作者：张抒扬
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
中国第一批罕见病目录释义试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据
中国第一批罕见病目录释义／张抒扬主编．—北京：人民卫生出版社，2018
ISBN 978-7-117-27579-8
Ⅰ．①中… Ⅱ．①张… Ⅲ．①疑难病－目录－说明－中国 Ⅳ．①R442.9
中国版本图书馆CIP数据核字（2018）第227394号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！中国第一批罕见病目录释义
主 编：张抒扬
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2019年5月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-27579-8
策划编辑：刘艳梅
责任编辑：刘艳梅打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。
审稿人（以姓氏笔画为序）
王伟铭 上海交通大学医学院附属瑞金医院
王宝玺 中国医学科学院皮肤病研究所
尹 佳 中国医学科学院北京协和医院
卢家红 复旦大学附属华山医院
朱以诚 中国医学科学院北京协和医院
刘永太 中国医学科学院北京协和医院
刘建民 上海交通大学医学院附属瑞金医院
李 杨 首都医科大学附属北京同仁医院
李景南 中国医学科学院北京协和医院
杨艳玲 北京大学第一医院
吴 炜 中国医学科学院北京协和医院
吴 晔 北京大学第一医院
邱贵兴 中国医学科学院北京协和医院
何玺玉 中国军事医学研究院附属医院
邹丽萍 中国人民解放军总医院（301医院）
宋元林 复旦大学附属中山医院
宋陆茜 上海交通大学医学院附属第六人民医院
宋 昉 首都儿科研究所
张凤奎 中国医学科学院血液学研究所血液病医院
张奉春 中国医学科学院北京协和医院
陈丽萌 中国医学科学院北京协和医院
陈海波 北京医院
金自孟 中国医学科学院北京协和医院
金美玲 复旦大学附属中山医院
孟 岩 中国人民解放军总医院（301医院）
赵晓东 重庆医科大学附属儿童医院
袁永一 中国人民解放军总医院（301医院）
徐金富 同济大学附属上海市肺科医院
高春记 中国人民解放军总医院（301医院）
唐北沙 中南大学湘雅医院
梅长林 上海长征医院
常春康 上海交通大学医学院附属第六人民医院
崔丽英 中国医学科学院北京协和医院
章振林 上海交通大学医学院附属第六人民医院
韩连书 上海交通大学医学院附属新华医院
童安莉 中国医学科学院北京协和医院
蒲传强 中国人民解放军总医院（301医院）
熊 晖 北京大学第一医院
戴 朴 中国人民解放军总医院（301医院）
前言 不积跬步，无以至千里
罕见病又称“孤儿病”，根据世界卫生组织（WHO）的定义，是患病人数占总人口0.65‰~1‰的疾病，已经确认的罕见病超过7000种，全球预计有3亿名罕见病患者，罕见病其实在中国“不罕见”。罕见病中80%为遗传病，普遍缺乏有效的治疗方法，对其临床和发病机制的研究，包括孤儿药的研发，不仅是罕见病精准医疗的重要组成部分，也是人类认识自身精细结构和功能的重要窗口，也常常为重大疾病新药研发提供新的思路，世界多个发达国家都制定了相应的罕见病法规，建立了孤儿药研发的快速通道，这些做法在体现医疗公平性、提高人类健康水平方面都具有战略意义。
我国人口基数大，是罕见病大国，尽管罕见病防治才刚刚起步，便已经得到了党和政府高度重视。2018年5月11日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共涉及121种疾病。这是中国首次官方定义罕见病，该《目录》的颁布是我国零的突破，是行业发展的基石。为向社会各界提供专业的国家首批罕见病目录释义，我们组织北京协和医院临床一线长期从事罕见病诊治的中青年专家，联合首都儿科研究所等在京的兄弟单位专家，编写了本书。我们还有幸邀请了各领域全国著名的罕见病专家和学者担任本书的审稿专家。
北京协和医院是国家卫生健康委员会指定的全国疑难重症诊治指导中心，每年接诊400余万名全国患者，与罕见疑难病斗争的历史，贯穿她诞生以来的百年，丰富的罕见疑难病病例资源和罕见病诊治经验，也培养了一代代悬壶济世的协和医学人。2016年，北京协和医院牵头国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”项目，建立我国首个标准统一的国家罕见病注册登记系统（National Rare Diseases Registry System of China，NRDRS），目前系统已经支持117种罕见病注册登记，累计登记2万余罕见病病例，其中北京协和医院病例数超过一半。
我国罕见病防治事业任重而道远，“不积跬步，无以至千里”，改变从认识开始，希望我们今天迈出的这一小步，可以帮助广大的罕见病病友、医药卫生从业人员、社会各界关心罕见病的朋友进一步了解罕见病，行动起来，同心助力，坚持以病人为本、以健康为中心的发展理念，努力提高我国罕见病诊断和治疗水平，促进罕见病临床、科研与孤儿药的协同创新，为全面实现“全方位、全周期保障人民健康”的健康中国战略目标而奋斗不息。2018年8月于北京1 21-羟化酶缺乏症 21-hydroxylase deficiency定义
21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的最常见类型，为编码21-羟化酶的CYP21A2基因突变导致的常染色体隐性遗传病。由于21-羟化酶存在缺陷，导致皮质醇和醛固酮的合成不足或缺乏，ACTH代偿性分泌增加，引起肾上腺皮质增生及雄激素合成增多。患者临床上出现肾上腺皮质功能不全、失盐和高雄激素等表现。同义词
21-羟化酶缺陷症。病因和发病率
