提供了理论依据。多项极具说服力的保留乳房与切除乳房治疗的随机对照研究结果先后报道,如2002年《新英格兰医学杂志》同时刊登了意大利米兰-1(Umberto Veronesi)和美国NSABP B06 (Bernard Fisher)两项前瞻性随机对照试验20年的随访结果,均显示了保留乳房治疗与传统切除乳房治疗的生存率无统计学差异。保乳手术于20世纪80年代成为乳腺癌的规范化治疗,是对Halsted学派的挑战,是乳腺癌外科治疗史上的一次革命。据我国“十五”乳腺课题资料显示:中国10家三甲医院2001年1月至2004年11月开展保乳手术仅占同期全部乳腺癌手术的9%,占符合保乳条件病例数的19.5%。中国女性原发性乳腺癌10年(1999—2008年)抽样回顾性调查数据显示:乳腺癌改良根治术占手术总例数的80.19%;而在美国同期乳腺癌手术不是以切除乳房的改良根治术为主,而是以保乳手术为主,治疗早期乳腺癌保乳手术是优先考虑的手术术式。中国乳腺癌行保乳手术比例明显低于欧、美国家,究其原因与患者就诊时的病期、治疗观念、医疗技术、放疗设备以及患者的经济状况等诸多因素有关。近年中国少数三甲医院完成保留乳房手术的例数已接近全部乳腺癌手术的30%。中国开展保乳手术在适应证的选择、保乳手术切缘的检测、术后美容效果评估标准等方面均与欧、美国家均存在差异,整体而言规范化不足,随意性较大。

一个多世纪以来,腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND)一直是浸润性乳腺癌腋窝淋巴结处理的标准术式,也是判断乳腺癌患者临床分期、预后和确定术后综合治疗方案的重要依据。乳腺癌确诊时大约40%出现腋窝淋巴结转移,ALND并不能提高腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的生存率,反而增加了患侧上肢淋巴水肿、活动障碍及感觉异常等并发症的出现。2006年前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)已纳入NCCN乳腺癌临床实践指南,2009年版NCCN临床实践指南推荐:如果拥有一支经验丰富的SLNB团队,而且患者适合行SLNB,SLNB是腋窝淋巴结分期的首选方法。

近年来乳腺癌手术采用肿瘤外科技术与整形外科技术,兼顾疗效与生活质量,对不适宜行保乳手术需要切除乳房的患者选择即刻乳房再造(immediate,即Ⅰ期再造)或延迟乳房再造(delayed,即Ⅱ期再造),既遵循了肿瘤治疗原则广泛切除乳腺组织,又重建了乳房,再塑良好的乳房美容效果。即刻乳房再造与延迟再造相比有诸多优点,主要是术后患者没有遭受乳房缺失的打击,会把再造的乳房看做自己身体的一部分,可以在无身体残缺的状态下生活,从而减少了心理障碍的发生率。即刻乳房再造是安全的,不会影响乳腺癌的治疗与预后,在欧、美国家越来越广泛地应用于乳腺癌的治疗中,成为乳腺癌综合治疗的一部分。我国乳腺癌患者对乳房再造的需求不高,多数医院尚未开展,仅少数三甲医院或整形医院开展了这一手术,目前尚未进入常规治疗。

术后放疗是乳腺癌局部治疗的重要组成部分,能提高乳腺癌根治术后的局部控制率。局限性导管内癌局部切除术后,Ⅰ、Ⅱ期浸润性导管癌保乳术后,均需行放射治疗,可以防止和减少局部复发。对已失去手术机会的晚期乳腺癌放射治疗可获得较好的局部控制,提高生存率。对已有远处转移的乳腺癌如脑转移、骨转移等,放射治疗可以控制病情、延长生存期、提高生活质量。三维适形调强放疗(IMRT)和大分割短疗程放疗,成为乳腺癌放射治疗研究的热点。部分乳腺照射技术包括:术中或术后近距离放疗、靶向术中放疗(TARGIT)和电子束术中放疗(ELIOT),目前正进行临床研究。

乳腺癌辅助化疗始于20世纪50年代后期。20世纪70年代意大利医师Bonadonna报道了淋巴结阳性患者采用CMF方案化疗,随访30年生存率提高了30%以上。随着新的化疗药物的不断问世和化疗经验的不断积累,化疗由“最大耐受剂量的治疗”过渡至“最低有效剂量的治疗”。近20年来对全身辅助化疗的适应证、药物的种类、剂量、强度和密度、给药的时机、持续的时间以及是联合给药还是序贯给药,都进行了随机对照研究,使全身辅助治疗的盲目性得到了改观。乳腺癌全身治疗的重视程度逐步升级,其发展势头引人注目。从20世纪70年代的CMF方案到80年代的蒽环类药物方案,又到90年代的紫杉类药物方案,发展到近年来生物靶向治疗与化疗的联合应用。辅助化疗的适应证由腋窝淋巴结阳性扩展到腋窝淋巴结阴性患者,由术后化疗扩展到术前、术后化疗和仅术前化疗的多重化疗方案,使一些不能切除的乳腺癌变为可以切除,一些不适宜保乳治疗的患者变为可以保乳。近年来新辅助化疗还出现了由局部晚期乳腺癌扩展到部分Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌,以及从常规用药到密集化疗,这些研究使乳腺癌的辅助化疗取得了令人触目的疗效,大大提高了乳腺癌患者的生存率。

