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作者:柳河

出版社:中国纺织出版社

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内分泌疾病临床诊断与治疗

内分泌疾病临床诊断与治疗试读:

版权信息书名:内分泌疾病临床诊断与治疗作者:柳河排版:辛萌哒出版社:中国纺织出版社出版时间:2019-04-01ISBN:9787518056835本书由中国纺织出版社有限公司授权北京当当科文电子商务有限公司制作与发行。— · 版权所有 侵权必究 · —前 言

随着科学的进步和人们对疾病认识的逐步深入,内分泌疾病的治疗可谓日新月异。昨天还抱着糖尿病不能被治愈的老观念,今天就开始了寻找治愈糖尿病的新方法。所以,内分泌领域大有发展潜力,内分泌领域可以提供充分发挥才智的大舞台。

本书以内分泌系统疾病患者的临床症状、体征和常见综合征为切入点,较为系统地阐述内分泌系统常见疾病的诊断策略,强调了不同症状、体征或综合征的鉴别诊断方法。内容注重系统性、实用性、科学性和新颖性,遵循客观、先进、简明的宗旨,力求达到启发读者临床思维、开阔医学视野、提高诊疗水平的目的。

医学的发展是永无止境的,医学的认识更是不断深入的,由于编者现有学识和临床经验有限,加之编写时间仓促,书中难免存在疏漏或不足之处,恳请广大读者不吝指正,以期再版时修订完善。编 者第一章下丘脑疾病第一节 垂体瘤

垂体瘤是一组来自腺垂体和神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮细胞发生的肿瘤。垂体腺瘤是垂体瘤最常见肿瘤。

一、分类

1.按内分泌功能分类 根据肿瘤细胞有无合成和分泌有生物活性激素的功能,将垂体肿瘤分为功能性垂体肿瘤和无功能肿瘤。具有分泌生物活性激素功能的垂体瘤可按其分泌的激素不同而命名,如催乳素(PRL)瘤、生长激素(GH)瘤、促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤、促甲状腺激素(TSH)瘤、黄体生成素(LH)瘤或卵泡素(FSH)瘤及混合瘤等,其中PRL瘤最常见,占50%~55%;其次为GH瘤,占20%~23%;ACTH瘤占5%~8%;TSH瘤与LH瘤或FSH瘤较少见。不具备激素分泌功能的垂体瘤称为无功能垂体腺瘤,占20%~25%。

2.按影像学检查和手术所见分类 根据垂体影像学检查和手术所见(如肿瘤大小、鞍外扩展情况和浸润程度等)进行的分类对决定垂体瘤的治疗方案和估计预后相当重要。依据肿瘤扩展情况及发生部位可分为鞍内、鞍外和异位3种;根据肿瘤的大小可分为微腺瘤(<10mm)和大腺瘤(≥10mm)两种;根据肿瘤的生长类型可分为扩张型和浸润型两种,后者极为少见。

3.按术后病理检查分类 术后病理组织切片,通过免疫细胞化学分析可查出肿瘤分泌激素的类型,但必须强调免疫染色阳性只反映某一激素有储存,不一定与该激素的合成或释放增多相关。采用垂体激素原位杂交技术能检测出组织切片中该激素特异性mRNA,可用来作为垂体瘤免疫组化分类的辅助诊断。

二、发病机制

垂体瘤发病机制的研究曾出现过两种学说,即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。现基本统一起来,认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。

1.垂体瘤细胞自身内在缺陷 大多数有功能及无功能的腺瘤是单克隆源性的,源于某一单个突变细胞的无限制增殖。

2.旁分泌与自分泌功能紊乱 下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用。

3.下丘脑调节功能紊乱 下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用。

三、临床表现

1.肿瘤压迫症状(1)头痛:见于1/3~2/3的患者,初期不剧烈,以胀痛为主,可有间歇性加重。头痛部位多在两颞部、额部、眼球后或鼻根部。引起头痛的主要原因是鞍膈与周围硬脑膜因肿瘤向上生长而受到牵拉所致。当肿瘤穿破鞍膈后,疼痛可减轻或消失。如鞍膈孔较大,肿瘤生长受到的阻力较小,头痛可不明显。肿瘤压迫邻近的痛觉敏感组织如硬脑膜、大血管壁等,可引起剧烈头痛,呈弥漫性,常伴有呕吐。肿瘤侵入下丘脑、第三脑室,阻塞室间孔可引起颅内压增高,使头痛加剧。(2)视神经通路受压:垂体腺瘤向鞍上扩展,压迫视交叉等可引起不同类型的视野缺损伴或不伴视力减退。这是由于肿瘤生长方向不同和(或)视交叉与脑垂体解剖关系变异所致。(3)其他症状:当肿瘤向蝶鞍两侧扩展压迫海绵窦时可引起所谓海绵窦综合征(第Ⅲ、第Ⅳ、第Ⅴ及第Ⅵ对脑神经损害)。

2.激素分泌异常征群(1)垂体激素分泌减少:垂体瘤患者的垂体激素分泌减少的表现一般较轻,进展较慢,直到腺体有3/4被毁坏后,临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状。即使肿瘤体积较大,激素缺乏的症状也很少达到垂体切除术后的严重程度。故一般情况下,垂体瘤较少出现垂体激素分泌减少的症状,尤其是功能性腺瘤。(2)垂体激素分泌增多:由于不同的功能腺瘤分泌的垂体激素不同,临床表现各异。

四、诊断

垂体瘤的诊断一般并不困难,部分患者甚至单纯依据临床表现就可做出正确的判断。较为困难的是有些微腺瘤,其激素分泌增多不显著,激素检测值仅高出正常范围上限。

1.临床表现 ①上述肿瘤压迫症状。②某一垂体激素分泌增多表现(如溢乳闭经、肢端肥大以及特殊面容)或表现为满月脸和向心性肥胖等。③垂体激素分泌减少的表现,如生长发育滞缓、低血压、低血糖、怕冷畏寒等。

2.实验室检查 可根据患者的临床表现选择相应的垂体激素基础值测定及其动态试验,一般应检查腺垂体性腺轴激素、垂体甲状腺轴激素和垂体肾上腺轴激素,还有垂体分泌的PRL、GH等。充分运用内分泌正、负反馈机制评价垂体的储备功能,若诊断尚有疑问,可进行动态试验协助诊断。

3.影像学检查 如果垂体瘤已达到一定大小,常规X线体层摄片即可达到诊断目的。典型垂体瘤的X线表现为:蝶鞍扩大(蝶鞍可向各方向增大),鞍壁变薄,鞍底变阔,前、后床突变细。垂体瘤的影像学检查宜首选磁共振(MRI),因其能更好地显示肿瘤及其与周围组织的解剖关系。