编码21-羟化酶的CYP21A2基因突变是导致21-OHD的病因。CYP21A2基因及其高度同源假基因（CYP21A1P）位于6号染色体短臂（6p21.3），人类白细胞抗原（HLA）基因座内，该区域的基因组重组频率很高，大多数引起21-羟化酶缺陷的突变即由基因转换产生。95%以上的21-OHD患者由CYP21A2基因的10种常见突变致病，包括：基因完全缺失或转化、8个假基因衍生的点突变（E6 cluster、F306+t、Q318X、R356W、I2G、I172N、P30L、V281L）和第 3外显子的8碱基对缺失。
21-羟化酶在人体内主要催化2个反应，一为17-OHP转化为11-脱氧皮质醇，另一为孕酮转化为11-脱氧皮质酮，两种转化产物分别为皮质醇和醛固酮的前体，因此，21-OHD导致了皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇合成障碍致皮质醇水平下降，其负反馈抑制减弱，使垂体ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而雄激素合成通路正常，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多，产生了旁路合成亢进的表现——高雄激素血症。雄激素升高的程度依次为雄烯二酮>睾酮>脱氢表雄酮（DHEA）。盐皮质激素合成受阻，孕酮不能向醛固酮转化，致醛固酮低下，使水盐平衡失调，可导致失盐危象。临床表现
90%~95%的CAH由21-羟化酶缺陷引起。经典型21-OHD发病率为1/20 000~1/10 000，但在孤立的社区，发病率高很多（如在阿拉斯加因纽特人中为1/300）。非典型21-OHD更常见，发病率约为1/1000~1/500。中国人群的发病率与其他人群大致相当，约为1/16 000~1/12 000。
按醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类：1.经典型21-OHD
又分为失盐型（WS，约占75%）和单纯男性化型（SV，约占25%）。
经典型21-OHD婴儿常表现为无精打采、体重不增、呕吐等。儿童和成人患者表现出与原发性肾上腺皮质功能不全相似的症状，包括肌肉无力、恶心、呕吐、厌食、易怒、抑郁、色素沉着、低血压及对低温不耐受。应激时更易诱发上述肾上腺皮质功能不全症状。
经典型21-OHD女婴在出生时可有外阴不同程度男性化。青春发育后的女性患者可有多囊卵巢，无月经或月经不规律，多毛症和痤疮，甚至出现不育。21-OHD男婴在出生时表现正常，严重失盐是其潜在致死原因。单纯男性化患儿在2~3岁时即可出现性早熟，表现为异常快速的生长，痤疮，声音变粗，出现阴毛和腋毛，男性患儿阴茎增大，女性患儿呈现异性性早熟。男性和女性均在幼年期开始出现线性生长伴骨龄增长加速，过早的骨骺闭合会导致成年身材矮小。男性可能出现睾丸内肾上腺残留。2.非典型21-OHD
非经典型21-OHD患者可无明显症状，仅呈不同程度的高雄激素血症表现，也可仅表现为生长加速和骨龄快速进展。诊断
根据临床表现、生化和激素检测综合诊断，必要时进行基因检测确诊。特征性的血清激素改变包括皮质醇水平降低、ACTH水平升高、雄激素水平升高（女孩和青春前期男孩的雄烯二酮和睾酮升高）和17-OHP水平升高。如果17-OHP水平升高不显著，可行促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验。CYP21A2基因检测可协助诊断、指导遗传咨询。
需要与以下疾病区分：类固醇生成急性调节蛋白缺陷症、胆固醇侧链裂解酶缺陷症、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、11β-羟化酶缺陷症、P450氧化还原酶缺陷症、17α-羟化酶/17，20裂链酶缺陷症、17β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、先天性肾上腺发育不良、儿童肾上腺皮质肿瘤、芳香化酶缺陷症、艾迪生病、内源性或外源性雄激素过量引起的男性化；46，XX性发育异常等。遗传咨询与产前诊断
对于父母均为携带者的家庭，如果高度怀疑胎儿为患者，可尽早进行无创性孕妇血浆游离胎儿DNA检测确诊，有助于女性胎儿在外生殖器发育前开始产前治疗，同时防止对男性胎儿不必要的激素替代。由于21-OHD患者预后良好，目前临床并不常规推荐产前诊断。治疗
21-OHD的治疗原则是：补充糖皮质激素和盐皮质激素的不足，抑制过多的肾上腺雄激素生成，并保持与健康儿童相似的生长和发育进程。经典型患者须口服皮质类固醇激素以纠正糖皮质激素缺乏。未停止生长的患者选用氢化可的松治疗，停止生长后的患者可选用泼尼松等半衰期相对长的制剂治疗。非经典型患者可只在出现症状时进行糖皮质激素治疗。失盐型患者需补充盐皮质激素氟氢可的松和氯化钠，以维持水盐代谢平衡。外生殖器男性化严重的女性患者需行手术重建。预后
21-OHD长期预后良好，但需要定期监测、规律随诊、终身替代治疗。（聂 敏 伍学焱）参考文献
［1］中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组. 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识.中华儿科杂志，2016，54（8）：569-576.
［2］顾学范，周建德，叶军，等.上海地区新生儿先天性肾上腺皮质增生症的筛查.中华预防医学杂志，2002，36（1）：16-18.
［3］Melmed S，Polonsky K，Larsen PR，et al. Williams Textbook of Endocrinology （13th Edition） Hardcover ISBN：9780323297387，eBook ISBN：9780323341578.
［4］Mass Screening Committee; Japanese Society for Pediatric Endocrinology; Japanese Society for Mass Screening，Ishii T，Anzo M，Adachi M，et al. Guidelines for diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency （2014 revision）.Clin Pediatr Endocrinol，2015，24（3）：77-105.
