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发布时间:2020-09-19 03:19:28

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作者:张奉春,栗占国

出版社:人民卫生出版社

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内科学 风湿免疫科分册

内科学 风湿免疫科分册试读:

前言

住院医师是医疗工作中不可或缺的一部分。就医师成长的过程而言,住院医师是医学生从课堂书本转向面对病人,以临床实践为主的阶段。住院医师要把曾经学到的大量医学知识运用到医疗实践当中,再深入研究去消化提高,使之成为全面发展的医学人才。另一方面,在医院大量的临床具体工作都要由住院医师完成,从书写病历、观察病情、记录病程,到具体的治疗实施,一个医院有没有一支优秀的住院医师队伍是医院医疗水平的关键环节。从更长远的角度看,如果没有好的规范化住院医师培训,各级医师就难以保证医疗水平,分层就诊的医疗战略就难以实现。全国人民看病涌入大城市大医院的观象就无法根本解决,从某种角度讲,看病难看病贵的现象将更加突显。好的住院医师培训将是解决这个问题的根本方法之一。住院医师规范化培训教材就是为了这样一些目的,在卫生计划生育委员会指导下编写的。

本书是住院医师规范化培训系列教材中的一个分册,在这个分册中,我们选择了最为常见的风湿免疫性疾病,风湿免疫疾病的诊断思路和重要的自身免疫抗体的临床意义介绍给住院医师,其目的就是要求住院医师掌握风湿免疫性疾病诊断治疗的最基本与核心的知识,同时遵守基本的规范,而不是太多随意性的治疗。本书在发病机制、基础研究方面着墨很少,而是以疾病的具体病历为先导,沿着疾病的发展,可能出现的问题,一步步展开,最终述到诊断、鉴别诊断和治疗的全部临床过程,帮助具有一定临床工作基础的住院医师完成风湿免疫病的培训。本书看似简单,但是能够完整的把握和应用自如则并不是简单的事情。本书只选择了临床相对常见的风湿免疫病,而没有涵盖所有的风湿性疾病。因此在我们的工作中,遇到其他少见的风湿性疾病还需要参考其他书籍。

希望这本书能给住院医师在疾病风湿免疫病的诊断治疗中带来帮助。张奉春 栗占国2015年9月20日

第一篇 风湿免疫病临床基础第一章 风湿免疫病概述及临床思维模式

风湿免疫病(rheumatic diseases,简称风湿病)是内科学里的一个亚专科学,主要研究风湿免疫病的病因、发病机制、诊断和治疗。风湿免疫病是指一组主要累及骨、关节和软组织的疾病,与自身免疫系统相关,造成关节炎等各个系统器官的损伤。

风湿免疫病包含约200种疾病,而且随着医学的发展越来越多的疾病纳入了风湿免疫病学的范畴,风湿免疫病分十大类。

1.弥漫性结缔组织病,如系统性红斑狼疮等。

2.脊柱关节病,如强直性脊柱炎等。

3.退行性关节病,如骨关节炎等。

4.晶体性和代谢性关节病,如痛风和假性痛风等。

5.感染性关节病,直接感染引起(莱姆病Lyme病)和细菌性关节炎。间接感染引起(如反应性关节炎),病毒性肝炎性关节炎等。

6.神经相关疾病,如腕管综合征、反射性交感神经营养不良等。

7.肿瘤相关疾病,如滑膜瘤和滑膜肉瘤,另外肺部原发肿瘤引起的骨、关节等症状。

8.有关节和骨表现的疾病,如弥漫性特发性骨肥厚、变形性骨炎(Paget病)、肋软骨炎(Tietze综合征)、致密性髂骨炎和骨坏死等。

9.无关节和骨表现的疾病,如腱鞘炎、筋膜炎、血管舒缩障碍(如红斑性肌痛病和雷诺病或雷诺现象)等。

10.其他,如纤维肌痛综合征、结节红斑、结节性脂膜炎、家族性地中海热和肺出血肾炎综合征(Goodpasture综合征)等。

风湿免疫病分类复杂,疾病种类多,这里只举很少部分疾病,通过疾病分类可了解风湿免疫病的复杂性和疑难性。

风湿免疫病主要包括特别是第一大类弥漫性结缔组织病,多与自身免疫相关也称自身免疫病,但不是所有的自身免疫病都是风湿病。自身免疫病分为器官特异性和非器官特异性。器官特异性的自身免疫病归属其相对应的科室诊断与治疗,如桥本甲状腺炎(hashimoto’s thyroiditis,HT)是典型的器官特异性自身免疫病,只侵犯甲状腺,不累及其他组织器官,由内分泌科医师诊治。系统性红斑狼疮(system ic lupus erythematosus,SLE)是一个典型的非器官特异性自身免疫病,全身多个器官均可受累,最常见的病变部位有皮肤、关节、血液与肾脏等器官,主要由风湿免疫科医师诊治。界定器官特异性和非器官特异性的标准,是疾病只累及一个器官或系统,称为器官特异性自身免疫病;累及两个或两个以上器官或系统,称为非器官特异性自身免疫病。自身抗体对诊断器官特异性疾病和非器官特异性疾病没有决定作用,只能提示疾病可能是自身免疫病,区分两类疾病的条件是病变器官的数目。在临床工作中经常会遇到患者在发病初期,可能只表现单个器官或系统受累伴有自身抗体出现,随着发病时间延长又表现出其他器官或系统出现问题,这时风湿免疫科医师要判断,是疾病本身表现,还是并发症或是合并症,需要临床经验来做出判断。