4.其他检查 视力、视野检查可以了解肿瘤向鞍上扩展的程度。

五、鉴别诊断

本病需与其他一些引起颅内压迫、损害视交叉的疾病相鉴别。

1.颅咽管瘤 可发生于各种年龄,以儿童及青少年多见。视野缺损常不对称,往往先出现颞侧下象限缺损。

2.淋巴细胞性垂体炎 本病多见于妊娠或产后的女性,病因未明,可能为病毒引起的自身免疫性疾病。临床表现可有垂体功能减退症以及脑垂体肿大。

3.视神经胶质瘤 多见于儿童,尤以女孩多见。视力改变常先发生于一侧,视力丧失发展较快。患者可有突眼,但无内分泌功能障碍。

4.异位松果体 多见于儿童及青少年。视力减退,双颞侧偏盲。常有渴感丧失、慢性高钠血症等下丘脑功能紊乱的表现。

5.颈内动脉瘤 常引起单侧鼻侧偏盲,可有眼球瘫痪及腺垂体功能减退表现,蝶鞍可扩大。对该类患者如误诊为垂体瘤而行经蝶窦垂体切除术将会危及患者生命,因此垂体瘤患者需仔细排除颈内动脉瘤的可能,确诊依赖于MRI。

6.球后视神经炎 起病急,视力障碍多为一侧性,大多在数周内有所恢复。常伴眼球疼痛、瞳孔调节反射障碍。

7.脑膜瘤 部分脑膜瘤其影像学表现类似于蝶鞍区肿瘤,内分泌功能检查仅有垂体柄受压引起的轻度高PRL血症,临床上易误诊为无功能垂体腺瘤。

六、治疗

垂体瘤的治疗方法主要有3种:手术治疗、药物治疗和放射治疗。治疗方法的选择主要依据垂体肿瘤的类型而定,一般PRL瘤首选药物治疗,大多数GH瘤、ACTH瘤、TSH瘤以及无功能大腺瘤则首选手术治疗。

1.手术治疗 除PRL瘤外,其他垂体瘤的首选治疗仍为手术治疗。目前主要采用经蝶窦术式手术,它是在手术视野较开阔条件下(在显微镜下进行手术操作),对肿瘤进行选择性摘除。

2.药物治疗 虽然药物治疗在GH瘤、TSH瘤等腺垂体肿瘤方面取得了一定疗效,但尚不能动摇手术治疗及垂体放疗在腺垂体肿瘤治疗方面的地位。在众多治疗垂体瘤的药物中,药物治疗已成为PRL瘤的首选治疗,如溴隐亭,2.5~7.5mg/d,每日1~3次,口服,恶心、呕吐、头晕多呈一过性,与食物同服可减少不良反应。国内外已有大量报道,溴隐亭可缩小PRL瘤,有效率在90%左右。溴隐亭也可用于GH瘤,每日剂量在20~30mg,使GH瘤缩小者仅占10%~15%;也可应用生长激素激动药(奥曲肽)皮下注射50~100μg,每8h1次;或采用长效制剂20~30mg,每日1次,28d为1个疗程。

3.放射治疗 垂体放射治疗可阻止肿瘤进一步生长并最终使分泌增多的激素水平下降。在经蝶窦显微外科垂体瘤摘除术之前,垂体放射治疗是肢端肥大症的主要治疗方法。第二节 颅咽管瘤

颅咽管瘤(CP)是一种良性先天性肿瘤,亦称垂体管瘤,是胚胎期颅咽管的残余组织发生的良性先天性肿瘤,约占颅内肿瘤的4%,但在儿童却是最常见的先天性肿瘤,占鞍区肿瘤的第一位。本病可以发生在任何年龄,但70%发生在15岁以下的儿童和少年,女性稍多于男性。

一、病因与发病机制

颅咽管瘤为先天性肿瘤,多见于儿童及少年。肿瘤大多位于鞍上区,可向第三脑室、下丘脑、脚间池、鞍旁、两侧颞叶、额叶底及鞍内等方向发展,压迫视神经及视交叉,阻塞脑脊液循环而导致脑积水。

二、临床表现

1.颅内压增高 一般是因肿瘤向鞍上发展累及第三脑室前半部,阻塞室间孔导致脑积水所致。可表现为头痛、呕吐以及视盘水肿。

2.视力及视野障碍 肿瘤位于鞍上可压迫视神经、视交叉或视束,导致视野缺损和视力减退,双侧可不对称。

3.垂体功能低下 肿瘤压迫腺垂体导致生长激素及促性腺激素分泌不足,18岁以下患者可见生长发育障碍、生殖器官发育不良,成年人可出现性功能减退或闭经等。

4.下丘脑损害 肿瘤向鞍上发展使下丘脑受压可表现为体温偏低、嗜睡、尿崩症及肥胖性生殖无能综合征。

三、诊断

对于生长发育滞缓的青少年,尤其合并多饮、多尿、肥胖和性幼稚者应考虑本病,若出现垂体功能减退时更应关注此诊断。实验室检查GH低下,胰岛素低血糖试验无GH分泌高峰,此外可见垂体性腺轴、垂体甲状腺轴或垂体肾上腺轴激素低下。颅骨X线摄片除见蝶鞍增大变浅外,可见鞍上区有钙化,脑垂体CT或MRI检查有助于诊断。

四、鉴别诊断

1.特发性GH缺乏症 患儿除生长发育滞缓外,无视野缺损或视野障碍,鞍上一般无钙化。垂体CT或MRI可见垂体柄断裂或垂体萎缩,但无占位影像学表现。

2.垂体无功能腺瘤 最早出现和最常见的是性腺功能减退,可有视力减退或视野缺损。颅骨X线平片显示蝶鞍呈球形扩大,鞍背竖直,但颅咽管瘤累及鞍内时也见球形扩大,然而肿瘤钙化更常见,垂体CT或MRI有助于明确肿瘤的部位。

五、治疗

颅咽管瘤的治疗较为困难,目前采用的不同治疗手段,在一定程度上均可取得相应的效果。手术具有全切除或减少肿瘤体积的优越性,放疗对部分患者也较敏感,但目前分歧仍较大。此外,还有囊内放疗与化疗或微创手术。内科治疗主要是GH或性腺激素替代疗法,以保证患者生长发育的需求。第三节 下丘脑综合征

下丘脑疾病由多种致病因素累及下丘脑使其结构、代谢及功能受损所致,主要临床表现为下丘脑功能异常及轻微的神经、精神症状。

一、病因与发病机制

1.先天性损害及遗传性因素 与性发育不全有关的疾病可引起下丘脑综合征,如家族性嗅神经—性发育不全综合征、性幼稚—色素性网膜炎—多指畸形综合征、主动脉瓣上狭窄综合征。此外,下丘脑激素缺乏性疾病,如下丘脑性甲状腺功能减退、下丘脑性性腺功能低下等均可导致下丘脑综合征。

2.肿瘤 引起下丘脑综合征的肿瘤很多,主要有颅咽管瘤、星形细胞瘤、漏斗瘤、垂体瘤(向鞍上生长)、异位松果体瘤、脑室膜瘤、神经节细胞瘤、浆细胞瘤、神经纤维瘤、髓母细胞瘤、白血病、转移性癌肿、外皮细胞瘤、血管瘤、恶性血管内皮细胞瘤、脉络丛囊肿、第三脑室囊肿、脂肪瘤、错构瘤、畸胎瘤、脑膜瘤等。

3.肉芽肿 见于结核瘤、结节病、网状内皮细胞增生症、慢性多发性黄色瘤、嗜酸性肉芽肿等。

4.感染和炎症 常见的有结核性或化脓性脑膜炎、脑脓肿、病毒性脑炎、流行性脑炎、脑脊髓膜炎、麻疹、水痘、狂犬疫苗接种、组织胞浆菌病。坏死性漏斗—垂体炎也可引起下丘脑综合征。