［5］Speiser PW，Azziz R，Baskin LS，et al. Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency：an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（9）：4133-4160.2 白化病 albinism定义
白化病是一种常染色体隐性遗传性皮肤病，表现为皮肤、毛发、眼睛的部分或完全的色素缺失。本病有遗传异质性，与黑素形成及转运相关的多种基因均可以导致疾病表型的发生。同义词
眼皮肤白化病，白斑病，先天性色素缺乏。病因和发病率
泛发性白化病（oculocutaneous albinism，OCA）分为OCA1-7七型。OCA1型又分为两个亚型，OCA1A和OCA1B。两亚型在出生时不能区分，二者均有TYR（tyrosinase 酪氨酸酶）基因的突变，导致酪氨酸酶活性改变引起临床表型的发生，但OCA1A酪氨酸酶活性完全缺失。眼睛皮肤完全缺乏黑色素，OCA1B酪氨酸酶活性显著下降，但没有缺失。OCA2型由OCA2基因突变产生，该基因编码黑素小体膜上的转运蛋白。此型随年龄增长色素增加，故又称不完全性白化病。OCA3型是位于9号染色体的酪氨酸相关蛋白1（TRP1）突变导致，仅见于黑种人，产生褐色色素，故头发皮肤为浅褐色或褐色。OCA4突变基因为MATP（SLC45A2），编码影响黑素合成的转运蛋白。OCA5 （615312）基因定位区域为 4q24。OCA6 突变基因为SLC24A5，属于钾离子依赖的钠钙交换蛋白的一种。OCA7突变基因为C10orf11，编码富含亮氨酸重复单位的蛋白，影响黑素细胞的分化。眼白化病为X连锁遗传病，定位基因为GPR143，产物OA1是一种G蛋白受体，介导细胞间的物质运输和信号转导，其功能障碍引起黑色素小体生长失控诱发病变。
人群中发病率为5/10万~10/10万，患者以有黄种人、黑种人居多，非洲一些国家发病率可以达到1/1400，中国人群发病率约为1/18 000。临床表现
分为泛发性白化病和局限性白化病两种。泛发性白化病又分为OCA1-7型。患者出生即有临床表现，因全身皮肤色素缺乏，皮肤毛细血管显露，皮肤薄而柔软，呈白色及红色，并伴有不同程度的血管扩张。患者对紫外线高度敏感。常出现日光性皮炎、光化性唇炎、基底细胞癌及鳞状细胞癌等疾病。毛发呈纯白、银白、黄色、金色或茶色。眼睫毛及眉毛呈白色或淡黄色。视网膜、虹膜颜色减退，瞳孔颜色减退。白天畏光明显，夜视正常，同时还可以伴有其他视觉改变，如视野敏锐度下降、视网膜中央凹发育不良、视交叉处神经路径改变、眼球震颤。部分白化病局限于眼部，又称眼白化病，为性联隐性遗传，女性多见，症状相对较轻，但眼部视网膜和虹膜黑素完全或部分缺失，发生眼球震颤及高度近视。组织病理可见表皮黑素细胞数目及形态正常，但银染缺乏黑素。电镜下可见黑素细胞，而无成熟黑素颗粒。诊断
根据泛发性或局限性皮肤及毛发色素脱失、眼部色素脱失、眼震颤等临床表现易于诊断。
白化病主要需与以下疾病进行鉴别：1.白癜风
本病为后天发病，色素脱失斑，其周围有着色过深的边缘，随病情变化白斑的形态可以增多、减少或消失。2.脱色性色素失禁症
皮疹局限性累及躯干四肢，表现为泼墨样色素减退斑，单侧分布。病变局部可呈凹陷性萎缩或隆起。遗传咨询及产前诊断
产前诊断主要包括以下几种方式。
1.通过胎儿头皮或皮肤毛囊活检电镜诊断。
2.通过胎儿镜直接观察诊断，方式为在孕19~27周，在B超引导下于羊水池最深处应用胎儿镜进入羊膜腔，观察胎儿头发颜色，进行白化病产前诊断。
3.产前基因诊断，首先明确家系中基因突变，然后通过羊膜腔穿刺获得羊水细胞，提取胎儿基因组DNA进行分析，从而达到产前诊断的目的。治疗
治疗的目的是缓解疾病症状，避免强烈日光照射，出门时应撑伞或戴墨镜，以保护眼睛，减轻畏光，同时涂防晒霜，以防止皮肤过早光老化。视力及视野改变可以通过佩戴眼镜纠正。眼肌病变可以通过外科手术矫正。预后
白化病通常不影响寿命，但光敏感会限制患者户外活动。（刘佳玮 马东来）参考文献
［1］Montoliu L，Grønskov K，Wei AH，et al. Increasing the complexity：new genes and new types of albinism.Pigment Cell Melanoma Res，2014，27（1）：11-18.
［2］Grønskov K，Ek J，Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism. Orphanet J Rare Dis，2007.2，2：43.
［3］Rosenmann A，Bejarano-Achache I，Eli D，et al. Prenatal molecular diagnosis of oculocutaneous albinism （OCA）in a large cohort of Israeli families. Prenat Diagn，2009，29（10）：939-946.
