作者：李建章
出版社：人民卫生出版社
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脑小血管病诊断与治疗试读：
前言
在近20年中，脑血管病的防治取得了较大成就，尤其是影像技术的发展对其诊断、介入及手术治疗均起到了极大的推动作用，这主要集中在颅内外大血管卒中领域；相反约占卒中1/4～1/3的脑小血管病并未引起研究者及临床工作者重视。脑小血管病，是指脑血管内径小于400µm的包括小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉病变所导致的一大组疾病，如CADASIL、CARASIL、Fabry等一组遗传性小血管病；皮质下缺血性脑血管、Sneddon 综合征等小动脉病；单纯皮质静脉及深静脉系统血栓形成等小静脉病；Susac综合征等微血管病；以及微出血、可逆性后部白质脑病综合征、ANCA相关性脑血管炎等，并未能为临床医生广泛认识，更未能在防治上取得进展。脑淀粉样血管病所导致脑出血的凶险性；对伴有微出血疾病的抗凝、抗血小板治疗会带来的大麻烦；小血管病变所致的“静息性卒中”、白质脱髓鞘等造成的认知障碍和痴呆越来越多等众多问题亟待重新认识。因此近年来在国际、国内脑血管病会议上，“小血管病大问题”“小血管病大麻烦”的呼声越来越高，麻烦在于患病率高：我国现有卒中患者约950万，而小血管病患者就有3750万；脑微出血病变大于一处的患者卒中相关死亡率是无微出血患者的6倍；血管性痴呆人群中50%以上有脑小血管病；老年期抑郁者中1/3为脑小血管病等。问题的严重性，并未被目前工作在第一线的临床医师充分了解，甚至有的根本就不认识，临床误诊误治现象广泛存在。
基于上述情况，本书对主要脑小血管病，从定义、病因、病理、发病机制、临床表现、诊断标准、影像学表现及防治等进行了较为全面的描述，并结合临床上遇到的一些实际病例做了说明。全书共10章，约46万字，图片115组，文、图对照颇为鲜明，能让读者有较大获益。相信本书的出版，对脑小血管病的检出及防治将会有较大的提高与推动，使患者受益。
由于水平有限，内容可能有错，病例选择可能不当，敬请指导。李建章2016年2月于郑州第一章 总 论第一节 脑缺血后的微循环障碍【脑微循环概念】
脑的微循环是指外径在300µm（内径100µm）以内的血管系统，即毛细血管和它连接的微动脉及微静脉，是循环系统的基层结构，其基本功能是向全身各个脏器组织运送O及营养物质，排泄代谢产2物，并且调节组织内液和血管内液，对维持组织器官功能和内环境的平衡起重要作用，健全的微循环功能是保证体内重要脏器执行正常功能的前提。
典型的微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、通血毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉等部分组成。微动脉管壁有环形平滑肌，其收缩和舒张可控制微血管的血流量。微动脉分支成为管径更细的后微动脉，每根后微动脉向一支或数支真毛细血管供血，在真毛细血管的起始端常有1～2个平滑肌细胞形成毛细血管前括约肌，该括约肌的收缩程度决定进入真毛细血管的血流量。真毛细血管属交换血管。真毛细血管的血液经微静脉进入静脉，最细的微静脉管径约20～30µm，微静脉的舒缩状态可影响毛细血管血压，从而影响毛细血管处的液体交换和静脉回心血量。在微动脉与微静脉之间还可通过直捷通路和动-静脉短路发生沟通。静脉系统属容量血管，数量多、管壁薄、容量大，在静息状态下容纳全身循环血量的60%～70%。【微循环障碍原因】
脑梗死时首先发生微循环障碍，引起微循环障碍的原因，大体可分为以下几点。
1.血管外因素
主要为有效微血管数目减少。动物实验表明：缺血中心区有效微血管数目的减少在缺血0.5小时基本已达高峰。缺血半暗带区，有效微血管数目从缺血0.5小时至4小时呈阶梯式进行性下降，4小时时达低谷。有人认为局部脑梗死引起全脑微循环障碍。微血管数目减少原因：一是脑水肿压迫周围脑组织及血管；二是胶质细胞水肿，压迫微血管。由此看来，脑缺血后，即时脱水降颅压以减轻对微血管压迫；即时升高血压以增加脑灌注的治疗，可使治疗药物最大限度抵达缺血区，可有效改善缺血区微循环，减轻脑损害。实验研究也发现：缺血后即刻升高血压20%～30%能使梗死灶体积减小66%～75%，缺血1小时及2小时升压使梗死体积分别减少58%～60%和47%～52%。
2.血管壁
主要指血脑屏障（BBB）。BBB是脑微循环的主要结构及功能基础，由三部分组成，血管内皮细胞及其紧密连接、基底膜、星形胶质细胞足突。它在生理状态下为脑组织提供营养代谢，在脑梗死的损伤机制中又具有核心作用。其中以内皮细胞介导的微循环障碍最重要。2内皮细胞构成广泛的微血管网络，其总面积约为7m，重量约为1kg。①内皮细胞从机械性防御结构看，微血管压力及流量的改变使内皮细胞基底膜增厚，微血管硬化，从而限制其最大舒张能力，导致自身调节机制紊乱。②内皮细胞是体内最大的“内分泌器官”，缺血缺氧、自由基等，可使内皮细胞激活，并分泌一系列活性物质，如内皮性一氧化氮、内皮素、依前列醇（前列环素）等。脑缺血产生的TXA2、凝血酶、血小板活化因子、白三烯，血管周围神经游离的去甲肾上腺素和神经肽Y等均可作用于内皮细胞和血管平滑肌，使脑血管收缩，导致微循环障碍。③脑缺血或再灌注时产生的自由基可促使内皮细胞向凝固性变化。④内皮细胞表面P-celectine的出现和ICAM-1等黏附分子的表达，可促使血小板直接黏附于内皮细胞上并向组织内移行，加重微循环障碍。梗死后，脑微血管基底膜的Ⅳ型胶原、层连蛋白、纤维连接蛋白的含量明显减少，在缺血后1小时皮质下微血管的Ⅵ型胶原已开始弥散，4小时时已经检测不到其表达，提示基底膜受到破坏。基底膜损害原因：①纤溶酶可降解层连蛋白和纤维连接蛋白；②基质金属蛋白酶家族（MMPs），尤其MMP-2（明胶酶A）和MMP-9（明胶酶B）能分解Ⅳ型胶原蛋白；③白细胞进入血管周围间质，直接损伤基底膜。BBB破坏，可导致血管通透性增加等一系列损害。
3.血管内因素
主要为：（1）微小血栓的形成：
①血小板在β-血小板球蛋白、ADP、血小板活化因子等因素的作用下被活化，通过自身的GPⅡb/Ⅲa整合素受体而相互聚合；同时，大量凝血酶产生，在活化的血小板诱导下，在微循环内纤维蛋白原形成纤维蛋白并沉积。②在血管内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的作用下，血液中的红细胞、白细胞、血小板和纤维蛋白一起沉积，从而形成微小血栓，阻塞微循环。（2）白细胞聚集：
研究发现缺血30分钟中性粒细胞集聚，约12小时后达高峰，24小时后浸润脑实质。缺血后，内皮细胞可产生肿瘤坏死因-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等白细胞趋化因子，促使白细胞和内皮细胞表达大量的黏附分子（P-celectine的出现和ICAM-1等），导致白细胞黏附、聚集。白细胞黏附后，由于其变形能力差，加重血液黏稠度和血流动力学异常，从而引起毛细血管机械性填塞、微循环障碍。【微循环障碍危害及治疗】