5.退行性变 下丘脑综合征可由各种退行性病变引起,如结节性硬化、脑软化、神经胶质增生等。

6.血管损害 主要见于脑动脉硬化、脑动脉瘤、脑出血、脑栓塞、系统性红斑狼疮和其他原因引起的血管炎等。

7.物理因素 见于颅脑外伤、脑外科手术、脑或脑垂体区放射治疗。

8.脑代谢性疾病 可见于急性间歇发作性血卟啉病、二氧化碳麻醉等。另外,也见于原发性脑脊液压力过低或脑脊液压力增高症。

9.药物 主要见于长期服用氯丙嗪、利舍平及避孕药的患者。

10.功能性障碍 病因未明,神经因素引起精神性闭经、阳痿及厌食时可伴有下丘脑综合征。

二、临床表现

1.内分泌功能障碍 ①生长激素释放激素(GHRH)分泌亢进者引起肢端肥大症或巨人症;减退者导致身材矮小。②促甲状腺激素释放激素(TRH)分泌失常引起下丘脑性甲状腺功能亢进或下丘脑性甲状腺功能减退症。③PRL释放因子分泌过多发生溢乳症或溢乳—闭经综合征及性功能减退;PRL释放因子减少则引起PRL缺乏症,但极为罕见。④促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)分泌失常引起肾上腺皮质增生型皮质醇增多症。⑤促性腺激素释放激素(GnRH)分泌过多引起性早熟,减退者引起神经源性闭经、性欲减退、月经失调、闭经不育。男性亢进者性早熟,减退者出现肥胖、生殖无能、营养不良症、性功能减退、性发育不全和嗅觉丧失。⑥精氨酸加压素(AVP)分泌过多者引起抗利尿激素分泌不适当综合征;减退者表现为尿崩症。

2.神经系统表现 ①嗜睡和失眠。②多食肥胖或顽固性厌食及消瘦。③发热和体温过低。④精神障碍。⑤其他如头痛较为常见,另外可有多汗或汗闭、手足发绀、括约肌功能障碍及下丘脑性癫痫。

三、诊断

临床上遇有下列线索有助于下丘脑疾病的诊断:①内分泌症状及体征不能用单一的靶腺或单纯垂体损害加以解释。②内分泌紊乱症状伴有肥胖、多食、消瘦、厌食、嗜睡、精神失常及体温异常等,不能用其他疾病解释者。③颅内压增高伴视力减退或视野缩小,以及合并尿崩症、性功能低下、乳溢者。④少数患者可以表现为生长发育不良、嗅觉丧失、畸形、性腺发育不全。

1.功能诊断 ①视前区受损出现自主神经功能障碍。②下丘脑前部视前区受损导致高热。③下丘脑前部受损可出现摄食障碍。④下丘脑前部、视上核、室旁核受损可致中枢性特发性高钠血症、尿崩症、AVP分泌不适当综合征。⑤下丘脑腹内侧正中隆起受损出现性功能低下,ACTH、GH和PRL分泌异常,尿崩症等。⑥下丘脑中部外侧区受损可致厌食,体重下降。⑦下丘脑腹内侧区受损常与贪食、肥胖、性格改变有关。⑧下丘脑后部受损可导致意识障碍、嗜睡、运动功能减退、低体温。⑨乳头体、第三脑室壁受损表现为精神错乱、严重记忆障碍。

2.病因诊断 病因诊断往往要结合病史、症状、体征、实验室检查及其他辅助检查等综合分析,不同的病因诊断难易程度不一。形态学及其他检查包括头颅X线平片可示蝶鞍扩大,鞍背、后床突骨吸收或破坏,鞍区病理性钙化等表现,必要时进一步做蝶鞍薄层片、脑血管造影、头颅CT或MRI,以显示颅内病变部位和性质。脑脊液检查除颅内占位病变有颅压增高和炎症时有白细胞升高外,一般均属正常。脑电图检查一般正常。

四、鉴别诊断

要注意与原发性甲状腺、性腺、肾上腺、神经垂体功能受损,腺垂体功能低下,神经衰弱,精神分裂症等相鉴别。

五、治疗

对肿瘤占位引起的下丘脑疾病可采取手术切除或放射治疗。对感染则选用适当的抗生素治疗。由药物引起者则立即停用有关药物;精神因素引起者需进行精神治疗;有垂体功能减退者,则应根据靶腺受累的程度,予以激素替代疗法(HRT);有溢乳者可用溴隐亭2.5~7.5mg/d或左旋多巴(L-多巴)1~2mg/d;发热者可用氯丙嗪或苯巴比妥钠、中药以及药物降温;不能根治的肿瘤而伴有显著的颅内压增高者,可行减压术,以减轻症状。第四节 神经性厌食症

神经性厌食症是一种慢性神经内分泌疾病,主要影响青年女性,其临床特征为患者因存在体像评价及其他认知障碍而自行节食减肥,导致体重减轻、严重的营养不良及下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱,该症是生理、心理、社会综合因素影响的结果。

一、病因

1.社会文化因素 许多青年女性追求身材“苗条”并视为时尚,这种审美观念的改变对女性形成了压力,过度节食变得流行,因此本病的发病率逐年提高。

2.心理因素 神经性厌食症患者存在以肥胖恐惧和体像评价障碍为主要表现的心理障碍,因为害怕肥胖而主动节制饮食,部分患者甚至对食物产生厌烦,于是出现体重下降及多种并发症。

3.生物学因素 神经性厌食患者的饱腹感以及体温调节紊乱提示存在下丘脑功能异常,易感个体在青春期前后遭遇的生物、心理方面的事件可通过下丘脑神经递质、内分泌或免疫方面的变化,导致神经性厌食心理和行为上的特征性表现。

4.其他因素 影响下丘脑食欲和摄食中枢的因素很多,如脂多糖、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞抑制因子(LIF)、雌二醇、胆囊收缩素(CCK)、肾上腺素、去氢异雄酮、胃泌素释放肽(GRP)、胰高血糖素及生长抑素等。

二、临床表现

1.症状、体征 大多数患者恐惧肥胖,厌食和消瘦,甚至有心理与行为异常。

2.并发症 神经性厌食症病人中内分泌功能障碍很常见,例如闭经,在体内脂肪含量达体重的22%左右时,90%的人月经周期又可恢复正常;虽然病人甲状腺功能正常,但基础代谢率降低。此外,神经性厌食发展至某一阶段时,可有如心动过缓、心动过速、低血压、窦性心律失常、心力衰竭和各种心电图异常等;胃肠道可见食管糜烂或溃疡、胃炎、恶心、呕吐等;还可出现血尿素氮增高,顽固性低血钙、低血钾、低血镁等。

三、辅助检查

1.内分泌异常 雌激素及黄体酮水平均降低,CRH水平升高,皮质醇升高,瘦素水平明显降低,血小板单胺氧化酶活性下降,提示存在5-羟色胺能系统功能障碍。

2.代谢异常 神经性厌食患者体内血浆天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和组氨酸水平明显升高,而精氨酸和半胱氨酸水平下降。

3.免疫因子异常 血浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)与可溶性TNF受体Ⅱ(sTNFRⅡ)水平明显升高。