风湿免疫病较为共性表现有关节疼痛肿胀、肌肉无力和肌痛、皮疹和长期发热等,非器官特异自身免疫病还累及眼、耳、鼻、口腔和重要脏器。如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊柱关节病和血管炎等都可出现眼部症状,肉芽肿性多血管炎和复发性多软骨炎可造成鼻骨塌陷和耳软骨共同损伤;口腔溃疡在系统性红斑狼疮和白塞病中经常看到。各种弥漫性结缔组织病常有神经系统、呼吸系统、肾脏和皮肤的受累。风湿免疫病表现的多器官和多样性会让住院医师感觉到风湿免疫病非常复杂,因此在尽可能情况下要求住院医师在完成内科其他科学习之后再来风湿免疫科学习会更有收获。

掌握临床表现后,诊断风湿免疫病的辅助手段主要包括实验室检查、电生理(肌电图等)、影像学和组织病理学检查。风湿免疫病炎症指标检查有血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP),在风湿免疫病中血沉的计算方法为:男性=年龄/2。如男性60岁,正常血沉应为60/2=30,则此男性血沉低于30mm/h都是正常的。女性=(年龄+10)/2。如女性60岁,正常血沉应为(60+10)/2=35,此女性血沉低于35mm/h以下都是正常的。自身抗体检查对诊断弥漫性结缔组织病至关重要(详见第三章)。治疗风湿免疫病方法主要有患者疾病教育和心理疏导,部分风湿免疫病需要长期用糖皮质激素治疗或者终生治疗,故需要与患者有良好的沟通。药物治疗包括非甾类抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和中医治疗等,有时还需要外科治疗,不同疾病选择的药物会在各章疾病中介绍。

针对风湿免疫病病种繁多和分类复杂,病程长且多器官受累等因素,如何对风湿免疫病和风湿免疫病患者进行分析,是风湿免疫科医师的基本临床技能,也是住院医师需要学习的重点。住院医师在风湿免疫科病房学习时间较短,因此掌握思维方法比只会诊断几个风湿免疫病更重要。(一)在病史和体格检查应具备的思维模式

认真采集病史和体格检查永远是病情分析、诊断和制订处理方案的重要部分,因此病史需要详细真实,重要的个人史和家族史必不可少。以关节炎为例,女性、28岁,出现单膝关节疼痛和肿胀,诊断时可能将脊柱关节病放在第一位。女性、60岁,出现上述症状,诊断时可能会首先考虑骨关节炎。分析和诊断疾病时还要明确以下问题:①是大关节或小关节;②是1个单关节,2~4个少或寡关节,还是多于4个关节的关节病变;③是对称性,还是非对称性;④是关节本身,还是关节周围病变;⑤关节晨僵、红肿热痛和功能情况;⑥缓解方式:休息后缓解,还是活动后缓解;⑦急性起病、慢性起病还是隐匿性起病;⑧有无伴发其他症状,如发热、皮疹或皮下结节和肌肉疼痛;⑨有无眼、耳、鼻等症状,如口腔溃疡、眼炎表现、鼻炎和耳郭病变等;⑩有无系统性症状,如呼吸道、肾脏病和血液系统疾病症状等。完成病史采集后,就能够回答上述10个问题。针对不同的主诉,除了常规查体外,还要重点检查患者的步态、上肢、下肢和脊柱的各个关节情况,这点已经在第二章关节物理检查法中描述,同时还要特别注意皮肤、肌肉情况。(二)分析疾病的思维方式

多数风湿免疫病诊断采用美国风湿病学会(ACR)和一些国际分类标准,即便是上级医师也需要有诊断疾病的重要依据。因此住院医师需要首先掌握患者全面的病史和查体所发现的阳性体征,根据患者入院时带有某个疾病倾向性,再根据上级医师的指导,住院医师要分析患者的情况。住院医师在风湿免疫科学习通常计划只有2个月时间,在这么短的时间内想掌握所有风湿免疫病诊断和治疗是不现实的,因此对于住院医师来说下诊断不是最重要的,而学会全面分析患者所存在的问题更为重要。要注意针对临床表现进行横向思维和针对患者进行纵向思维。横向思维模式

是指对一个症状或一个疾病的鉴别诊断。当患者出现某一症状时,如单关节肿胀,医师要考虑单关节肿胀会在哪些风湿免疫病中出现、性别和年龄对诊断有哪些提示,这就是横向思维模式。如,男性、30岁,左膝关节红肿热痛,伴有发热。这时需要横向分析问题,发热伴有单膝关节红肿热痛表现在以下疾病中都可出现:脊柱关节病(反应性关节炎)、感染性关节炎、痛风和风湿性关节炎等。要确认和(或)排除这些疾病需要检查医师通过全面细致地获取病史和体格检查来完成,并将这类疾病进行横向比较与鉴别。因此住院医师针对上述的每个疾病,需要知道与其相鉴别的临床表现有或无,如有无下背痛、休息痛;有无近期出现尿频、尿痛(包括患者的性生活史)等;近期是否有上呼吸道和肠道等其他部位的感染;近期是否做过膝关节穿刺检查;有无大量饮酒和饮食习惯等;再结合查体所见阳性体征和必要的阴性体征,以及实验室检查(如血常规、血生化、血沉和C反应蛋白),是否需要穿刺检查和完善影像学检查,之后则根据以上资料可以排除哪些疾病,可以诊断哪个疾病就显而易见。可见横向思维需要详实的病史与查体、需要丰富的临床经验(短时间内要思考众多疾病并逐一加以排除或确诊)、需要逻辑合理的思维方法,如首先考虑常见病的常见临床表现,再考虑常见病的少见临床表现,类风湿关节炎常见临床表现是对称性外周小关节疼痛肿胀,少见临床表现是伴有发热,所以发热不是类风湿关节炎的主要特点。因此横向思维模式是所有疾病鉴别诊断都需要的(图1-1 风湿病诊疗流程)。纵向思维模式