脑微循环障碍可导致：①无复流现象：指脑缺血再灌注后在微小血管床内未能被示踪剂再灌注的状态。其造成的组织损伤实际上是缺血在时间上的延续和程度上的叠加。②低灌注状态：亦称低血流状态。主要是指在病因的作用下，体内的重要脏器微循环血流灌注在短时间内急剧降低，从而在临床上出现一系列低灌注引起的症状和体征。③迟发性脑缺血后低灌注：指继脑缺血再灌注一过性反应性充血后持续再灌注1～4小时出现的脑血流低下状态。再灌注损伤：能导致进一步的组织损伤与功能障碍。
微循环障碍的药物治疗，详见脑缺血治疗现状。第二节 脑缺血与自由基
自由基是指电子轨道上含有一个或多个不配对电子的原子、分子或基团的总称，可分为：①氧自由基系列，在生物体内占绝大多数，1主要包括单线态氧（O），超氧阴离子（O-），过氧化氢22（HO），羟自由基（·OH），过羟自由基，一氧化氮，过氧亚硝酸阴22离子等。其中最具毒性损害的是：羟自由基：可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类；单线态氧：启动连锁反应、使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。②脂质自由基系列，是由氧自由基与多聚不饱和脂肪酸生成的中间代谢产物，包括脂自由基，脂氧自由基，脂过氧自由基等。
生理状态下，人体在代谢过程中也产生一定量的自由基，但人体也存在相应的自由基清除系统，如：①超氧化物歧化酶（SOD）；②过氧化氢酶和过氧化物酶（POO），③谷胱甘肽过氧化物酶等，防止或修饰自由基损伤，二者处于动态平衡。【脑缺血时自由基大量产生】
在脑缺血等病理情况下，自由基产生增多，抗自由基系统活性及量减少，动态平衡被破坏，并启动自由基连锁反应，迅速攻击生物膜的脂类、糖、蛋白质和细胞内核酸，造成组织损伤。在脑缺血时自由基可大量产生的主要途径是：
1.花生四烯酸代谢相关酶系统
见图1-2-1。图1-2-1 花生四烯酸代谢相关酶系统
2.黄嘌呤氧化酶源性氧自由基生成
见图1-2-2。
3.金属离子
脑组织中富含游离铁、铜离子，其活性强，具有催化自由基生成作用：①活性铁作为激动剂，可激活稳定状态下的O生成O-；②铁22作为催化剂，可催化Haber-Weiss反应形成羟基；③铁催化Fenton反应产生羟基，强化自由基损害；④活性铁可直接催化脂质过氧化链式反应中的脂质过氧化物（ROOH）生成脂烷过氧化物自由基（ROO-），加重级联放大反应损害。铁离子可使级联放大反应速度增35加10～10倍。铜的催化作用比铁离子强10～60倍。图1-2-2 黄嘌呤氧化酶源性氧自由基生成
4.一氧化氮
脑缺血时NO生成增多，①NO能介导兴奋性氨基酸毒性，产生自由基；②NO作用于不含血红素基团的铁蛋白，促使运铁素释放游离铁，促进自由基生成；③NO和O-二者反应生成亚硝基过氧化物2（ONOO—）并降解成羟基和二氧化氮自由基（NO-）。2
5.线粒体与自由基
见图1-2-3。
6.白细胞系统
见图1-2-4。图1-2-3 线粒体源性自由基生成系统图1-2-4 白细胞源性自由基系统
7.其他 如内皮素：脑缺血时脑组织和血浆中内皮素增加，它可①刺激磷脂酶A2使膜磷脂降解，产生花生四烯酸等一系列反应生成自由基；②内皮素与其受体结合后激活磷脂酶C，使磷脂酰肌醇水解产生三磷酸肌醇和二磷酸甘油，前者增加细胞内钙库的钙离子释放，进一步激活钙依赖性蛋白酶，促使自由基产生；后者激活蛋白激酶产生自由基。在缺氧时，缺血区神经元末梢释放NA及多巴胺-β-脱氢酶，儿茶酚胺在被单胺氧化酶降解过程中伴有大量电子产生。【自由基损伤机制】
在病理情况下，一则自由基大量产生，二则清除自由基的酶活性降低，剂量减少，不足以清除自由基，使自由基在体内蓄积，可产生众多损害。
1.自由基对细胞膜的损害 主要通过以下途径：①脂质过氧化：细胞膜内含有丰富脂类物质，自由基尤其氧自由基与膜内的多价不饱和脂肪酸具有高度亲和力，一旦结合便生成多种脂质过氧化物，如环过氧化物、表过氧化物、内过氧化物、聚过氧化物等，损害细胞膜；②胆固醇破坏：胆固醇是细胞膜的成分之一，又是抗氧化剂，被誉为自由基的“清道夫”，在脑缺血时细胞膜内的胆固醇含量耗竭，其结果一则引起细胞膜功能障碍，二则自由基反应毫不受抑制的进行，加重膜损害；③自由基可通过与细胞膜中的酶、受体、碳水化合物发生共价键结合，改变膜的结构，损害膜功能。
细胞膜损害后最终可导致：①膜中的多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失调，改变了膜的液态性、流动性、通透性，使膜离子运转失常，膜功能紊乱；②影响膜内酶类和受体的活性及功能；③导致细胞膜形成新的离子通道，该通道对钙离子有特殊通透性，引起细胞质内和线粒体内钙超载；④促进细胞膜上的蛋白质与磷脂交联，引起蛋白质不可逆性抑制，促进衰老、动脉硬化。总之，自由基不仅引起膜功能紊乱，同时可造成生物膜结构破坏，导致细胞发生不可逆损害。
2.自由基对细胞内部结构的损害 自由基可通过共价键结合攻击细胞内蛋白质，使其破坏，许多酶的活性丧失，具体表现为：①自由基可使核酸DNA、RNA链断裂，还可损害碱基修饰产物，引起细胞突变和致癌。②自由基可使溶酶体膜受损释放溶酶体酶，使细胞内许多底物受到有害水解。③自由基破坏线粒体，使能量产生受损。
3.自由基对血管的损害 血管内皮细胞中含有比其他细胞更多的黄嘌呤氧化酶，它以基态氧作为电子供体，分解一分子次黄嘌呤就产生一个O-，因此在再灌注时，脑血管是自由基最先攻击和损害最严2重的组织，从而导致：①血管平滑肌松弛，血管扩张、麻痹；②血管内皮细胞、平滑肌细胞、弹力纤维变性、水肿、坏死，血管壁肿胀或塌陷；③血管对大分子物质通透性增加；④血小板在血管壁上聚集，巨噬细胞在血管内堆积，并释放毒性物质。
血管损伤的结局是导致微循环障碍，甚至出现无再流现象，其原因：①自由基损害内皮细胞，使其肿胀；②脑缺血时中性粒细胞聚集激活，一则可产生大量自由基，加重自由基损害；二则可释放白细胞趋化因子如白三烯等，又可引起大量中性粒细胞进一步聚集，堵塞微循环；③血管通透性增加，血浆外渗到组织间隙，组织压增加，压迫毛细血管；④血浆外渗，血液浓缩，黏度增加，红细胞变形能力降低而聚集，血小板聚集，形成红色或白色血栓。
4.在自由基损害中，白质损害重，这是因白质与灰质不同，白质脂肪含量是55%，其中白质髓鞘中脂肪含量为70%，灰质脂肪含量是30%，脂肪多易受脂质过氧化损害；白质少突胶质细胞体及髓鞘中含铁量大，通过Fenton反应及Haber-Weiss反应产生羟自由基多，损害重。
5.在自由基损伤中，脑脊髓易受损害，这是因为：①神经元和胶质细胞膜中脂质丰富，富含胆固醇和不饱和脂肪酸，易受自由基损害；②脑细胞清除自由基能力差。含有中等量SOD和谷胱甘肽过氧化物酶，缺乏过氧化氢酶或其酶活性较低，谷胱甘肽及维生素E含量也少；③脑组织中含有较多催化自由基生成的铁离子，尤其二价铁；④脑组3+织中含有高浓度的维生素C，当缺血时铁离子释放，Fe与维生素C作用可生成羟基；⑤神经元内含有大量溶酶体，其脂性膜易受自由基损害，使其内的各种水解酶释放到神经元胞质内，损害神经元。