4.影像学检查 神经性厌食患者头部MRI检查发现脑容积减少,尤以灰质为甚,这种灰质容积的减少被认为是不可逆的。

四、诊断

1.国内诊断标准 ①发病年龄<25岁(最常见于14~19岁),女性占95%以上;②厌食,日进食量<150g,体重丧失25%以上;③对进食及体重持无情的不关心态度,不顾饥饿,也不理睬别人的规劝或安慰,病人不承认自己有病,对体重丢失及拒食认为是享受,对极端消瘦认为是美观,病人常有低血钾及心律失常;④所有女性都出现闭经,25%发生在大量体重丧失之前;⑤缺少其他身体上或精神上的疾病是诊断本病的先决条件。

2.美国诊断标准 ①体重低于理想体重的85%或体重指数≤17.5;②肥胖恐惧;③对自己体形、体重的认知障碍;④继发性闭经。

五、鉴别诊断

神经性厌食的诊断可以认为是一种排除性诊断,需与原发性内分泌疾病(如腺垂体功能减退症和Addison病),肠道疾病(如克罗恩病、口炎性腹泻),慢性感染,肿瘤性疾病如淋巴瘤及人类获得性免疫缺陷综合征、下丘脑肿瘤等相鉴别。

六、治疗

本病的治疗原则是不仅要恢复患者的营养状况,治疗各种临床并发症,还应注意纠正导致神经性厌食的心理和环境因素,包括一般治疗、营养治疗、药物治疗、心理治疗、并发症治疗以及其他治疗等。

1.一般治疗 治疗开始前需要对患者进行临床评估,以选择营养、药物治疗方案,并提供心理支持。医师在整个治疗过程中应鼓励患者主动配合治疗;采取客观、诚实的态度,得到患者的信任;安排亲属参与治疗计划。

2.营养治疗 根据病人营养不良具体分级提供个性化营养方案。无论是经胃肠还是胃肠外营养补充都要避免并发症的发生,纠正过快常产生水潴留、水肿、继发性代谢紊乱甚至心力衰竭等。体重达到标准体重80%以上后不主张继续鼻饲或胃肠外营养支持,以免造成心理压力和心理创伤,也不利于患者主动参与治疗,影响食欲,妨碍恢复正常饮食习惯。

3.药物治疗 目前尚未发现十分有效的药物,但氯丙嗪、阿米替林、碳酸、5-羟色胺回收抑制药氟西汀等药物对住院病人有一定效果,可用于长期营养和行为治疗计划的辅助治疗。

4.心理治疗 心理治疗可用来纠正患者异常的饮食行为,增进其心理社会功能;认知行为治疗可有效地恢复体重;家庭治疗因可改善家庭成员之间的关系,长期坚持效果明显。

5.并发症治疗 多数并发症常可随体重的增加而改善,辅用小量性激素周期治疗有利于建立其治疗信心。第五节 青春期发育延迟

青春期发育延迟可定义为至青春期发育平均年龄加2个标准差年龄以后尚未出现青春期发育者,由于青春期发育的年龄在地区和民族之间存在一定差异,具体年龄界限难以确定,一般男孩到14岁的睾丸容积<4mL,女孩到13岁时仍无月经初潮可认为是青春期发育延迟。

一、病因

青春期发育延迟较常见,虽然导致本症的病因很多,但绝大部分青春期发育延迟患者的病因未明。临床上较常见的是:①中枢神经系统肿瘤,如颅咽管瘤和生殖细胞瘤等;②下丘脑-腺垂体功能减退,如特发性低促性腺激素性性腺功能减退和垂体性矮小症等;③原发性睾丸(卵巢)功能减退,如先天性睾丸发育不全(Klinefelter)综合征和性腺发育不全等;④严重的慢性全身性疾病,如营养不良、吸收不良综合征、支气管哮喘、肾病和先天性心脏病等。

女性的青春期发育并非生殖系统的独立事件,受全身健康状况的影响,如营养不良、过瘦、过胖等。

二、分类

青春期发育延迟按病因分为以下3类。

1.体质性(特发性)青春期延迟 下丘脑黄体激素释放激素(LHRH)脉冲发生器活动延迟。

2.低促性腺激素性青春期延迟 ①中枢系统(CNS)疾病。肿瘤性病变(颅咽管瘤、生殖细胞瘤、垂体瘤),非肿瘤性病变(Langerhan组织细胞增生症),CNS的感染性病变,CNS的血管病变(放射治疗后、先天性畸形、头颅创伤后)。②单一性促性腺激素缺乏。卡尔曼(Kallman)综合征,先天性肾上腺发育不良(DAX1突变),单一性LH、FSH缺乏。③特发性垂体多激素缺乏。④先天性垂体多激素缺乏。⑤其他疾病如隐睾—侏儒—肥胖—智力低下(Prader-Willi)综合征,视网膜色素变性—肥胖—多指(Laurence-Moon-Biedl)综合征,慢性全身性疾病(镰状细胞性贫血、HIV感染、慢性肾衰竭、慢性血吸虫病、慢性胃肠疾病、高PRL血症、Gaucher病)。

3.高促性腺激素性青春期延迟(1)男性:Klinefelter综合征及其变异型,其他类型的原发性睾丸功能减退症(化学抗癌药物治疗、放射治疗、睾丸激素的生物合成酶缺陷、LH抵抗综合征、隐睾症和无睾症)。(2)女性:特纳(Turner)综合征及其变异型,XX和XY性腺发育不全症(家族性、散发性),其他类型的原发性卵巢功能减退症[卵巢早衰和过早绝经、自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗综合征、FSH受体基因突变、多囊卵巢综合征、努南(Noonan)综合征]。

三、临床表现

1.体质性(特发性)青春期延迟 体质性青春期延迟是儿童青春期发育延迟的主要原因之一,患者常有阳性家族史,母亲多有月经初潮推迟或其父亲和同胞兄弟姐妹有青春期延迟(14~18岁)病史。在整个儿童期身材矮小,波动在相应年龄的第3个百分位点上下,但其身高增长速度接近正常,每年约为5cm。在正常儿童出现生长发育骤长的年龄阶段,体质性青春期发育延迟儿童的生长发育仍缓慢,与其同伴间的差异逐步扩大。患者于13~16岁仍缺乏任何第二性征的发育,其表型特征为身材矮小、幼稚,从外观上估计其年龄较实际年龄要小,但患儿身体健康,智力正常。骨龄超过18岁仍无青春期启动者,以后绝大部分患者不能出现青春期发育。

2.低促性腺激素性性腺功能减退症 低促性腺激素性性功能减退症(HH),表现为青春期延迟、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH大部分病例的分子机制尚不清楚,但已有报道某些下丘脑垂体基因的单个基因突变。Kallma综合征是由于KAL基因(位于Xp22.3)突变;先天性肾上腺皮质发育不全合并HH是由于DAXi基因突变所致的、极少见的X连锁隐性遗传病;90%的HH原因不明。本症的临床表现根据患者发病年龄早晚、激素缺乏程度以及是否合并其他垂体激素缺乏而不同。

3.高促性腺激素性性腺功能减退症 大多数患者系遗传因素导致的性腺分化和发育异常,如:①Turner综合征:核型45,XO或其变异型,呈女性外表,身材矮小,性幼稚,乳腺不发育,原发性闭经,常伴有身体的畸形;②Klinefelter综合征:核型47,XXY或其变异型,呈男性性幼稚,多数为小睾丸和不育;其他病因导致高促性腺激素型青春期延迟者较少见。