早在1896年有报道患转移性乳腺癌的中年妇女,在切除卵巢之后病情得到了缓解。以后又见到陆续报道,实施双侧卵巢切除术可以治疗绝经前晚期乳腺癌,从而确认有些乳腺癌(激素依赖型乳腺癌)的生长与内分泌激素有关。TAM是内分泌治疗应用最广的药物,早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)于1998年报道了55组共37 000例随机临床试验的荟萃分析结果,口服TAM 5年能显著提高患者的10年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。TAM的给药时间,EBCTCG已经证实5年的效果优于1年和2年;5年以上是否更好?NSABP-14试验对无病生存5年淋巴结阴性、ER阳性的患者,随机分为继续服用TAM或安慰剂5年,结果显示继续服用TAM未提高疗效。尚缺乏淋巴结阳性患者口服TAM 5年以上的临床试验结果,但目前认为TAM的最佳连续给药时间是5年。近年来,新一代芳香化酶抑制剂(AI)进入临床试验,试验结果对TAM的地位提出了挑战。如ATAC和BIG1-98试验,IES、ARN098、ABCSG8、ITA试验,MA-17多项前瞻性临床试验,均显示了对绝经后激素受体阳性患者第3代AI优于单独口服TAM。绝经前乳腺癌患者内分泌治疗药主要为TAM或托瑞米芬(法乐通),连续口服5年。绝经后患者可以用TAM类药,但最佳选择AI,服用方法可以AI连服5年,TAM 2~3年后改用AI 共5年,TAM 5年序贯AI 5年共10年。

分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一,与化疗药物相比,是具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。曲妥珠单抗(赫赛汀,herceptin)1998年美国上市,是全球第一个人源化单克隆抗体治疗药物,适用于HER-2过度表达的肿瘤,研究发现在20%~30%的乳腺癌患者中有HER-2过度表达现象。赫赛汀可以与HER-2蛋白受体特异性结合,之后可能通过两种途径起到抑制或杀伤肿瘤细胞的作用。

曲妥珠单抗可以单药治疗,也可与化疗药物联合或序贯应用,如与铂类、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨有协同作用,与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用。入组超过13 000例患者的四项大型辅助治疗的临床研究结果显示,在化疗的基础上加用曲妥珠单抗可使早期乳腺癌患者的复发风险进一步降低36%~52%,死亡风险降低33%,而且不同亚型的HER-2阳性患者均能获益。HER-2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌,在病情发展较慢或不适合化疗的情况下,可选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗。由于曲妥珠单抗价格昂贵,现国内仅有少部分患者应用。目前正在评价的抗HER-2分子靶向治疗药物还有帕妥珠单抗、拉帕替尼(lapatinib)、TD-M1等,其他靶向治疗药物还包括抗血管生成药物贝伐单抗和新型酪氨酸激酶抑制剂PTK787/ZK222 584,以及针对mTOR(哺乳动物西罗莫司受体)的抑制剂(依维莫司,everolimus)。在停用细胞毒药物时,曲妥珠单抗与拉帕替尼、或与依维莫司联合应用亦在研究中。分子靶向药物的开发与临床试验研究,有望推动乳腺癌综合治疗的发展。

医学在进步,观念在更新。综合治疗是乳腺癌治疗的方向,规范治疗是乳腺癌治疗成败的关键,规范化方案是建立在“循证医学(evidence-based medicine,EBM)”基础上的,证据主要来自大样本的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)、系统性评价(systematic review)和荟萃分析(meta-analysis)。我国乳腺癌治疗的整体水平落后于欧美国家,主要原因就是不规范。我国卫生部为规范乳腺癌临床诊疗行为,进一步提高医疗机构乳腺癌诊疗水平,保障医疗质量和医疗安全,提高乳腺癌患者生存率,降低病死率,特组织专家制定了《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》。

预见未来的一段时间,乳腺癌的治疗将出现几种手术并存,治愈与生活质量兼顾的个体化综合治疗模式。手术和放疗可以提高乳腺癌治疗的局部和区域控制率,减少复发率。化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗在辅助治疗和新辅助治疗中赢得更多的治愈机会,对转移性乳腺癌可改善生活质量延长生存期。随着人类基因组学、蛋白质组学、生物信息学的迅猛发展,高通量分析技术的研究与应用,使我们有可能对肿瘤的侵袭和转移,以及对某种治疗的敏感性作出预测,个体化治疗将在乳腺癌综合治疗中得到充分体现。

加强乳腺癌的科普宣传,引起全社会对妇女健康的广泛关注。进一步开发和研制在乳腺癌高危人群中发挥干预性作用的、更加安全有效的乳腺癌预防性药物。有计划地开展乳腺癌的筛查及化学性预防,将有可能遏制乳腺癌的增长势头,减少和控制乳腺癌的发病与死亡。

经历了近10年的快速发展转化医学(translationalmedicine)受到国内外学者的广泛关注,旨在推动基础研究成果快速转化到临床,并应用于肿瘤的预防、诊断与治疗,将给未来乳腺癌的研究和治疗进展带来深刻变革。(张保宁)第一章 乳腺发育与生理

乳房是人类和哺乳动物的特有器官,它起源于胚胎时期的外胚层。其发育历经胚胎期、新生儿期、婴幼儿期、青春期、性成熟期、妊娠期、哺乳期和绝经期等不同阶段。乳腺在各个时期均受到机体内分泌激素特别是性激素的调节,故乳房的不同发育时期表现也各有其特点。随着年龄增长,乳腺的生理功能和形态结构在不断变化。第一节 乳腺的发育一、胚胎期

乳腺的胚胎发育过程可分为以下4个阶段(图1-1):