是指对一个患者自身疾病进行问题梳理,当鉴别诊断分析思路已经明确后,下面的工作是对患者进行个体化分析,即纵向思维分析。纵向分析问题有五个点要:①患者的主要疾病:指就诊的主要目的,如患者有面部红斑、口腔溃疡和关节肿胀,被考虑有系统性红斑狼疮可能性。住院医师在完善问诊、体格检查和实验室检查后进行诊断,明确患者主要疾病为系统性红斑狼疮是否成立,是否符合国际风湿免疫病的分类标准。主要疾病明确诊断后,要确定疾病活动程度和分级评分;②患者有无并发症:主要疾病诊断后,如系统性红斑狼疮诊断明确,要分析与系统性红斑狼疮相关的并发症,如肾脏受累、神经系统受累等,要逐一将所有病变的器官和系统进行疾病评估,了解肾脏功能病变程度和处理原则;③患者的药物不良反应:因很多患者就诊时,已经长期服用了许多抗风湿免疫病药物,住院医师要掌握与药物相关的副作用。当药物副作用表现与患者主要疾病表现相同时,就要尽快明确诊断。如系统性红斑狼疮在发病时,血白细胞可减少,在患者长期应用环磷酰胺和甲氨蝶呤等药物后也会出现白细胞下降,如何分析?主要依靠患者临床表现和实验室检查来进行鉴别。首先仍寻找患者是否出现系统性红斑狼疮活动的其他系统临床表现,同时通过自身抗体和血清补体等加以评判和确定,最终找出答案;④患者有无合并症:与主要疾病无关联的疾病,比如患者在此次就诊前就已经患有糖尿病、脑梗死等;⑤患者情绪状况:风湿免疫病多是自身免疫性疾病,是终身疾病,需长期治疗,因此当患者知道自己的疾病时,会出现情绪波动,会有许多疑问和担心,住院医师应该了解患者的心理变化,与其进行良好的沟通,让患者理解疾病治疗的意义,患者才易于接受治疗。纵向思维过程是让住院医师对患者的疾病全过程(包括性格与疾病)更加熟悉,清楚需要立即解决哪些问题、放缓解决哪些问题和可以不用解决哪些问题,并在上级医师指导下完成患者的知情告之和诊疗计划。

因此在疾病诊断初始时,住院医师根据横向思维模式对患者的临床资料进行鉴别诊断。在明确诊断某个风湿免疫病后,住院医师需要根据纵向思维模式对患者临床资料进行深入分析,找出主要疾病、与主要疾病相关的并发症、用药的不良反应、与主要疾病不相关的合并症和患者心理状况五个部分,从而做出合理的诊治计划和实施方案。(李小霞)第二章 关节物理检查法

无论关节是否肿胀,都要进行关节物理检查,方法包括视诊、触诊和听诊。当患者走进诊室时,检查就已经开始,并按照先上后下、先外后里的原则,观察其步态;患者坐下后先查上肢,依次为双手、腕关节,肘和肩关节。后查下肢、依次为双髋、膝、踝和足关节;脊柱应取站立位检查,观察脊柱生理弯曲度,棘突及其两侧压痛点,脊柱和双髋关节活动度,卧位时查骶髂关节压痛和双髋运动。对比健侧与患侧关节检查是其重点。因专业不同,所以风湿免疫科医师和骨科医师检查关节的侧重点有不同。风湿免疫科医师关注关节炎症损伤,骨科医师更关注关节机械损伤,因此检查方面不完全一样,要掌握风湿免疫病关节的检查要点。一、关节检查方法1.关节望诊

首先是关节的形态和活动度,关节是否有畸形和结节、患者自主关节活动时的状况,包括屈和伸、内收和外展、内旋和外旋等、双手的握拳、双上臂的背屈、下肢活动还有下蹲起立等;其次是关节肿大,这是诊断关节炎的重要依据,分为关节肿、关节周围肿、关节骨性肥大等;最后还要观察关节区域的颜色和变化过程。2.关节触诊

①触摸关节皮温。②关节有无压痛。检查者检查小关节时,可用手指按压,或拇指和示指对捏、挤压病变关节和周围组织,观察患者的疼痛程度。如果检查双膝关节时,则检查者要用双手挤压和用拇指和示指对膝关节进行垂直、水平两个方向的挤压,挤压用力程度达到2检查者拇指指甲变白时压力相当于4kg/cm。③关节活动时的摩擦感。大关节活动时,检查者用手掌触摸整个关节来感觉有无摩擦感体征,该体征在双膝骨关节炎时比较明显。④关节被动活动情况,是指检查者根据关节病变需要给患者做关节屈、伸等活动,患者处于被动状态。3.关节听诊