4.其他(1)Prader-Willi综合征:Prader-Willi综合征即Prader-Labhart-Willi-Fanconi综合征、Prader-Labhart-Willi综合征或肌张力减退—智力低下—性腺功能减退—肥胖综合征。本征的主要临床表现有以下几点:①肌张力和智力低下,学习成绩差,智商水平约60;②性腺功能减退伴外生殖器无发育或发育不全,阴茎小,可伴隐睾;③肥胖的主要原因可能与进食过多及活动减少有关;④部分病人伴糖尿病,其发病机制未明,但至少与肥胖有一定关系;⑤患者身材矮小,肢端短,面容不均,额小,眼裂小,斜视或伴面部、头部及四肢的其他畸形。(2)组织细胞增生症(Hand-Schuler-Christium综合征):①性功能减退,青春期不启动,常有尿崩症及其他垂体功能减退;②本病可表现为单一性局部病变,也可累及多脏器,如骨、肺、肝等;③中枢神经肿瘤尚有下丘脑或视神经胶质瘤、星形细胞瘤和嫌色细胞瘤;④该病变既可引起下丘脑—垂体激素的缺乏,也可引起下丘脑-垂体-性腺轴激活而导致性早熟。(3)囊性纤维化(CF):影响西北欧高加索人的常见疾病,可出现营养不良和生长发育延迟,而后者是由于营养不良致下丘脑-垂体-性腺轴成熟延迟的结果。

四、诊断与鉴别诊断

1.诊断 要结合病人的临床表现、体格检查及病史做出初步判断,然后再进行实验室及影像学检查。(1)男孩14岁仍无第二性征发育的征象,睾丸容积低于5mL或长径<2.5cm,阴毛分布范围小,生长迟缓,身材低于正常同龄儿童平均值的2.5个标准差,要考虑青春期发育延迟。(2)女孩13岁尚未出现乳腺发育,15岁无阴毛生长,18岁未见月经初潮者,可诊断为青春期发育延迟。

2.实验室检查 患者的性激素水平低于正常,LH和FSH水平高低可用来评估低或高促性腺激素性性腺功能减退症,进而有助于病因诊断。TSH对促甲状腺释放激素(TRH)兴奋的反应以及促肾上腺皮质激素(ACTH)皮质醇轴功能正常,GH分泌也无异常,如年龄尚小,可继续观察,每半年随诊一次,观察第二性征、外生殖器发育状况和LH、FSH、性激素水平、骨龄、身高、第二性征等。

3.影像学检查(1)X线检查:手腕X线平片测定骨龄应列为常规检查,因青春期起始与骨龄的相关性明显多于其与实际年龄的相关性。头颅X线检查,颅咽管瘤大多有鞍区异常,且70%呈现钙化,因此侧位X线平片检查可协助诊断。(2)B超检查:可了解卵巢(或睾丸)大小、形态发育情况,也有助于其他病变的诊断。(3)CT和MRI检查:CT和MRI对于中枢神经的肿瘤具有重要的诊断价值。(4)其他:①染色体检查,对于性腺发育不全或某些特殊面容体征者常提示需进行染色体核型分析;②腹腔镜检及性腺活检:对疑有卵巢病变(如卵巢发育不良或肿瘤)者,必要时可行腹腔镜检查及性腺的活检。

4.鉴别诊断 主要是高促性腺激素性性腺功能减退和低促性腺激素性性腺功能减退两大类的鉴别,前者病变在性腺,包括各种原因引起的睾丸或卵巢发育不全或功能衰竭,它们的共同特点是血浆LH和FSH水平显著增高,因而不难鉴别。后者的病变在下丘脑(如Kallman综合征)或垂体(如垂体或鞍上区肿瘤等),这些病变虽然都引起LH和FSH水平降低,但是降低的程度和对GnRH的反应程度存在不均一性,即垂体受破坏的程度是有差别的。此外,还有原发病(如肿瘤)的表现,鉴别也不困难。Kallman综合征有嗅觉功能减退或缺失者容易鉴别,无嗅觉功能缺失不易鉴别,目前临床上尚无一种有效的试验能将特发性青春期延迟与无嗅觉功能缺失的Kallman综合征鉴别开来,一般的办法是以18岁为分界线,即到了18岁仍无青春期启动的患者,可诊断为Kallman综合征或特发性低促性腺激素性性腺功能减退症。

五、治疗

青春期延迟的治疗主要根据引起本症的病因和疾病的性质而定。

1.体质性青春期延迟 因该症患儿最终会出现青春期启动,一般不需治疗,但要提供必要的咨询和有关激素的检查。若某些患儿因发育落后于同龄人而产生精神压力,甚至出现精神、心理和行为方面的异常,必要时可适当给予药物治疗,选用短程激素疗法以刺激性征的出现。

2.病理性青春期延迟(1)去除病因:病因能够祛除者以病因治疗为主,如手术切除肿瘤,积极治疗全身性疾病,改善营养状况等。病因一旦去除即可缓解,对病因无法去除者则需应用性激素替代疗法。(2)激素替代治疗:对原发性性腺功能减退患者需长期进行性激素替代治疗,初始小剂量,类似于体质性青春期延迟的治疗方法,2~3年后逐渐增加到成年人替代量,以模拟正常青春期启动后的激素水平。第二章甲状腺疾病第一节 单纯性甲状腺肿

单纯性甲状腺肿亦称非毒性甲状腺肿,是因缺碘、致甲状腺肿物质或因先天性甲状腺激素合成酶缺陷等原因所致的甲状腺代偿性肿大,不伴甲状腺功能异常表现。

一、病因

1.缺碘或碘相对不足 缺碘是引起地方性甲状腺肿的主要原因,但长期过多摄碘也可因阻碍碘的有机化,使甲状腺激素合成发生障碍而引起本病。青春发育期、妊娠、哺乳等因碘相对不足亦可导致本病。

2.致甲状腺肿物质 过多摄入某些含硫氰酸盐的食物,如萝卜、白菜、大豆等或其他(如硫脲类、磺胺类、锂、过氯酸钾等)具有抑制甲状腺激素合成的药物,使甲状腺激素合成障碍,引起甲状腺肿大。

3.先天性甲状腺激素合成障碍 家族性甲状腺肿的原因是由于遗传性某些甲状腺激素合成酶缺陷造成的甲状腺激素合成障碍,或因缺乏水解酶使甲状腺激素从甲状腺球蛋白中分离释放困难,这些原因均可导致甲状腺肿。

二、病理

本病甲状腺组织学改变因病因或病期不同而有一定差异。早期甲状腺呈弥漫性轻度或中度增生肿大、血管增多、腺细胞肥大,但保持原来轮廓。久病或病变反复加重与缓解,甲状腺组织则出现不规则的增生与再生,从而形成结节。

三、诊断

本病除甲状腺肿大外,常无其他症状。甲状腺早期多呈弥漫性轻度或中度肿大,质软,无压痛;后期可形成多结节肿大,质变硬。明显的肿大可引起邻近器官的压迫症状,如压迫气管可引起咳嗽和呼吸困难,压迫食管可引起吞咽困难,压迫喉返神经则可引起声音嘶哑。有结节性肿大者可因结节内突然出血而出现疼痛,使结节明显增大加重压迫症状。有些呈多结节性肿大者可出现自主性功能亢进,即多结节性甲状腺肿伴甲亢。地方性甲状腺肿,如严重缺碘可出现地方性呆小病;与此相反,若过多摄碘可诱发碘甲亢。