1.人体胚胎发育至第6周初,长约11.5mm,无论男女,在胚胎腹面中线两侧均出现左右两条高起的嵴,向上延伸到腋窝,向下延伸到腹股沟,为表皮局部增厚而成,称乳腺嵴(mammary ridge)或乳线(milk line)。乳线上有多处对称的外胚层细胞局部增殖,形成4~5层移形上皮细胞的乳腺始基,此种发育直到胚胎长到21mm为止。乳腺嵴的上皮具有向深部生长的特性,可长入深面的间充质并增生为腺体,即为乳腺。人类只有胸段乳腺嵴的上皮局部下陷而形成左右一对乳腺,乳腺嵴的其余部分均退化。多胎生的哺乳动物乳腺嵴的全长上均发生局部上皮下陷增生,形成左右两排乳腺,可哺育多个幼仔。人类偶尔也出现一对以上的乳腺,称超数乳腺(supernumerary breast)。超数乳腺90%出现在胸段乳腺嵴上,偶尔也出现在腋窝(5%)和腹部(5%)等部位。有时在腋窝皮下发现乳腺组织,平时不被察觉,在妊娠和哺乳时才因胀大而被发现。图1-1 乳腺的胚胎期发育

2.胚胎第9周末长约26mm,人类仅胸前区的一对乳腺始基继续发展,乳线上其余的乳腺始基逐渐消退。胸前区一对乳腺始基的外胚层呈基底细胞状,增殖成团,形成乳头芽。当胚胎长至32~36mm时,乳头芽表面的上皮细胞逐渐分化成鳞状细胞样,其表面细胞开始脱落。乳头芽周围的胚胎细胞继续增殖,并将乳头芽四周的上皮向外推移,乳头凹初步形成。

3.胚胎第3个月长至54~78mm时,乳头芽增大。当胚胎长至78~98mm时,乳头芽基部的基底细胞向下生长,形成乳腺芽。乳腺芽进一步延伸形成索状输乳管原基,逐渐演变成永久性乳腺管。此种变化一直持续到胚胎长至270mm,乳头凹的鳞状上皮逐渐角化、脱落,形成空洞。乳腺芽继续向下生长,伸入结缔组织,形成管腔,即为乳腺管,开口于乳头凹的乳洞部。

4.胚胎第6个月长约335mm时,输乳管原基进一步分支,形成15~20个实性上皮索,伸入表皮内。胚胎第8个月时,乳腺始基的表面上皮下陷,形成一个小凹,称乳凹,是乳腺导管开口的地方。在胎儿出生前后,乳凹深层的间充质增生,致使乳凹逐渐消失并突出于体表,形成乳头。乳头周围的环形区形成乳晕。胚胎第9个月时,实性的上皮索由管腔形成,衬以2~3层细胞,乳腺管末端有小团的基底细胞。形成腺小叶的始基,即日后乳腺小叶的前身。与此同时,乳头下的结缔组织不断增殖,使乳腺逐渐外突,至此,胚胎期乳腺基本发育完成。乳腺小叶芽仅在出生后发育至青春期时,在雌激素作用下,才进一步发育逐步形成末端乳管和腺泡。

乳腺的上述胚胎发生过程无性别差异(图1-2)。图1-2 胎儿乳线示意图二、新生儿期

新生儿乳腺的导管系统已经形成,但分泌部(腺泡)尚未发育,从出生至青春期之前,乳腺处于静止状态。偶尔可见新生儿的乳腺分泌乳汁,称婴乳(hexenmilch)或奇乳。婴乳一般在胎儿出生后第3天出现,可持续1周,有的可以长达1个月。婴乳的产生是出生前胎儿从母体和胎盘获得雌激素和胎盘促乳素的结果。婴乳期间,婴儿乳头下可出现肿胀或小结节。此期间乳腺组织学变化以增生为主,乳管上皮细胞明显增生,管腔扩张,内含粉红色分泌物。乳腺小导管末端可见萌芽性的细胞索及腺泡样结构。同时伴有乳管上皮细胞脱落或呈囊状改变,间质增生,管周纤维组织及血管增多,淋巴细胞浸润。上述变化在出生1~3周时开始减退,3~6个月后完全消失,乳腺呈幼儿期静止状态。三、婴幼儿期

在婴儿出生后3~6个月,乳腺增生停止,处于静止状态。男性婴幼儿期的乳房静止于儿童期状态,不再继续发育。女性婴幼儿期乳腺偶可见乳管上皮萎缩退化,呈排列整齐的单层柱状上皮或立方上皮,管腔狭窄或闭塞,管周结缔组织呈玻璃样变,偶见游走吞噬细胞。乳房外形扁平,仅由少量结缔组织和分支很少的乳腺管构成。四、青春期

青春期又称青春发动期,为性变化的开始到成熟阶段,历时约4年,这个阶段开始早晚在一定程度上与种族、生活条件、营养状况等因素相关。白种人女性一般9~13岁开始发育,黑种人迟1~2年,我国女孩乳房开始发育的时间为12~15岁。20世纪60年代以前,我国女孩月经初潮年龄多在14.5岁,80年代提前到13.5岁,个别地区28.7%的女孩在12岁乳房发育接近或达到成熟,月经初潮年龄明显提前,初潮最早8岁开始,65.8%的女孩在12岁月经初潮。初潮年龄西方发达国家有减慢或停止的趋势,但发展中国家仍继承着提前的趋势。