当关节活动时,检查者可听到有骨摩擦音,严重膝骨关节炎时摩擦音比较明显。有时还可在腱鞘炎的关节部位听到柔软的摩擦音。二、风湿免疫病常见的关节炎检查特点1.骨关节炎

常见骨关节炎体征有双手远端指间关节(DIP)可见到Heberden结节,近端指间关节(PIP)可见到Bouchard结节,还可见到蛇形指、方指等。足关节炎时可见到拇外翻、趾挛缩或称锤状趾(cock-up)。双膝骨关节炎时,患者双腿并拢站立时,从后面观,若双踝关节能并拢,但双膝关节分开时,称为膝内翻或“O”形腿。而双膝关节并拢,双踝关节分开称为膝外翻或“X”形腿。还要检查有无腘窝囊肿。2.类风湿关节炎

①双手关节起病初期PIP呈肿胀,表现似“梭状指”。后期可见关节畸形,典型三种情况:“天鹅颈”样、“钮花结”样和“尺侧偏斜”畸形。晚期也可见到上节骨嵌入下节指骨的软组织,像“望远镜”样缩短和拉长,故称为“望远镜手”。②双腕关节早期可用合掌法测量,将双手掌及手指对掌紧贴,两腕充分背屈,对比两侧的角度。再使两手背贴近,手掌向下充分掌曲,对比双侧的角度。此方法观察腕关节活动度改变。关节炎后期时,双腕关节可出现关节强直,活动度消失。③肘关节:发病初期,呈梭形肿胀并在伸直时尺骨鹰嘴桡侧小凹陷消失,提示关节积液或滑膜炎,同时也可引起关节屈伸和内外旋活动度降低;让患者尽量把前臂伸直观察是否有肘屈曲挛缩;检查者用整个手掌面从后往前滑过肘关节伸侧,检查局部有无结节。④膝关节可肿胀,有时见到腘窝囊肿(Baker囊肿)。其他关节也可受累。⑤双足关节:可出现趾外翻、跖骨头的跖肌半脱位、足趾外侧偏移和远端半脱位等。3.脊柱关节病

发病初期可有下肢单关节肿胀,晚期可见有脊柱强直;检查项目有:①正常脊柱生理弯曲是否存在;②脊柱是否居中;③双肩是否等高;④双髂嵴上方是否在同一水平;⑤双侧骶棘肌是否对称。

特殊检查:①Schober试验:令患者直立,在背部髂嵴水平正中线上做零标记,及其下5cm和其上10cm分别各做一标记。让患者向前弯腰(双膝保持直立)测量上下两个标记间距离,若增加少于4cm即为阳性。②枕墙距:患者靠墙直立并背靠墙,双足跟贴墙,双腿直立和双眼平视,测量枕骨部与墙壁之间的距离,正常距离为零。③扩胸度测定:在双侧乳头处(第4肋间)测量患者深吸气和深呼气时的胸围差,为扩胸度测定。正常应大于2.5cm。④直腿抬高试验和直腿抬高加强试验:患者平卧位,检查者一手握患者足跟,一手握膝伸侧,保持下肢伸直位,缓慢抬高足跟,如抬高至30°~70°时,引起下肢放射性疼痛为阳性。为增加对坐骨神经牵拉强度,再被动使踝关节背屈,如下肢放射痛明显加剧,为直腿抬高加强试验阳性。⑤下肢“4”字征(Patrick试验):患者仰卧,一侧膝屈曲并让足跟部放置对侧伸直的膝关节上。检查者一手向下压屈曲的膝关节部,另一只手放在对侧的髂骨前部并下压,如患者出现骶髂关节处疼痛,提示下肢伸直侧的骶髂关节病变。⑥骨盆按压检查:患者侧卧位,检查者用手按压侧位的骨盆处可引起骶髂关节疼痛。⑦床边试验(Gaenslen征):患者仰卧位,一条腿下垂到床边,另一条腿屈曲,并尽量贴近腹壁,如下垂腿的一侧出现疼痛,提示该侧骶髂关节病变。(李小霞)第三章 自身抗体第一节 概述

自身抗体是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白,血液中存在高效价的自身抗体是风湿免疫病的重要特征之一,某些风湿免疫病伴有特征性的自身抗体(谱)。在风湿免疫病患者中进行自身抗体检查可实现疾病的早期预警、诊断与鉴别诊断、病情评估、治疗监测、病程转归与预后判断。同时,对自身抗体的深入研究还将促进对风湿免疫病发病机制的了解。目前国外临床常规开展的自身抗体检测项目已达百种以上,见表1-1。表1-1 常见风湿免疫病及其相关自身抗体谱续表一、自身抗体的分类(一)疾病标志性自身抗体

只出现于某种自身免疫病中,绝少出现于其他疾病中,对风湿免疫病的诊断价值大,但种类较少且敏感性低,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)中的抗Sm抗体(敏感性20%~30%)。(二)疾病特异性自身抗体

在某种自身免疫病中敏感性高,在其他疾病也可出现,但阳性率低,如SLE中的抗双链DNA(double stranded DNA,ds-DNA)抗体(SLE疾病活动期的敏感性为70%~80%,特异性为90%~95%),也可见于Ⅰ型自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)和混合性结缔组织病(m ixed connective tissue disease,MCTD)等(阳性率低于10%)。(三)疾病相关性自身抗体