［4］龙燕，刘俊涛.白化病产前诊断的研究进展.实用妇产科杂志，2009，25（12）：705-706.3 Alport综合征 Alport syndrome定义
Alport 综合征是一种遗传性肾小球疾病，为编码Ⅳ型胶原蛋白α-3链、α-4链和α-5链的基因突变导致基底膜病变，进而出现血尿、蛋白尿及肾功能进行性下降，常伴发感音神经性听力损失和眼部异常。同义词
遗传性肾炎。病因和发病率
编码Ⅳ型胶原家族蛋白的数个基因发生突变，使其α-3链、α-4链或α-5链的异常，继而导致肾小球、眼部及内耳的基底膜Ⅳ型胶原结构和功能损害而致病。常见的遗传方式依次为X连锁遗传（80%~85%）、常染色体隐性（15%）和常染色体显性遗传（5%）；常染色体隐性遗传与X连锁遗传的Alport 综合征患者临床表现和病程转归相似。
美国报道Alport 综合征的基因频率为1/10 000~1/5 000。但由于缺乏大样本流行病学数据，发病率尚不清楚。男性和女性中的发病率及病情轻重与突变基因类型有关，X连锁遗传者，男女均可发病，但女性发病率高于男性、男性病情较女性重。临床表现
Alport 综合征可于儿童期早期起病，典型的临床表现包括肾脏、眼部改变及听力受损。肾脏表现为血尿、蛋白尿且伴随肾功能进行性恶化，听力改变为感音神经性听力损失，并随病程逐渐加重，眼部异常包括前锥形晶状体、视网膜中心凹区域周围的白色或黄色颗粒。常有家族史，常染色体隐性遗传患者或X连锁遗传的男性患者，病情进展较快，常于16~35岁进入终末期肾病；而常染色体显性遗传和X连锁遗传的女性患者多数病程较为缓慢，肾功能衰竭出现较晚。少数患者还可出现平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃肠道及女性生殖道；偶有动脉瘤病变、面中部发育异常及精神发育迟滞。诊断
诊断依靠临床表现、组织病理、家系分析及基因诊断。临床表现包括：①儿童起病的慢性肾病，镜下血尿或反复发作的肉眼血尿、蛋白尿，早期肾功能正常，但随时间推移逐渐恶化并在中年进展至终末期肾病，病程中可逐渐出现血压升高；②听力丧失，早期表现为高频范围听力下降，随病程进展听力下降范围逐渐扩大；③可有视力下降，眼科检查可发现前锥形晶状体、双侧视网膜中心凹区域周围的浅表性白色或黄色颗粒。组织病理改变：①肾脏活检发现GBM出现广泛的增厚、变薄以及致密层纵裂分层等特征；②皮肤活检，进行Ⅳ型胶原免疫染色，可发现Ⅳ型胶原α-3链、α-4链和（或）α-5链缺失或异常分布。存在血尿及慢性肾衰竭家族史者，高度提示本病，确诊需要检测COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。
需与表现为血尿、蛋白尿及肾功能损害的慢性肾小球肾炎，尤其是IgA肾病和薄基底膜肾病鉴别。可通过家族史、听力检测及眼科检查、皮肤或肾脏活检进行鉴别。如同时存在肾炎、感音性耳聋病史及家族史者，还需与Epstein综合征/Fechtner综合征进行鉴别，这两类疾病为22号染色体编码非肌肉肌球蛋白重链9（MYH9）的基因突变所致，可通过基因诊断鉴别。遗传咨询与产前诊断
Alport 综合征患者可进行产前诊断和遗传咨询。如有明确的家族史，推荐产前诊断。治疗
Alport 综合征暂无根治疗法，目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。1.非特异性药物干预
肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂可以通过抑制RAS活化、调整管球反馈降低肾小球高滤过而减少蛋白尿，延缓肾小球硬化和疾病进展。但需要监测血钾是否升高和肾功能是否快速进展，避免药物副作用。2.肾脏替代治疗
对于进展到终末期肾病的患者，需进行肾脏替代治疗，可选择血液透析、腹膜透析及肾脏移植。肾移植术后需警惕发生抗肾小球基底膜病。3.患者管理
包括疾病多学科综合管理，建议在肾脏内科、耳鼻喉科及眼科规律随诊，定期评价患者慢性肾病并发症、听力及视力改变。避免肾毒性药物、耳毒性药物，避免长期暴露高噪音环境。预后
Alport 综合征预后与遗传方式、基因突变类型有关，需要定期监测靶器官损害程度、规律随诊，进入终末期肾病后需肾脏替代治疗。X连锁遗传及常染色体隐性遗传型患者接受肾移植后可能会发生抗肾小球基底膜肾炎，需定期监测。（郑 可 李雪梅）参考文献
［1］王海燕.肾脏病学. 第2版.北京：人民卫生出版社，2012.
［2］Maarten W. Toal，Glenn M. Chertow，Philip A.Marsden，et al. Brenner and Rector’s The Kidney. 9th Edition.Saunders，2011.
［3］Savige J，Gregory M，Gross O，et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol，2013，24（3）：364-375.