乳房发育的表现为乳晕颜色变深、乳头变大、乳腺组织增厚、外凸,双侧乳房可同时发育,亦可一侧先发育,少部分青春期女性可伴有乳房疼痛,但随着年龄增长疼痛可缓解、消失。乳房有随月经周期性变化而变化的特点,随着物质生活和文化水平的提高,月经初潮有逐渐提前的趋势,所以乳房的发育也可相应提前。特别是双侧乳房发育不均衡的情况,临床医师万万不可误将单侧先发育的乳腺当做肿瘤切除。乳腺发育成熟时尚有1/3的人无月经来潮,月经来潮才是性器官和性腺完全成熟的标志。(一)女性乳腺

乳腺的发育是女性青春期第二性征的重要表现。在腺垂体细胞分泌的促性腺激素的作用下,卵巢内部分卵泡开始发育,产生雌激素(estrogen),刺激乳管发育生长,分支增多,逐渐形成乳管系统,与此同时,乳房间质亦增生,乳房外形膨隆而充实,乳头增大,乳头和乳晕的颜色变深,脂肪和结缔组织大量增加。这时,乳腺导管系统开始生长发育,乳管末端基底细胞增生成群,形成腺泡芽。随后腺管延伸,轻度扩张,出现分支,但分泌部仍未发育。此期持续到月经来潮,小导管末端逐渐形成乳腺小叶芽和乳腺小叶,乳腺发育成熟。

到性成熟期前,受脑垂体、肾上腺和卵巢正常生理活动的影响,在雌激素和孕激素作用下,乳腺也同子宫内膜一样呈现相应的周期性变化,到妊娠、哺乳期,乳腺才充分发育。一般到16~18岁乳房发育成熟,乳房逐渐丰满,隆起成为均匀的圆锥形或半球形,乳头成形,乳头乳晕着色基本完成。皮肤较白的女性呈粉红色。青春期乳腺若受到雌激素过强的刺激,同时乳腺组织反应特别敏感产生异常的靶器官效应,就可能引起乳腺的全面肥大,称为青春期乳腺肥大症(巨乳症)。若刺激和反应仅限于乳腺的一部分组织,则可引起乳腺纤维瘤。乳房大小受两个因素影响:①乳腺细胞对激素的反应能力:乳腺细胞对激素的反应能力不同可造成双侧乳腺大小不同;②乳房始基细胞的数量:乳房始基细胞数量的多少,可直接影响乳腺发育的大小。因此,临床上可见同一个体双侧乳房出现明显形态差异,大小不对称。(二)男性乳腺

男性进入青春期,乳腺变化很小或基本无变化,仍然小而扁平。仅有少数小导管及少量结缔组织和脂肪组织,小导管也大多为实心的细胞索,不形成乳腺小叶和腺泡。男性乳晕也发育较好,但较女性的小。以往认为,男性乳腺的导管不延伸至乳晕以外,但近年的研究发现,大约有35%的男性乳腺组织延伸至乳晕以外。极少数男性个体偶尔也会出现乳房明显发育,像女性乳房那样膨隆突出,呈半球状,这种现象称女性化乳腺(feminine mammary gland)。组织学变化可见乳管延展,管腔加宽,上皮呈柱状,大导管内可见少量分泌物,管周结缔组织增多且疏松,血管丰富。组织学变化与初生儿期乳腺增生表现相似。16~17岁开始退化,乳管上皮萎缩,管腔小或闭塞。管周结缔组织呈胶原变性。但乳房已增大者,口服或肌内注射男性激素不易恢复原状,而且还有副作用,往往需要做保留乳头乳晕的肥大乳房单切术。偶见男性乳腺癌,约占全部乳腺癌的1%。五、性成熟期

在雌激素和孕激素的作用下,乳腺内血管数量增多,乳腺管和腺泡继续发育,乳房明显增大,呈半球形。性成熟期未孕女性的乳腺称为静止期乳腺(resting mammary gland),由乳头、乳晕及发育成熟的各级导管组成,其分泌部不发达,腺泡很少且泡腔狭窄。(一)乳头

乳头是乳房表面正中的一个圆锥形突起,多位于第4肋间隙平面,表面覆以角化的复层扁平上皮,上皮下方的结缔组织形成很多高而不规则的真皮乳头,内含丰富的毛细血管。由于真皮乳头深深地插入表皮基底面的凹陷中,致使真皮乳头中丰富的毛细血管距皮肤表面甚为表浅,因而肤色浅淡的女性乳头呈粉红色,肤色较深的女性乳头呈淡褐色;孕妇和经产妇的乳头表皮内含黑色素较多,故呈暗红色。乳头表面的皮肤为无毛型,但散在有皮脂腺,直接开口于皮肤。乳头内部主要由胶原性致密结缔组织组成,也含有较多的弹性纤维并伸延至乳晕部,使乳头和乳晕部的皮肤有较大弹性。乳头内的结缔组织中还有较多的平滑肌纤维,呈环形或放射状走行,环绕输乳管或平行于输乳管。当受到寒冷、触摸或感情刺激时,这些平滑肌收缩,致使乳头勃起,乳晕皱缩。

乳头内穿行着15~25条输乳管(lactiferous duct),其末端开口于乳头顶端的乳头孔(nipple orifice)。在邻近开口处,输乳管膨大,称输乳窦(lactiferous sinus)。输乳管壁由两层柱状上皮细胞围成,在接近乳头孔处变为复层扁平上皮,与乳头表面的皮肤相移行。

