作者：马义岭、郭永学 主编 王云宝、孙聪聪 副主编
出版社：化学工业出版社
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制药设备与工艺验证试读：
前言
制药工艺验证是实施药品GMP的重要基础，也是制药企业贯彻采用质量管理体系的重要组成部分。特别是近些年来，我国制药行业快速发展，各种制药相关法规、指南相继发布，国内的验证标准逐渐和国际接轨，呈现趋同化。为了提高我国制药行业的发展水平，满足《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010—2020）》和《国家中长期人才发展规划纲要（2010—2020）》中“强调要培养一大批创新能力强、适应经济社会发展需要的高质量各类型工程技术人才，为国家走新型工业化发展道路、建设创新型国家和人才强国战略服务”的需求，本书编者团队基于多年从事验证工作的丰富经验，为帮助普通高等院校和国内制药企业快速而高效地培养一批验证工程技术人员，秉承“推动行业进步”的发展使命，依据中国、欧盟、WHO和美国等国家和组织的GMP和监管要求，参考ICH、ISO、ISPE、PIC/S等有关实践指南，基于以下重要原则编写本书：强调“生命周期”概念；强调“质量源于设计”（Quality by Design， QbD）；强调对产品和工艺需求的理解；强调产品保护；强调关键质量属性（Critical Quality Attribute， CQA）和关键工艺参数（Critical Process Parameter， CPP）的重要性；采用基于风险评估的方法；综合国际现行GMP法规对确认与验证的要求；包含良好工程管理规范（Good Engineering Practice， GEP）概念；贯穿全书的最新验证案例分析。
本书内容涉及制药行业中原料药、固体制剂、无菌制剂、生物制剂和中药生产的工艺设备、公用设施、辅助设备、计算机化系统的验证工作；同时涵盖了风险管理、实验室系统、数据可靠性、清洁验证及工艺验证等国内制药行业重点关注的主题。从理论和实际两个方面，以验证对象特性和验证原理作为起始，将前沿的验证理念与具体的验证实践相结合，归纳总结为以下7章内容：验证概述；设备/设施/系统确认与验证；计算机化系统验证与数据可靠性；QC实验室确认与验证；工艺程序验证；制药工艺验证；制药工艺验证支持活动。为在当今GMP法规环境要求下基于先进的风险评估理念进行确认与验证工作，提供了非常有价值的实践经验。在内容方面，体现了不同验证对象的验证原理，解决了验证活动中“为什么？做什么？如何做？”的问题。关于验证原理的任何描述均是对验证活动的必要铺垫和补充。在章节安排方面，不同章节间可能有重复的内容，这种重复是必要的，有助于更好地了解验证活动。在术语和缩略语方面，本书编者尽可能采用了国际通行的确认与验证术语和缩略语，由于翻译或引用国外法规指南和著作的局限性，以及目前国内制药行业术语应用的普遍性，在描述专业性上可能存在差异，请各位读者及同行批评指正。
本书由资深GMP专家、制药业内同行和高等院校老师共同编写，由马义岭、郭永学担任主编，王云宝、孙聪聪担任副主编。全书编写的具体分工如下：第1章由焦玉秀、佟丽、孙聪聪、宋新星、杨娟、任志会共同编写；第2章由袁泽琪、吕宗敏、赵红霞、石天鹏、李贵香、于恒宾、于红想、雷杰、周备共同编写；第3章由郭明刚、王良、尹子彬共同编写；第4章由刘世博、方建茹、郑树朝共同编写；第5章由陈永波、殷丽杰、钟守炜、甄兴航、李基、赵原、于红想共同编写；第6章由殷丽杰、赵洪军、王勇、孙聪聪、张帆共同编写；第7章由王勇、葛丹、郭明刚、于红想、焦玉秀、周玮、王世华、叶振亚、杨海泉、郑树朝共同编写；参与审稿的人员有：承强、罗文华、马仕洪、庞红宁、王焱、徐菲、喻长远、于庆华、臧恒昌、张功臣、赵赟力；全书由马义岭、孙聪聪、郑树朝、陈永波统稿。
本书仅反映了在该书出版之前编者对GMP法规、指南和行业标准指导下的验证活动理解，尽可能以浅显易懂的方式，完整且详细地介绍制药企业基于全生命周期的确认与验证活动。由于时间仓促，又限于编者水平，书中难免有不妥和疏漏之处，我们衷心希望高校老师和制药行业的广大同仁不吝赐教、批评指正。编者2018年9月本书术语/缩略语一览表第1章 验证概述1.1 验证的发展史1.1.1 引言
全球首个药品生产质量管理规范（GMP）于1962年诞生于先进的工业化国家——美国。此后，GMP的理论和实践遵循着“不断发展和完善”的规律，在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各监管机构接受并不断完善。
在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新，但最终的目的均是朝着药品生产的规范化迈进。GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程。全球药品生产质量管理规范持续改进提升，呈现出如下发展趋势。（1）趋同化 即各监管机构和组织的GMP标准逐渐向国际性规范FDA标准靠拢；（2）互认化 2017年11月1日，欧盟及美国的相关互认协议开始实施，允许相互认可对方的检查结果。
验证在药品生产和质量保证中的地位和作用十分关键，GMP中验证概念的引入，标志着质量管理中“质量保证”概念的成熟。验证概念的形成和发展是GMP朝着规范化、治本方向深化的一项瞩目成就。1.1.2 验证的由来
了解验证由来背景，对验证由来做回顾，对于理解验证的真正内涵并切实做好药品生产验证工作十分有益。
对GMP发展产生深远影响的验证概念起源于美国：20世纪50～60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。1970～1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日，病例总数达到405。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）。1972年，英国德旺波特（Devonport）医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。1976年，据美国会计总局（General Accounting Office）的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（Large Volume Parenteral，大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。