甲状腺功能检查一般正常,T正常或稍低,T正常或略高。甲状腺43131I摄取率常高于正常,但高峰不提前。高敏度TSH(sTSH)测定正常。碘营养评价,尿碘低于50μg/Cr,提示缺碘。

四、鉴别诊断

本病应与慢性淋巴细胞性甲状腺炎鉴别,因后者也可仅表现为甲状腺肿大,但质韧如橡皮或较硬,甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)常明显增高,甲状腺针刺活检,可资鉴别。

五、治疗

单纯性甲状腺肿的治疗主要取决于病因。(1)补碘治疗:因缺碘所致者,应补碘剂,地方性甲状腺肿应用碘剂进行防治。(2)如能查明导致甲状腺肿的物质,则对应治疗。(3)目前对单纯性甲状腺肿以观察为主,不主张采取特殊的治疗。(4)本病一般不采用手术治疗,但当发生压迫症状,或疑有甲状腺癌者或大结节与混合型合并坏死、囊性变、出血及其他退行性变者可做甲状腺切除术。B超证实甲状腺肿钙化者或甲状腺肿合并甲亢者也可手术治疗。术后需长期补充甲状腺激素治疗,以免复发。若不适用于手术治疗者可采用放射性碘治疗,行功能性切除,可以使肿大的甲状腺的体积缩小30%~50%。第二节 甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症系由多种病因引起的甲状腺功能增强,甲状腺激素分泌过多所致的临床综合征。其中Graves病(简称GD)又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病,是甲亢中最常见的一种,属器官特异性自身免疫性疾病。由于甲状腺激素分泌过多,造成机体神经、循环、消化等系统兴奋性增高,代谢亢进等。GD患者可伴有浸润性突眼,少数伴胫前黏液性水肿及指端粗厚。

一、病因

病因和发病机制尚未完全阐明,近代研究与下列因素有关。(一)遗传因素(1)与HLA的某些易感基因有关,但有地区和种族差异,如高加索白人中HLA-A1、B8、DR3,日本人HLA~B35以及国外华人HLA-BW46阳性者本病发生率高。在免疫应答中GD的发生与GM基因有关。(2)GD患者本人或其直系亲属中易患自身免疫性甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病。(3)单卵双生者本病的共显率高达30%~60%,而异卵双生者仅3%~9%。(二)自身免疫反应

1.体液免疫 GD患者血清中可检出TSH受体抗体,包括:(1)甲状腺刺激性抗体。(2)甲状腺刺激阻断型抗体,又称TSH结合抑制免疫球蛋白。

近年来研究证明,不同程度的TSAb和TBII及其相互作用导致自身免疫性甲状腺疾病(包括GD)的各种病理生理变化。其证据有:

①未治疗的GD患者,TSAb阳性率可高达90%以上,其中大多数TBII亦阳性,并在治疗缓解后减低或转阴。

②TSAb或TBII阳性的GD患者若停用抗甲状腺药治疗,则复发率较高。

③GD复发时,TSAb及TBII活性可再度增高。

④TSAb或TBII阳性的孕妇分娩后,其新生儿可发生GD。

⑤GD患者亲属中TBII阳性人群,当发生GD时,TSAb活性明显增高。

2.细胞免疫 GD存在T细胞亚群紊乱。(1)外周血液中淋巴细胞绝对值和百分比增高。(2)淋巴组织(如淋巴结、胸腺和脾脏):有淋巴组织增生。(3)肿大的甲状腺和眼球后组织有大量淋巴细胞和浆细胞浸润,甲状腺局部有合成分泌促甲状腺受体抗体(TRAb)的淋巴细胞浸润及大量积聚,同时也发现GD患者甲状腺静脉血中TRAb活性较外周静脉血高。

这些都提示甲状腺是GD器官特异自身抗体的主要制造场所,而且存在Ts细胞功能缺陷。(三)环境因素

环境因素(应激、感染、创伤等)作为一种诱因作用于免疫系统。(1)可引起抑制性T淋巴细胞(Ts细胞)的功能和数量减低,加重特异性Ts细胞的损害,从而减低对甲状腺辅助性T淋巴细胞(Th细胞)的抑制。(2)特异B淋巴细胞在特异Th细胞的辅助下,产生一组异质性免疫球蛋白,大量自身抗体TSAb和TBII的作用导致甲状腺激素生产过多和甲状腺抗原表达增强而发生GD。

二、病理

1.甲状腺变化 多呈不同程度的弥漫性、对称性蝶形肿大,质较柔软,血管丰富,充血扩张,呈鲜牛肉样;滤泡间组织中有淋巴样组织增生,可形成淋巴滤泡或出现淋巴组织生发中心。

2.眼变化 突眼者,球后组织常有脂肪、淋巴细胞、浆细胞浸润,纤维组织增多,黏多糖沉积和透明质酸增多,眼肌水肿增大,纹理模糊,透明性变,断裂与破坏。

3.胫前黏液性水肿 较少见,病变皮肤光镜下见黏蛋白样透明质酸沉积,多有肥大细胞、吞噬细胞及成纤维细胞浸润。电镜下见大量微纤维伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖沉积。

三、诊断

本病好发于青、壮年女性,男女之比为1∶(4~6)。多数起病较缓慢。老年和小儿患者临床表现常不典型。典型者有下列临床表现。(一)T、T 分泌增多综合征34

1.高代谢综合征 因怕热、多汗,低热,疲乏无力,食欲亢进而体重减轻。

2.中枢神经综合征 神经过敏、多言好动、紧张焦虑、烦躁易怒、失眠,偶有(尤其在老年人)寡言抑郁、表情淡漠、双手平伸细速震颤。

3.心血管系统症状(1)自觉心悸、胸闷、气短。(2)体征有:①心动过速,常为窦性,多在100次/分以上,静息或入睡时仍快。②心尖部第一心音亢进,常有Ⅰ~Ⅱ级收缩期杂音。③心律失常,以房性期前收缩(房早)多见,可发展成阵发或持续性心房颤动(房颤)或心房扑动(房扑),偶见房室传导阻滞(AVB)。④心脏扩大,可加重心脏负荷,发生心力衰竭(心衰)时以右心衰多见。⑤脉压增大。

4.消化系统症状(1)食多、消瘦,老年甲亢可表现食欲减退、厌食。(2)因胃肠蠕动增快,便次增多,呈糊状,不伴腹痛。(3)重症甲亢可有肝大及肝功能损害,偶有黄疸。

5.骨骼肌肉系统症状 多数患者有肌无力及肌肉萎缩。甲亢肌病可表现出下列病症。(1)急性甲亢肌病:罕见,起病急,病情重,主髓麻痹,如发音不清、呼吸肌麻痹、吞咽困难等。(2)慢性甲亢肌病:较多见,起病缓慢,首先受累的主要是肩胛与骨盆带近躯体肌群,表现为上肢持物无力,下肢蹲、坐时起立困难。(3)甲亢性周期性麻痹:较多见,多见于东方国家的年轻男性患者,发作时血钾降低,但尿钾不增多,可能由于钾过多地转移至细胞内(主++要是肝、骨骼肌)所致,与甲亢时甲状腺激素增加Na-K-ATP酶活性有关。(4)少数GD患者伴重症肌无力,此与二者同属自身免疫性疾病有关。(5)特发性炎性肌病。(6)突眼性眼肌麻痹。