乳头的浅层组织对雌激素很敏感,当雌激素缺乏时,乳头皮肤就会萎缩变薄,致使哺乳时产生灼痛感。妊娠期间,胎盘分泌大量雌激素,分娩后突然失去了雌激素的来源,卵巢又未能迅速恢复其正常分泌功能,致使雌激素的水平骤然下降,乳头皮肤也因之变薄,因而分娩初期的女性在哺乳时常常出现灼痛感。针对这种现象,有人曾经提出,产后补充适量雌激素可以缓解和消除哺乳时乳头的灼痛。(二)乳晕

乳晕(areola)是乳头周围的一个环形区域。未孕成年女性的乳晕呈浅红色,妊娠后色素沉着而变为棕褐色,分娩后色素虽部分褪去至颜色变浅,但仍不能恢复到妊娠前的颜色。乳晕深面的结缔组织内有输乳管膨大而形成的输乳窦,还有汗腺、皮脂腺和乳晕腺。乳晕腺又称蒙格马利腺(Montgomery gland),也由表皮衍化而来,组织结构介于汗腺和乳腺之间,开口于皮肤表面,分泌脂类物质。皮脂腺直接开口于皮肤表面,其分泌物可油润乳头和乳晕。在乳晕的边缘深处,分布着数量不定的大汗腺,其分泌物有特殊的气味,多数人已退化消失,少数人仍然存在。乳晕处的皮肤为无毛型。乳晕和乳头的皮肤下面均无脂肪组织。(三)乳腺

乳腺是一种管泡状腺,由管泡状的腺组织(实质)、围绕腺组织的纤维性结缔组织(间质)及小叶间脂肪组织组成(图1-3、图1-4)。但静止期乳腺的分泌部多呈萎缩状态。图1-3 乳管和腺泡的组织结构图1-4 乳腺腺泡组织(HE×400)内层为单层立方腺上皮,与基底膜之间嵌有一些肌上皮

乳腺的实质被结缔组织分隔为15~25个乳腺叶(mammary lobe),每个乳腺叶就是一个独立的腺,有一条独立的输乳管开口于乳头孔。乳腺叶呈锥形或不规则形,以乳头为中心呈放射状排列。每个乳腺叶又由结缔组织分隔成许多乳腺小叶(mammary lobule)(图1-5)。图1-5 乳腺叶组织结构

静止期乳腺具有完好的分支管道系统,除乳头和乳晕处的输乳管和输乳窦外,其余导管都位于皮下组织即浅筋膜内,但其周围包有一层与真皮乳头层相似的致密结缔组织,其中的细胞较多,纤维较细密,乳腺小叶之间和乳腺叶之间的间隔是由与真皮网状层相延续的致密结缔组织构成,其中的细胞较少,纤维较粗大(图1-6)。可见,乳腺实质虽然位于皮下疏松结缔组织中,但仍由来自真皮的致密结缔组织所包绕和分隔,借此将乳腺悬系和固定在真皮中。从真皮伸入乳腺实质中的粗大致密结缔组织束,称为Cooper悬韧带。图1-6 静止期乳腺组织结构

光镜观察显示(图1-7),静止期乳腺组织大都为结缔组织和脂肪组织,上皮性导管稀少,孤立的或成簇的散在于结缔组织中,偶见较大的末梢导管(图1-8),大多为小叶内导管。这些小的导管由单层柱状上皮或立方上皮组成,细胞的胞质少,染色淡,核呈椭圆形。上皮外包绕一层肌上皮细胞,细胞呈梭形,胞体较小,核呈椭圆形,着色深,核的长径与导管的长轴平行。肌上皮细胞与腺上皮同源,但胞质内含有较多收缩功能的细丝,其性质类似于肌细胞内的肌丝,上皮的基底面上有明显的基膜,基膜外面为一层类似真皮乳头层的致密结缔组织,其厚度与管壁的两层细胞(上皮细胞和肌上皮细胞)的厚度相近。在胚胎早期,管壁外面的一层致密结缔组织与真皮乳头层相延续。在乳腺小叶之间可见一层较厚的致密结缔组织,称小叶间隔(interlobular septum)。小叶间隔与真皮网织层也相互延续,有相同的组织结构,纤维多而粗大,细胞成分少。小叶间隔两侧为脂肪组织。小叶内的结缔组织比较疏松,内含较多的成纤维细胞和脂肪细胞,少量巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。图1-7 静止期乳腺组织(HE×400)小叶由末梢导管(中间),腺泡和小叶间质组成,小叶的轮廓清楚,周围由纤维结缔组织包绕图1-8 乳腺组织末梢导管电镜表现腺上皮细胞围成管腔,管腔面可见无数的微绒毛,腺上皮细胞的外侧见胞质深染,基底面平坦的肌上皮细胞

乳腺的血液供应来自肋间动脉、胸外侧动脉和胸廓内动脉的分支。动脉分支沿乳腺导管行至分泌部,分支形成毛细血管网。毛细血管汇入小静脉,小静脉沿乳腺导管行进并逐级汇合,最终汇入腋静脉和胸前静脉。

乳腺的淋巴管也很丰富。腺泡周围结缔组织中的毛细淋巴管密集,它们汇成小淋巴管注入腋淋巴结、锁骨下淋巴结和胸骨旁淋巴结。乳腺癌常经淋巴转移,且转移的时间较早,也可经血液转移,常晚于淋巴转移。

乳腺的细胞成分包括:上皮细胞如腺泡细胞、导管上皮细胞和肌上皮细胞;间质的结缔组织细胞如成纤维细胞、脂肪细胞、肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。此外,还有血管和神经相关的细胞。

