实用心血管病药物治疗(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者:邹建刚

出版社:江苏科学技术出版社

格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT

实用心血管病药物治疗

实用心血管病药物治疗试读:

前言

随着现代科学技术的不断发展,心血管疾病的诊断技术和治疗水平有了显著的提高,药物治疗也有了重大革新。近20年来日益成熟的介入性治疗技术给不少心血管病患者带来了福音,但大多数慢性心血管病患者包括介入治疗术后的患者仍需长期药物治疗。所以,如何选择安全而有效的药物是治疗成功与否的重要因素;许多大规模多中心临床随机对照试验为客观评价药物的疗效和安全性等提供了重要的依据,使疾病的药物治疗更趋合理和有效。为反映心血管病药物治疗的最新进展,指导基层医师更好地选择药物,特编写了本书。

全书共分四个部分:一、常用心血管药物的临床应用与现代认识;二、常见心血管疾病的药物治疗;三、特殊临床问题的心血管药物应用,包括妊娠期与哺乳期、肝肾疾病、充血性心力衰竭、老年和小儿患者心血管药物的合理选择与应用;四、心血管药物最新临床试验。本书特点:第一,内容新颖,反映了当前心血管疾病药物治疗领域的最新进展,特别是缺血性心脏病的生血管治疗和冠状动脉介入治疗后再狭窄的药物预防(第二部分第11章和第12章),这是当前临床药物治疗的热点;第二,力求简明实用,每一疾病在介绍诊断要点后,深入叙述药物治疗,不仅介绍治疗原则,并列出具体治疗方案便于读者参照应用;全书除较详尽的文字描述外,尚辅以图解,以利读者理解药物作用机制。本书还介绍了慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、感染性心内膜炎等最新诊疗要点。

参加本书编写的成员均为长期在临床一线工作的有丰富临床经验的医师、博士和硕士研究生,以及资深专家和教授。在此,谨向各位参与编写和审阅的各位专家,向组织和编审付出辛勤劳动的胡明琇社长和傅永红主任表示衷心的感谢;这里要特别感谢黄元铸教授和曹克将教授不仅为本书亲自撰写有关章节,并对全书内容进行审阅与修改。由于编者的水平和经验有限,难免有不足和疏漏之处,请各位同道和广大读者不吝指正。书中所述的各种药物的应用剂量和用法均力求准确可靠,如在应用时仍有疑惑,请查阅并以“中华人民共和国药典”所载为准。邹建刚 黎辉于南京医科大学第一附属医院第一部分 常用心血管药物的临床应用与现代认识第一章 β肾上腺素能受体阻滞剂一、概述

β肾上腺素能受体阻滞剂即β受体阻滞剂,对于心血管疾病的预防、治疗和心血管系统的保护具有多方面作用和广泛的临床使用适应证。现已肯定β受体阻滞剂在抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常、预防猝死、急性心肌梗死的早期干预和梗死后二级预防和治疗心力衰竭、肥厚型心肌病、主动脉夹层、血管迷走性晕厥、长QT间期综合征,二尖瓣脱垂以及非心脏手术过程中预防心血管事件等方面均有应用价值(表1-1-1)。近20年来,β受体阻滞剂临床研究最重要的进展是在慢性心力衰竭的治疗性应用,它已从传统的禁忌证转变为适应证。β受体阻滞剂在猝死预防方面的作用和成就超出任何其他用于心血管疾病治疗的药物的作用。2004年欧洲心脏病学会发表了β受体阻滞剂临床应用的专家共识,充分表明β受体阻滞剂对心血管疾病一级和二级预防的重要意义。β受体阻滞剂的有益作用是多方面的(图1-1-1)。二、β受体阻滞剂分类与药理特征

见表1-1-2。图1-1-1 β受体阻滞剂对心脏的有益作用↑:提高;↓:降低;HR:心率;BP:血压。三、β受体阻滞剂的心血管作用

β受体分为β受体、β受体和β受体。β受体主要分布于心肌细1231胞,β受体主要分布于支气管和血管平滑肌细胞,而β受体主要分布23于脂肪细胞。β受体在不同的条件下产生上调和下调作用,这是β受体阻滞剂临床应用的主要作用机制。临床上β受体的下调主要发生在持续应用β受体激动剂治疗严重充血性心力衰竭的过程中,持续点滴多巴酚丁胺可产生快速的抗药反应。严重心力衰竭患者循环儿茶酚胺浓度升高使心肌细胞的β受体下调,当长期应用β受体阻滞剂治疗后1心肌细胞的β受体数目反而增加,这是β受体阻滞剂治疗慢性充血性心力衰竭的重要机制。

β受体阻滞剂的心脏作用表现为对窦房结、房室结和心肌收缩的抑制作用即负性变时、负性传导和负性肌力作用(图1-1-2)。在心肌缺血的情况下,β受体阻滞剂通过降低运动时的心率,延长冠状血管舒张期灌注时间,从而改善舒张期心肌的灌注,同时心肌收缩力的降低使心肌氧耗减少,达到控制心绞痛的目的。β受体阻滞剂对全身循环的作用表现为降血压作用,其降血压机制包括:①降低心率和心输出量;②抑制去甲肾上腺素的释放,减轻血管的收缩;③减少肾上腺素对中枢神经系统的作用;④降低肾素-血管紧张素系统活性作用。图1-1-2 β受体阻滞剂的心脏作用

图示β受体阻滞剂对窦房结、房室结、传导系统及心肌组织产生负性变时、负性传导、负性肌力以及抗心律失常的作用而发挥其心脏保护作用。(SA:窦房结;AVN:房室结;:抑制作用)

β受体阻滞剂的心血管效应与口服剂量和血浆浓度有关,但并不一定呈线性相关关系。为获得有效的β受体阻滞剂的心脏保护作用,必须应用足够的剂量(表1-1-3);如剂量过高,不但不能产生有益的心脏保护作用,反而可产生有害作用。四、β受体阻滞剂的适应证(一)缺血性心脏病(Ischemic Heart Disease, IHD)

1.心绞痛(Angina Pectoris, AP)β受体阻滞剂通过降低心率和血压的乘积、减弱运动时的心肌收缩力使心脏的氧耗降低,从而达到预防或控制心绞痛的目的。

临床上,β受体阻滞剂常与硝酸酯类药物或钙通道阻滞剂联合应用治疗心绞痛。起始用药常选择硝酸酯类与β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂,有时三种药物联合应用于不适合介入治疗或搭桥术的患者。表1-1-4示β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物治疗心绞痛的作用比较。

心绞痛治疗的现代认识:(1)心绞痛本质上是动脉粥样硬化性血管疾病,给予长期的血管保护治疗是心绞痛治疗的根本,因而对每个心绞痛患者均需给予以下三类药物作为基本治疗:①抗血小板聚集药物如阿司匹林;②他汀药物和降脂饮食可减轻血管内皮损伤;③血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可保护心脏,预防心肌梗死的发生。(2)对Prinzmetal变异性心绞痛、寒冷诱发的变异性心绞痛,β受体阻滞剂的疗效不如钙通道阻滞剂,且不宜单独使用。(3)隐性心肌缺血伴发的心绞痛多由于心率增快所致,β受体阻滞剂有效。(↓:降低;↑:升高;-:无变化)

2.急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)溶栓、抗凝、抗血小板聚集是ACS早期最基础的治疗。β受体阻滞剂加上他汀类、ACEI、抗血小板制剂是ACS患者的四类基础治疗药物。合并高血压、心率快的ACS患者更应尽早给予β受体阻滞剂治疗。

3.急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)急性心肌梗死早期的治疗原则是尽早开通血管,恢复血流,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是首选。早期应用β受体阻滞剂获益有限,35个临床试验荟萃分析并未显示β受体阻滞剂在急性心肌梗死早期治疗中的地位。

急性心肌梗死后应用β受体阻滞剂治疗,作用肯定,它可使死亡率降低23%。

β受体阻滞剂使用中的几个常见问题:(1)低危患者应用β受体阻滞剂是否获益?答案是肯定的。(2)什么时候开始使用β受体阻滞剂?根据病情而定,口服β受体阻滞剂通常在入院后一周左右。(3)使用多久?应牢记撤药带来的不良反应,不随意停药,对老年患者或伴心功能低下者应掌握小剂量开始,逐步小剂量递增的原则。

急性心肌梗死后伴左室功能低下的患者,β受体阻滞剂(美托洛尔、卡维地洛或比索洛尔)联合ACEI治疗使死亡率降低23%~40%。(二)心律失常(Arrhythmia)

β受体阻滞剂的抗心律失常机制:抗缺血作用、膜稳定作用、延长动作电位时程。主要用于:(1)有症状的室性早搏:不论心脏结构正常抑或有心脏病史的患者,可给予β受体阻滞剂。在心肌梗死急性期,由儿茶酚胺升高诱发的室性早搏和心肌缺血应用β受体阻滞剂效果显著。(2)心房颤动(简称房颤):控制心室率主要依靠β受体阻滞剂,因为地高辛不能很好地降低运动时的心室率。索他洛尔具有Ⅲ类抗心律失常作用,可降低心房颤动的复发率。电转复为窦性心律后,应继续使用索他洛尔以维持窦性心律。(3)围手术期的室上性快速性心律失常的处理:超短效的β受体阻滞剂艾司洛尔静脉制剂可替代地尔硫□和维拉帕米。(4)治疗非持续性室性心动过速:β受体阻滞剂较其他抗心律失常药物更适合。(5)预防室性心动过速的复发:在心脏停搏后的恶性心律失常处理中,有研究发现美托洛尔显示了与胺碘酮相同的疗效。当胺碘酮和β受体阻滞剂联合使用时所取得的延长生命的效果主要是β受体阻滞剂。临床试验报告显示经验性使用美托洛尔和在电生理检查指导下选用抗心律失常药物效果大致相同。索他洛尔较I类抗心律失常药物更适合于室性心动过速患者。(6)反复发作的心室颤动(VF):须立即给予除颤治疗。在预防心室颤动时,应给予抗颤药物。临床研究显示β受体阻滞剂对反复发作性心室颤动的治疗有效,且能降低急性心肌梗死患者心室颤动的发生率,这是由于β受体阻滞剂能提高心室颤动的阈值。(三)高血压(Hypertension)(1)美国高血压处理指南(JNC-7)中指出:高血压合并心力衰竭、心肌梗死后高血压、冠心病高危者、糖尿病是使用β受体阻滞剂的强适应证。(2)年轻高血压患者:尤其是合并缺血性心脏病、心肌梗死、糖尿病和高脂血症,β受体阻滞剂应是首选药物。在年龄小于65岁的白种高血压患者,β受体阻滞剂是有效的。(3)老年高血压患者:与传统观念相反,β受体阻滞剂治疗老年白种高血压患者是有效的。β受体阻滞剂在老年患者和在年轻患者中一样有效。(4)合并有左心室功能不全的高血压或心绞痛患者:β受体阻滞剂常与ACEI合用以增进疗效。(5)在预防和逆转左心室肥厚(LVH)方面:β受体阻滞剂或ACEI比利尿剂或钙通道阻滞剂更有效。(四)心力衰竭(Heart Failure, HF)