以上前3种症状与甲状腺激素增高有关,甲亢控制后可消失,第4种与甲状腺激素无关。此外,本病可引起骨质疏松症。

6.皮肤毛发与肢端症状 皮肤温暖湿润,光滑细腻,缺乏皱纹。颜面潮红或呈红斑样改变,手掌红疹。皮肤色素加深或色素减退,毛发稀疏脱落,白癜风或斑秃。甲状腺皮肤病常发生在小腿的前面及侧面,出现非感染的深粉色或紫色的硬化斑块。还可有甲状腺肢端病。

7.其他系统症状 女性常月经量减少或闭经,男性阳痿;皮质醇半衰期缩短,葡萄糖耐量受损;过多甲状腺激素刺激儿茶酚胺受体使患者呈交感神经亢进征象;周围血白细胞总数常偏低,淋巴细胞绝对值和百分比增高,血小板寿命较短,有时可出现紫癜。(二)甲状腺肿大

多呈不同程度的弥漫性、对称性蝶性肿大,质较柔软;可有甲状腺部位震颤或血管杂音,是诊断本病的重要体征。甲状腺肿大程度与甲亢轻重无明显关系。(三)眼征

非浸润性突眼 又称良性突眼,占极大数,多无自觉症状。眼征包括:①突眼,突眼度一般<18mm(正常<16mm)。②眼裂增大。③瞬目减少。④双眼聚合能力欠佳。⑤眼下看时上端白色巩膜外露。⑥眼上看时前额皮肤无皱纹。⑦上睑挛缩。⑧惊恐眼神。这些眼征主要与甲亢时因交感神经兴奋,眼外肌群和上睑肌群张力增高所致,甲亢控制后能自行恢复,预后良好。(四)实验室检查(1)血清促甲状腺激素和甲状腺激素:一般甲亢时TSH<0.1mU/L,敏感THS(sTHS)是公认的诊断甲亢的首选指标,可应用于甲亢的筛查。血清游离三碘甲腺原氨酸(FT)和游离甲状腺素(FT)34升高,正常值FT为3~6pmol/L,FT为9~25pmol/L。各实验室略有差34异。FT、FT能直接反映甲状腺功能状态,其敏感性和特异性均明显34优于血清总三碘甲腺原氨酸(TT)、总甲状腺素(TT)。34(2)血清总三碘甲腺原氨酸和总甲状腺素升高,正常值TT为1.354~3.08nmol/L(100~200mg/dl),TT 为51.6~154.8nmol/4L(4~12μg/dl)(CPBA法)。各实验室亦有差异。TT中有99.5%、3TT中有99.95%与血清中的球蛋白结合,其中主要与TBG结合,故T、43T与蛋白结合总量均受TBG的影响,分析结果时必须注意。TT是判定44甲状腺功能最基本的筛选指标;TT为诊断甲亢较敏感的指标,是诊断3T型甲亢的特异性指标。老年淡漠型甲亢、甲亢伴其他较重的慢性疾3病时TT可不高,应予注意。3(3)血清反T升高,rT无生物活性,主要在外周组织由T转变而334来。少数甲亢初期或复发早期仅有rT升高而可作为较敏感的指标。3有严重营养不良或某些较重的全身疾病时,可出现TT明显降低,rT明33显增高。为低T综合征(甲状腺功能正常的病态综合征)的主要指标。3(4)甲状腺自身抗体:甲状腺刺激抗体(TSAb)是Graves病的致病性抗体,在GD中的检出率可高达80%~95%,该抗体阳性的甲亢的病因为Graves病。如存在甲亢,TSH受体抗体(TRAb)阳性可视为TSAb阳性,可作为判断Graves病预后和抗甲亢药物治疗停药的指标。131(5)甲状腺摄I率:甲亢时摄取率增高,高峰提前,诊断的符合率可达90%。但需注意下列事项:

①缺碘,女性长期使用避孕药物时亦可升高,但一般高峰不提前。

②富含碘的食物、药物(包括中药)以及抗甲状腺药物等均可使之降低。

③本法不能反映甲亢病情的严重程度与治疗中的病情变化。

④孕妇和哺乳的妇女禁用。

四、鉴别诊断

根据临床表现及实验室检查,诊断一般不难。但早期轻型、特殊类型的本病,及老年或小儿患GD时,诊断更需依据实验室检查。此外甲亢诊断成立后,GD应与其他病因的甲亢,如多结节性甲状腺肿伴甲亢、自主性高功能性甲状腺腺瘤性甲亢、甲状腺癌性甲亢、碘甲亢、垂体性甲亢、甲状腺炎[亚急性、慢性淋巴细胞性甲性腺炎(桥本病)、放射性甲状腺炎性甲亢]、药源性甲亢等相鉴别。131

1.单纯性甲状腺肿 无甲亢症状,I摄取率虽增高,但高峰不提前,TT、TT正常或TT偏高,sTSH正常。343

2.神经官能症 有与甲亢相似的神经精神症状,但无甲亢的高代谢综合征、突眼及甲状腺肿,甲状腺功能检查均正常。

3.其他疾病 消瘦、低热应与结核、癌症鉴别,心律失常应与风湿性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病及心肌病鉴别,单侧突眼应与眶内肿瘤鉴别。

五、治疗(一)一般治疗(1)消除精神紧张和心理上的负担,避免情绪波动,初治阶段可适当休息。(2)饮食宜三高饮食:高能量、高蛋白、高维生素等。(3)对症和支持疗法:如交感神经兴奋、心动过速可用β受体阻滞剂,失眠可用艾司唑仑等镇静药物,过度消瘦可经静脉补充营养液等。(4)低碘饮食。(5)戒烟。(二)甲亢的治疗

1.抗甲状腺药物(1)常用药物:主要有甲硫氧咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。由于PTU有潜在的严重肝脏毒性,大多数甲亢患者的药物治疗首选MMI,除非是在妊娠的最初3个月。(2)作用机制:①通过抑制过氧化酶活化,使无机碘氧化为活性碘减少,阻止甲状腺激素合成。②PTU还可抑制T在外周组织中转化为4T。③有轻度抑制免疫球蛋白生成,使TSAb下降的作用。3(3)适应证:①病情轻,甲状腺肿较轻者。②年龄在20岁以下、孕妇、年迈体弱者,或合并严重心、肝、肾等疾病不宜手术者。③术前131131准备。④甲状腺手术后复发而又不宜用I放疗者。⑤做I放疗前后的辅助治疗。(4)剂量与疗程:长期治疗分下列3期。

①初治期:MMI30~45mg/d或PTU300~450mg/d,分3次口服,至甲亢症状基本消失,FT(或TT)、FT(或TT)恢复正常即可进入减量3344期。

②减量期:每3~4周减量1次,每次减量 MMI5~10mg/d,PTU50~100mg/d。待症状消失、体征明显好转后减至最小维持量,如MMI5~10mg/d、PTU50~100mg/d进入维持期。