腺泡细胞的超微结构因乳腺生理状态不同而有很大差异。静止期的腺泡细胞为立方形,顶部有较多的微绒毛,相邻细胞之间有连接复合体,可见紧密连接、中间连接和桥粒,也可见缝隙连接。泌乳期的腺泡细胞变高,起初为柱状,在腺泡腔内充满乳汁时,细胞变为立方形。光镜下观察,分泌期的腺泡细胞顶部胞质呈嗜酸性和空泡状,表面常隆起突入腺泡腔,基部胞质呈嗜碱性。电镜下观察,细胞基部富含粗面内质网、线粒体、溶酶体及游离核糖体,细胞核位于基部,核上部胞质含有高尔基复合体和两种大分泌泡,分别含蛋白类物质和脂类物质。一种大分泌泡为蛋白质泡,内含胶体性酪蛋白和其他乳蛋白组成的复合颗粒,这类物质在粗面内质网中合成,然后转运至高尔基复合体形成大泡,再移至细胞顶部表面,以膜融合方式释放其内容物(局浆分泌)。另一种大分泌泡为脂类泡,则是在顶部胞质内直接形成小脂滴,进而相互融合成大“乳汁泡”,直径可达10μm,常从细胞表面突出。脂滴及其外包的薄层顶部质膜和少量胞质一起脱落入腔内,这种分泌过程称为顶浆分泌。腺泡细胞还通过内吞作用从邻近的浆细胞摄取IgA,并通过局部分泌方式从顶部分泌出胞。

导管上皮细胞的形态随导管直径而变化,但多数为柱状或立方形。胞质内含细胞器相对较少,核呈椭圆形,常染色质丰富,周边部染色较致密。导管上皮细胞与乳腺的其他上皮细胞一样,在激素刺激下能进行分裂增殖,但究竟是其中的干细胞分裂还是所有上皮细胞均有分裂能力尚不清楚。

肌上皮细胞与唾液腺和汗腺的肌上皮细胞相同。成熟乳腺的肌上皮细胞紧贴腺泡细胞和导管上皮细胞的基部,细胞的分支突起插入基膜和上皮细胞之间,相邻肌上皮细胞的突起相互交织,围绕腺泡和导管,形成网篮状结构。肌上皮细胞来源于上皮组织,其胞质电子密度较高,内含有肌动蛋白丝和肌球蛋白丝及吞饮小泡,分泌期乳腺的肌上皮细胞内也可见少量分泌小泡。某些肌上皮细胞内还可见少量张力细丝。上皮细胞与肌上皮细胞之间及相邻肌上皮细胞之间均有桥粒和紧密连接。免疫组织化学研究表明,肌上皮细胞具有上皮特征的抗原标志物,如细胞角蛋白,有些肌上皮细胞还呈胶质原纤维酸性蛋白阳性。在催产素的适宜刺激下,肌上皮细胞的收缩将腺细胞的分泌物推入大导管内。

间质细胞与身体其他部位的结缔组织细胞相似,但大量证据表明,乳腺间质细胞与上皮细胞的相互作用是控制腺组织活动的激素调节系统的必要组分。各种间质细胞(包括脂肪细胞)的联合培养证实,它们在刺激乳腺上皮细胞生长和分化中是必不可少的。B细胞和T细胞广泛分布于间质内,导管和腺泡周围尤多,也见于上皮细胞之间,它们对间质和上皮具有免疫监视功能。乳汁内含有的免疫球蛋白是来自腺泡周围的浆细胞。巨噬细胞的分布与淋巴细胞相似,也存在于间质和上皮内。此外,有些巨噬细胞可进入导管腔,吞噬脱落入腔内的上皮细胞。初乳内也可见巨噬细胞,其意义尚未明确。巨噬细胞在泌乳期后的乳腺退化中起重要作用,它可清除解体的上皮细胞。乳腺内的巨噬细胞与机体其他部位的巨噬细胞一样,也能分泌生长因子和其他活性物质,影响乳腺组织的功能活动。

上皮细胞和肌上皮细胞有不同的免疫组织化学特征。上皮细胞呈强阳性角蛋白免疫反应,分泌期乳腺上皮细胞呈α-乳白蛋白阳性,静止期上皮细胞的α-乳白蛋白阳性较弱且不均一。肌上皮细胞则显示肌动蛋白强阳性及不同程度的S-100蛋白和角蛋白阳性。

随着月经周期的出现,雌激素也出现周期变化,乳腺的腺组织也像子宫内膜一样,出现周期性的改变。

1.增生期

月经周期的增生期从月经后7~8天开始,至18~19天止。此时乳腺导管延伸增长,管腔扩大,导管上皮细胞增生肥大,RNA的合成增多,核仁增大,核糖体、线粒体增多,高尔基复合体增大。排卵前,随血液中雌激素高峰的出现,小乳管增生,腺泡形成和腺小叶出现,与此同时,还有脂肪聚集和结缔组织内水分增多,出现乳腺水肿和充血。因此,乳房增大,硬度增加,自觉胀感,有时可触及小结节,有痛感或压痛。

2.分泌期

行经前5~7天开始,到月经来潮为止。此期,随着孕激素分泌增多,乳腺导管扩张,上皮基膜增厚,小叶内和小叶间结缔组织中的血管充血,组织呈水肿状,并有淋巴细胞和浆细胞浸润。临床可见乳腺体积增大,有结节感及轻度胀痛和压痛。行经开始,上述症状可减轻或消失。