心力衰竭患者交感神经系统的过度激活具有潜在的有害作用,β受体阻滞剂能抑制这种交感神经的过度活化,因此对合并有左心室损害的患者使用β受体阻滞剂是合理的。

随机临床试验显示,卡维地洛能降低心功能Ⅱ~Ⅲ级心力衰竭患者的死亡率及心力衰竭恶化的再住院率。所以,β受体阻滞剂应用于左心室损害或心功能Ⅱ~Ⅲ级的慢性心力衰竭患者。

值得一提的是美托洛尔治疗心力衰竭试验(MERIT-HF),结果显示小剂量β受体阻滞剂能使慢性心力衰竭患者获益。

心力衰竭患者使用β受体阻滞剂的原则:小剂量开始,缓慢递增剂量。表1-1-5列出常用β受体阻滞剂治疗心力衰竭的推荐剂量。(五)其他

1.长QT间期综合征(LQTS)β受体阻滞剂是先天性长QT间期综合征的标准治疗。β受体阻滞剂似乎能恢复左右星状神经节之间的不平衡。如果先天性长QT间期综合征患者发生尖端扭转室性心动过速,大多数专家使用普萘洛尔(口服2~3 mg/kg),并配合临时性起搏治疗。已证实普萘洛尔对先天性长QT间期综合征有效。

2.夹层动脉瘤(Dissecting Aneurysm)和马方综合征(Marfan’s Syndrome)β受体阻滞剂是夹层动脉瘤的标准治疗。β受体阻滞剂在治疗夹层动脉瘤中的重要作用,不单纯是降低血压,而是降低心肌收缩力和收缩速度,从而控制动脉瘤夹层的扩展。β受体阻滞剂尚能降低硝普钠所引起的反射性心动过速。β受体阻滞剂主要用于伴有高血压的夹层动脉瘤患者。主动脉的进行性扩张和出现主动脉夹层是马方综合征最严重的并发症。

3.二尖瓣脱垂(Mitral Valve Prolapse, MVP)有心悸症状的二尖瓣脱垂患者对β受体阻滞剂有良好的反应。无症状的房性或室性心律失常不需处理。二尖瓣脱垂综合征患者的胸痛大多是非心脏性的,无须特别处理(当然除外心脏神经官能症)。如果患者不适感明显,则可使用β受体阻滞剂。

4.二尖瓣关闭不全(Mitral Regurgitation, MR)和二尖瓣狭窄(Mitral Stenosis, MS)临床试验显示,二尖瓣关闭不全患者使用卡维地洛可以产生良好的作用包括改善左心室收缩形态。β受体阻滞剂也是患二尖瓣狭窄的孕妇的基础治疗,β受体阻滞剂通过减慢心率,延长心室舒张期作用,从而预防暴发性急性肺水肿的发生。

5.法乐四联症(Tetralogy of Fallot)普萘洛尔通过抑制右心室收缩力预防和纠治心肌缺氧。在外科手术前,口服普萘洛尔可改善患者的缺氧状况,降低外科手术死亡率10%。

6.肥厚型心肌病(Hypertrophy Cardiomyopathy, HCM)较大剂量的β受体阻滞剂是梗阻性肥厚型心肌病的标准治疗。国外报道普萘洛尔(160~480 mg/天)能缓解患者症状,如疲乏、黑朦、心绞痛和呼吸困难,但不能明显降低死亡率。如果患者有β受体阻滞剂使用禁忌或用药后不能缓解症状,则可使用维拉帕米或双异丙吡胺。胺碘酮治疗肥厚型心肌病患者的心律失常有效,但不宜与维拉帕米联合使用。

7.神经心源性晕厥(血管迷走性/血管减压性晕厥,Vasovagal Syncope/Vasodepressor Syncope)心源性交感神经过度刺激导致强烈的左心室收缩,刺激心肌内机械感受器(C纤维)是心脏结构正常患者发生晕厥的原因。β受体阻滞剂或双异丙吡胺在理论上对此有治疗作用,临床实践也证明对部分本类晕厥患者是有益的。

8.糖尿病(Diabetes)糖尿病应用β受体阻滞剂治疗是一种新的治疗指征。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果肯定了2型糖尿病患者使用β受体阻滞剂能显著降低所有病因的死亡率,包括心肌梗死、脑卒中、外周血管病以及微血管疾病。随访9年,β受体阻滞剂对蛋白尿和血肌酐的影响与卡托普利相似。另外,左心室功能不全研究(SOLVD)亚组分析显示,与依那普利相比,β受体阻滞剂在合用ACEI组和安慰剂组中对患者都有保护作用。

9.蛛网膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage)蛛网膜下腔出血的患者可以出现心律失常和其他心电图改变、左室射血分数下降及左心室功能失调、心内膜下心肌缺血在内的心肌损害。这些改变主要是由于中枢神经系统损害导致交感神经过度兴奋及心脏局部的交感神经释放过多的去甲肾上腺素所致。这种情况可以选用β受体阻滞剂加用尼莫地平治疗。

10.β受体阻滞剂在围手术期的应用 非心脏手术的心脏病患者在围手术期应该使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂可以更好地诱导麻醉,预防气管内插管时过度反应。β受体阻滞剂可以预防心律失常的发生,降低围手术期患者的死亡率。随机临床试验结果显示在术前和术后1周使用阿替洛尔可降低围手术期患者的发病率及死亡率。

11.非心源性疾病 β受体阻滞剂在非心源性疾病治疗中的应用见表1-1-6。五、β受体阻滞剂应用的禁忌证与注意事项(1)房室传导阻滞尤其是Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞及症状性心动过缓。(2)心功能Ⅳ级伴失代偿的心力衰竭患者不建议使用β受体阻滞剂。(3)左心室射血分数低于20%的患者不建议使用。(4)严重心脏肥大。(5)禁忌用于支气管哮喘;对于慢性支气管炎和肺气肿患者,主要根据疾病的严重程度和β受体阻滞剂的应用必要性而定。(6)严重的过敏性鼻炎。(7)避免突然停药。突然停药可引起心绞痛恶化,引发急性心肌梗死。术前不要突然停药,如果必须停药,逐渐减量,时间应超过2~3周,在减量期间应避免劳累,可加用硝酸酯和(或)钙通道阻滞剂。(8)严重的周围血管病包括雷诺病。(9)胰岛素依赖性糖尿病易于发生低血糖,是相对禁忌证。六、β受体阻滞剂的副作用(1)心血管系统 心悸,房室传导阻滞,低血压,严重心动过缓,间歇性跛行,肢端发冷,雷诺现象,呼吸困难等。(2)中枢神经系统 抑郁,头昏,无力,疲乏,多梦,失眠,听力障碍。(3)消化系统 恶心,呕吐,上消化道功能失调。(4)呼吸系统 支气管痉挛,喉痉挛,呼吸系统功能失调,呼吸停止。(5)皮肤及泌尿生殖系统 皮疹,牛皮癣的恶化,性欲降低,阳痿。临床试验显示普萘洛尔治疗组阳痿的发生率明显高于利尿剂组。(6)后腹膜纤维化。(7)黏膜皮肤综合征。七、β受体阻滞剂的药物相互作用

西咪替丁、氯苯吡胺、肼苯哒嗪和其他降低肝脏血流的药物可提高经肝脏代谢的β受体阻滞剂的生物利用度。

β受体阻滞剂与含有肾上腺素或苯肾上腺素的滴眼液合用可使血压升高,应予注意。八、常用β受体阻滞剂

1.普萘洛尔(Propranolol,心得安)【临床药理与作用机制】 为非选择性β受体阻滞剂,有膜稳定性而无内在拟交感活性,具有亲脂性。能阻止儿茶酚胺对窦房结、心房起搏点及浦肯野纤维的自发除极,从而降低自律性。通过增加钾外流、抑制钠内流发挥膜稳定作用,减慢房室结及浦肯野纤维的传导,临床可用于治疗心律失常。本药通过阻断β受体,使心肌收缩力下降、收缩速度减慢;并通过减慢传导速度,使心脏对运动或应激的反应减弱,从而降低心肌氧耗、增加患者运动耐量,可有效治疗心绞痛。中国人对本药更敏感,其具有亲脂性,能透过血-脑屏障而产生中枢反应,也可进入胎盘。本药在肝脏广泛代谢,经肾排泄,包括大部分代谢产物及小部分原型。甲状腺功能亢进患者药物代谢及机体清除率增加。本药可经乳汁少量分泌,不能经透析清除。【临床应用】 主要用于高血压、先天性长QT间期综合征、心绞痛、心肌梗死二级预防,亦可用于嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、二尖瓣脱垂综合征、偏头痛、面神经痛和原发性震颤等。【用法与用量】 详见表1-1-3。(1)口服:①高血压:一次5 mg,每天4次,1~2周后增加1/4量,在严密观察下可逐渐增至每天总量100 mg。或开始10 mg,每天3~4次,按需要及耐受程度逐渐调整。每天最大剂量为200 mg。②心律失常:一次10~30 mg,每天3~4次。③心绞痛、心肌梗死:开始一次10 mg,每天3~4次,每3天可增加10~20 mg,渐增至每天200 mg。④嗜铬细胞瘤:一次10~20 mg,每天3~4次。(2)静脉注射:通常以不超过1 mg/min的速度静脉注射,并注意观察血压和心率的变化,如心率减慢,应立即停用。【副作用】 本药可诱发或加重充血性心力衰竭、窦性心动过缓及房室传导阻滞,可致眩晕、头昏、头痛、意识模糊、感觉异常、幻觉、抑郁、焦虑、注意力分散、反应迟钝、倦怠、嗜睡、失眠、多梦等。可诱发支气管哮喘,可致恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘、咽痛、口干。实验研究显示本药可使糖尿病患者血糖升高、延缓应用胰岛素后血糖的恢复,并可能掩盖低血糖的症状。此外,使用本药时可有眼干及雷诺病样四肢冰冷、指(趾)麻木等症状。【药物相互作用】(1)普罗帕酮可增加本药的血药浓度,引起卧位血压明显降低。(2)与二氢吡啶类钙通道阻滞剂合用可能会引起严重的低血压或心力储备降低。与维拉帕米合用时应密切监测心功能,对于传导异常的患者不能同时使用这两种药物。地尔硫□可增强β受体阻滞剂的作用,对心功能正常的患者有利,但联合应用可引起低血压、左心室衰竭和房室传导阻滞。(3)与华法林合用可增加出血的危险性。(4)与胺碘酮合用可出现明显的心动过缓和窦性停搏。(5)与地高辛合用可导致房室传导时间延长,本药可升高地高辛血药浓度,增加洋地黄的毒性作用。(6)β受体阻滞剂可影响血糖水平,延长降血糖药物对胰岛素的作用,故与降血糖药物合用时,需调整降血糖药物的剂量,并注意监测血糖。(7)利福平可诱导肝脏细胞色素酶,加快本药代谢,降低疗效。(8)西咪替丁为肝微粒体酶抑制剂,可降低普萘洛尔在肝内的代谢,导致血药浓度明显升高。(9)酒精可减慢本药的吸收速率。【结论】 普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂,适用于缺血性心脏病、高血压、心律失常等治疗,尤其是先天性长QT间期综合征,普萘洛尔疗效肯定。