频频出现的药难事件及民众的强烈抗议，引起FDA高度重视，因此成立了特别工作组，并责成该调查工作组对美国注射剂生产厂商进行全面调查。考虑到输液污染原因比较复杂，之后工作组将调查范围扩大到美国所有的输液厂商及小容量注射剂生产厂商。调查的内容涉及以下几个方面：
①水系统（包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统）；
②厂房及空调净化系统；
③灭菌柜的设计、结构及运行管理；
④产品的最终灭菌；
⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用；
⑥与产品质量相关的公用设备；
⑦仪器、仪表及实验室管理；
⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程。
经过数年调查，最终结果显示：与败血症案例相关的批产品并非由于生产厂商未做无菌检查，或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放市场，而是由无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷，以及生产过程中的各种偏差及问题引起的。
调查结果最后指出：输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，其中关键在于工艺过程。例如，调查中FDA发现安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，导致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；操作人员缺乏必要的培训等。FDA将此类问题归结为“过程失控”——企业在没有建立明确的控制生产全过程的运行标准前就投入生产运行，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并无觉察及采取必要的纠偏措施。
药品质量不是检验出来的。从全面质量管理体系理念出发，FDA于1976年6月1日发布了《大容量注射剂GMP规程（草案）》，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。此文件中，首次提出验证的概念和要求，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟，并首次将验证以文件的形式载入GMP史册。1.1.3 验证的定义
在随后20多年里，各国政府为维护患者的利益及提高本国药品在国际市场的竞争力，依据药品生产和质量管理的特殊要求并结合各国国情，分别制订或修订各自的GMP文件，将验证理念纳入GMP监管要求。
全球主要的药政监管机构、官方组织、非官方组织均制定了相关的法规和指南用于规范和指导制药企业进行验证体系的建立和验证实施。
广义的“验证”包括所有需要进行验证的设备/系统的确认和工艺程序类的验证活动，全球主要的药政监管机构、官方组织、非官方组织关于“验证”的定义如下：EU GMP中关于“验证”的定义为：
Validation： Action of proving， in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice， that any procedure， process， equipment， material， activity or system actually leads to the expected results.
验证：按照GMP的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的一系列活动。WHO TRS 937 Annex GMP补充指南-验证中的定义为：
Validation： Action of proving and documenting that any process， procedure or method actually and consistently leads to the expected results.
验证：证明和记录任何工艺、程序或方法能实际且始终如一地导致预期结果的活动。ISO 9000中关于“验证”的定义为：
Validation： confirmation， through the provision of objective evidence， that the requirements for a specific intended use or application have been fulfilled.
验证：通过提供客观证据，要求证明一个特定的预期用途或应用程序被实现。中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对验证的定义为：
验证：“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。”
由此可见，验证是药品生产及质量管理中一个全范围的质量活动，它是实施GMP的基础。
除了“验证”概念以外，行业内还经常使用“确认”“确证”概念。确认和验证的词义较难区别，狭义来讲，这两个词系同义词：“确认”用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”一词；即“确认”针对“硬件”，验证针对“软件”。ASTM E2500提出了“确证”的概念用于代表所有的“确认”和“验证”活动。在本书中，将采用广泛被接受的概念用于描述具体的验证活动，如设备确认，计算机化系统验证。EU GMP中关于“确认”的描述如下：
Qualification： Action of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results.The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualification.