与某种自身免疫病有密切相关性,但在其他疾病也可出现,且阳性率不低,如原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome,pSS)中的抗SSA抗体和抗SSB抗体,阳性率分别为70%和40%,对pSS诊断意义大,但也常出现于SLE中,阳性率分别为50%和30%。(四)疾病非特异性自身抗体

可在多种自身免疫病中出现,不具疾病诊断特异性,如抗核抗体(antinuclear antibody,ANA),可见于多种结缔组织病中,是结缔组织病(connective tissue disease,CTD)的筛选实验。(五)生理性自身抗体

在正常人中常存在针对自身抗原的自身抗体,此类自身抗体效价低,不足以引起自身组织的破坏,但可以协助清除衰老蜕变的自身成分,起到免疫自稳效应,其出现的频率和效价随年龄的增长而增高,常见的自身抗体有ANA、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies,SMA)等。二、自身抗体的检测方法

临床应用的自身抗体检测方法种类很多,但其检测的核心原理却一致,即抗原与相应抗体之间的特异性结合反应。应用于自身抗体检测的方法有:间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence,IIF)、酶联免疫法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)、线性免疫印迹法(line immunoassay,LIA)、免疫扩散法、免疫印迹法、免疫沉淀法、对流免疫电泳法、化学发光法、多元微珠免疫检测法、放射免疫法、免疫斑点法、斑点酶免疫渗透试验、斑点金免疫结合试验、芯片酶联免疫技术和蛋白芯片法等。其中最常用的检测方法分别是IIF、ELISA和LIA。

IIF,使用动物组织切片或细胞如HEp-2作为抗原基质,与标本中的自身抗体结合,再用荧光素标记的抗体进行检测。主要应用于ANA、抗ds-DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasm ic antibody,ANCA)、抗角蛋白抗体(anti-keratin antibody,AKA)、抗核周因子(anti-perinuclear factor,APF)抗体、抗SMA抗体、抗肝/肾微粒体(liver/kidney m icrosomal,LKM)抗体、抗线粒体抗体(anti-m itochrondrial antibodies,AMA)等自身抗体的检测。

ELISA,多采用间接法进行自身抗体的检测,即将已知的纯化或重组的抗原包被在固相载体表面,待测自身抗体在该表面上完成特异性结合反应后,再与酶标记的第二抗体反应,并通过酶作用于底物以显色判断结果。主要应用于抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies,aCL)、抗β糖蛋白Ⅰ(β-glycoprotein 22Ⅰ,β-GPⅠ)抗体、抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide,2CCP)抗体等自身抗体的检测。

LIA,将已知的纯化或重组的抗原包被在检测膜条上(多为硝酸纤维膜)并完成抗原抗体结合反应,而后亦通过酶-底物反应来判定结果,主要应用于抗核抗体谱包括:抗nRNP/Sm、Sm、SSA、SSB、ScL-70、PM-ScL、Jo-1、着丝点蛋白B(centromere protein B,CENP B)、抗增殖性细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)抗体、核小体、组蛋白、抗核糖体(ribosomal RNP,rRNP)抗体、AMA-M 2抗体等自身抗体的检测。

化学发光法和多元微珠免疫检测法较ELISA更加简便快捷,15~45分钟即可报出检测结果,灵敏度(95%)和特异性(94%)与ELISA相当甚至优于后者,因而被广泛应用于包括抗SSA抗体和抗SSB抗体在内的抗核抗体谱、抗aCL抗体、抗β-GPⅠ抗体、抗CCP2抗体等自身抗体的检测。此外,化学发光法和多元微珠免疫检测法自动化程度较高,不但节省了人力,提高了检测效率,还为检测结果的溯源提供了保障,是未来自身抗体常规检测技术的主要发展与应用方向。三、自身抗体的临床意义(一)应用于自身免疫病诊断与鉴别诊断

如抗Sm抗体对SLE的诊断具有较高特异性,是目前公认的SLE的血清标志抗体,对早期、不典型的SLE的诊断或经治疗缓解后的SLE回顾性诊断有很大帮助。(二)应用于自身免疫病病情评估与治疗监测

如SLE中的抗ds-DNA抗体、系统性血管炎(system ic vasculitis,SV)中的抗蛋白酶3(proteinase 3,PR3)抗体和抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)抗体。(三)应用于自身免疫病病程转归与预后判断

如局限型系统性硬化症(system ic sc lerosis,SSc)中抗着丝点抗体(anti-centrom ere antibodies,ACA)阳性患者预后良好,而弥漫型SSc中抗ScL-70抗体阳性且年长发病患者预后较差。(四)应用自身免疫病预警

如抗CCP抗体早在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)发病前4.5年即可在患者体内出现,AMA可以在原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者发病前10年出现。(五)自身免疫病发病机制的研究