2.美托洛尔(Metoprolol,美多心安,倍他乐克)【临床药理与作用机制】 为选择性β受体阻滞剂,膜稳定作用1较弱,无内在拟交感活性,有中度脂溶性。其临床药理与作用机制与普萘洛尔类同。口服1.5小时后血药浓度达峰值,最大作用时间为1~2小时。血压的降低与血药浓度不平行,而心率的减慢则与血药浓度呈直线关系。本药吸收后迅速进入细胞外组织,能透过血-脑屏障及胎盘屏障。【临床应用】 用于高血压、心力衰竭、心肌梗死后二级预防、心绞痛、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、梗阻性肥厚型心肌病、扩张型心肌病。【用法与用量】(1)口服血药浓度个体差异较大,剂量需个体化,一般从每天2次,每次12.5~25 mg开始,根据血压及对心绞痛的疗效调整剂量。心绞痛患者如需停药,应经过1~2周时间逐渐减量后再停药。(2)静脉注射:①快速性室上性心律失常,开始以1~2 mg/min的速度静脉注射,用量可达5 mg,如病情需要可间隔5分钟重复,总剂量为10~15 mg。②急性心肌梗死患者,早期若血流动力学稳定且合并高血压和(或)快速性心律失常,可先静脉注射2.5~5 mg(2分钟内),每5分钟一次,共3次(10~15 mg),15分钟后开始口服,一次25~50 mg,每6~12小时一次,共24~48小时,然后口服一次50~100 mg,每天2次。【副作用】 本药可进入中枢神经系统,故治疗初期,可有疲乏、眩晕、抑郁、头痛、失眠、多梦等中枢神经系统不良反应。可引起心动过缓和房室传导阻滞,加重或诱发心力衰竭,可能会引起支气管痉挛,可引起腹泻、恶心、上腹不适等消化道症状。偶有过敏反应。使用时可有肢端发冷、雷诺现象。【药物相互作用】 与普萘洛尔药物相互作用类同。【结论】 美托洛尔为心脏选择性β受体阻滞剂,临床主要用于1高血压、心肌梗死后心脏性猝死的预防和Ⅱ~Ⅲ级慢性心力衰竭的治疗。

3.阿替洛尔(Atenolol,氨酰心安)【临床药理与作用机制】 为选择性β受体阻滞剂,无膜稳定作1用及内在拟交感活性。其临床药理与作用机制与普萘洛尔类同。口服1~3小时血药浓度达峰值,半衰期大约6~7小时。本药为非脂溶性,对中枢神经的抑制远较普萘洛尔小;本药不经过肝脏代谢,主要以原形自尿排出。肾功能受损时半衰期延长,而甲状腺功能亢进者半衰期缩短。血液透析可清除此药。【临床应用】 用于心律失常、高血压、心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进;滴眼液用于青光眼。【用法与用量】(1)口服:一般开始一次6.25~12.5 mg,每天2次,按需要及耐受量渐增至每天50~200 mg。①心绞痛:一次12.5~25 mg,每天2次,可渐增至每天总量150~200 mg。②高血压:一次25 mg,每天1~2次,可渐增至每天总量100 mg。(2)经眼给药:4%的滴眼液用于青光眼。【副作用】 可引起心动过缓和房室传导阻滞,加重或诱发心力衰竭,可能会诱发或加重支气管痉挛,偶可引起头痛、情绪变化等中枢神经系统症状。对血糖的影响较少。【药物相互作用】 与普萘洛尔药物相互作用类同。【结论】 阿替洛尔为心脏选择性β受体阻滞剂,主要用于心绞1痛、心肌梗死后心脏保护作用、高血压。

4.比索洛尔(Bisoprolol,博苏)【临床药理与作用机制】 为高选择性长效β受体阻滞剂,无膜1稳定作用及内在拟交感活性。其临床药理与作用机制与普萘洛尔类同。一次给药后1~3小时达血浆峰浓度,肝脏首过效应低,较少通过血-脑屏障,半衰期达10小时。50%经肝脏代谢为无活性代谢产物,另50%以原形由肾排泄。本药可经血液或腹膜透析。【临床应用】 用于高血压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等。【用法与用量】 初始2.5 mg,用药1周后视疗效调整剂量。口服给药剂量范围为2.5~20 mg,每天1次。【副作用】 可有头痛、头晕、疲乏、出汗、失眠、心率减慢、胃肠功能障碍、皮肤有蚁行感、肢端发凉感、肌肉痉挛、眼睛干涩等,对糖尿病患者,糖耐量可能降低,并掩盖低血糖表现,偶见下肢浮肿。【药物相互作用】 与普萘洛尔药物相互作用类同。【结论】 比索洛尔为高选择性心脏性β受体阻滞剂,主要用于高血压、心绞痛和心力衰竭。小剂量比索洛尔和小剂量氢氯噻嗪(双氢克尿噻)联用降压效果好,副作用低。

5.卡维地洛(Carvedilol,达利全)【临床药理与作用机制】 为肾上腺素α、β受体阻滞剂,其β阻1断作用较强。本药有膜稳定作用而无内在拟交感活性,通过阻断突触后膜α受体,扩张血管,降低外周血管阻力,同时阻断β受体,抑制1肾素分泌,阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统,产生降压作用。对心排血量及心率影响较小,极少产生水钠潴留。口服易吸收,有明显的首过效应,代谢半衰期约2小时,代谢主要由粪便排出,约16%经肾脏排出。【临床应用】 用于轻、中度原发性高血压,尤其适合高血压伴缺血性心肌病者,以及心绞痛、有症状的充血性心力衰竭。【用法与用量】 用于轻、中度高血压,推荐初始剂量为每天12.5 mg,分1~2次服用,每天总剂量不超过50 mg。对心绞痛患者,初次剂量为每天25 mg,可根据需要调整至每天50 mg,分1~2次服用,最大不超过100 mg。用于心力衰竭患者仍需谨慎或减量用药,对肾功能不全患者无需调整剂量。【副作用】 本药不良反应较少,可引起眩晕、头痛、面部潮红、乏力、恶心、支气管痉挛,可使隐性糖尿病患者出现临床症状,或使原有糖尿病的患者病情加重,并抑制反向葡萄糖调节机制。【药物相互作用】 与普萘洛尔药物相互作用类同。【结论】 卡维地洛为非选择性β受体阻滞剂,兼有肾上腺素α、1β受体阻滞作用,主要用于慢性心力衰竭、心肌梗死后左心室功能不全、高血压的治疗。九、评述

1.β受体阻滞剂被美国ACC指南列为Ⅱ~Ⅲ级慢性心力衰竭、稳定的Ⅳ级慢性心力衰竭和伴左心功能低下的Ⅰ级心力衰竭的基础用药,明显降低死亡率、心力衰竭复发率和再住院率;联合血管紧张素转换酶抑制剂治疗心肌梗死、心力衰竭、糖尿病、高血压和左心室肥厚能达到保护心脏的目的。

2.β受体阻滞剂临床应用的循证医学研究显示:普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛多用于心肌梗死后保护作用;卡维地洛、美托洛尔和比索洛尔多用于左心功能不全的长期治疗;索他洛尔主要用于心律失常的治疗。

3.如何选择合适的β受体阻滞剂?表1-1-7示常用β受体阻滞剂的临床应用效果。主要参考文献

1.Bristow MR.β-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure.Circulation 2000;101:558

2.Mukherjee D, et al.Impact of combination evidence-based medical therapy on mortality in patients with acute coronary syndromes.Circulation 2004;109:745

3.CAPRICORN Investigators.Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction:the CAPRICORN randomised trial.Lancet 2001;357:1385

4.Chobanian AV, et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Preven-tion, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.JAMA 2003;289:2560

5.Ellison KE, et al.Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter Un-sustained Tachycardia Trial(MUSTT).Circulation 2002;106:2694

6.Bardy G, et al.SCD-HeFT:ICD cuts all-cause mortality by 23%in NYHA classⅡ~Ⅲheart failure.J Am Coll Cardiol 2004;42:2110

7.Reiken S, et al.β-blockers restore calcium release channel function and improve car-diac muscle performance in human heart failure.Circulation 2003;107:2459

8.Poole-Wilson PA, et al.Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial(COMET):randomised controlled trial.Lancet 2003;362:7

9.Shekelle PG, et al.Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status:a meta-analysis of major clinical trials.J Am Coll Cardiol 2003;41:1529

10.Dahlof B.For the LIFE Study Group.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study(LIFE):a ran-domised trial against atenolol.Lancet 2002;359:995

11.MERIT-HF Study Group.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Meto-prolol CR/XL Randomized Trial in Congestive Heart Failure(MERIT-HF).Lancet 1999;353:2001(邹建刚)第二章 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂一、概述(一)肾素-血管紧张素系统(RAS)的现代认识与药物作用部位(图1-2-1,1-2-2)

血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)不仅可在血管紧张素转换酶作用下生成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),还可以在特异性肽链内切酶作用下生成血管紧张素1~7(Ang 1~7)。而Ang 1~7可被血管紧张素转换酶降解为无活性的多肽。图1-2-1 肾素-血管紧张素系统(Ⅰ)ACE:血管紧张素转换酶;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;AT:血管紧张素Ⅱ受体;BK:缓激肽;EDHF:内皮源性超极化因子;PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制剂。

Ang 1~7生成后,作用于其特异性的血管紧张素Ⅱ受体[AT(1~7)],引起血管扩张,血压下降,抗增殖,拮抗AngⅡ的不良作用。使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑制血管紧张素转换酶后,使Ang 1~7水平升高,强化了Ang 1~7对AngⅡ的拮抗作用。Ang 1~7既是血管紧张素转换酶的底物,亦是血管紧张素转换酶的抑制物。ACEI抑制血管紧张素转换酶后:(1)减少AngⅡ的生成;(2)提高Ang 1~7生成;(3)减少缓激肽的降解,提高缓激肽的水平,从而发挥其协同扩张血管作用,增加一氧化氮(NO)水平,降低血压,保护靶器官。因此,尽管ACEI并不能阻断血管紧张素转换酶以外的旁路途径所生成的AngⅡ,但迄今为止所有临床实验未能证实血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)在治疗高血压、心力衰竭、心肌梗死后患者中疗效优于ACEI。图1-2-2 肾素-血管紧张素系统(Ⅱ)ACE:血管紧张素转换酶;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;AT:血管紧张素Ⅱ受体;BK:缓激肽。(二)血管紧张素Ⅱ的病理作用