③维持期:上述最小维持量维持1~1.5年,停药前维持量还可减半。

上述长期治疗中如无严重不良反应不能任意中断治疗。停药使甲状腺缩小及TRAb阴性者复发率低,反之,则复发率高。(5)治疗中的注意事项

减量或维持期间病情又有加重,可适当再加大抗甲状腺药物剂量;如症状缓解,甲状腺肿加重或突眼恶化(此点有争论),可加用小剂量的甲状腺片20~40mg/d,或L-T50~100μg/d。4

Graves病是一种自身免疫性疾病,确诊但尚未用抗甲状腺药物前,9不少病例常白细胞总数较低(<4×10/L),此非药物所致,仍可小心试用中等剂量的抗甲状腺药物,加用升白细胞药物,严密观察,绝大多数患者白细胞总数可增至正常。亦可加用肾上腺糖皮质激素。

抗甲状腺药物的不良反应:①粒细胞减少:MMI较PTU多见,多发生在最初用药后2~3个月内,故治疗初期每1~2周,以后每2~4周查白细胞9总数及分类,若白细胞总数降至3.0×10/L或中性粒细胞降至1.5×910/L时,应减少抗甲状腺药物用量,并加用升白细胞药物,严密观察。如继续下降应停药,最好做骨髓检查,以了解造血功能。在众多的升白细胞药物中,糖皮质激素作用较好,要注意防治继发感染。②药疹:较为常见,轻者可用抗组胺药物,严重者停药。③肝功能损害:MMI多导致胆汁淤积,PTU多导致肝炎型损害并有致死报道。(6)停药与复发问题:经上述有规则长期治疗,轻、中度GD患者的缓解率50%~60%,其余则常在停药后3个月至1年内复发。停药时除临床表现及甲状腺激素和TSH正常外,血清TSAb或TRAb明显下降或转阴则是减少复发的关键。

2.放射性碘治疗(1)适应证:①成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上。②ATD治疗失败或过敏。③甲亢手术后复发。④甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病。⑤甲亢合并白细胞和(或)血小板减少或全血细胞减少。⑥老年甲亢。⑦甲亢合并糖尿病。⑧毒性多结节性甲状腺肿。⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。(2)相对适应证:①青少年和儿童甲亢,用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证。②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害。③Graves131眼病,对轻度和稳定期的中、重度病例可单用I治疗甲亢,对病情处131于进展期患者,可在I治疗前后加用泼尼松。(3)禁忌证:妊娠和哺乳期妇女。

3.手术治疗(1)适应证:①中、重度甲亢,长期治疗无效,或停药后易复发,或对抗甲状腺药物有严重不良反应不能使用者。②甲状腺明显肿大,尤伴有压迫症状者。③结节性甲状腺肿伴功能亢进者。④胸骨后甲状腺肿伴甲亢者。⑤不愿长期服药而盼迅速控制病情者。⑥疑与甲状腺癌并存者。⑦儿童甲亢药物控制不佳者。⑧妊娠期甲亢药物控制不佳者,可在妊娠中期手术治疗。(2)禁忌证:①伴严重浸润性突眼者。②有较重心、肝、肾等疾病不宜手术者。③伴早、晚期妊娠者。

4.其他抗甲状腺药物(1)碘剂:碘剂不宜长期用于甲亢的治疗,仅用于:①甲亢手术前准备。②甲亢危象的抢救。当前有些人常用富含碘的中草药治疗甲亢,应予注意和否定。(2)过氯酸钾和碳酸锂:可阻止甲状腺摄取碘,减少甲状腺激素的合成与释放,但疗效差,不良反应大,偶可短期用于对硫脲类或咪唑类药物有严重反应的甲亢患者。第三节 甲亢特殊临床表现的诊断与治疗

一、甲状腺危象

甲状腺危象是指甲亢未能及时有效得到控制的患者,在某种诱因作用下病情急剧恶化,危及生命的状态。(一)诱因

1.感染 以急性呼吸道感染最为常见。

2.外科手术 即使像阑尾炎切除术、产钳引产、拔牙等小手术亦可引发危象,特别是甲亢术前准备不充分的次全切除术。

3.神经、精神因素 也是常见的诱因。131131

4.放射性I治疗 重症甲亢I放疗中5%~10%的患者可有甲亢加重,少数可出现危象。

5.其他诱因 如甲状腺过度挤压、突然停用抗甲状腺药物等。

6.无诱因者 常见于重症甲亢病例。(二)发病机制

甲状腺危象发病机制未完全阐明,较多学者认为有以下两点:

1.单位时间内甲状腺激素分泌和释放过多 危象几乎均发生在甲亢未被控制的患者身上,因上述诱因致使单位时间内甲状腺激素分泌和释放过多。

2.肾上腺皮质功能减退 甲亢患者肾上腺皮质储备功能不足,一旦发生甲状腺危象易致功能衰竭。甲状腺危象中的不少诱因和某些症状与肾上腺皮质危象相似,糖皮质激素在甲状腺危象的治疗中有良好疗效也支持本观点。(三)诊断(1)多数患者原有甲亢病史,且未得到有效控制。(2)发热:多数患者有高热或超高热,皮肤湿润,大汗淋漓。(3)心血管症状:心动过速,一般在120~140次/分或更快,心律失常(室上性心动过速、房颤、房扑),可发展为心衰、休克。(4)神经、精神症状:多数患者有烦躁、焦虑、幻觉、震颤,严重患者可出现谵妄、惊厥、昏迷。少数老年人呈“淡漠”型,表现为淡漠、反应迟钝、嗜睡、腱反射消失或减弱,可成恶病质或木僵状态。(5)胃肠道症状:食欲减退、恶心、呕吐及腹泻,因伴大量出汗易致严重失水,不少患者可有黄疸和肝功能异常。(6)实验室检查:血清TT增高,但并不异于一般甲亢患者。少数4患者由于TBG浓度下降使TT、TT下降,此时测FT、FT更有价值。3434有些患者可能有黄疸和肝功能异常。(四)治疗(1)快速抑制T、T合成:因PTU兼有抑制T向T转化,故首选3443PTU,首剂600mg,口服或由胃灌入,如无PTU可用MMI60mg;以后每次PTU200mg、MMI20mg,每日3次,口服。待危象消除后改用常规剂量。(2)阻止甲状腺激素释放:服用抗甲状腺药1~2h后,用碘化钾,首剂30~60滴,以后5~10滴,每8h1次,口服或由胃管灌入,或碘化钠0.5~1.0g加5%葡萄糖盐水500mL中,缓慢静脉滴注12~24h,视病情好转后逐渐减量,危象消除即可停用。(3)降低周围组织对甲状腺激素反应:应用肾上腺素阻滞药普萘洛尔,若无心功能不全,40~80mg,每6~8h口服1次,或2~3mg加于5%葡萄糖盐水250mL中缓慢静脉滴注,同时密切注意心率、血压变化。一旦危象解除改用常规剂量。(4)拮抗应激:可用氢化可的松100mg或地塞米松2mg加入5%葡萄糖盐水500mL中静脉滴注,每天可用2~3次。危象解除后可停用或改用波尼松(强的松)小剂量口服,维持数日。(5)寻找和去除诱因,抗感染,监护各重要器官功能和防治各种并发症。

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