［4］Zhang Y，Ding J. Renal，auricular，and ocular outcomes of Alport syndrome and their current management.Pediatr Nephrol，2018，33（8）：1309-1316.4 肌萎缩侧索硬化 amyotrophic lateral sclerosis定义
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。ALS的主要临床特点是进行性发展的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征。好发年龄一般多为中老年，生存期通常3~5年。同义词
运动神经元病，Lou Gehrig病。病因和发病率
散发ALS的发病机制尚不清楚。ALS的发病可能是基因与环境共同作用的结果。目前有关ALS致病基因大约20余种，其中较为常见的ALS发病相关基因包括SOD1、TDP-43、FUS和C90RF72四种，在欧美，这四种基因可解释 60%~80%的家族性ALS。在我国，家族性ALS中SOD1突变占27.9%、FUS 7.1%，TARDBP 3.0%、C9orf72 2.2%，散发性ALS中SOD1突变占1.3%、FUS1.9%，TARDBP 0.5%、C9orf72 0.4%。其他可能的发病机制包括RNA加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、生长因子异常、炎症反应等。
欧洲及美国发病率约为3/10万~5/10万人。发病率/患病率随着年龄增加而增高。约10%ALS患者为家族性，余90%为散发性。欧美的平均发病年龄为58~63岁，我国ALS的平均发病年龄为52.4岁，男女比例为1.6∶1。临床表现
ALS通常隐袭起病，逐渐发展，临床主要表现为面肌和延髓支配肌、四肢和躯干肌肉进行性无力和萎缩，常伴有肌束颤动，查体可见腱反射活跃或亢进，病理征阳性。眼肌和括约肌功能一般并不受累。无感觉障碍。部分患者可以表现有不同程度的认知功能障碍，严重者可伴有额颞叶痴呆。发病后平均2~4年因呼吸衰竭死亡，但5%~10%的患者可以存活10年以上。诊断
ALS诊断基本条件包括：①隐袭起病，进行性发展；②临床查体和（或）肌电图检查证实存在上下运动神经元同时受累的证据；③排除其他疾病。肌电图检查对于ALS的诊断至关重要。神经传导测定有助于与多种周围神经病鉴别，针电极肌电图检查有助于发现临床受累的区域，其价值等同于查体所见的肌肉萎缩无力，可协助早期诊断。影像学检查有助于排除其他疾病。
根据患者所出现症状、体征的解剖部位，可分为脑干、颈、胸和腰骶4个区域；根据临床和肌电图检查所证实的上、下运动神经元受累区域多少，可分为不同的ALS诊断级别（EI Escorial 标准修订版）。①临床确诊ALS：通过临床或电生理检查，证实在4个区域中至少有3个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。②临床拟诊ALS：通过临床或电生理检查，证实在4个区域中至少有2个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。③临床可能ALS：通过临床或电生理检查，证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在2个或以上区域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。
在ALS的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病进行鉴别，常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动神经病、平山病、成人脊髓性肌萎缩、肯尼迪病、遗传性痉挛性截瘫、家族性运动神经元病等。遗传咨询与产前诊断
自1990年以来，已发现SOD1、ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、TARDBP、DCTN1、DAO、SETX、FUS、C9ORF72、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、C21ORF2 等 20 多个基因突变。对于疑诊家族性ALS者，应充分详细询问先证者及其兄弟姐妹的病史，以及患者父母、祖父母的详细病史和其兄弟姐妹的病史，有无类似的肌无力萎缩的情况，并了解有无精神和智能异常的患者。对于发病年龄早、病程较长进展缓慢的患者以及有明确家族史的患者，可以根据情况进行基因检测。对于临床典型的散发性ALS，不推荐常规进行DNA基因突变的检测。治疗
尽管ALS仍是一种无法治愈的疾病，但有许多方法可以改善患者的生活质量，早期诊断，早期治疗，尽可能地延长生存期。治疗上除了延缓病情发展和对症治疗的药物外，还包括营养管理、呼吸支持和综合治疗等。1.药物治疗（1）利鲁唑：
化学名为2-氨基-6（三氟甲氧基） -苯并噻唑，该药可以在一定程度上延缓病情发展的药物，用法为50mg，每日2次，口服。常见不良反应为疲乏和恶心，个别患者可出现肝转氨酶升高，需注意监测。当患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时，不建议继续服用。（2）其他药物：
目前尚无其他证实能够延缓病情发展的药物。临床上常使用多种B族维生素等。另外，根据患者情况，可以选用不同的对症治疗药物以改善抑郁焦虑、失眠、流涎、肢体痉挛、疼痛等。2.营养管理（1）能够正常进食时应采用均衡饮食；吞咽困难时宜采用高蛋白、高热量饮食以保证营养摄入。进食软食、半流食，少食多餐。（2）当患者吞咽明显困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽快行经皮内镜胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）。对于拒绝或无法行PEG者，可采用鼻胃管进食。3.呼吸支持
当ALS患者出现呼吸肌无力时，需要尽早考虑治疗的方法，与患者和家属就无创通气、有创通气以及后期的处理达成共识。在使用有创呼吸机辅助呼吸前，建议定期检查肺功能。4.综合治疗
ALS患者治疗过程中，应注重多科协作，这涉及神经科、内科、心理科、康复科、营养科等，护理人员在其中也发挥着重要作用。预后
运动神经元病的预后因不同的疾病类型和发病年龄而不同。原发性侧索硬化进展缓慢，预后良好；部分进行性肌萎缩，连枷臂、连枷腿患者的病程可以维持较长时间稳定，但不会改善；肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹以及部分进行性肌萎缩患者的预后差，并且持续性进展，多于5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。（刘明生）参考文献
［1］Brown RH，Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med， 2017，377（2）：162-172.
［2］Brooks BR，Miller RG，Swash M，et al. For the World Federation of Neurology Research Committee on Motor Neuron Disease. EI Escorial revisited：revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis.Amyotrophic Lateral Sclerosis，2000，1：293-300.
［3］Liu MS，Cui LY，Fan DS，Chinese ALS association. Age at onset of amyotrophic lateral sclerosis in China. Acta Neurologica Scandinavica，2014，129：163-167.
［4］Ludolph A，Drory V，Hardiman O，et al. A revision of the El Escorial criteria-2015.Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener，2015，16：291-292.
［5］中华医学会神经病学分会.中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南.中华神经科杂志，2012，45：531-533.