详见表1-2-1。(三)抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的有益作用

见表1-2-2。二、分类(一)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

1.不同ACEI的药理特性与剂量

见表1-2-3。注:福辛普利、贝那普利为肝、肾双通道排泄药,但严重肾功能不全(肾小球滤过率<10ml/min)时剂量应减少50%左右。其他ACEI均主要经肾排泄,中、重度肾功能不全时剂量应酌减。

2.ACEI类药物的适应证(1)各期慢性高血压,尤其是合并冠心病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全与蛋白尿的高血压患者。(2)慢性充血性心力衰竭、无症状性心功能不全患者可改善症状、缩小心脏、延长寿命。(3)急性心肌梗死特别是合并心功能不全患者,可改善心室重构、预防心肌梗死复发,改善生存率。(4)慢性肾病合并蛋白尿者,可延缓肾功能不全进展,减轻蛋白尿。(5)主动脉瓣关闭不全患者可降低心脏后负荷,延缓心力衰竭的发生。(6)肺动脉高压症患者,ACEI可降低肺动脉压力。(7)对确诊冠心病或心脑血管疾病的高危患者,长期使用ACEI可减少各种心血管事件发生率与死亡率(HOPE与EUROPA二级预防研究)。

3.ACEI类药物的禁忌证(1)严重双侧肾动脉狭窄:该类患者依靠高水平AngⅡ来维持肾血流,使用ACEI可使AngⅡ水平下降,从而使肾血流急剧下降,导致急性肾衰竭(血清肌酐明显升高)。(2)严重主动脉狭窄。(3)肥厚型或限制型心肌病。(4)严重颈动脉狭窄。(5)缩窄性心包炎。(6)严重肾功能不全:用药前血清肌酐>2.3 mg/dl(203 mmol/L),特别是使用利尿剂者,应慎用ACEI,因可诱发急性肾功能不全与高钾血症。(7)严重贫血。(8)中性粒细胞减少症:ACEI尤其是卡托普利偶可诱发或加重骨髓抑制。(9)妊娠、哺乳期妇女严禁使用ACEI或ARBs。(10)高尿酸性肾结石。

4.ACEI的副作用(1)低血压。(2)肾功能衰竭。(3)高钾血症。(4)干咳。(5)味觉减退,口腔溃疡。(6)血管神经性水肿:罕见,易出现在用药早期,部分患者可有先兆表现即眼睑水肿或面部单侧或双侧水肿。本症一旦出现,应立即停药并住院治疗。(7)发疹:可有不同类型,亦为停药指征。(8)蛋白尿:多见于使用大剂量卡托普利后。(9)中性粒细胞减少或缺乏症:罕见,大多发生在用药头4个月内,停药后3个月左右白细胞可渐恢复正常水平。(10)轻度呼吸困难和(或)哮喘:常见用药头几周内。(11)其他:偶有头痛、头眩、疲乏、恶心、脱发、肝炎、淤胆性黄疸、急性胰腺炎、抗核抗体阳性。

5.药物相互作用

ACEI与保钾利尿剂合用可诱发高钾血症;与利尿剂或其他扩血管药合用可诱发低血压。

卡托普利在餐后服用可减少吸收率33%,故应在餐前1小时服用,本品为短效ACEI,故每天应服药2~3次。

6.ACEI治疗心力衰竭主要临床试验结果 见表1-2-4。(二)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)

1.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)的作用机制

所有已知的血管紧张素Ⅱ的有害作用(血管收缩、平滑肌细胞增生、左心室肥厚、交感神经激活等)均通过其AT受体介导;而血管1紧张素Ⅱ的AT受体的作用与1受体作用相反,两者起拮抗平衡作用2(表1-2-5)。ARBs产生心血管保护作用机制见图1-2-3。

2.ARBs类药物的基本特性(1)选择性阻断AT受体与AngⅡ结合,从而阻滞AngⅡ的有害1作用。(2)对经ACE途径与非ACE途径(例如糜蛋白酶)产生的AngⅡ均有抑制其功能的作用。(3)ARBs使用后AngⅡ水平代偿性增高,使之与AT受体结合增2多,从而发挥对血管组织的保护作用。(4)ARBs类药物均为长效药物,可每天服用1次,耐受性良好,极少引起不良反应。(5)ARBs对缓激肽水平无影响,故没有ACEI增高缓激肽而引起干咳的副作用,另一方面也无缓激肽水平增高带来的扩张血管与保护靶器官的作用。(6)ARBs与ACEI的禁忌证是相同的,即双侧肾动脉狭窄、低血压、高钾血症、妊娠、哺乳期妇女。图1-2-3 ARBs主要通过抑制AT受体产生心血管保护作用1图示ARBs主要通过对AT受体的抑制来避免心、肾、血管等脏器的损害,还可能通过1AT抑制醛固酮的分泌,抑制AT受体介导的促血栓生成作用。ACEI通过产生缓激肽激14活BK受体而产生保护作用。ARBs:血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂;ACE:血管紧张素转2换酶;AT:血管紧张素Ⅱ受体;BK:缓激肽;ALDO:醛固酮。

3.不同ARBs药物的药理特性与剂量 见表1-2-6。

4.ARBs的适应证(1)各期高血压,尤适用于合并心力衰竭、糖尿病、慢性肾病、蛋白尿的高血压患者。(2)慢性肾病合并慢性轻、中度肾功能不全和(或)蛋白尿患者,尤其适用于2型糖尿病肾病患者。(3)慢性心力衰竭或急性心肌梗死合并左心室衰竭患者。(4)非糖尿病性肾病患者,联合使用ARBs(氯沙坦)与ACEI(群多普利)可明显减少蛋白尿、延缓肾功能不全的进展。(5)主动脉瓣关闭不全,ARBs或ACEI可降低心脏后负荷,延缓心功能不全进展。(6)肺动脉高压症。

5.ARBs的禁忌证 基本同ACEI。

6.ARBs的主要临床试验结果 见表1-2-7。(三)ARBs与ACEI主要临床试验比较

见表1-2-8。(四)ARBs与ACEI治疗高血压的比较

见表1-2-9。(五)ACEI与ARBs联合治疗高血压合并慢性肾病

循证医学研究已充分证实,使用ACEI或ARBs治疗合并蛋白尿的慢性肾病患者可减少蛋白尿,延缓慢性肾病的进展,但仍不能完全阻遏其发展。

鉴于肾脏血管紧张素Ⅱ可经血管紧张素转换酶以外的旁路途径生成,且蛋白尿越重,肾小球滤过率进行性减退的危险越大,为完全阻断RAAS的不良致病作用,近年已开展联合使用ACEI与ARBs治疗上述患者。

根据20余篇小样本研究报道,绝大多数获得了阳性结果,即联合治疗比单一治疗可更大程度减少蛋白尿与降低血压。且大多数接受联合治疗者耐受良好。故目前专家们的共识是,对接受了阻断RAAS的单一药物治疗后尽管血压已经达标,但蛋白尿仍>1 g/天的高危肾病患者如无高钾血症,应给予ACEI与ARBs联合治疗。并按照目前专家们的共识,即早期足量(小量开始逐步递增剂量)、长期联合的原则使用上述两类抗RAAS的药物。(六)醛固酮拮抗剂

RALES试验和EPHESUS试验显示醛固酮拮抗剂——螺内酯(Spironolactone)及其衍生物Eplerenone在心力衰竭治疗中的有益作用(见表1-2-10)。

螺内酯的抗心力衰竭机制:①利尿;②抑制自分泌或旁分泌产生的局部组织醛固酮的心肌纤维化作用;③减少醛固酮对NO释放的抑制作用;④降低心脏去甲肾上腺素的释放,从而减少室性心律失常和心脏性猝死的发生;⑤升高血清钾;⑥扩血管作用。三、常用血管紧张素转换酶抑制剂

1.卡托普利(Captopril,开博通)【临床药理与作用机制】(1)卡托普利为巯基类非前体药,能竞争性抑制血管紧张素转换酶,血管紧张素转换酶可将无活性的血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ,减少血管紧张素Ⅱ的生成,从而抑制血管收缩,并减少醛固酮的分泌、水钠潴留作用减轻、交感神经系统活性受抑制、心血管重构改善。(2)卡托普利还能抑制激肽酶Ⅱ,使激肽积聚,以及增加前列腺素及其代谢产物的生成,促使血管扩张,血压下降。(3)卡托普利能减轻心脏负荷,在心力衰竭时扩张动、静脉,降低前、后负荷,从而改善心排血量,提高患者的运动耐量。(4)此外,本药也可作用于周围血管,降低血管阻力,使肾血流量增加,但不影响肾小球滤过。(5)口服后15分钟开始起效,达峰时间为1~1.5小时,半衰期小于3小时,肾衰竭者半衰期延长。(6)本药不能通过血-脑屏障,可通过胎盘,少量经乳汁分泌。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、肺动脉高压,还可治疗糖尿病肾病,减轻尿蛋白,并可防止糖尿病的进行性肾小球硬化。【用法与用量】(1)高血压:口服:12.5 mg,每天2~3次,按需要在1~2周内增至一次25 mg,每天2~3次。疗效仍不满意时可加用其他降压药。(2)充血性心力衰竭:起始剂量12.5 mg,每天2~3次,必要时可逐渐增至50 mg,每天2~3次,若需加量宜观察疗效2周后再考虑。(3)急性心肌梗死:宜用于收缩压超过90 mmHg的患者,先给予试验剂量6.25 mg,2小时收缩压仍超过90 mmHg,则再试验12.5 mg,再隔2小时后仍是如此,方可用12.5 mg,每天3次的剂量。对心肌梗死后心功能不全者最大用量可达每天150 mg。【副作用】 主要副作用为刺激性干咳,其他不良反应有皮疹、瘙痒、关节痛、心悸、心动过速、胸痛、味觉迟钝,还可引起蛋白尿、白细胞与粒细胞减少、乏力、眩晕、血管神经性水肿、面部潮红或苍白、心律不齐。【药物相互作用】 本药与氯丙嗪合用可导致低血压。与利尿剂合用,可增强降压效果,如与保钾利尿剂合用时,需监测血钾。与其他降压药物合用时可增强降压的作用,与引起肾素释放或影响交感活性的药物合用呈大于两者相加的作用,而与β受体阻滞剂合用则呈小于两者相加的作用。与其他扩血管药物合用,可能致低血压。与丙磺舒合用可抑制肾脏对本药的排泄。与锂剂合用,可引起血锂浓度升高,同时也可引起肾脏毒性,出现蛋白尿和血肌酐升高。与骨髓抑制药物合用可引起严重贫血。与环孢素合用可使肾功能下降。与别嘌呤醇合用可引起过敏反应。与抗酸药合用可使本药体内吸收减少,疗效降低。麻黄碱和伪麻黄碱可拮抗本药的降压作用,故接受本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂。与内源性前列腺素合成抑制剂合用,可减弱本药的降压作用。硫酸亚铁可降低本药的生物利用度,从而导致血压升高。【结论】 卡托普利是第一个广泛应用于临床的ACEI,主要用于高血压、心力衰竭、心肌梗死后左心室功能不全和1型糖尿病肾病。