6.脑梗死时，在血流恢复灌注时脑损害加重，这是因为：①急性脑梗死血流未恢复灌注的缺血期（完全缺血期），氧及其他代谢底物被很快耗竭，O-产生受限，不足以启动剧烈的自由基连锁反应，自2由基损害轻；②恢复灌注后氧供增加，但由于再灌注前严重和长期缺血，细胞器已发生不可逆损伤，不能进行正常能量代谢，氧不能被充分利用，而在一系列自由基生成酶等催化下（如在黄嘌呤氧化酶作用下）生成大量自由基；③再灌注后钙离子超载加重，可激活蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，提高黄嘌呤氧化酶的活性，促进自由基生成；④恢复灌注后，可使缺血期因氧耗竭而停滞的烷自由基，向脂质过氧化物自由基转化，造成新的恶性循环。
7.大量自由基蓄积，可启动自由基连锁反应（图1-2-5），加重损害。图1-2-5 自由基连锁反应第三节 脑缺血与线粒体【线粒体结构与功能】
细胞由细胞膜、细胞质和细胞核三部分组成，细胞核在一定程度上控制着细胞的代谢、生长、分化和繁殖等活动。细胞质中含有：线粒体、高尔基复合体、内质网、溶酶体、核糖体、骨架系统等众多细胞器。
线粒体是由两层单位膜（外膜和内膜）围成的封闭囊状结构（图1-3-1），是一种半自主细胞器，在所有的细胞器中，线粒体的结构和功能非常特殊。图1-3-1 线粒体结构示意图
外膜是包围在线粒体外表面的一层单位膜，厚6～7nm，其内含有孔蛋白（通道蛋白），围成筒状圆柱体，中央有小孔，通透性较强，允许分子量为10 000以内的物质自由通过。
内膜厚5～6nm，内膜组成比外膜复杂，它的组成成分与其他生物膜不同，内膜的膜脂成分中含有较多的心磷脂和神经酰胺；内膜中含有呼吸链酶组，通过呼吸链，线粒体基质内产生的还原当量物被氧化，同时形成跨线粒体内膜的质子梯度，这种质子梯度是推动氧化磷酸化的动力；内膜的通透性很差并有高度选择性，借助载体蛋白控制内外物质的交换。
内膜向内凹陷形成嵴，嵴内的空隙称嵴内腔，嵴与嵴之间的腔称嵴间腔。这些结构特点使得线粒体成为细胞质中一个相对独立的细胞结构。
嵴间腔又称基质室，其中充满凝胶状线粒体基质。①在基质中存在着与三羧酸循环、脂肪酸和丙酮酸氧化等有关的酶系。②基质是丙酮酸分解成乙酰辅酶A，是进行三羧酸循环的场所，也是细胞利用乙酰辅酶A合成脂肪酸和胆固醇的重要场所。③基质中还有原核型的核糖体（70s的核糖体）和拷贝数不等的线粒体DNA。因此，在线粒体内能进行蛋白质合成和DNA复制、转录等生命活动。
线粒体内含有糖、脂肪、氨基酸等能源物质，是细胞的一个主要代谢场所：①糖酵解产生的丙酮酸在这里彻底分解成二氧化碳和水；②链脂肪酸在这里进行β氧化，产生的乙酰辅酶A也在这里最后彻底分解；③脂肪酸、胆固醇在这里合成；④更重要的是三羧酸循环在线粒体基质内进行，氧化磷酸化在线粒体内膜上进行，氧化磷酸化的关键装置是基粒（ATP复合体），线粒体内膜上的呼吸链酶组是由5个酶复合体（Ⅰ～Ⅴ）组成。复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ组成主要的呼吸链，催化尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化，复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组成另一条呼吸链，催化琥珀酸的氧化。这两条呼吸链可以接受在代谢过程中代谢物脱下的氢和电子，经过复合体的传递，最后传给氧气生成水。在电子传递过程中释放出能量，使二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，一分子葡萄糖彻底氧化能生成38个或36个ATP，以维持机体细胞代谢、分裂增殖、信息传递和离子转运等活动。机体吸入的氧80%～90%均被线粒体利用，机体内95%的ATP都是在线粒体内产生，故称线粒体是机体细胞的“动力工厂”。
线粒体功能异常与众多疾病有关，见图1-3-2。图1-3-2 线粒体与疾病【脑缺血缺氧时的线粒体】
不同部位、不同类型的神经细胞对缺血缺氧的易损性不同：大脑的小锥体细胞在缺血8分钟死亡；小脑中的梨状神经元在13分钟后死亡；延髓和脊髓的神经元死亡时间分别是20～30分钟和45～60分钟；交感神经节细胞的死亡时间最长可达3.5小时。在同一脑皮质内神经细胞对缺血缺氧也有不同的敏感性，如在大脑皮质中以Ⅲ～Ⅴ层损伤最重，这可能与不同细胞内能量代谢酶活性有关。
线粒体对缺血缺氧最敏感，是神经细胞损伤的最先发生变化部位之一。大量研究发现，脑缺血时线粒体的变化主要表现为：
1.线粒体超微结构改变
①正常时线粒体大量存在于胞质内，呈杆状，椭圆形，嵴排列整齐；②大脑中动脉阻塞缺血2小时，线粒体轻度肿胀；③缺血4小时，线粒体肿胀，嵴断裂，溶解，消失；④缺血12小时，线粒体损伤严重，数量减少，出现胞质空泡化；⑤缺血24小时，线粒体减少，消失，胞质空泡化，大量神经元受损。
2.呼吸链的变化
脑缺血时，线粒体内的细胞色素C 大多游离到胞浆中，从而氧端清除自由基的电子漏减少，造成氧自由基产生增多，导致呼吸链本身的酶复合物Ⅰ和Ⅱ活性均明显下降。
3.膜流动性降低
磷脂是线粒体膜的主要组成部分，与线粒体ATP合成及膜的流动性密切相关。在脑缺血和低糖低氧损伤时，线粒体磷脂成分含量变化，可引起膜流动性降低；大鼠缺血20分钟，线粒体主要磷脂含量下降，膜流动性降低；再灌流1小时，主要磷脂含量和膜流动性降至最低，随着再灌注时间的延长，逐渐恢复。
4.线粒体酶活性降低
氧化磷酸化系统是线粒体合成ATP的关键部位，由5个酶复合物组成。研究发现：脑缺血时线粒体复合酶Ⅳ活性显著降低，再灌注后恢复正常；成年大鼠脑缺血15分钟后线粒体复合物Ⅰ活性降低，再灌注30分钟后其活性有所恢复；复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ在缺血时未见活性显著降低，再灌注后，三者活性均降低，推测为再灌注时大量自由基产生所致。
5.线粒体DNA表达紊乱
缺血早期海马CAI区线粒体mRNA水平和部分由线粒体编码的线粒体蛋白活性下降，影响mtDNA表达，进而出现线粒体能量代谢障碍。
总之，在脑缺血缺氧时、并随着时间的延伸，线粒体变化可表现为四种形式及两个病理阶段：四种变化为：①线粒体呈局灶性破坏，但尚存部分嵴及双层膜；②线粒体极度肿胀，最终变成大囊泡；③线粒体的内含物碎裂，形成单个颗粒；④线粒体聚集成致密的嗜锇性细胞器，亦称暗线粒体。两个病理阶段为：①反应期，此期主要是合成蛋白质的细胞器，依赖所储存的能量进行代偿的过程，表现为粗面内质网的脱颗粒、内质网粗面与滑面池的扩张、高尔基体肿胀等；②破坏期，此时机体所储存的能量已无法满足正常代谢需要，在细胞质中出现大小不等囊泡、膜性复合物及类髓质样小体等结构，说明细胞器已遭到严重的破坏，最终导致细胞解体。【脑缺血线粒体损伤的机制】
1.钙超载 线粒体是细胞内主要的钙库，对细胞内钙水平起着重2+要的调节作用。正常时线粒体具有完善的Ca摄取、释放系统，可2+以敏感而快速地感受Ca信号，并作出恰当的反应，以维持生理状态下能量生成与利用平衡。脑缺血时，细胞ATP含量迅速降低，大量2+2+2+Ca从细胞外向细胞内转移，细胞内Ca和线粒体内Ca大量聚积，钙超载使磷脂酶激活，磷脂分解，造成内膜结构受损，从而使线粒体氧化磷酸化作用减弱或停止。