［6］Zou ZY，Liu MS，Li XG，et al. The distinctive genetic architecture of ALS in mainland China. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2016，87（8）：906-907.5 天使综合征 angelman syndrome定义
天使综合征（angelman syndrome，AS）是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞，语言、运动或平衡发育障碍、快乐行为、癫痫等。同义词
快乐木偶综合征（happy puppet syndrome）。病因和发病率
母源UBE3A基因的表达或功能缺陷导致天使综合征。天使综合征已明确的分子遗传机制有4种：母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体（uniparental disomy，UPD）、母源15q11.2-q13印记缺陷（imprinting defect，ID）和母源UBE3A基因发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A基因的失功能。
UBE3A基因编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径，对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中，UBE3A基因主要表现为母源表达，父源甲基化。正常情况下，神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持，当UBE3A失功能时则可能影响该系统。另外，泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。然而，该疾病的具体病理生理机制尚不完全清楚。
天使综合征在欧美人群患病率约为1/12 000~1/24 000。我国多为散发报道，尚无相关流行病学调查报告。临床表现
天使综合征的特征是智力发育迟滞、严重的语言障碍、步态共济失调和（或）肢体颤抖，同时伴有不恰当的快乐行为，其中包括频繁大笑、微笑和易兴奋。小头畸形、特征性脑电图及癫痫发作也很常见。发育迟滞首先在6个月左右出现；然而，AS的独特临床特征直至1岁之后才会变得明显。患者常常需要数年时间才能得到明确诊断。诊断
符合天使综合征临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
天使综合征临床诊断共识标准包括一致性表现（几乎全部患者出现的经典表现）、经常性表现（超过80%患者出现的表现）以及相关性表现（少于80%患者出现的表现）。一致性表现包括重度发育迟滞、言语障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍和（或）肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/微笑；明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（大波幅慢、尖波）。相关性表现包括平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。
遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR （MS-PCR）等，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征。如果DNA甲基化分析结果正常则可以考虑进行UBE3A基因序列分析。SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD，但无法从技术上甄别天使综合征和Prader-Willi综合征，需结合临床进行诊断。天使综合征婴儿通常存在非特异性精神运动发育迟滞和（或）癫痫；因此，鉴别诊断往往具有广泛性和非特异性，包括脑瘫、静态性脑病或线粒体脑肌病等。目前认为，天使综合征需要与如下疾病进行鉴别诊断：Mowat-Wilson综合征、Pitt-Hopkins综合征、Christianson综合征、Prader-Willi综合征、2q23.1微缺失、22q13.3缺失综合征、男性MECP2重复、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、与低甲硫氨酸和高同型半胱氨酸血症相关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏症、先天性糖基化障碍、Kleefstra综合征、HERC2相关的认知障碍、WAC相关的智力残疾等。另外，当女性患儿表现为癫痫、获得性小头畸形和严重言语障碍时，则需要与Rett综合征进行鉴别诊断。遗传咨询与产前诊断
患者获得分子诊断后，应进一步明确其分子遗传机制，以进行遗传咨询。天使综合征患者同胞患病的再发风险取决于先证者的分子遗传类型，详见表1。同时，产前检查应在明确告知胎儿再发风险之后方可进行。表1 天使综合征的分子遗传类型及患者同胞的再发风险IC.Imprinting center，印记中心治疗
迄今尚无特效治疗。目前主要是针对临床表现进行积极的对症及支持治疗，有助于提高AS患儿的生活质量。比如，当新生儿出现喂养困难时，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患儿吮吸能力弱或不协调的情况；使用抗癫痫药物治疗癫痫发作；而对于出现社会破坏性或自我伤害等不良行为的患儿，建议采用行为疗法进行干预；利用胸腰椎夹克和（或）手术干预治疗脊柱侧凸。应在适当的时候尽早使用辅助沟通工具，如图片卡或交流板，以改善患儿言语障碍的情况。同时，有一些基因治疗正在积极开展中，比如利用端粒酶抑制剂和反义寡核苷酸激活沉默父源UBE3A等位基因，以期达到增加父源UBE3A等位基因的表达，补充母源UBE3A等位基因缺陷，以达到疾病治疗的目的。预后
总体上，年轻患者的身体健康状况良好，但成年个体不能独立生活，仍然可能出现癫痫发作。随着年龄的增长，脊柱侧凸变得更为常见。暂无患者寿命相关的数据，但似乎接近正常个体。（白晋丽 宋 昉）参考文献
［1］Jiang Y，Lev-Lehman E，Bressler J，et al. Genetics of Angelman syndrome. Am J Hum Genet，1999，65：1-6.
［2］Clayton-Smith J，Pembrey ME. Angelman syndrome. J Med Genet，1992，29：412-415.
［3］Dagli A，Buiting K，Williams CA. Molecular and clinical aspects of Angelman syndrome ［J］. Mol Syndromol，2012，2（3-5）：100-112.
［4］Williams CA，Beaudet al，Clayton-Smith J，et al. Angelman syndrome 2005：updated consensus for diagnostic criteria ［J］. Am J Med Genet A，2006，140（5）：413-418.