2.依那普利(Enalapril)【临床药理与作用机制】 依那普利为羧基类前体药,其临床药理和作用机制与卡托普利基本相同。本药达峰时间约3~4小时,口服后1小时起效,4~6小时达作用高峰,药效持续24小时。本药可通过胎盘屏障,而不能通过血-脑屏障。肝功能对本药药代动力学影响不大。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病肾病和改善肾功能不全。【用法与用量】(1)高血压:口服一次5~20 mg,每天1~2次。从小剂量开始,根据情况调整剂量。(2)充血性心力衰竭:口服开始剂量为2.5 mg,每天1~2次,给药后2~3小时内注意血压,尤其合用利尿剂者,一般用量为每天5~20 mg,分2次服用。对有肾功能损害者,肌酐清除率在30~80 ml时,初始剂量为5 mg;如肌酐清除率<30 ml,初始剂量为2.5 mg;对透析患者,透析天剂量为2.5 mg,非透析天根据情况调整。【副作用】 本药大多数患者耐受良好,不良反应一般轻微且短暂。偶可致血尿素氮和肌酐一过性升高,多为可逆性,极少发生少尿和肾功能不全。本药对胎儿可能有致畸作用。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同。非甾体抗炎药(尤其是吲哚美辛)、阿司匹林、麻黄碱和伪麻黄碱可减弱本药降压效果。【结论】 依那普利是标准前体药,主要用于心力衰竭和高血压的治疗,延缓左心室功能不全向心力衰竭的发展。

3.赖诺普利(Lisinopril,利生普利)【临床药理与作用机制】 赖诺普利为羧基类非前体药,是惟一水溶性的ACEI,其临床药理和作用机制与卡托普利基本相同。赖诺普利不经肝脏代谢。口服后1小时起效,6小时达最大效应,作用时间持续24小时,半衰期为12.6小时,肾功能衰竭者半衰期延长,药物可经血液透析清除。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病肾病和改善肾功能不全。【用法与用量】(1)高血压:口服起始剂量为每天1次,每次5~10 mg,可逐步增加至80 mg,每天1次。(2)充血性心力衰竭:口服起始剂量为每天1次,每次2.5 mg,逐步增加到5~20 mg,每天1次。【副作用】 可有头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、恶心、咳嗽、低血压、晕厥、心悸、胸痛、周围性水肿、血管神经性水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、肝细胞性或胆汁淤积性肝炎、肝硬化、焦虑、失眠、感觉异常、尿量减少或无尿、肾功能不全、急性肾功能衰竭、关节痛、肌痛、哮喘、性功能障碍。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同。【结论】 赖诺普利为非前体类第三代ACEI,作用持续时间超过24小时,主要用于高血压、心力衰竭和心肌梗死后的治疗。

4.培哚普利(Perindopril,雅施达)【临床药理与作用机制】 培哚普利为羧基类前体药,其活性物质是培哚普利拉。本药临床药理和作用机制与卡托普利基本相同。口服后1小时起效,3~4小时血中培哚普利拉达血药浓度峰值,4~8小时达最大效应,作用持续约24小时。培哚普利拉半衰期为9小时,心力衰竭和肾功能衰竭患者清除减慢,本药及培哚普利拉均可经血液透析清除。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死。【用法与用量】(1)高血压:口服,每天1次,每次4~12 mg,初始剂量为每天1次,每次4 mg,后根据情况进行调整。(2)充血性心力衰竭:口服,每天1次,每次2~8 mg,对于老年人初始剂量为每天1次,每次2 mg,后根据情况调整剂量。【副作用】 与赖诺普利的副作用类同。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同;与吲达帕胺合用可能引起低钾血症。【结论】 培哚普利药物作用持续时间长,每天一次可达有效治疗浓度,主要用于高血压、心力衰竭和心肌梗死后的治疗。

5.雷米普利(Ramipril)【临床药理与作用机制】 雷米普利为羧基类前体药,其活性物质是雷米普利拉。本药临床药理和作用机制与卡托普利基本相同。口服后1小时血药浓度达峰值,3小时雷米普利拉达峰值,本药半衰期为5.1小时,雷米普利拉为3~17小时,肾功能衰竭患者清除减慢,口服后1小时内起作用,4~6.5小时达峰作用,作用持续约24小时。本药和雷米普利拉均可通过血液透析清除。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死。HOPE试验结果显示雷米普利10 mg/天,平均应用4.5年,使心肌梗死、脑卒中和心血管病死亡率降低22%。【用法与用量】(1)高血压:开始剂量为2.5 mg,每天1次晨服,根据患者反应,如有必要,在间隔至少3周后将剂量增至每天5 mg。维持量为每天2.5~5 mg,最大用量为每天20 mg。(2)充血性心力衰竭:开始剂量为1.25 mg,每天1次,根据反应,1~2周后剂量可加倍,一天最大用量不超过10 mg。【副作用】 与卡托普利的副作用基本类同;偶可见可逆性血尿素和肌酐增加,血红蛋白减少及血小板减少性紫癜。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同;本药能增强口服降糖药和胰岛素的降糖效果,应注意有可能引起血糖过低。与肝素合用可升高血清钾浓度。服用本药同时使用昆虫毒素脱敏治疗,存在严重过敏样反应的危险。与别嘌醇、普鲁卡因胺、细胞生长抑制药、免疫抑制药、有全身作用的皮质醇类和其他能引起血象变化的药物合用,有增加血液学反应的可能。氯化钠可减弱本药的降压和缓解心力衰竭症状的效果。【结论】 雷米普利组织特异性高,作用时间长,能有效治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死。

6.福辛普利(Fosinopril,蒙诺)【临床药理与作用机制】 福辛普利为磷酰基类前体药,其活性物质是福辛普利拉。福辛普利是肝肾双通道代谢的ACEI,其临床药理和作用机制与卡托普利基本相同。口服后1小时内起效,2~4小时达最大效应,作用维持约24小时,2~4小时福辛普利拉达峰值。本药半衰期为12小时。血液透析和腹膜透析时本药的清除量仅为尿液清除的2%和7%。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病肾病。【用法与用量】(1)高血压:10 mg,每天1次,维持量为每天20~40 mg,分为1~2次给药。最大剂量为每天80 mg。(2)充血性心力衰竭:开始剂量为10 mg,每天1次,如患者能耐受,根据需要渐增至20~40 mg,每天1次,最大用量每天不超过40 mg。【副作用】 与卡托普利的副作用基本类同。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同。抗酸药可影响本药的吸收,因此两者的服药时间应间隔2小时以上。【结论】 福辛普利为肝肾双通道代谢的ACEI,较少引起咳嗽,主要用于高血压、心力衰竭、心肌梗死和糖尿病肾病的治疗。

7.贝那普利(Benazepril,洛汀新)【临床药理与作用机制】 贝那普利为羧基类前体药,其活性物质是贝那普利拉。本药临床药理和作用机制与卡托普利基本相同。口服后1小时内起作用,作用持续约24小时。口服后0.5~1小时血药浓度达峰值,11.5小时贝那普利拉达峰值。本药半衰期为0.6小时,贝那普利拉为10~11小时。本药为肝肾双通道进行代谢的药物,少量可通过血液透析清除。本药的另一个特点是对组织ACE的抑制作用强。【临床应用】 用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死的治疗,对延缓肾功能不全有较好的疗效。【用法与用量】(1)高血压:开始剂量为10 mg,每天1次,若效果不佳可增至每天20 mg。每天最大用量为40 mg。(2)充血性心力衰竭:开始剂量为2.5 mg,每天1次,若心力衰竭的症状未能有效缓解,而患者未出现症状性低血压及其他不可接受的不良反应,可在2~4周后将剂量调整为5 mg,每天1次。【副作用】 与卡托普利的副作用类同。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同。【结论】 贝那普利是肝肾双通道ACEI,主要用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。

8.西拉普利(Cilazepril,一平苏)【临床药理与作用机制】 西拉普利为羧基类前体药,其活性物质是西拉普利拉。本药临床药理和作用机制与卡托普利基本相同,降压时不引起反射性心动过速,突然停药不会引起血压迅速上升。口服后迅速吸收并转化为西拉普利拉,口服后1.5~2小时血西拉普利拉浓度达峰值,口服后1小时起效,作用持续约24小时。西拉普利拉半衰期为9小时,主要经肾排泄。本药部分可通过血液透析清除。【临床应用】 用于原发性高血压、肾性高血压和充血性心力衰竭的治疗。【用法与用量】(1)原发性高血压:2.5~5 mg,每天1次。开始可一次1 mg,每天1次。(2)充血性心力衰竭:开始剂量为0.5 mg,每天1次,可根据情况将维持剂量调整为1 mg,每天1次。【副作用】 与卡托普利的副作用类同。【药物相互作用】 与卡托普利的药物相互作用类同。【结论】 西拉普利主要用于原发性高血压、肾性高血压和心力衰竭的治疗。四、常用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