3.月经期

从行经开始之日起,至月经结束后7~8天止,月经来潮后,由于雌激素和孕激素水平迅速下降,乳腺导管和乳腺小叶明显复原退化,小导管和腺泡上皮细胞萎缩脱落。导管周围纤维组织紧缩,呈玻璃样变性,淋巴细胞浸润减少。此时,乳腺松弛、变软、变小,乳腺的胀痛和触痛也随之消失或减轻。之后,乳腺又重新进入增生期。少数女性由于内分泌紊乱,致使乳腺的周期性变化与月经周期不能协调一致。

检查乳腺最好在月经后1周进行,不宜在月经前几天内进行,因为在此期间乳腺受雌激素的作用,出现充血、水肿、触有结节、压痛等症状,容易误诊。六、妊娠期

乳腺的增长是由于多种激素的协同作用,其中主要的激素有雌激素、孕激素、腺垂体的促乳素和胎盘的促乳素。雌激素刺激输乳管增生,分支增多。孕激素是在雌激素的协同作用下,促使腺泡增长。此外,在妊娠期,雌激素和孕激素还协同抑制泌乳(lactation)。妊娠胎盘也产生雌激素,所以雌激素增多,雌激素促进腺垂体释放促乳素,促乳素又促使黄体分泌孕激素,促使腺泡增生。腺垂体至少有5种激素参与了妊娠后期乳腺的充分发育,使乳腺发育到泌乳前期,这些激素是促性腺激素,包括促卵泡激素、促黄体生成激素、促乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素。总之,是一个很复杂的内分泌系统。图1-9 妊娠期乳腺组织结构

在妊娠期,乳房内腺体得到充分发育生长(图1-9),而脂肪和结缔组织则大为减少,尽管此时乳房增长很大,但乳汁的分泌现象要到妊娠后期才能出现。乳房内部结构经过妊娠早期、中期、晚期的不断发育,外形上乳房逐渐充血、增大、皮下静脉曲张、乳头增大、乳晕扩散、色素增多。当乳腺发育成熟后,乳腺分泌部的上皮细胞开始产生乳汁,乳腺腺管和腺泡普遍扩张,内储乳汁,此时,红外检查,透光度明显降低。(一)妊娠早期

妊娠初3个月,乳腺小导管的上皮细胞增生,上皮以出芽的方式形成许多大小不一、形态不同的腺泡管和腺泡,乳腺小叶明显增大。腺泡管和腺泡的上皮为单层立方上皮或单层低柱状上皮,为分泌型上皮,细胞较大,胞质嗜酸性,呈颗粒状,顶部胞质内可见小泡和脂滴,细胞核呈圆形,位于细胞中央略靠近基底部,核仁明显。腺上皮下的肌上皮细胞呈星状,多突起,位于上皮细胞和基膜之间。腺泡腔较大,内有少量颗粒状的嗜伊红分泌物。妊娠早期的乳腺小叶内和小叶间的结缔组织明显减少,小叶间隔显著变薄。结缔组织中的毛细血管和小血管明显增多。电镜下可见,腺上皮细胞的游离面有微绒毛,胞质中的线粒体增多增大,核糖体丰富,粗面内质网增多,呈平行排列,有的扩大成扁囊,囊内有电子密度高的物质。腺上皮细胞与肌上皮细胞之间有桥粒连接,肌上皮细胞与基膜之间有半桥粒。(二)妊娠中期

妊娠4~6个月,腺上皮在妊娠早期的基础上,继续增生,且增生速度更快。妊娠第6个月后,增生速度明显减缓,但腺细胞的体积明显增大,顶部泡质中出现较多的分泌颗粒。腺泡腔明显扩大,腔内有较多的嗜酸性分泌物,内含细胞碎片,甚至有完整的脱落细胞。分泌物中还可见少量体积较大的巨噬细胞,其胞质中有大小不等的脂滴,称初乳小体(colostrum corpuscle)(图1-10)。电镜观察可见,腺上皮细胞游离面上有一些突出的圆小泡,并有很多微绒毛,胞质内有大量聚核糖体和分泌小泡,小泡内含有中等电子密度的无定形物质或颗粒状物质,分泌小泡与哺乳期乳腺细胞内见到的蛋白分泌颗粒极为相似。腺上皮的顶部含有大小不等的脂滴和大量糖原颗粒。(三)妊娠后期

在妊娠最后3个月,乳腺分泌活动明显增强,腺泡腔内出现大量分泌物,有时会从乳头排出淡黄色黏稠的分泌物,这种分泌物与哺乳时的乳汁相比,含脂肪和乳糖较少,含蛋白成分较多,特别是乳蛋白和抗体蛋白。乳腺小叶内和小叶间的结缔组织进一步减少,而血管则进一步增多。此时的腺细胞较静止期的腺细胞增大近两倍,腺泡腔也明显扩大。乳腺小叶显著增大,整个乳房也明显增大。图1-10 妊娠中期乳腺组织(HE×100)妊娠期5个月,小叶明显增大近于融合,间质少,腺泡充分发育,腺腔扩张

电镜下可见,腺上皮细胞中的高尔基复合体明显增大,由多层扩大的扁平囊泡及密集的大泡和小泡构成。小泡群中有两种小泡,一种小泡的腔内含有电子密度低的无定形物质,另一种小泡的腔内含有电子密度高的粗大颗粒性物质。有时还可看到这两种电子密度不同的分泌物排入腺泡腔的过程。有文献报道,大颗粒物质是酪蛋白或乳蛋白,无定形物质是免疫球蛋白。腺细胞的胞质内有大量较大的脂滴,位于细胞的近腔面,也可看到脂滴排泌入腺泡腔的过程。腺细胞内的线粒体较大,数量较多,溶酶体较少且成群存在。肌上皮细胞因腺泡的扩张而变扁,其胞质中的核糖体和粗面内质网丰富,肌丝和密体增多。