通过自身抗体临床应用实践,可进一步研究和阐明风湿免疫病发病机制,如SLE中的ANA与多器官或组织的细胞核结合,从而导致多器官的损伤。知识点1.自身抗体是自身免疫病的重要特征之一,主要可分为:疾病标志性自身抗体、疾病特异性自身抗体、疾病相关性自身抗体和疾病非特异性自身抗体。2.自身抗体检查可实现自身免疫病的早期预警、诊断与鉴别诊断、病情评估、治疗监测、病程转归与预后判断。3.常用自身抗体检测方法有:间接免疫荧光法、酶联免疫法和线性免疫印迹法。化学发光法和多元微珠免疫检测法等方法自动化程度较高,检测结果准确性好,为自身抗体常规检测技术的主要发展与应用方向。第二节 抗核抗体谱

抗核抗体(anti-nuclear antibody,ANA)是以真核细胞的核成分为靶抗原的器官非特异性自身抗体的总称,属自身抗体中的一组抗体。迄今已衍生出具有不同临床意义的30余种ANA,形成了抗核抗体谱(antinuclear antibodies,ANAs)。ANAs即指抗细胞核(或整个细胞)的核酸和核蛋白抗体的总称,这些抗体对风湿免疫病的诊断、鉴别诊断及临床治疗具有重要意义。包括六大类,即抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗DNA组蛋白复合物抗体、抗非组蛋白抗体、抗核仁抗体和抗其他细胞成分抗体。一、常见荧光模型

因被检血清中存在不同性质的特异性的ANA,同检测底物靶抗原结合,而呈现形态各异的荧光染色模型。通过荧光染色模型分析,可初步判断相应抗体性质范围,从而指示进一步检测特异性抗体。常见的荧光染色模型有下述7种。(一)均质型(homogeneous pattern,H)

分裂间期细胞核质染色均匀一致,分裂期细胞染色质阳性(亦呈均质型)。此染色型与抗DNP抗体、抗ds-DNA抗体、抗组蛋白抗体和抗核小体抗体有关。(二)斑点型(speckled pattern,S)

又称核颗粒型。分裂间期细胞核质染色呈斑点状、斑块状,分裂期细胞染色质阴性。此荧光染色型与抗提取性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗体有关。(三)核仁型(nucleolar pattern,N)

分裂间期细胞核仁着染荧光,分裂期细胞染色质阴性。此荧光染色型与硬皮病相关抗核抗体有关。(四)核膜型(membranous pattern,M)

分裂间期细胞荧光染色在核膜周围,分裂期细胞染色质阴性。此荧光染色型与抗核包膜蛋白抗体(抗板层素或gp210抗体)相关。(五)着丝点型

又称散在斑点型(discrete speckled pattern)。分裂间期细胞核内均匀散布大小较一致的着染荧光细颗粒,无核膜结构,分裂期细胞染色质着丝点密集排列。(六)胞浆型(cytoplasm ic pattern)

分裂间期细胞胞浆荧光染色阳性。又可分类线粒体型、核糖体型、Jo-1型、细颗粒型等。(七)混合型(m ixed pattern)

指两种或两种以上混合的荧光染色模型。有时一份血清内因含有多种抗体,可出现不同的染色模型(混合型)。

除上述常见荧光染色模型外,还可见一些少见的荧光染色模型,如肌动蛋白型,纺锤体型和PCNA型等,多数荧光染色型所对应的ANA,其临床意义还不十分清楚。

一种抗体可以出现不同的荧光染色模型,不同的抗体也可以出现同样的荧光染色模型。荧光染色模型具有一定的提示作用,但仅根据荧光染色模型特点来推断抗体的特异性是片面的,应根据特异性抗体检测结果来确定。二、临床意义

临床上ANA的检测,实际上是指总的抗核抗体检测。ANA检测在临床上是一个极重要的筛选试验,ANA阳性(高滴度)提示风湿免疫病的可能性,ANA检测对风湿性疾病的诊断和鉴别具有重要意义。ANA阳性的疾病很多,除风湿免疫病外,某些非结缔组织病也可呈阳性(如慢性活动性肝炎、重症肌无力、慢性淋巴性甲状腺炎等),正常老年人也可出现低滴度的ANA阳性,见表1-2。表1-2 抗核抗体的阳性率三、抗核抗体(一)抗DNA抗体

主要包括抗ds-DNA抗体和抗单链DNA抗体(anti-single stranded DNA antibodies,抗ss-DNA抗体)。抗ds-DNA抗体是目前公认的SLE高度特异性抗体,诊断特异性为90%,敏感性为70%,被列为SLE诊断标准之一。抗ds-DNA抗体与SLE疾病活动性关系密切,其抗体效价随疾病的活动或缓解而升降,常被作为SLE活动的指标,可用于监测SLE病情变化、SLE疾病活动期判断、药物治疗效果观察等。血清抗ds-DNA抗体水平升高时提示疾病复发。血清抗ds-DNA抗体呈高滴度时伴低补体,提示发生狼疮性肾炎的危险性大。SLE缓解期其血清抗ds-DNA抗体水平降低甚至转阴。抗ss-DNA抗体对疾病诊断缺乏特异性,故临床上实用价值不大。(二)抗DNA组蛋白复合物抗体

抗脱氧核糖核蛋白抗体(anti-deoxyribonucleoprotein antibodies,抗DNP抗体)主要见于SLE,强阳性时高度考虑SLE诊断,阴性结果时排除SLE诊断应结合其他免疫学指标,如ANA、抗ENA抗体、抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,aPL)等。(三)抗ENA抗体

目前临床常规最常检测的抗ENA抗体包括抗Sm、抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗rRNP、抗ScL-70和抗Jo-1抗体等。