2.线粒体酶活性降低 脑缺血后，线粒体酶活性降低原因很多，如：①缺血后自由基生成增多；②缺血后线粒体呼吸功能降低；③ATP的产生减少；④缺血后线粒体内膜通透性增高及ATP酶蛋白结构和（或）ADP/ATP移位体的改变等。酶活性的改变影响线粒体功能，最终可导致细胞死亡。
3.脑缺血导致神经元内的兴奋性氨基酸如Glu大量释放。兴奋性氨基酸对神经元的损害作用，部分是通过损伤线粒体实现的。
4.自由基损害 在缺血和再灌注条件下，神经元内产生大量自由基、活性氧等，造成线粒体膜脂质过氧化、蛋白质硝化，引起线粒体膜结构和电子传递链酶复合物等损伤。【线粒体损伤后对脑的影响】
近年来研究发现，线粒体在整合各种死亡信号刺激、决定细胞命运的过程中起着枢纽的作用。线粒体损伤后，对脑可通过多种途径产生影响，如通过释放细胞色素C及其他凋亡相关启动因子caspase蛋白酶级联反应，诱导细胞凋亡；也可通过过度产生自由基、呼吸链电子传递的破坏和ATP产生的障碍，诱导细胞坏死性死亡；线粒体中产生能量逐渐减少，细胞内钙超载，进一步损害线粒体，最终导致细胞能量危象和细胞死亡。总之，线粒体功能障碍是导致脑缺血直接损伤和迟发性神经元坏死的主要原因，同时也是启动细胞凋亡的关键因素。第四节 皮质层状坏死
脑皮质层 状 坏死（cortical laminar necrosis，CLN），也称假 层状坏死（pseudolaminar necrosis），神经病理学定义为一个或多个脑皮质层的局灶性或弥漫性坏死，可发生在不同年龄，见于多种原因造成的中枢神经系统氧和（或）糖的摄取障碍以及脑能量代谢的遗传性或后天性缺陷异常。MRI的临床应用，使CLN不再是一个组织病理学名词，它具有诊断、鉴别诊断以及确定脑损伤部位和程度的重要作用。【病理】
脑皮质层状坏死是一种特殊类型的皮质坏死，常常是各种原因引起的严重缺氧缺血所致，在组织病理学上，它是一种泛坏死（pan-necrosis），包括受累区域的神经元、神经胶质和血管等的全部死亡，主要包括神经元缺血性改变、胶质反应和富脂肪巨噬细胞的层状沉积。【发病机制】
机制不清楚，存在两种学说：
1.血管学说
认为这种层状坏死分布符合大脑皮质的毛细血管分布形式，即认为大脑皮质毛细血管是按层状分布的，其形态异常或功能失调会影响神经组织的供血和供氧，引起脑皮质的神经元损伤。
2.异感学说
认为CLN可能是一种选择性神经元坏死。不同区域灰质的不同类型神经元有着不同的化学结构、受体和神经递质等，对不同因素如缺氧、兴奋性氨基酸等的耐受和反应不同，灰质对缺血性损伤的耐受性明显不如白质。灰质分为6层，第3层最易受缺氧和缺糖的损害，第5层和第6层次之，第2层和第4层耐受性强，层状坏死常累及大脑皮质第3、5、6层，所以CLN主要累及灰质，可以累及1层或多层，或累及1个或多个脑叶皮质。累及部位以脑沟的两侧和底部的皮质明显，比脑回表面的皮质重。目前认为这两种学说在CLN的发生中共同起作用。
CLN是一种进展和连续的病理学过程，在不同的时期和组织学阶段，其形态不同。最初是神经元的缺失，随后出现神经胶质增生，有时伴有海绵样变，以后出现组织软化伴残余血管瘢痕，最终整个组织坏死。【影像学特征】
CLN好发于顶、枕、颞叶皮质的分水岭区，亦可累及基底核、丘脑、海马、桥小脑，影像表现具有特征性，且随时间而发生变化。
1.在病程的急性期，MRI平扫常无明显异常或T1信号稍高，DWI在发病早期24小时内即可显示皮质高或稍高信号，对诊断缺血缺氧性脑病引起的CLN有重要意义。
2.发病两周后，T1上皮质区呈高信号，起病1～2个月达到峰值，高信号更明显，3个月以后开始消退，但偶尔可持续长达1.5年；T2虽亦呈层状高信号改变，但由于病变周围脑脊液高信号的影响，其高信号影常难以显示；FLAIR像上呈高信号，由于抑制病变周围脑脊液，能更好地显示脑皮质信号改变，且在发病1个月时更明显，此时即使皮质短T1信号消失后，FLAIR高信号仍可持续1年左右。高信号为沿脑皮质层状分布，在脑沟两侧和底部皮质比表面皮质脑回明显。增强T1病变区大脑皮质强化，呈线样、脑回样强化，在发病后1～2个月时最为明显，个别在5个月时仍能见到。
关于T1WI高信号出现的机制：认为T1WI高信号并不是由常见的正铁血红蛋白或出血、钙化等因素引起，而是反应性胶质细胞增生和富含脂肪的巨噬细胞沉积所致；另外泛坏死引起蛋白质的降解，高浓度的蛋白质和其他大分子通过限制水分子的运动，增强了“弛豫性”，引起T1弛豫时间缩短。还有在脑梗死后T1高信号的出现，可能与脑血流的重建和再灌注有关。
3.CLN在PDWI显示的高信号，可能是由于反应性脑组织的活动质子增加所致。
4.CT检查无出血或钙化，MRI也未显示出血。
5.SWI对微量出血有独特的敏感性，特别适合鉴别CLN和出血性梗死：有出血时局部呈低信号，CLN病例大部分不存在出血（极少数可合并斑点状出血），故无低信号表现。SWI还可区分乏氧性脑病及脑梗死。乏氧性脑病可见脑沟两侧脑回样高信号，表示有选择性的神经元死亡。脑梗死则表现为线、点样高信号。梗死后出血T1WI高信号，常在血管闭塞后2小时至2周内出现，易发生于灰质，特别是脑沟深部的皮质，典型表现为脑回样、波浪状或线状高密度，无沿脑皮质层状分布特点。
总之，T1WI呈边缘清楚的、沿脑沟两侧的脑皮质呈层状分布的高信号和长时间的FLAIR 高信号是本病在MRI上的特异征象。【皮质层状坏死常见疾病】
其发病可能与各种原因所致皮质缺血缺氧、细胞能量代谢衰竭相关。因此常见于：脑梗死、低血糖、癫痫持续状态、脑外伤、免疫抑制剂的使用、放化疗、肾上腺危象、肝性脑病、线粒体脑肌病、脑膜炎等导致的皮质缺血缺氧、细胞能量代谢衰竭（图1-4-1、图1-4-2）。据统计35年间139篇与CLN相关的文章，发现前三位病因分别是脑缺血、脑缺氧、线粒体异常导致的卒中样发作，虽然病因各异，但最终导致脑部的病理改变具有一致性，与脑皮质结构有关。
脑梗死患者MRI T1上可出现高信号，而同时的CT上无高密度。Boyko等报道2例脑梗死的病人MRI T1上皮质呈脑回状高信号，尸检证实为皮质层状坏死；Komiyama等报告16例脑梗死后皮质区出现短T1信号，认为发生机制也可能是皮质层状坏死；Fujioka等报道4例TIA病人在发病后7天到23个月行系列CT和MRI检查，发现基底核和大脑皮质出现迟发性的缺血性短T1信号，而CT无异常；蒋元文等回顾性分析105例脑梗死灶直径>2cm 脑梗死患者的MRI资料，扫描时病程在1～120天，结果出现短T1信号者占48.57%，短T1信号最早见于发病后3天内，高峰期为发病后7～30天，其产生的病理生理学机制可能为再灌注损伤、皮质层状坏死。图1-4-1 皮质层状坏死。患者，男，8岁，缺氧性脑病继发癫痫，伴皮质层状坏死图1-4-2 皮质层状坏死。患者，女，24岁，以癫痫发作就诊。查体：智力稍差，双眼弱视，余神经系统无明显异常。影像示胼胝体发育异常；双侧侧脑室后角区白质发育不良；局部脑皮质萎缩伴皮质层状坏死图1-4-3 脑梗死后脑萎缩伴皮质层状坏死