1.氯沙坦(Losartan,科素亚)【临床药理与作用机制】(1)氯沙坦为非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,对AT有高度选1择性。其5-羧酸代谢产物(E-3174)活性比母药强约1040倍。本药可通过可逆性、竞争性阻滞AT受体与血管紧张素Ⅱ结合,抑制血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用及醛固酮分泌作用,使肾素-血管紧张素活性减弱而起到抗高血压作用。(2)本药能减轻心脏负荷,在心力衰竭时扩张动、静脉,降低心脏前、后负荷,从而改善心排血量,提高患者的运动耐量,防治高血压并发的血管壁增厚和心肌肥厚。(3)此外,本药还有肾脏保护作用。(4)口服吸收良好,母药半衰期为2小时,代谢产物半衰期为6~9小时,心力衰竭患者的半衰期延长,口服后约1小时血药浓度达峰值,3~4小时代谢产物E-3174的血药浓度达峰值。治疗3~6周时达最大降压效应,对心率无明显影响。每天一次给药,作用可持续24小时。血液透析和腹膜透析均不能清除本药。(5)本药尚有轻度促尿酸排泄作用。【临床应用】 用于治疗原发性高血压、心力衰竭,预防高血压伴左心室肥厚者发生脑卒中,减慢伴有肾病和高血压的2型糖尿病患者的肾病进程。【用法与用量】 口服:起始剂量为50 mg,每天1次,治疗3~6周可达到最大降压效应。在部分患者,剂量可增至100 mg,每天1次。对血容量不足的患者,可采用起始剂量为25 mg,每天1次。【副作用】 本药不良反应较少,偶有头晕、头痛、失眠、腹泻、腹痛、消化不良、背痛、肌肉痉挛、充血、上呼吸道感染、咳嗽、疲乏、胸痛、水肿、贫血、脱发、皮炎、皮肤干燥、瘀斑。罕见体位性低血压。【药物相互作用】 本药与利尿剂合用降压作用增强,与补钾药或保钾利尿剂合用可引起血钾增高。本药可增加锂剂的毒性反应,可能是增加锂剂在肾脏近曲小管的重吸收所致。吲哚美辛、利福平、氟康唑、麻黄碱和伪麻黄碱可降低本药疗效。【结论】 氯沙坦高度选择性阻断AT受体与血管紧张素Ⅱ的结1合,主要用于高血压、左心室肥厚和糖尿病肾病的治疗。氯沙坦与小剂量利尿剂合用增强降压作用。

2.缬沙坦(Valsartan,代文)【临床药理与作用机制】 缬沙坦为非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,对AT体亚型有高度选择性。本药可通过非竞争性阻滞AT受体1与血管紧张素Ⅱ结合,抑制血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用及醛固酮分泌作用,使肾素-血管紧张素活性减弱而起到抗高血压作用。本药在降低血压时不影响心率,对ACE也没有抑制作用,不影响缓解肽的降解,较少引起咳嗽。突然停药无血压反跳或其他不良反应。口服后迅速吸收,服药后2小时内出现降压作用,4~6小时内达降压高峰,降压作用可持续24小时以上。体内消除表现为多级指数衰减动力学,半衰期约9小时。本药不经生物转化,主要以原形排泄,长期给药无蓄积作用。【临床应用】 用于轻至中度高血压,尤其适用于对ACEI不能耐受的患者。【用法与用量】 口服:推荐剂量为80 mg,每天1次,降压作用通常在服药2周内出现,4周可达到最大降压效应。对血压控制不满意的患者,2~4周后剂量可增至160 mg,每天1次。维持量为80~160 mg,每天1次。【副作用】 本药不良反应较少,可有头晕、头痛、失眠、腹泻、腹痛、消化不良、关节痛、上呼吸道感染、咳嗽、疲乏、皮疹。罕见血管神经性水肿、血红蛋白和血细胞比容降低、中性粒细胞减少,偶见血清肌酐、血钾、总胆红素和肝功能指标升高。【药物相互作用】 本药与利尿剂合用降压作用增强,与补钾药或保钾利尿剂合用可引起血钾增高。本药可增加锂剂的毒性反应,可能是增加锂剂在肾脏近曲小管的重吸收所致。麻黄碱和伪麻黄碱可降低本药疗效。由于本药基本不被代谢,所以它与细胞色素P450酶系统的诱导剂或抑制剂通常不会发生有临床意义的相互作用。【结论】 缬沙坦主要用于高血压的治疗,与小剂量利尿剂合用增加降压作用。不建议血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。对不能耐受ACEI的心力衰竭患者可使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。

3.依贝沙坦(Irbesartan)

ⅡAT1受体亚型有高度选择性。其临床药理和作用机制与缬沙坦类同。口服后迅速吸收,服药后2小时血药浓度达峰值,本药经胆道和肾脏排泄,半衰期为11~15小时。血液透析不能清除本药。【临床应用】 用于治疗高血压、2型糖尿病肾病、充血性心力衰竭和心肌梗死。【用法与用量】 口服给药:推荐起始剂量为150 mg,每天1次,根据病情可增至一次300 mg,每天1次。【副作用】 本药不良反应较少,偶有头晕、眩晕、心悸、恶心、腹泻、咳嗽、血红蛋白和血细胞比容轻度下降,罕见荨麻疹及血管性水肿。一般为轻度一过性反应,多数患者能耐受。【药物相互作用】 本药与氢氯噻嗪之间无明显相互作用,但应注意与利尿剂合用时可因血容量不足或低钠而引起低血压,与保钾利尿剂合用时应防止高钾血症。麻黄碱和伪麻黄碱可降低本药疗效。【结论】 依贝沙坦主要用于高血压和2型糖尿病肾病的治疗。

4.坎地沙坦(Candesartan)【临床药理与作用机制】 坎地沙坦在体内迅速被水解成活性代谢产物坎地沙坦拉,坎地沙坦是血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,通过与AT受体结合,抑制血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用及醛固酮分泌作用,1使肾素-血管紧张素活性减弱而起到抗高血压作用。口服后迅速吸收,服药后2~4小时血药浓度达峰值,口服后2~4小时起效,6~8小时达最大效应。大多数患者2周内显示疗效,4周后达完全疗效。本药很难透过血-脑屏障,但可透过胎盘屏障进入胎儿体内。半衰期为5.1~10.5小时。【临床应用】 用于治疗高血压病、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心肌梗死、高血压肾损害及糖尿病肾病。【用法与用量】 口服给药:通常剂量为4~8 mg,每天1次,必要时可增至一次12 mg,每天1次。【副作用】 本药可引起头痛、背痛、头晕、咳嗽、心悸、发热、恶心、呕吐、胃部不适,期前收缩、心房颤动,肝酶升高,贫血、白细胞减少或增多、血小板计数降低,尿素氮及肌酐升高,出现蛋白尿。【药物相互作用】 本药与保钾利尿剂合用时应防止高钾血症,正接受利尿剂治疗的患者初次服用本药时,可能增强降压作用,故应从小剂量开始。麻黄碱和伪麻黄碱可降低本药疗效。【结论】 坎地沙坦主要用于高血压治疗;有关心力衰竭研究结果显示坎地沙坦与ACEI相比明显减少心血管死亡率和心力衰竭的住院率。五、常用醛固酮拮抗剂

1.螺内酯(Spironolactone,安体舒通)【临床药理与作用机制】(1)螺内酯为低效利尿药,结构与醛固酮相似,为醛固酮竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管的皮质部位,阻断钠-钾和钠-氢交换,使钠、氯和水排泄增多,钾、镁和氢排泄减少,但对钙和磷的作用不定。(2)由于本药仅作用于远曲小管和集合管,对肾小管其他各段无作用,故利尿作用较弱。(3)此外,本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用,对血液中醛固酮增高的水肿患者作用较好。(4)口服吸收较好,1天起效,2~3天作用达高峰,停药后作用仍可维持2~3天。每天服药1~2次时平均半衰期为19小时,每天服药4次时半衰期缩短为12.5小时。本药主要在肝脏灭活,进入人体后80%转化为有活性的坎利酮。本药或代谢产物能通过胎盘,也能经乳汁排泄。【临床应用】 与其他利尿剂合用治疗心源性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等,也用于特发性水肿的治疗、原发性醛固酮增多症的诊断和治疗、高血压的辅助治疗,与噻嗪类利尿剂合用,增强利尿效果,预防低钾血症。【用法与用量】(1)水肿性疾病:起始每天20~60 mg,分2~4次服用,至少连服5天,以后酌情调整剂量。(2)高血压:起始每天20~40 mg,分次服用,至少用药2周,以后酌情调整剂量。(3)原发性醛固酮增多症:手术前患者,每天80~160 mg,分2~4次服用。不宜手术的患者,则选用较小剂量长期用药。(4)诊断原发性醛固酮增多症:长期试验,每天400 mg,分2~4次服用,连用3~4周。短期试验,每天400 mg,分2~4次服用,连用4天。【副作用】 本药可引起高钾血症、粒细胞减少症、乳房女性化、腹痛和腹泻、胃出血、呕吐、头痛、行走不协调、药热、皮疹、月经不调等。【药物相互作用】 本药与其他降血压药物合用可增强利尿和降压作用。与噻嗪类利尿剂或汞剂利尿剂合用可增强利尿作用,并可抵消噻嗪类利尿剂的排钾作用。与含钾药物、库存血、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、环孢素合用时,高钾血症发生率增加。本药可使地高辛等强心甙的半衰期延长而引起中毒。与氯化铵、考来烯铵合用易发生代谢性酸中毒。与锂剂合用时,由于近端小管对钠离子和锂离子的重吸收,可使血锂浓度升高,应避免合用。与肾毒性药物合用,可增加肾毒性。多巴胺能增强本药的利尿作用。肾上腺皮质激素、促皮质素、雌激素、甘珀酸钠、甘草类制剂、非甾体类解热镇痛药(尤其是吲哚美辛)能减弱本药的利尿作用。拟交感神经药物可降低本药的降压作用。本药可使血糖升高,不宜与抗糖尿病药物合用。本药能明显降低口服双香豆素的抗凝血作用,应避免同时使用。【结论】 螺内酯除了发挥其基本的利尿作用外,更体现其对心力衰竭患者的心脏保护作用,包括拮抗醛固酮产生的靶器官副作用如内皮功能损伤、心肌纤维化等,降低室性心律失常和猝死的发生。螺内酯是严重心力衰竭患者最优化三联药物(β受体阻滞剂、ACEI/ARBs、螺内酯)治疗的主要组成。六、评述

1.肾素-血管紧张素系统(RAS)的两种抑制剂可用于治疗多种心血管疾病,且近年临床试验证实ACEI和ARBs可预防心血管病的进展,特别对高危与中危的冠心病患者获益更大。ACEI具有全方位的心脏保护作用(图1-2-4)。图1-2-4 血管紧张素转换酶抑制剂的全方位心脏保护作用

图示血管紧张素转换酶抑制剂通过降压和减轻左室肥厚间接发挥一级预防作用。其抗高血压效应抑制了动脉粥样斑块和血栓的形成,从而降低了高危患者心肌梗死、猝死的发生率和死亡率。它还可通过降低室壁张力而改善梗死后心肌重构、减少左室衰竭的发生。(ACE:血管紧张素转换酶)

2.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的突出优点是良好的耐受性与没有ACEI常见的干咳不良反应,故有ACEI应用适应证但因严重干咳而不能耐受的患者应换用ARBs。

3.ACEI或ARBs用于治疗高血压时限制钠盐摄入或加用小剂量噻嗪类利尿剂可增强降压效果。

4.ACEI或ARBs何者为优有待于ONTARGET试验(比较替米沙坦与雷米普利在预防心血管事件方面的不同效果)的揭晓。

5.ARBs对2型糖尿病肾病和左室肥厚的疗效肯定;ARBs也可用于不能耐受ACEI的心力衰竭患者的治疗。

6.ACEI、ARBs和醛固酮拮抗剂分别针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的不同环节发挥了各自的治疗作用,主要临床试验结果见表1-2-10。注:++:强烈推荐;+:推荐;—:不推荐;?:不确定。主要参考文献