［5］Bai JL，Qu YJ，Jin YW，et al. Molecular and clinical characterization of Angelman syndrome in Chinese patients. Clin Genet，2014，85（3）：273-277.6 精氨酸酶缺乏症 arginase deficiency定义
精氨酸酶缺乏症（arginase deficiency）是一类因精氨酸酶1（arginase 1，AI）缺陷而引起的尿素循环代谢障碍性疾病，为常染色体隐性遗传病，是尿素循环障碍中发病率最低的一类疾病，以高精氨酸血症为主要临床表现。同义词
高精氨酸血症，精氨酸血症。病因和发病率
精氨酸酶1是在尿素循环中的最后一步发挥作用的水解酶，将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素。编码精氨酸酶1的ARG1基因突变是导致精氨酸酶缺乏症的病因，ARG1基因突变后导致产生异常的精氨酸酶1。
ARG1基因突变后形成的精氨酸酶1不能将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，氨不能形成尿素排出体外，高氨血症导致肝脏损害和脑病。同时精氨酸和精氨酸代谢产物在体内堆积又产生神经毒性作用。与其他尿素循环障碍疾病相比，精氨酸血症患者中高氨血症程度相对较轻，原因可能与精氨酸酶1的同分异构体精氨酸酶2的代偿作用有关。
精氨酸酶缺乏症，在美国的新生儿发病率大约为1/1000 000~1/300 000。日本的发病率约为1/35万。我国尚无相关流行病学调查报告。临床表现
精氨酸酶缺乏症相关的症状不同于其他尿素循环障碍疾病。在大多数情况下，患有精氨酸酶缺乏症的婴儿在出生后的头几个月到1年内没有出现任何症状。多在1~3岁之间出现典型症状，表现为线性生长减缓的身材矮小、进行性痉挛性双侧瘫痪、认知功能落后并退化。小头畸形较常见，脑成像显示皮质萎缩。
患有精氨酸酶缺乏症的婴儿很少表现严重的高氨血症或高氨血症昏迷，这是有别于其他尿素循环障碍疾病的重要特征。但也因高蛋白饮食或感染或禁食等应激状态导致严重高氨血症，从而出现烦躁不安、嗜睡、拒绝进食、呼吸困难、运动障碍、呕吐甚至昏迷等症状。诊断
根据患者的症状，如身材矮小、四肢进行性痉挛性瘫痪、认知功能落后或高氨血症表现（呕吐、嗜睡），可怀疑本病。实验室检查显示血氨、精氨酸升高，其中精氨酸水平高于正常3倍以上可提示本病。而红细胞精氨酸酶测试和ARG1基因分子检测是本病诊断的金标准。
需要鉴别诊断的疾病包括可引起高氨血症的其他尿素循环障碍性疾病、痉挛性脑瘫、雷氏综合征（Reye Syndrome）。与其他尿素循环障碍疾病相比，高精氨酸血症发病年龄相对较晚，临床症状相比较轻，急性高氨血症少见。遗传咨询与产前诊断
精氨酸酶缺乏症为常染色体隐性遗传。通常情况下，患者双亲均为突变携带者，但不会发病。患者的每个同胞有25%的概率为患者，50%的概率为无症状的突变携带者，25%的概率为正常个体。
患者家庭通过基因检测，确定杂合子携带者，进行遗传咨询；如果患者的父母再次妊娠，可取羊水或绒毛膜标本提取DNA对胎儿完成基因检测。治疗
精氨酸血症是尿素循环中治疗效果较好的一种类型，但和其他引起高氨血症的尿素代谢障碍疾病一样，降低血氨浓度，避免精氨酸摄入是治疗的关键。对于婴儿患者，则需要由包括代谢学专家在内的医疗团队进行综合管理。
主要措施包括：①以糖类和脂肪为主，限制蛋白质摄入，给予低精氨酸饮食，从而减少氮摄入和分解代谢，但也注意适当补充其他必需氨基酸摄入。蛋白质的完全限制不应超过24~48h。②迅速纠正高氨血症：在急性期可采用血液透析治疗迅速降低血氨浓度。③增加氨的旁路代谢：采用氮清除剂（苯乙酸钠和苯甲酸钠）使得内源性氨以马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式从尿中排出，从而促进氨排泄。预后
早期诊断有助于改善预后，预后还取决于疾病严重程度，治疗反应和个人饮食管理能力。（陈晓丽 宋 昉）参考文献
［1］https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1159/
［2］https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5840/arginase-deficiency#diseaseOverviewSection
［3］https://rarediseases.org/rare-diseases/arginase-deficiency/ Arginase Deficiency
［4］ 顾学范. 临床遗传代谢. 北京：人民卫生出版社，2015.7 窒息性胸腔失养症（热纳综合征） asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome)定义
热纳综合征（Jeune syndrome，JS）是一种主要影响骨骼的罕见疾病。常见症状和体征包括小而狭窄的胸腔、肋骨短，从而限制了肺部的生长和扩张，常发生导致危及生命的呼吸困难。其他骨骼异常包括四肢短小、骨盆形状异常、多指（趾）。也可能发生肾、肝、胰腺和视网膜的并发症。同义词
婴儿胸腔失养症，胸腔盆骨指骨失养症。病因和发病率
多数JS病例的致病原因不明。已经明确的JS致病基因有IFT80、DYNC2H1、WDR19和TTC21B，这些基因都是在哺乳动物体内初级纤毛的结构和功能中起作用。已明确致病基因的JS病例属于常染色体隐性遗传性疾病，JS被认为是一种遗传异质性疾病。
初级纤毛存在于身体的许多部位。初级纤毛作为机械感受器，参与组织生长和发育的信号通路。初级纤毛在骨骼发育过程中发挥重要作用，并在肾脏、肝胆系统和视网膜等许多组织器官发育中起作用。因而，JS也被认为是纤毛异常导致的骨骼疾病。基因突变后如何影响纤毛发育和功能维持从而出现JS相关表型的具体机制尚不清楚。
在活产婴儿中，JS的发病率大约在1/13万~1/10万。目前已经报道的病例超过120例。中国尚未见到JS发病率的报道。临床表现
该疾病的严重程度和相关并发症的类型存在差异。所有JS病例均存在胸腔狭窄，胸廓可呈钟形或长而窄，呼吸窘迫通常由小而僵硬的胸腔引起。根据胸廓的类型和潜在的肺发育不良的程度，呼吸功能不全表现出不同程度和不同发病年龄。诊断JS的年龄与呼吸严重程度呈负相关。在严重的胸廓限制和钟形胸部的婴儿中，严重和致命的呼吸衰竭会出现在新生儿早期。在胸腔长而窄的婴儿中，轻度JS病例会发生轻度呼吸受累，最终导致慢性限制性肺病伴有反复呼吸道感染。JS患者其他骨骼异常包括肋骨短、四肢短小、骨盆形状异常、短指、多指（趾）畸形等。