由此可见,妊娠期乳腺结构和功能发生巨大的进行性变化,这种变化是在妊娠期间多种激素的作用下发生的。动物实验显示,如果给予未经产成年动物足量的雌激素,其乳腺也会迅速发育。某些动物的妊娠期乳腺的变化主要是由雌激素引发,另一些动物的妊娠期乳腺一系列变化除需要雌激素的作用外,孕酮的作用也是必需的。然而,在切除垂体的动物,即便给予足够的雌激素或雌激素加孕激素,其乳腺仍不出现妊娠期的各种变化,因此可以认为,垂体的某些激素以及其他相关内分泌腺的激素对妊娠乳腺的发育也是必不可少的。实验证明,生长激素、催乳素和肾上腺皮质激素等均与妊娠期乳腺的发育相关,胎盘分泌的雌激素、孕激素、胎盘催乳素等也与妊娠期乳腺的发育密切相关。七、哺乳期

腺垂体分泌的促乳素对乳汁开始分泌和维持分泌是必需的。到分娩后,雌激素和孕激素相对比例下降,血中处于低浓度,反过来刺激腺垂体分泌促乳素的量增加,肾上腺皮质激素也是促乳的最主要激素。哺乳期乳腺的功能是分泌和储存乳汁,乳腺分泌部的上皮细胞分泌乳汁,而腺泡、泡腔和输乳管中则潴留乳汁。

妊娠6个月后,由于乳腺腺泡和导管内蓄积分泌物以及乳腺组织特别是分泌部的增生,乳房明显增大。随着分泌活动的增强和分泌物的增多,分泌物开始从乳头排出,这种分泌物称初乳(colostrum),内含脂滴、乳蛋白、乳糖、免疫球蛋白等,其中还有一些吞噬了脂肪颗粒的巨噬细胞,即初乳小体。但一般认为,从分娩到产后4~5天的乳汁为初乳,量少,但含有大量抗体;5~10天为过渡乳;10天以上为成熟乳。产后因胎盘分泌的孕激素在血中浓度突然下降,受其抑制的催乳素水平急剧上升,而开始大量泌乳。加之婴儿的吮吸对乳头的刺激作用,泌乳可持续9~12个月。经产妇排放初乳的时间比初产妇早。分娩后3天内的初乳分泌量即大增,3天后开始分泌正常乳汁。初乳较成熟乳汁含有更多的蛋白质和较少的脂肪,还有细胞碎片、脱落的完整细胞和初乳小体。

哺乳中婴儿吮吸乳汁时,乳腺即停止分泌活动,乳汁是在哺乳的间隔期分泌和蓄积的。因此,应该养成定时喂奶的习惯,以利乳汁的分泌。如果哺乳次数过频,时间过长,就会影响乳腺的分泌活动。

光镜下观察哺乳期乳腺,小叶内充满含乳汁的腺泡,小叶内导管也明显可见,结缔组织中的血管增多,小叶间隔变得很薄。间质中的脂肪细胞减少,淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞则明显增多。腺泡多而大,腺泡腔内分泌物随哺乳时间的不同而多少不一,腺泡上皮的形态随分泌周期的时相不同而异,有的呈高柱状,有的呈矮柱状或立方形,有的呈扁平状。在常规染色标本中,腺细胞内的脂滴被溶解,胞质内可见许多空泡,顶部胞质内尤为多见。乳腺为顶质分泌腺,分泌物移至细胞顶部并向游离面呈泡状突出,然后连同外包的细胞膜一起脱离细胞的游离面,排至腺泡腔(图1-11、图1-12)。

电镜观察显示,腺泡上皮细胞内含有丰富的粗面内质网,细胞的基底部最多(图1-13),这与腺细胞合成蛋白质功能活跃有关。细胞内的高尔基复合体发达,位于细胞的近游离面。细胞内的滑面内质网也相当发达,脂滴无单位膜包绕,但在排放过程中被游离面质膜包裹。图1-11 哺乳期乳腺组织结构图1-12 哺乳期乳腺组织(HE×400)腺泡上皮呈立方状或柱状,胞质内充满分泌物,核位于基底部,呈顶浆分泌状态

乳汁中的蛋白质成分是在腺细胞的粗面内质网中合成的,内质网膜以出芽的形式形成小泡并进入高尔基复合体的形成面,通过其扁平囊泡系统的浓缩加工而形成成熟面上的分泌泡。分泌泡移至细胞的游离面,最后通过出泡方式排入腺泡腔。乳汁中的乳糖成分是在高尔基复合体中形成的,脂类物质在滑面内质网和胞质中合成。

哺乳期乳腺的分泌活动受神经和内分泌的调节,并受婴儿吮吸和乳汁排放的影响。腺垂体催乳激素细胞分泌催乳激素,其主要作用是刺激乳腺的分泌活动。在妊娠时期,催乳激素细胞的活动受下丘脑分泌的催乳激素抑制激素的作用,细胞只能分泌少量催乳激素,致使乳腺处于不分泌状态。图1-13 哺乳期乳腺超微结构细胞顶部见多数大小不等的乳脂球,腺腔内见丰富脂肪滴呈顶浆分泌

分娩是妊娠过程的终结,随着胎儿和胎盘的娩出,母体也发生若干相应的变化。胎盘在妊娠期间分泌多种激素,这些激素直接或通过反馈机制间接作用于母体,使母体发生与妊娠过程相应的一系列变化。胎盘娩出后,母体失去胎盘激素的调节作用,母体的内分泌状况

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