确认：证明任何设备正确运行并实际产生预期结果的活动。有时候，验证的概念会扩展包含确认的概念。ISO 9000 defines “qualification process” as “process to demonstrate the ability to fulfil specified requirements.”
ISO 9000中定义“确认过程”是证实“满足特定要求能力的过程”。ASTM E2500-2013中对“确证”的定义为：
Verification： a systematic approach to verify that manufacturing systems， acting singly or in combination， are fit for intended use， have been properly installed， and are operating correctly.This is an umbrella term that encompasses all types of approaches to assuring systems are fit for use such as qualification， commissioning and qualification， verification，system validation， or other.
确证：一个系统的方法，用来证实单独或联合操作的生产系统是否符合其预定用途，是否已正确安装，并正确运行。确证是一个总称，它包括所有确保系统适合其用途的方法，如确认、调试和确认、验证、系统验证等。
图1-1-1为确认、验证、确证的关系。图1-1-1 确认、验证、确证的关系1.1.4 验证的意义
首先，验证是全球范围内对药品、生物制品及医疗器械的监管要求，企业要验证其设备/系统、工艺和程序的可靠性，并符合法规标准，验证合规性要求必将带动全球化统一趋势。
其次，把重点仅放在法规符合性并作为基本原则的做法，降低了企业从某一成熟的验证程序中获得其他益处的可能性。当前，验证的其他效能在各方面均有所体现，验证在保证企业产品质量及患者用药安全方面，也会带来各项经济效益。如：
①减少不合格品和重复性工作；
②降低公用系统成本；
③减免基本建设费用；
④减少中控及成品检测费用；
⑤减少相关工艺失败所产生的投诉；
⑥工艺偏差的调查更准确快速；
⑦新设备启动快速可靠；
⑧开发研究的放大更容易；
⑨设备维护更便利；
⑩自动化更快速；普遍提高工艺能力。
验证现已成为法规要求的一个重要组成部分，并融入全球制药行业的日常运营要求中。目前世界各地有数以百万计的验证活动在进行，并产生了一系列验证文档，为人类健康产品质量提供信心保证。1.2 基于生命周期的验证流程
验证是通过建立一套书面证据，用实践证明，任何操作程序（方法）、生产工艺或设备/系统运行能够得到预期结果的一系列活动。对制药企业来讲，验证范围包括QC检验系统、生产系统、仓储运输系统和辅助公用系统。以一个新建项目为例，通常应首先完成QC检验系统验证和辅助公用系统验证，之后进行生产系统验证，最后完成仓储运输系统验证。
以验证对象划分，验证范围包括厂房设施和空调系统、制药用水和制药用气等洁净公用系统、计算机化系统、分析仪器、分析方法、工艺及辅助设备、生产工艺、包装工艺、清洁程序和运输程序等；概括来讲，一般可分为两大类：设备类系统和产品工艺程序。本小节的验证流程和验证活动介绍将基于设备类系统和产品工艺程序的生命周期展开。
图1-2-1为验证对象分类。图1-2-1 验证对象分类1.2.1 基于设备类系统生命周期的验证流程
设备类系统包括工艺及辅助设备、厂房设施、空调系统、分析仪器、制药用水和制药用气等公用系统。对于设备类系统验证，全球药监机构的通行做法主要依据ISPE Baseline 5《调试和确认》和ISPE GPG《基于风险管理的调试和确认》进行。
设备类系统验证和系统本身生命周期密切相关，始于需求和设计阶段，涵盖设计、采购、建造、确认、使用维护，直到终止退役，大体可分为以下3个阶段。（1）设计阶段 设计阶段验证相关活动包括用户需求说明、系统影响性评估、软硬件评估、Part11适用性评估、部件关键性评估、设计确认等。（2）评价阶段 评价阶段验证相关活动包括调试［包括工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）］、安装确认、运行确认、性能确认等。（3）运行维护阶段 运行维护阶段主要进行验证状态维护，相关活动包括：偏差管理、变更控制、校准管理、预防性维护保养、人员培训等；应定期进行验证状态评估和再验证测试，再验证测试应基于风险评估确定测试项目。设备/系统停用或退役前也应进行验证状态评估，必要时进行验证测试，确定最后一个周期设备/系统是否满足要求。
图1-2-2为典型的设备类系统验证生命周期流程图。图1-2-2 设备类系统验证生命周期流程图
计算机化系统本质上也属于设备类系统，但由于计算机化系统专业属性强，企业用户往往难以正确地识别其潜在的风险，并且根据供应商能力水平的不同，造成风险定级以及管控的困难，计算机化系统验证生命周期有其自身的特点。本小节仅介绍设备类系统的通用验证流程和活动，计算机化系统专属验证活动将在本书第3章进行介绍。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]