1.中国高血压防治指南修订委员会.2004年中国高血压防治指南(实用本).中华心血管病杂志,2004,32:1060

2.American Heart Association.Hypertension Primer.3rd ed.2003,426

3.WHO/ISH Writing Group.2003 World Health Organization(WHO)/International So-ciety of Hypertension(ISH)Statement on management of hypertension.J Hyperten-sion 2003,21:1983

4.Francis GS.ACE inhibition in cardiovascular disease.N Engl J Med 2003,342:201

5.Opie LH, Gersh BJ.Drugs for the Heart.6th ed.Elsevier Saunders 2005,104

6.Khan MG.Cardiac drug therapy.6th ed.Saunders 2003,53

7.Wolf G, Ritz.E.Kidney Internal.2005,67:799(黄元铸)第三章 钙通道阻滞剂一、概述

钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCBs)也称为钙离子拮抗药或钙内流阻滞药,是一组不同类型的对心肌、窦房结功能、房室结传导、外周血管和冠状动脉循环有广泛作用的药物。钙通道阻滞剂的临床应用主要有两类:一是通过降低血管阻力、扩张血管达到降压和控制心绞痛的目的;二是通过抑制窦房结、房室结的功能达到降低心率的目的,即具有β受体阻滞剂样作用。二、钙通道阻滞剂的分类

钙通道阻滞剂的作用机制在于它可与钙通道的特异性受体结合而影响钙内流。已知的钙通道有两类:一为电压调控的钙通道,钙通道阻滞剂对其阻滞作用较强,临床上以具有扩张血管作用的硝苯地平以及兼有扩张血管、降低心率作用的维拉帕米和地尔硫□为代表。另一类为受体调控的钙通道,该通道被β受体阻滞剂所阻断,降低细胞内钙浓度,降低心率和心肌收缩力,所以,β受体阻滞剂具有钙通道阻滞剂的特性,临床上以维拉帕米为代表。因此,钙通道阻滞剂由于其化学结构不同,对不同组织、器官和系统(如血管、心脏、心肌和传导系统)亦具有不同选择作用。图1-3-1示临床常用的二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂对血管和心脏的选择性。图1-3-1 二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂对血管、心脏的选择性作用图示非二氢吡啶类如维拉帕米和地尔硫□既作用于心肌和传导系统产生负性变时和传导作用,又作用于小动脉产生血管扩张作用,而二氢吡啶类具有血管选择性。SA:窦房结;AVN:房室结。

根据作用机制,钙通道阻滞剂传统上分为两类,即选择性钙通道阻滞剂和非选择性钙通道阻滞剂(表1-3-1)。三、钙通道阻滞剂的药理作用特点(一)钙通道阻滞剂的离子通道特点

钙通道阻滞剂最重要的特性是在钙离子通道开放时能选择性抑制电压依赖性钙内流。钙通道至少有两种类型:L通道(慢通道)和T通道(快通道)。习惯上的钙通道,被认为持续时间长,称为L通道。它可被所有钙通道阻滞剂阻断,其活性可被儿茶酚胺激活。L通道的功能是通过钙诱导的肌浆网内的钙释放,满足收缩触发的大量钙离子要求。T通道对窦房结和房室结组织初始的除极过程起重要作用。咪拉地尔(Mibefradil)是一个除有L通道的阻滞作用外还有选择性阻滞T通道作用的钙通道阻滞剂。特殊的T通道阻滞剂还未进入临床应用,但它们有望能抑制窦房结和房室结功能。

根据离子通道的特性,并结合临床应用情况将钙通道阻滞剂分为三类(表1-3-2)。(二)钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂对平滑肌和心肌的作用比较

钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂主要用于心绞痛和高血压的治疗,但两者的作用机制不同。钙通道阻滞剂通过抑制平滑肌细胞和心肌细胞的钙内流产生扩张血管和负性心肌肌力作用,而β受体阻滞剂对平滑肌和心肌的作用相反,促平滑肌收缩、减弱心肌收缩。实验研究发现,二氢吡啶类钙通道阻滞剂除了抑制平滑肌L通道产生直接扩张血管作用外,还通过血管内皮细胞释放NO产生间接扩张血管作用。(三)钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的血流动力学效应比较

见图1-3-2。图1-3-2 钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的血流动力学效应比较图示β受体阻滞剂通过cAMP途径促进平滑肌的收缩而引起气道痉挛,引起外周血管阻力的增加。钙通道阻滞剂则扩张外周血管,降低血管阻力引起血压下降。两者对心肌收缩和传导系统都有抑制作用。CO:心输出量;HR:心率;SV:每搏输出量;BP:血压;PVR:外周血管阻力;SA:窦房结;V:维拉帕米;D:地尔硫□;N:硝苯地平。(四)钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的神经体液作用比较

β受体阻滞剂的神经体液作用包括:①通过降低肾素分泌而抑制肾素-血管紧张素系统;②对抗心力衰竭患者的高肾上腺素活性作用。钙通道阻滞剂无此作用。(五)钙通道阻滞剂的电生理作用

维拉帕米、硝苯地平,地尔硫□对心肌收缩力的抑制作用仅仅是程度的不同,但心脏电生理作用却有本质的区别。硝苯地平和其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂更选择性作用于慢通道,而维拉帕米、地尔硫□在高剂量时以麻醉药的方式抑制快通道的电流。维拉帕米、地尔硫□均延长房室结传导和不应期,对AH间期的延长作用明显大于对HV间期的延长,在治疗浓度时,对心房、心室、普氏纤维动作电位的除极和复极速率的作用很小。

维拉帕米和地尔硫□的抗心律失常作用依赖于对窦房结及房室结的作用。在窦房结及房室结细胞,药物改变慢通道电位有三种方式:①减少收缩期慢除极的增加速率和斜率,增加细胞膜电位,从而减少细胞激动频率;②降低动作电位振幅,减慢传导;③延长动作电位时程。维拉帕米和地尔硫□对房室结的抑制作用表现为在低浓度延长有效不应期。另外,维拉帕米还可能有附加的类迷走神经作用。

常用钙通道阻滞剂的电生理和血流动力学作用比较见表1-3-3。*或其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂;+:最小的作用;++++:最大的作用;↑:增加;↓:降低;↔:无变化。(六)钙通道阻滞剂的药理学作用

见表1-3-4。↑:增加;↓:降低;↔:无变化;V:可变的。四、钙通道阻滞剂的适应证

1.劳力性心绞痛 钙通道阻滞剂抑制小动脉平滑肌L通道:①使冠状动脉扩张,解除运动诱导的缩血管作用;②降低血压,降低后负荷;③维拉帕米和地尔硫□可抑制窦房结,降低心率,减弱心肌收缩力。

2.静息不稳定性心绞痛 维拉帕米和静脉用地尔硫□有效;如未合用β受体阻滞剂,则禁用二氢吡啶类钙通道阻滞剂如硝苯地平。

3.冠状动脉痉挛 见于寒冷、过度通气和Prinzmetal变异性心绞痛患者,钙通道阻滞剂有效,宜选用维拉帕米或氨氯地平。

4.高血压 适用老年高血压、伴冠心病高危因素或伴糖尿病的高血压。钙通道阻滞剂可显著降低脑卒中的发生;对伴肾病的高血压患者,非二氢吡啶类钙通道阻滞剂能降低蛋白尿。对高血压急症和围手术期高血压,钙通道阻滞剂同样有效。

5.室上性心动过速 窦性心动过速、房性心动过速、心房扑动、心房颤动、房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速,维拉帕米或地尔硫□有效。

6.分支型室性心动过速 起源于普氏纤维网的左室特发性室性心动过速,维拉帕米有效。

7.肥厚型心肌病 维拉帕米治疗能提高多数肥厚型心肌病患者的运动能力,减轻症状。机理尚不清楚。

与β受体阻滞剂治疗肥厚型心肌病患者耐受性的对比研究证明:维拉帕米可以提高50%患者的运动耐量,减轻症状,减轻心肌缺血。大约50%对β受体阻滞剂反应不敏感。因症状严重拟行外科手术的患者,应用维拉帕米后明显减轻症状而不再接受外科手术治疗。

8.主动脉瓣返流 二氢吡啶类钙通道阻滞剂作为动脉扩张剂成功用于慢性无症状的主动脉、二尖瓣返流的患者,其血流动力学作用可延迟需要瓣膜更换的时间。

9.原发性肺动脉高压 通常轻~中度肺动脉高压患者的治疗效果要好于严重肺动脉高压患者,早期治疗可减缓病情发展。

10.脑动脉痉挛与脑卒中 蛛网膜下腔出血主要并发症为脑动脉痉挛,尼莫地平可减少严重缺血,改善患者的预后。剂量:60 mg口服,4小时1次,连续服用21天。

11.偏头痛和智力减退。

12.高原性肺水肿 低氧肺动脉高压是高原性肺水肿的发病机制,硝苯地平可紧急降低肺动脉压。

13.雷诺现象。

14.间歇性跛行。

15.肠系膜动脉功能不全。五、钙通道阻滞剂的禁忌证

维拉帕米、地尔硫□、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂应用禁忌证的比较见表1-3-5。+++:绝对禁忌证;++:强烈禁忌证;+:相对禁忌证;0:非禁忌证。六、钙通道阻滞剂的副作用

见表1-3-6。SA/AV:窦房结和(或)房室结;0:无报道;+:稀少;++:偶然;+++:频繁。七、钙通道阻滞剂临床应用的循证医学

临床试验结果显示长效钙通道阻滞剂治疗伴冠心病的高血压有效安全。钙通道阻滞剂治疗高血压临床试验主要结果见表1-3-7。ALLHAT试验显示氨氯地平和赖诺普利降低全因死亡率作用相等。而短效钙通道阻滞剂硝苯地平因可产生快速的扩张血管作用引起反射性交感兴奋,故不适用于不稳定性心绞痛的治疗;相反,维拉帕米的交感兴奋作用弱,对不稳定性心绞痛治疗是安全有效的。

钙通道阻滞剂(非短效硝苯吡啶)对稳定劳力性心绞痛治疗的安全性和有效性与β受体阻滞剂相同。ACTION试验显示长效硝苯地平可安全用于稳定的劳力性心绞痛患者。心肌梗死后随访研究结果显示,该类患者首选β受体阻滞剂作为二级预防用药,非二氢吡啶类钙通道阻滞剂是第二种可选用的药物。钙通道阻滞剂抗心肌缺血作用机制见图1-3-3。图1-3-3 钙通道阻滞剂抗心肌缺血作用机制