层状坏死是线粒体脑肌病影像学特征性表现之一，在MELAS卒中样发作中，层状坏死的机制尚不完全清楚，目前主要的有两种学说：一是线粒体血管病（mitochondrial angiopathy）学说，二是非缺血性神经血管细胞学说（neurovascular cellular mechanisms）。线粒体血管病学说最早由Ohama提出，其理论基础是：线粒体脑肌病患者软脑膜及颅内的小动脉内皮细胞、平滑肌细胞内常常存在大量功能异常的线粒体，因为这些血管与脑血流自动调节密切相关，因此推测线粒体血管病变可导致血管紧张度异常，局部缺血、卒中样发作。非缺血性神经血管细胞学说由Iizuka和Sakai提出，该学说认为：神经元内的线粒体结构、功能异常导致细胞膜钠-钾ATP酶功能低下，细胞离子稳态遭到破坏，神经元过度兴奋，临床表现为头痛、癫痫、发作性视觉症状，由于神经元过度兴奋消耗大量ATP，加剧脑组织的能量不足，神经细胞进而从兴奋状态转为抑制状态，临床上表现为神经功能缺失症状，有些细胞对低能量状态耐受性差，结构功能严重受损，病理、影像学上表现为层状坏死。同时，血管内皮细胞线粒体功能异常导致血管通透性升高，加重了神经细胞内外离子的不均匀分布。
线粒体脑肌病患者脑血管形态研究较少，目前有两种研究发现：一为病变不累及Willis环和大脑前、中、后动脉主干，仅见于皮质病变区末梢小血管异常增多，并可见管腔大小不等，管壁厚薄不均。一为主要累及颅内较大血管，其次累及脑小血管，主要表现为局限性血管狭窄、小血管闭塞、血管分支减少。总之，提示，线粒体脑肌病常常合并有颅内动脉异常，并且有的血管异常与颅内病灶、层状坏死有相关性。【鉴别诊断】
CLN主要需与一些出血性疾病鉴别。蛛网膜下腔出血以颅内动脉瘤破裂最多见，表现为脑表面沟、侧裂池内密度增高；1周后MRI显示较好，T1上呈高信号；慢性期T2上出现含铁血黄素沉积形成低信号。脑淀粉样血管病合并出血主要累及皮质动脉，由于位置表浅，可以破入蛛网膜下腔，CT平扫呈脑回样或片状高密度，T1呈高信号。出血性脑梗死常出现在血管闭塞后2小时至2周内，容易发生于灰质，特别是脑沟深部的皮质，典型表现为脑回样、波浪状或线状高密度，T1上为高信号，出血也可以散在分布于整个梗死区。这类出血性疾病根据病史、临床表现、发病部位、并结合CT检查及特殊的MRI序列（如SWI、GRE），鉴别通常不难。CLN病例在CT及SWI、GRE上多无异常。出血性疾病则相反，CT上呈高密度影，SWI因存在有含铁血黄素而有低信号影。【预后】
CLN的出现常提示预后不良，在CLN后又出现迟发的进行性白质损害病变则提示预后更差。因此，早期正确诊断，对这一类患者的治疗及预后具有重要意义。第五节 易 栓 症【易栓症概念】
易栓症（thrombophilia）是指一类由于抗凝因子、凝血因子、纤溶蛋白，因为获得性或遗传性因素造成相关缺陷，导致体内凝血因子含量增高、活性增强，从而引起血液凝固性增高而容易发生血栓栓塞的疾病或状态。它由Egeberg在1965年提出，它与血栓前状态或高凝状态具有近似性，但易栓症是着重血浆相关因子的改变（凝血因子的升高，抗凝因子和纤溶活性的降低）；后二者含义更广泛，包括血管内皮损伤、血流动力学和凝血相关因子异常的综合作用。
易栓症分为遗传性易栓症和获得性易栓症两类（表1-5-1）。
在遗传性易栓症中，我国发生率较高的因子主要有：抗凝血酶（AT）缺陷、蛋白C缺陷和蛋白S缺陷；凝血因子Ⅷ水平升高。表1-5-1 易栓症分类
易栓症者主要引起静脉血栓栓塞，但近年来遗传性易栓症与动脉血栓栓塞的关系也越来越受到重视（表1-5-2～表1-5-5）。表1-5-2 静脉血栓栓塞（VTE）的原发性危险因素表1-5-3 静脉血栓栓塞（VTE）的继发性危险因素表1-5-4 动脉血栓的原发性危险因素表1-5-5 易栓症血栓形成的直接因素
动脉血栓形成的环境因素：主要指不良生活习惯：饮食、吸烟、饮酒、运动等；由此引起的疾病如高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖，是脑卒中的主要危险因素。这些不良生活习惯与基因多态性共同作用，增加了脑卒中发生风险。同时存在2个或2个以上内外诱因就会导致血栓形成【易栓症的诊断】
1.主要为有反复发生静脉或动脉血栓形成或血栓栓塞史
以深部静脉血栓形成（DVT）多见，多发生在下肢静脉，其次为髂静脉、肠系膜静脉。下肢不对称性肿胀、疼痛和浅静脉曲张是下肢深静脉血栓的三大症状；但有些下肢静脉血栓可无明显症状，称“宿静型”。部分深静脉血栓可因栓子脱落而发生肺栓塞，出现胸闷、气促、咯血或突发晕厥甚至猝死。动脉血栓形成依据部位不同而出现各种症状。
2.首次发病年龄
多为中、老年（30～50岁），随着年龄增长、发病逐渐增多。
3.有自发发生或有诱发血栓形成、栓塞的因素
对有下列情况者要考虑易栓症：①自发性血栓形成；②轻度诱因（如妊娠、产后、久坐等）而致静脉血栓形成；③复发性血栓形成；④少见部位静脉血栓：下腔静脉、肠系膜静脉、脑静脉、肝静脉、深静脉等；⑤初发动脉或静脉血栓形成的年轻患者；⑥有静脉血栓形成家族史；⑦正规抗凝治疗中发生血栓；⑧习惯性流产和胎死宫内者或有其家族史者；⑨用双香豆素期间发生皮肤坏死；⑩新生儿暴发性紫癜。一般认为：有复发性血栓栓塞史者易栓症几率占50%；年龄在0～45岁以下而首次发生静脉血栓者，易栓症几率占9%；年龄在30岁以下发生动脉血栓者或新生儿原因不明的血栓形成者，易栓症的几率均高。
4.实验室检查结果对诊断有决定性作用
中国人群遗传性易栓因素与西方人群有显著差异，在我国包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶（AT）在内的生理性抗凝蛋白先天性缺陷最常见，因此应作为筛查重点，而活化蛋白C抵抗症（因子Ⅴ Leiden突变等）和凝血酶原G20210A突变在我国罕有报道；另外考虑到筛查花费大，目前仅推荐在高危人群（如有强烈家族史、较年轻的VTE患者）或存在抗凝蛋白缺陷的特殊临床表现者中进行。检测时机一般等到病情稳定后6个月或者停服抗凝治疗后2周，血栓发作急性期和抗凝治疗期间不宜做检查。D-二聚体对判断VTE具有良好的敏感性和阴性预测值（均>95%），但特异性和阳性预测值欠理想（50%左右），因此其升高虽不能确定VTE，但不升高，则基本可排除VTE，故可作为临床筛选试验。
2012年中华医学会血液学分会血栓与止血学组发表了易栓症诊断中国专家共识：
1.对遗传性易栓症筛查对象建议是：①发病年龄较轻（<50岁）；②有明确VTE家族史；③复发性VTE；④少见部位（如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等）的VTE；⑤特发性VTE（无诱因VTE）；⑥女性LI服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；⑦复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）；⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；⑨新生儿暴发性紫癜。