约40%的JS患者会出现肾脏并发症，患者肾功能衰竭的最早表现是无法浓缩尿液。其他症状包括多尿、蛋白尿、血尿素氮（BUN）和肌酐增加以及高血压。肾功能衰竭是JS患者在3~10岁之间死亡的主要原因。约不到30%的病例中发生了肝脏受累。表现为门静脉高压、肝大、胆汁淤积、结合高胆红素血症、肝硬化和转氨酶升高。JS偶与眼睛发育异常相关，包括视神经发育不全、视网膜营养不良、视网膜色素异常、眼球震颤、近视和进行性视力障碍。诊断
产前超声检查出现特征性体征和症状，可能提示胎儿患有JS。出生后JS的诊断主要基于X线的辅助检查，包括严重的肋骨缩短、轻度肢体缩短、椎体正常、髂骨发育不良和三叉戟形髋臼。在一些家庭中，可以通过基因检测确诊。
JS的诊断需与软骨发育不全，Ellis-van Creveld发育不良和短肋骨多指综合征Ⅲ型和IV型相鉴别。遗传咨询与产前诊断
当家庭中出现JS患儿，父母再生育时必须进行产前诊断和遗传咨询。妊娠14周时，产前超声检查能够识别出患有JS或类似骨骼发育不良的胎儿。产前超声检查显示JS的胎儿股骨长度与头围的比率比平均值低3个标准差。妊娠中期检查会发现JS胎儿颈部半透明、肺部发育不全、胸廓狭窄和胎儿呼吸运动减少。
明确致病基因的JS病例属于常染色体隐性遗传，当先证者检出相关的致病基因突变时，可对胎儿进行产前基因诊断。每次妊娠胎儿均有25%的概率为患者，50%的概率为无症状的携带者，25%的概率为正常个体。治疗
该病的治疗重点是维持和支持呼吸功能。压力循环通气模式已被证明在克服JS中增加的气道阻力方面最有效。患有严重肺发育不全的婴儿可能需要高频通气以避免气压伤。应密切关注呼吸功能衰退的迹象。控制呼吸道感染，对患者进行抗菌治疗。JS的矫正手术包括正中胸骨切开术，改良Nuss手术，肋骨牵张成胸矫形术，胸外侧扩张术和垂直可扩展假体钛肋骨（VEPTR）。为早期发现和治疗并发症，JS患儿需要在出生后两年内进行常规体检。预后
JS患者的预后因人而异。多数患者在婴儿期死于呼吸衰竭或感染。2岁后严重呼吸系统并发症的风险会降低。肾脏受累程度则是婴幼儿期以后患者存活的主要影响因素。少数患者可以活到青春期或成年期。（谢 华 宋 昉）参考文献
［1］ https：//rarediseases.info.nih.gov/diseases/3049/jeune-syndrome.
［2］Poyner S E，Bradshaw W T. Jeune syndrome：considerations for management of asphyxiating thoracic dystrophy.Neonatal Network，2013，32（5）：342-352.8 非典型溶血尿毒症综合征 atypical hemolytic uremic syndrome定义
溶血尿毒症综合征是指临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的一组临床综合征。由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者称典型溶血尿毒症综合征；其他病因所致者称非典型溶血尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。目前认为，先天性或获得性补体旁路异常是aHUS的主要致病机制。同义词
非腹泻型溶血尿毒症综合征。病因和发病率
aHUS的发病机制，主要包括存在补体蛋白基因突变或补体蛋白抗体的易感个体，经触发事件（如感染或妊娠），引起补体替代途径不可抑制的持续激活，从而导致膜攻击复合物形成。进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，继而引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。已知相关的致病基因包括补体旁路调节基因（如补体因子H、补体因子I或CD46）的功能丧失性突变，或效应基因（如补体因子B或C3）的功能获得性突变。此外，约8%~10%的aHUS患者中存在补体因子H的自身抗体。
aHUS患病率约为7/100万，多数aHUS存在补体相关因子的基因突变，6%~10%的患者病因涉及补体蛋白抗体。部分aHUS还可继发于感染、药物、自身免疫病及遗传性钴胺素C代谢缺陷等。临床表现
典型的临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭的共同特征。微血栓形成所导致的非免疫性红细胞破坏，血红蛋白水平常低于80g/L，Coombs试验阴性，外周血涂片可见红细9胞碎片；血小板计数下降通常低于50×10/L，但皮肤紫癜及活动性出血少见；急性肾功能损害的严重程度因人而异，部分患者需要透析支持，常伴血压升高。约20%~30%的患者存在aHUS家族史，约60%的患者成年起病。约70%~80%的患者存在激活补体旁路途径的诱因，如感染、妊娠等。图1 先天性补体H因子缺乏的患者肾穿刺活检病理这是一例先天性补体H因子缺乏的患者，肾穿刺活检病理可见肾小动脉管壁增厚、呈洋葱皮样改变（图1A），伴肾小球缺血皱缩（图1B）诊断
经典三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭）是诊断aHUS临床依据。多数患者补体降低，但是血浆C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常不能排除aHUS，如有阳性家族史、既往HUS发作史、特殊的发病时间（出生后6~12个月内、妊娠期或产后发病），原因不明或临床病程较短的患者，需要进一步筛查补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体，如CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、CFHR1、CFHR5和DGKE 等。由于患者经常同时存在遗传危险因素，所以筛查还应包括针对风险单倍型CFH-H3和MCP的基因分
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]