1.抗Sm抗体

抗Sm抗体对SLE的诊断具有较高特异性,是目前公认的SLE的血清标记抗体,在SLE中的阳性率为20%~40%。抗Sm抗体阴性并不能排除SLE诊断。

2.抗SSA抗体

靶抗原SSA/Ro为核糖核蛋白复合物,由RNA成分与蛋白成分非共价组合而成,后者有60kD和52kD两种(以下简称Ro60和Ro52)。抗SSA及抗SSB抗体是干燥综合征(SS)诊断标准中重要的血清学诊断指标。在SS中抗SSA抗体的检出率约为60%。部分患者可同时检出抗SSB/La抗体,两者同时检出时高度提示pSS。抗SSA抗体在其他风湿免疫病中亦可检出,在SLE中约为30%,在其他风湿免疫病和非结缔组织病中亦可检出,因而抗SSA抗体对SS而言并不特异。抗SSA抗体阳性的孕妇,新生儿发生先天性心脏传导阻滞的几率约为2%。当抗SSA抗体通过胎盘进入胎儿后,可引起新生儿狼疮综合征,此时新生儿抗SSA抗体的阳性率大于90%。

3.抗SSB抗体

抗SSB抗体亦为诊断SS的重要血清标志物。在pSS的检出率为10%~52%,本自身抗体几乎只出现在抗SSA抗体阳性的血清中。抗SSA和抗SSB抗体同时检出时高度提示pSS。抗SSB抗体还可在少数SLE患者中出现,检出率为10%~15%,这类患者多为SLE合并SS。抗SSB抗体亦可引起新生儿狼疮综合征,造成先天性心脏传导阻滞。此外,抗SSB抗体与器官受累相关,可作为pSS预后评估的标志物之一。

4.抗rRNP抗体

抗rRNP抗体为SLE的血清高度特异性抗体,阳性率在10%~40%。抗rRNP抗体常在SLE活动期中存在,有时不会随病情的缓解立即消失,可持续1~2年后才转为阴性。抗rRNP抗体更多出现在有严重精神病表现,特别是抑郁症的SLE患者中。

5.抗ScL-70抗体

抗ScL-70抗体被视为硬皮病(SSc)的血清特异性抗体,阳性率为25%~40%,对诊断SSc的特异性为100%,敏感性为40%。局灶型硬皮病患者此抗体一般为阴性。抗ScL-70抗体在其他结缔组织病和非结缔组织病极少阳性。

6.抗Jo-1抗体及抗合成酶抗体

抗Jo-1抗体为多发性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)的血清标记性抗体,阳性率为20%~30%,且多数患者伴有间质性肺部疾病和多关节炎或关节痛等。抗Jo-1抗体对肌炎的诊断具有较高特异性(>95%),抗体的效价与疾病的活动性相关,与患者的肌酸激酶水平及肌炎活动的临床指标有关。PM患者中更多见抗Jo-1抗体,阳性率可达40%,在DM中约5%阳性。

7.抗PM-ScL抗体

抗PM-ScL抗体常见于多发性肌炎/硬皮病重叠综合征患者中,在肌炎合并硬皮病且无SLE特征的患者中该阳性率高达25%,而50%的抗体阳性的患者为肌炎合并硬皮病。抗PM-Scl抗体也可见于单独PM患者中,阳性率为8%,硬皮病患者中的阳性率为2%~5%。(四)抗着丝点抗体

SSc患者血清中,ACA的阳性率为22%~36%,与雷诺现象有密切关系。ACA是SSc的亚型CREST综合征的特异性抗体,阳性率可达80%~98%。ACA阳性往往是患者预后较好的一个指标。此外,ACA还见于PBC(阳性率10%~20%),偶见于SS肺动脉高压、其他结缔组织病等。知识点1.抗核抗体是以真核细胞的核成分为靶抗原的一组抗体,形成抗核抗体谱。抗核抗体的经典筛查方法为间接免疫荧光法,抗核抗体谱的检测方法主要有酶联免疫法,化学发光法和多元微珠免疫检测法等。2.抗核抗体中一种抗体可以出现不同的荧光染色模型,不同的抗体也可以出现同样的荧光染色模型。荧光染色模型具有一定的提示作用,但仅根据荧光染色模型特点来推断抗体的特异性是片面的。抗核抗体筛查阳性(高滴度)提示风湿免疫病的可能性。3.抗ds-DNA抗体为SLE诊断标准之一,诊断特异性为90%,敏感性为70%。抗ds-DNA抗体常被作为SLE活动的指标,用于监视SLE病情变化、SLE疾病活动期判断、药物治疗效果观察等。4.抗Sm抗体为SLE血清标记抗体,SLE中的阳性率为20%~40%,阴性并不能排除SLE诊断。5.抗SSA/Ro及抗SSB/La抗体是SS诊断标准中重要的血清学诊断指标,检出率约为60%。部分患者可同时检出抗SSB/La抗体,两者同时检出时高度提示pSS。抗SSA/Ro及抗SSB/La抗体在其他风湿免疫病如SLE中亦可检出。6.抗rRNP抗体与SLE患者中枢神经系统、肝脏或肾脏受累相关。7.抗ScL-70抗体为SSc的血清特异性抗体,诊断特异性为100%,敏感性为40%。8.抗Jo-1抗体对肌炎的诊断具有较高特异性,抗体的效价与肌酸激酶水平及肌炎活动的临床指标有关。9.抗PM-ScL抗体常见于多发性肌炎/硬皮病重叠综合征患者(25%),也可见于单独PM患者(8%)和单独硬皮病患者(2%~5%)。第三节 抗磷脂抗体谱

抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibodies,aPLA)是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体,主要包括狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant,LA)、aCL、抗β-GPⅠ抗体等。aPLA是抗磷2脂综合征(anti-phospholipid syndrome,APS)的主要标志物,aPL可有IgG、IgM或IgA型,同一患者几种Ig类型的aPLA可共存。aPLA还可在许多疾病中出现,如SLE、SS、混合性结缔组织病(m ixed connective tissue disease,MCTD)、类风湿关节炎(RA)以及一些非风湿性疾病如药物诱发性疾病、感染和神经系统疾病。慢性栓塞性肺动脉高压患者中aPLA的检出率在10%~20%之间。一、狼疮抗凝物

LA是可在体内自然产生或因自身免疫而产生的异质性免疫球蛋白,可与β-GPⅠ,凝血酶原或其他带负电荷的磷脂结合而使磷脂依2赖性的凝血时间延长,是与血栓持续相关的独立危险因素。有10%的SLE患者LA阳性,这些患者的小血管受损时,凝血酶原片段和纤维蛋白肽A水平较LA阴性的SLE患者明显升高。此外,LA可引起肺动脉高压的发生。二、抗心磷脂抗体

诊断为APS的患者中,aCL的阳性率高达97%,因而视为原发性APS的筛选指标之一,但它的特异性只有75%。aCL可有IgA、IgG或IgM亚型,中等和高滴度的aCL IgG和IgM抗体是临床诊断APS的重要指标。aCL见于50%的SLE患者和5%~40%的其他CTD患者。检出aCL的患者有发展为静脉和动脉血栓的危险。自发性流产、死胎和早产患者经常可检出aCL,与是否存在风湿免疫病的症状无关。三、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体

在APS患者中,IgG和(或)IgM型抗β-GPⅠ抗体的阳性率为230%~60%,无症状的人群中也可出现该自身抗体。抗β-GPⅠ抗体2的浓度与静脉血栓史具有明显的相关性,其中IgM型抗体与动脉血栓具有很好的相关性。抗β-GPⅠ抗体只出现在风湿免疫病中,而aCL2在APS和某些感染性疾病中可出现(如梅毒、AIDS、肝炎和结核等)。因此,抗β-GPⅠ抗体可作为自身免疫性血栓形成的血清学标2志,检测该抗体有助于区分自身免疫性和感染性的血栓。SLE患者中血栓的严重程度与抗β-GPⅠ抗体的滴度具有很好的相关性。抗β-22GPⅠ抗体对APS的特异性高于aCL,为98%;相反,抗β-GPⅠ抗体2对APS的敏感性仅为54%,明显低于aCL。知识点1.aPLA为APS的主要标志物,可在SLE、SS、MCTD、RA以及一些非风湿性疾病如药物诱发性疾病中出现。2.APS的患者中aCL的阳性率为97%,为原发性APS的筛选指标之一,但特异性不佳。中等和高滴度的aCL IgG和IgM抗体是临床诊断APS的重要指标。3.APS的患者中抗β-GPⅠ抗体IgG和(或)IgM型抗β-GPⅠ抗22体的阳性率为30%~60%,可作为自身免疫性血栓形成的血清学标志。第四节 抗中性粒细胞胞浆抗体谱

ANCA可分为胞浆型ANCA(cytoplasm ic ANCA,c-ANCA)、核周型ANCA(perinuclear ANCA,p-ANCA)和非典型ANCA。ANCA对系统性血管炎、炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)和自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD)等疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。一、抗蛋白酶3抗体

抗PR3抗体与肉芽肿性多血管炎(granulom atosis w ith polyangiitis,GPA)密切相关。c-ANCA诊断GPA的特异性大于90%,辅以抗PR3抗体可超过95%。抗PR3抗体对GPA的敏感性取决于疾病的活动性和病期阶段,在初发不活动的GPA中,阳性率只有50%,而活动性典型的GPA,几乎100%阳性。抗PR3抗体在其他多种原发性血管炎中也可被检测到,如显微镜下多血管炎(m icroscopic polyangitis,MPA)、坏死性新月体型肾小球肾炎(necrotizing and crescentic glomerulonephritis,NCGN)、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa,PAN)等。此外,抗PR3抗体滴度与病情活动一致,常被作为原发性血管炎判断疗效、预测复发的指标,用于指导临床治疗。二、抗髓过氧化物酶抗体

抗MPO抗体主要与MPA、NCGN、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosiuophilic granulomatosis w ith polyangiitis,EGPA)相关,阳性强烈提示坏死性血管炎或特发性NCGN。此外抗MPO抗体还可用于判断疗效、估计复发和指导疗效。抗MPO抗体可见于其他一些疾病,如PAN、抗肾小球基底膜疾病、GPA、SLE、RA和Felty综合征等。抗MPO抗体在10%~15%的SLE中存在,且SLE中ANCA阳性可能与慢性炎症反应有关。知识点1.ANCA可分为c-ANCA、p-ANCA和非典型ANCA,对系统性血管炎的诊断与鉴别诊断具有重要意义。

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