2.对抗磷脂抗体综合征（获得性易栓症）检测对象建议是：①无明确诱发因素的特发性VTE；②多次发生病理妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）；③年龄<50岁的缺血性脑卒中；④血栓事件伴不能解释的血小板减少和（或）体外依赖磷脂的凝血试验（如APTF、PT）凝固时间延长。抗磷脂抗体检测包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（ACL）和抗β-糖蛋白Ⅰ（β-GP Ⅰ）抗体。LA检测应在抗凝治22疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行。抗磷脂抗体作为抗磷脂抗体综合征的诊断条件之一，应至少一项抗磷脂抗体两次检测阳性，且两次检测至少间隔12周。【几个相关问题】
1.高同型半胱氨酸血症（hyper homocysteinemia）
是脑血管疾病的独立危险因素，是青年脑梗死、反复短暂性脑缺血发作和颈动脉重度狭窄、血栓形成的重要因素。
目前公认血浆同型半胱氨酸（HCY）正常范围为5～15µmol/L，16～30µmol/L为轻度升高，30～100µmol/L为中度升高，>100µmol/L为重度升高，高HCY血症患者脑卒中发生率为19%～42%，血HCY水平每升高4.7µmol/L，脑血管病事件增加20%～40%。
高HCY血症导致脑卒中的可能机制：血浆HCY水平升高：①可促使氧自由基生成，引起血管内皮细胞损伤；②可促使动脉平滑肌细胞增生，使血管壁增厚；③可增加血小板凝血恶烷的产生，激活血小板黏附和凝血因子活性，④促进凝血机制；可能作为一种血栓形成剂，影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性；⑤可干扰纤溶系统。这些因素分别或以不同形式组合共同促进动脉粥样硬化和血栓的发生。
维生素B增强其硫化，维生素B、叶酸增加再甲基化，均可使612血浆HCY浓度降低，有报道联合应用维生素B、维生素B能使95%612高HCY血症患者，总HCY浓度值降至正常范围，从而使心脑血管病发病率及病死率降低。
2.抗磷脂抗体综合征（APS）
是一种以反复的动脉、静脉血栓、习惯性流产、血小板减少及抗磷脂抗体持续阳性为主要特征的自身免疫性疾病。
抗磷脂抗体综合征分类：
按病因分：①原发性抗磷脂抗体综合征：临床上表现为原因不明的血栓、习惯性流产和持续抗磷脂抗体阳性者；②继发性抗磷脂抗体综合征：继发于多种疾病，其中以风湿病为主，如系统性红斑狼疮等结缔组织病；其次为病毒感染；其他还有支原体、螺旋体、原虫等感染；还可由淋巴瘤、白血病、各种实体瘤、药物等引起。
按抗体分：①狼疮性抗凝因子综合征：血狼疮细胞持续阳性，常引起静脉血栓；②抗心磷脂抗体综合征：血抗心磷脂抗体持续阳性，常引起动脉血栓；③混合性抗磷脂抗体综合征：血狼疮细胞与抗磷脂抗体同时阳性。
按临床症状分：Ⅰ型：以深静脉血栓为主，如上下肢末端、心、肝、肾、肠系膜静脉血栓和肺栓塞，发生率为46%；Ⅱ型：以动脉血栓为主，可发生于冠状、脾、肾、颈及周围动脉，发生率为21%；Ⅲ型：发生视网膜动脉、静脉和脑血栓，发生率为27%；Ⅳ型：有上述三型混合组成，较少见，发生率占5%；Ⅴ型：为胎儿丢失综合征，系胎盘血管血栓形成引起流产，故又称胎儿流产综合征。
抗磷脂抗体综合征诊断标准（表1-5-6～表1-5-8）表1-5-6 1988年Ashersen提出的原发性APS诊断标准（目前常用）表1-5-7 1989年Alarcon-Segovia提出的诊断标准表1-5-8 1998年Sapporo提出的诊断标准【病例】
患者，女，45岁，以左侧肢体麻木乏力6个月，复发加重19天住院。现病史：6月前无诱因出现左手麻木，肌力稍差，头MRI示脑梗死，治疗20余天痊愈出院。19天前再次出现左上肢阵发性麻木无力，每次发作持续3～5分钟，平均日发1～2次，最多日发3～4次，开始时左手尚能持物，反复发作后无力加重不能抬举，且伴右侧枕部搏动性疼痛，渐波及全头部，无恶心、呕吐。病情渐发展，左下肢也感无力来诊。既往史：发现血糖偏高3年，偏头痛病史多年，无高血压、心脏病等。
入院时查体：BP 125/75mmHg，神清语利，除左侧鼻唇沟稍浅、伸舌轻度左偏外，其余脑神经（-）；颈软，左侧肌张力稍高，肌+力左上肢2级、左下肢3级，腱反射亢进，巴宾斯基征阳性；右侧肢体肌张力、肌力、腱反射、病理征均正常；双侧浅感觉对称存在，二便正常。
辅助检查：血甘油三酯4.84mmol/L；凝血酶原时间9.5s（10～13），凝血酶原活动度125.6%（80%～120%），PT 国际标准化比值 0.83（0.9～1.15），纤维蛋白原 0.8g/L（2～4），凝血酶时间 21.4秒（15～20秒）；血沉13mm/h；乙肝及HIV检查正常；血管炎三项正常；免疫逐项检查正常；血浆蛋白 C 抗原含量（PC：Ag）78.2%（102.5%±20.1%）（低），蛋白 C 活性（PC：A）79.71%（100.24%±13.18%）（低），总蛋白S抗原含量（TPS：Ag）102.1%（96.6%±9.8%）（正常），游离蛋白 s抗原含量（FPS：Ag）99.4%（100.9%±11.6%）（正常）；彩超示右颈总动脉内膜稍厚。影像学表现如见图1-5-1。临床诊断：易栓症（蛋白C缺乏症）。【遗传性易栓症的防治】
1.预防治疗
目前认为对于血栓栓塞的高风险人群，需给予预防性抗凝治疗，控制国际标准化比率（INR）在2～3之间。这些高风险人群包括：（1）发生过两次及以上血栓栓塞者。（2）抗凝血酶缺陷或抗心磷脂抗体综合征患者发生过一次血栓栓塞者。（3）发生过一次致死性的血栓栓塞者（如极其严重的子痫前期，脑血管、肠系膜血管或门静脉血栓等）。（4）在一个不常见的部位发生血栓栓塞者（如肠系膜或脑静脉）。图1-5-1 蛋白C缺乏症A、B.DWI，示右侧多发性腔隙性梗死（类分水岭梗死）；C.MRA，示右侧颈内动脉未显影，大脑前中动脉显影良好；D.CTA，示右侧颈内动脉起始部闭塞（5）存在一种以上遗传性易栓症且曾发生过一次血栓栓塞者。（6）不管有无易栓症，对有静脉血栓栓塞病史的人，如处于手术、创伤、石膏固定或长期卧床等易发血栓状态时，不管有无易栓症均可考虑短期抗凝治疗以防血栓形成。（7）有易栓症而无临床表现，但有家系血栓史者，在处于上述易发血栓状态时，也可考虑短期给予预防性抗凝治疗。
对有遗传性易栓症患者，如果家族成员中未发生过血栓栓塞事件，一般不需进行预防性抗凝治疗，因抗凝治疗造成的严重出血危险性已超过预防的益处。
2.对已发血栓患者的治疗
急性期治疗主要是控制血栓进展，纠正血流动力学异常。一般而言，有遗传性易栓症患者与无易栓症异常的患者，当发生深静脉血栓与肺栓塞时，其处理无区别。对绝大多数患者，用普通肝素或低分子肝素抗凝至少5天，一般7～10天；然后口服抗凝药物至少6个月，INR控制在2～3。对远端（小腿）静脉血栓，或血栓由暂时的危险因素诱发并且该因素已不再存在，治疗时间可适当缩短。但如血栓危险因素持续存在（如肿瘤），或有危险较高的易栓症缺陷（抗凝血酶缺陷Ⅰ型与Ⅱ型中的凝血酶结合位点异常，或有多种缺陷），应根据具体情况延长治疗时间。
静脉血栓栓塞初发患者，口服抗凝治疗结束后两年中的复发危险性为15%～20%。治疗后复发，可重新给予肝素，然后再用香豆素药物，维持INR为2.5。如果患者在进行抗凝治疗并INR维持在2.0～3.0的过程中复发，应增加抗凝治疗的强度，使INR达到3.0～4.0。有两次或多次自发性静脉血栓疾病的患者可长期用抗凝剂预防血栓的发生。如果是一些诱发因素（如妊娠、手术或服用雌激素）促使复发但是这些因素已不复存在，不必长期用抗凝剂。但如果这些诱发因素又出现时则需再进行预防性治疗。
3.妊娠期静脉血栓栓塞的治疗
有易栓症孕妇的静脉血栓栓塞的治疗与无易栓症的孕妇相同。在妊娠期间给予肝素，产后继用抗凝治疗6～12周。抗凝治疗的总时间不短于6个月。第六节 脑与心血管病的异同【脑与心的相同点】
1.心脑血管病发病率高
心脑血管疾病是威胁生命的第一杀手，占我国总死亡人数的近一半，平均每12秒钟就有1人死于此类疾病，每年有300万人因此类疾病死亡。
2.发病机制相同
①两种疾病发生的共同机制主要是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化导致的动脉血管狭窄是冠脉缺血和脑缺血的共同病理基础，脂肪浸润学说、内皮损伤学说、慢性炎症学说是二者动脉粥样硬化发生的共同基石；②高血压、糖尿病、高脂血症、高半胱氨酸血症、高尿酸血症、抽烟、年龄、精神压力过大、交感神经兴奋、各种病毒感染和衣原体感染等是二者发病的共同危险因素。③动脉粥样硬化斑块破裂、脱落是导致心、脑血管血栓形成或栓塞的共同发病原因。内膜损伤时，血小板能与内膜下层的胶原、基底膜和微纤维起作用，血小板一旦黏附在微纤维的胶原上即被激活而发生释放反应，释放血小板因子Ⅳ、β2血小板球蛋白、血小板衍化生长因子。血小板因子Ⅳ在血管壁上与抗凝血酶Ⅲ竞争结合部位，致使血管壁上肝素或肝素样分子与抗凝血酶Ⅲ结合减少，使促凝作用增加。血小板衍化生长因子可使血管中层平滑肌细胞向内膜移动，不仅促使动脉粥样硬化发病，而且加强血小板的聚集。血小板与胶原接触后，通过磷脂酶A2作用，使花生四烯酸逐渐演变成血栓素A2，可刺激血小板互相粘连并释放一系列促凝血物质，引起血栓形成及血管收缩。当发生动脉粥样硬化时，由于内膜损伤，内膜合成前列环素酶减少，血栓素A2相对增多，从而促发血栓形成。
3.防治措施相似
在心脑血管病的一级、二级防治中均需控制和治疗上述各种危险因素，同时还应强调对心脑梗死前—慢性缺血阶段的防治，因为它是严重心脑梗死的直接后备军。【脑与心的不同点】
1.动脉壁结构不同，脑易出血，心肌罕见。脑动脉：①中层平滑肌少，大约为10～12层，而相同管径的基底动脉为10～20层；②弹性纤维少（约占中层结缔组织的2.5%）；③动脉外膜弹力纤维细且稀少，缺乏或没有外弹力板；④内弹力板缺乏弹性，搏动较少；⑤血管及微血管弹性差，压力调节差；⑥脑动脉分叉处有肌膜缺损，也称“中膜缺损”，是管壁结构与力学的薄弱点，是脑动脉瘤的好发部位；⑦颅内动脉在40岁以前，脑动脉处于较好的力学环境并有较好的弹性行为，在50岁以后，随身体功能减退，管壁力学和弹性行为也减弱，颅内较大的动脉更是漂浮于脑脊液中，周围缺乏组织支撑；⑧豆纹动脉由大脑中动脉分出，分叉角度大，几呈直角，大脑中动脉主干的血流速度快于豆纹动脉，血流由大脑中动脉主干流向豆纹动脉时会产生突然的压力顺差，由于力学作用，使豆纹动脉起始部承受的压力大，易受损伤；⑨老年期血压高，血压增高，脑部血流量大，速度快，而豆纹动脉分支呈直角且管壁薄弱，故易发生豆纹动脉破裂；⑩脑动脉供血时相在收缩期，与收缩压相关，过高的血压将促使微动脉瘤形成和血管破裂出血。总之：脑动脉壁薄，破裂出血因素多。心脏动脉：①冠状动脉中层平滑肌多（相同管径30～40层）；②弹性纤维多（约占中层结缔组织的4%～5%）；③动脉外膜弹力纤维多；④血管及微血管弹性相对较好，压力调节好，很少形成微小动脉瘤；⑤冠状动脉在心脏表面分支角度小，走行较直，类似平行样走行，且周围肌肉组织丰富，有较好的支撑结构；⑥冠状动脉供血时相在舒张期，与舒张压相关，管腔内压力低。总之，壁厚，出血罕见。
2.脑与心相比，脑易发生缺血。（1）脑血流量调节有限：颅内容物主要包括脑容积、脑脊液和血液，脑容积固定且不可压缩；脑脊液也具有不可压缩性，其变量主要为血容量，但由于颅腔容量的固定，脑血液变量也是有限的。在正常情况下，脑血流的调节主要依赖于脑血管的自动调节功能，在病理情况下，脑血管的自动调节功能常受损，脑血流增加有限，易发生缺血。冠状动脉灌注压发生在心脏舒张开始，此时心肌内压力急剧下降，动脉血管外压力解除，在主动脉压力（舒张压）的驱动下，冠状动脉血流才大大增加（收缩期因心肌收缩压力大于主动脉压力，冠状动脉血流量很少或无）。冠状动脉血流量主要取决于心肌的活动，当心肌活动加强时，冠状动脉血流量可增加到每 300～400ml/（min·100g）。（2）脑血供路径漫长：脑血流由颈内动脉系统和椎-基底动脉系统供应。颈内动脉来自两侧颈总动脉，主要通过大脑中动脉、大脑前动脉等分支供应大脑前3/5部分的血液；椎-基底动脉来自两侧锁骨下动脉，主要通过两侧椎动脉、基底动脉和大脑后动脉供应大脑后2/5部分的血液，以及脑干、小脑等部位。心脏主要由右冠状动脉、左冠状动脉供血。右冠状动脉起源于升主动脉右窦，在右房室间走行，发出圆锥动脉、锐缘支、后降支供应右心室流出道、右心室游离壁、下壁及左心室游离壁的后下部等部分；左冠状动脉主干由升主动脉左窦发出，长5～10mm，在左房室沟走行，分为左前降支和左回旋支。左前降支主要供应室间隔的前上2/3。左回旋支主要供应左心室游离壁的侧面。
脑血管与心血管相比，脑血管的走行途径漫长且迂曲，在主动脉弓、颈总动脉、颈内动脉及颅内的较大分支动脉任何部位的动脉粥样硬化性狭窄，或斑块的脱离栓塞，均可导致缺血性卒中。（3）脑腔隙性梗死多，心肌腔隙性梗死少。颈内动脉系统和椎-基底动脉系统是脑部两大供血系统，彼此间存在广泛的侧支循环，其中最重要的是Willis环，形成了脑循环前后左右的互联互通。正常情况下血流方向一直并不混合，只有在某动脉近段血流受阻，Willis环内各动脉间出现压力差时，Willis环才会发挥代偿作用。但大脑前动脉和大脑中动脉等的深穿支，侧支循环非常少见；基底动脉深穿支也为终末动脉，缺乏侧支循环，故基底核区和脑桥腔隙性梗死多见。
心脏中，心外膜冠状动脉通过直径50～200µm 的吻合支互相交通。正常情况下，这些侧支动脉仅有非常少量的血流通过，然而，在动脉阻塞使管道两边出现压力差时侧支动脉管径会逐渐增加，从而使狭窄部位远段血流量增加。这种侧支可存在于两支冠状动脉终末分支之间，也可存在于同一动脉不同分支之间，或两支动脉的侧支之间。这种终末支的侧支循环相当丰富，代偿性强。因而心肌的小灶梗死相对少见。【脑梗死与心肌梗死治疗上的异同】
1.降血压需求
急性脑梗死时，因脑组织供血主要靠收缩期和较高的收缩压维持，故不能将血压降得太低，在血压不超过180/110mmHg时可不降压或酌情少降。高血压患者发生急性心肌梗死时，不论收缩压或舒张压较正常高出多少，都需要积极的降压治疗，使血压尽可能地达低水平（如达120/80mmHg），因降血压后，心脏的前后负荷均可减轻，是保护心肌和缩小心肌梗死面积的重要措施。对大面积急性心肌梗死合并左心功能不全患者，降压治疗更要加强（如达100/70mmHg）。在临床上，对急性心肌梗死病人，在降压治疗时，一定要考虑到心脑动脉硬化的“孪生性”，如情况许可，尽可能做脑血管检查，因有些患者虽存在脑血管狭窄但可无明显症状，一旦因心肌梗死而降压时，则可能导致并发脑梗死（图1-6-1）。图1-6-1 男性患者，平时仅有轻度头晕，但潜在有严重脑血管狭窄A.左侧椎动脉起始部严重狭窄伴左锁骨下动脉狭窄；B.左侧颈内动脉近段明显狭窄
2.溶栓治疗
急性心脑梗死时虽然均可行溶栓治疗，但脑梗死溶栓时间窗相对较小（3小时内），用药量小，疗效差，合并症多。据美国国立神经疾病和脑卒中研究所报告，用组织型纤溶酶原激活剂溶栓，早期神经功能恢复正常者较对照组增加11%，但36小时内颅内出血明显增加（6.4% vs.0.6%），3个月后两组的病死率差异无统计学意义。对无禁忌证急性心肌梗死患者，溶栓治疗是重要治疗措施之一，原则上急性心肌梗死诊断确立后，均要首先考虑溶栓治疗；溶栓时间窗相对较宽（6小时内）；用药量相对大，再通率高（约50%～70%），合并症较少，疗效好。
3.支架植入
是急性心脑梗死的重要治疗措施之一，但因脑血管迂曲度大，血管狭窄范围多广泛或严重，能放支架的适应证少，时间窗窄，效果相对差（因脑细胞在短期内死亡）。心肌梗死时，因血管较直，血管狭窄范围相对较局限，支架适应证广，时间窗宽（12小时），效果好。
总之，心脑血管病是老年人的常见病，在同一个体中，二者可分别存在或同时存在，在治疗时，既要抓即时的重点，又要综合分析，兼顾全面。既要降血压保护心脏，又要满足脑血供；既要溶栓，又要注意各自的时间窗、耐受性；既要抗凝，又要防止出血；既要高渗脱水，又要兼顾心功能等。第七节 对脑缺血治疗的哲理思考
哲学是各门科学的核心，对于脑血管病来讲也是如此。脑血管病发生的机制及病因众多，但从哲学角度出发，逻辑性的梳理一下，在脑血管病的病理生理过程中可能主要是以下三个问题。（一）供需失衡
脑组织的特点在于：①高度耗能：脑组织仅占体重的2%，而脑血流占心输出量的 15%；氧耗量占全身总耗氧量的20%～25%；脑所需能量的85%～95%来自葡萄糖。②脑组织是一个毫无储存能力的器官（糖原储备小于0.1%），所需的一切代谢物质需要通过血流持续地按需供应，每分钟流经全脑的血流量约为800～1000ml，一旦血供运输道路不畅或中断，所需物质不能充分运送到脑组织就会发生脑血管病。这可由于心功能不全、血管轻度狭窄或迂曲、血液黏度增高等，导致慢性脑缺血；可由于血管狭窄加血流动力学障碍或由于反复脑微栓塞等引发TIA；可由于血管内血栓形成或栓塞致血流较长时间的中断，脑组织发生软化坏死引起脑梗死；可由于血管破裂出血致血供障碍及血肿压迫周围脑组织缺血而发生脑结构及功能障碍。可由于小血管病变导致多发性腔隙性梗死、白质脱髓鞘及血管性认知障碍和痴呆。针对这些运送道路障碍的治疗原则就是恢复道路畅通。（二）脑细胞功能损害、变性、坏死，不能充分吸收、利用营养物质
生理情况下，随着年龄的老化，细胞功能逐渐衰老、变性，甚至死亡，这是生物世界中不可抗拒的自然规律，是一切老年性痴呆和老年病的必然现象。在病理情况下，由于遗传性、变性性、炎症性、外伤性、缺氧性等，使细胞发生结构性或功能性变化，代谢分解酶的破坏、线粒体毁损，基因突变等，导致细胞不能充分摄取、分解、利用营养物质，造成脑细胞正常生存活动必需物质缺乏，是导致认知功能障碍、痴呆、神经系统损害体征出现、致残的最终病因。这是导出众多脑细胞营养代谢药物出台的主要依据，以促进细胞再生，改善细胞线粒体、骨架、酶系统等治疗措施，保护脑细胞。（三）有害物质的产生及蓄积
1985年诺贝尔医学奖获得者美国的布朗博士和助手戈尔兹坦曾用5年时间，对血液、血管标本分析发现，人类血液中各种垃圾毒素竟达100多种，诸如血脂、自由基、尿素、尿酸、亚硝酸盐等；正常情况下，人类也有相应的清除能力，以保持内环境的动态平衡，维持正常的生命活动。脑细胞在缺血缺氧及病理性异常代谢的病程中，会产生多种有害物质，诸如产生大量自由基、兴奋性氨基酸、炎性细胞因子、细胞内钙超载等；这些物质的大量蓄积，反过来又会加重组织损伤，形成恶性循环（图1-7-1）。因此在脑血管病治疗中，阻断和清除这些有害物质、防止和治疗并发症也是重要一环。
在脑血管病的发生、发展中，正因为有上述多方面因素存在，所以在目前科学发展上还未找到特殊有效治疗方法之前，脑血管病的治疗还只能是“鸡尾酒”式。
依据以上思考，结合目前临床问题谈以下几点意见：
1.积极开展血管成像检查，评估血运通道情况
近几十年来，脑血管病的诊断里程可以说经历了4个阶段：第一阶段是临床诊断（脑血管意外），检查手段主要是腰穿；第二阶段主要是定性诊断（出血、缺血、血管畸形等），检查手段主要是CT平扫；第三阶段主要是定量诊断，检查手段主要是血管成像，观察血管狭窄的程度、广度，及初步的功能性成像，判断脑血流量减少的程度、细胞凋亡或死亡以及后遗瘢痕的存在等；第四阶段主要是准确地病因判断，主要是测定基因及异常代谢定位，现在是处于研究阶段和初步应用。随着影像技术的发展，目前临床已进入第三个阶段，判断脑血管病损的程度、广度，做到个体化、针对性的防治。在这一方面的主要问题是：图1-7-1 三者相互影响，形成恶性循环
一方面要重视脑血管成像检查。临床上常遇到一些病人临床症状不重，但脑血管损害却很严重。如女，64岁，左侧上肢间断性麻木3个月，偶有右侧肢体短时麻木。有糖尿病史。神经系统检查无明确定位体征（图1-7-2）。图1-7-2 MRI、MRA 成像A.MRI示右侧半球分水岭多发性腔隙性梗死；B.MRA示右侧颈内动脉显影极度差，右侧大脑中动脉起始部及其中段狭窄，皮质分支差；右大脑前动脉中段狭窄。左颈内动脉岩骨段局限狭窄
脑血管成像检查目前有：经导管的血管造影（DSA）；X线计算机体层血管成像（CTA）；磁共振血管成像（MRA），一般认为DSA对显示脑血管病变的敏感性高，是“金标准”。但黄峰等对70例疑有脑血管疾病患者行PC-MRA、CTA、3D-DSA检查，PC-MRA对检出动脉瘤、血管畸形敏感性分别为91.67%、94.44%，CTA分别为94.44%、88.89%，3D-DSA分别为97.22%、100%，三者间无明显差异。在显示颈内动脉狭窄上，CTA符合率为95%，假阳性率为2.7%，过度诊断率为29.7%；CTA对侧支循环血管、直径小于1.2mm的穿动脉、动脉硬化改变及血管痉挛的显示不如DSA；且一次CTA检查，病人所接受的放射线量相当于做50～100次X线摄片所接受的射线剂量。MRA是利用血液流动特点与周围静止组织的自然对比，清楚显示相应部位的血管。若行增强对比成像，对正常或病变血管显示更清晰、锐利，在诊断颈动脉狭窄上假阳性率为14.3%，过度诊断率为57.1%。该病人临床症状较轻，如不进行脑血管成像检查，是无法得知脑血管损害如
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