图示钙通道阻滞剂一方面扩张外周血管、降低后负荷、减小室壁张力而使得心肌氧需减少;一方面舒张冠状动脉使得心肌氧供增加而发挥其抗心肌缺血作用。此外,二氢吡啶类钙通道阻滞剂快速舒张小动脉而引起反射性肾上腺素能激活,导致心率加快,心肌氧需增加。

钙通道阻滞剂治疗高血压的四个临床试验结果显示了长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂的有效性和安全性(表1-3-7),同时指出抗高血压药物联合治疗的必要性和有效性。对合并糖尿病的高血压患者,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂同样有效。八、常用钙通道阻滞剂

1.维拉帕米(Verapamil,异搏定)【临床药理与作用机制】 抑制房室交界区中上部位的动作电位形成,减慢房室结传导,延长房室结的有效不应期,因而可以消除房室结折返和房室折返性心动过速,减慢心房扑动或房颤的心室率。维拉帕米对静息时心率的减慢作用弱,但对运动诱发的心动过速心率减慢作用强。维拉帕米对外周血管有一定的扩张作用使血压下降。此显示维拉帕米作用的多向性(图1-3-4)。【临床应用】 适用于:①心绞痛:慢性稳定性劳力性心绞痛。②心律失常:对于阵发性室上性心动过速最有效;对房室交界区心动过速疗效也很好;也可用于心房颤动、心房扑动、房性心动过速的心室率控制;③高血压:轻中度高血压,可联合其他抗高血压药物。

禁用于:病态窦房结综合征、房室传导阻滞、心力衰竭、心房颤动伴旁路前传者。图1-3-4 维拉帕米和地尔硫□的临床作用

图示维拉帕米和地尔硫□的多方面作用。既可舒张小动脉而发挥降压的作用,又可减慢房室传导发挥抗心律失常作用和抗心绞痛作用。

BP:血压。【用法与用量】(1)口服:每天120~360 mg,分1~2次(长效剂型)或3~4次(短效剂型)口服。维持剂量为一次40 mg,每天3次。(2)静脉:5~10 mg,稀释后缓慢静脉注射,当症状或心动过速控制后改口服维持。【副作用】(1)眩晕、恶心、呕吐、便秘、心悸等。(2)加重支气管哮喘、心力衰竭症状。(3)加重低血压、传导阻滞及心源性休克。【药物相互作用】(1)与β受体阻滞剂合用,易引起低血压、心动过缓、传导阻滞,甚至心脏停搏。对老年人或有潜在传导系统病变的患者慎用或减量;需要合用时最好选择水溶性β受体阻滞剂。(2)与地高辛合用可使后者的血药浓度升高,如需合用时应调整地高辛剂量。(3)与他汀类调脂药合用,提高他汀的血药浓度。(4)避免与IC类抗心律失常药物合用,以免产生负性肌力的叠加作用。【结论】 维拉帕米主要应用于不同类型的心绞痛,包括劳力性、血管痉挛型、不稳定型心绞痛,以及室上性心动过速和高血压的治疗。在治疗心绞痛和高血压时与β受体阻滞剂合用疗效优于单一用药,但应严密监测心率、心脏传导与收缩功能。

2.地尔硫□(Diltiazem,硫氮□酮,合心爽,恬尔心)【临床药理与作用机制】 心脏电生理效应与维拉帕米类似,抑制房室结传导、延长不应期。其直接减慢心率的作用较强。可扩张冠状动脉及外周血管,使冠状动脉流量增加和血压下降。可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量,解除冠状动脉痉挛。地尔硫□的心血管作用见图1-3-4。【临床应用】 适用于:①劳力性心绞痛、静息性心绞痛、Prinzmetal变异性心绞痛。②老年性高血压。③快速性室上性心律失常。④心脏移植后冠状动脉粥样硬化的预防性治疗。

禁忌证:同维拉帕米。

注意事项:服药时不能嚼碎。【用法与用量】(1)口服:每天90~180 mg,分1~2次(长效剂型)或3~4次(短效剂型)口服。(2)静脉制剂主要用于快速性室上性心律失常:0.25 mg/kg体重,稀释后用2分钟时间匀速静脉注射,必要时重复一次,然后5~15 mg/小时静脉点滴维持。【副作用】 出现头痛、头晕、疲劳感、心动过缓等不良反应时,应减少剂量或停用。有时出现胃部不适、食欲不振、便秘或腹泻等。【药物相互作用】 与普萘洛尔合用使后者血浓度增高;与西咪替丁合用可增高地尔硫□的浓度;与地高辛合用相互作用较小。【结论】 地尔硫□对心绞痛、高血压和快速性室上性心律失常治疗有效、安全。静脉注射应用于室上性心动过速急性发作和心房颤动或心房扑动的心室率的控制治疗。

3.硝苯地平(Nifedipine,心痛定)【临床药理与作用机制】 抑制钙内流,松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,提高心肌对缺血的耐受性,同时能扩张周围小动脉,降低外周血管阻力,从而使血压下降。小剂量扩张冠状动脉时并不影响血压,是较好的抗心绞痛用药。【临床应用】 硝苯地平有短效和长效两种剂型,短效剂型已不再推荐使用,仅用于冠状动脉痉挛引起的心绞痛和雷诺现象。而长效制剂的临床应用越趋广泛,主要用于高血压、劳力性心绞痛和变异性心绞痛。对呼吸功能没有不良影响,故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者,其疗效优于β受体阻滞剂。

禁忌证:心力衰竭,左室射血分数<30%;严重主动脉狭窄;肥厚型梗阻性心肌病;病态窦房结综合征、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞;孕妇。【用法与用量】 劳力性心绞痛:每天30~60 mg;高血压:每天30~60 mg。老年人、严重肝病者减量。【副作用】①不良反应一般较轻,初服时可有面部潮红,亦可有心悸、窦性心动过速。个别患者有舌根麻木、口干、发汗、头痛、恶心、食欲不振等。②低血压。【药物相互作用】 与奎尼丁合用,降低奎尼丁血药浓度;与苯妥英钠合用,升高苯妥英钠血药浓度。西咪替丁和葡萄汁可抑制肝CYP3A4 P450酶使硝苯地平血药浓度升高。【结论】 长效硝苯地平广泛应用于高血压、心绞痛的治疗。硝苯地平不能单独用于不稳定性心绞痛的治疗,必要时可与β受体阻滞剂合用。

4.硝苯地平控释片(Adalat GITS,拜新同)【临床药理与作用机制】 为硝苯地平的控释制剂,24小时内恒速释放硝苯地平。具体药理机制见硝苯地平。【临床应用】①高血压;②慢性稳定性心绞痛。禁忌证见硝苯地平。【用法与用量】 30~60 mg,每天1次。服药时间不受就餐时间的限制,注意不能咀嚼或掰断后服用。【副作用】 与硝苯地平相似,但发生率较低。【药物相互作用】 与β受体阻断剂同时使用,可能会出现严重的低血压,必须对患者严格监测;地高辛与硝苯地平同时使用时会导致地高辛清除率降低,从而增加地高辛的血药浓度;利福平具有强烈的诱导细胞色素P450系统的作用,如与之合用,硝苯地平的生物有效性受抑,从而降低其疗效,因此硝苯地平禁止与利福平合用;地尔硫□可减少硝苯地平的清除,两者合用时应谨慎,必要时应考虑降低硝苯地平的剂量。【结论】 拜新同是硝苯地平的长效控释制剂,广泛应用于高血压、稳定性心绞痛的治疗。

5.氨氯地平(Amlodipine,络活喜)【临床药理与作用机制】 为第一个第二代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,其作用与硝苯地平相似,但对血管的选择性更强,可舒张冠状血管和全身血管,增加冠状动脉血流量,降低血压,本药起效较慢,但作用持续时间长。【临床应用】①高血压,单独应用或与其他抗高血压药合用均可;②稳定性心绞痛,尤其是对硝酸酯类药物和β受体阻滞剂无效者。

严重心力衰竭和肝功能不全者禁用。【用法与用量】 口服:开始时每天1次,5 mg,最大剂量为每天10 mg。【副作用】 不良反应与硝苯地平相似,但发生率较低。【药物相互作用】 无药物间相互作用。【结论】 氨氯地平能有效降压、抗心绞痛,半衰期长,耐受性好。

6.非洛地平(Felodipine,波依定)【临床药理与作用机制】 作用与硝苯地平相似,对冠状动脉及外周血管有扩张作用,使血压下降。【临床应用】 高血压。【用法与用量】 每天5~10 mg。【副作用】 常用量时不良反应较轻。剂量大时可出现头晕、头痛、心悸、疲乏等不良反应。也可发生齿龈增生或踝部与足背肿胀。

孕妇慎用。【药物相互作用】 与西咪替丁合用使非洛地平血药浓度增加;抗惊厥药使非洛地平血药浓度降低;葡萄汁使非洛地平血药浓度升高。【结论】 非洛地平能有效降低血压,并能减少致死与非致死性脑卒中的发生率。九、评述

1.钙通道阻滞剂临床应用安全、有效,广泛应用于高血压、心绞痛和快速性室上性心动过速的治疗。

2.缺血性心脏病的钙通道阻滞剂选择:二氢吡啶类钙通道阻滞剂不能单独用于不稳定性心绞痛的治疗,必须与β受体阻滞剂合用。

3.对合并糖尿病的高血压患者,氨氯地平在降低冠心病发生率方面的效果与ACEI相同;对合并糖尿病肾病的高血压患者,应用ACEI治疗时常需联合其他药物,此时可选择利尿剂、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。主要参考文献

1.Kaplan NM.The meaning of ALLHAT.J Hypertens 2003;21:233

2.European Society of Hypertension Guidelines Committee.European Society of Cardiolo-gy guidelines for the management of arterial hypertension.J Hypertens 2003;21:1011

3.JNC VII.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detec-tion, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.JAMA 2003;289:2560

4.BP Trialists.Effects of different blood-pressure lowering regimens on major cardiovas-cular events:results of prospectively-designed overviews of randomised trials.Lancet 2003;362:1527

5.ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in high-risk hypertensive pa-tients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel bloc-ker vs diuretic.The Antihypertensive and Lipid-lowing Treatment to Prevent Heart At-tack Trial(ALLHAT).JAMA 2002;288:2981

6.Pepine CJ, et al.A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treat-ment strategy for patients with coronary artery disease.The International Verapamil-Trandolapril Study(INVEST):a randomized controlled trial.JAMA 2003;290:2805

7.Black HR, et al.Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points(CONVINCE)trial.JAMA 2003;289:2073

8.Cohn JN, et al.Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril(V-HeFTⅢStudy). Circulation 1997;96:856

9.Julius S, et al.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan of amlodipine:the VALUE randomised trial.Lancet 2004;363:2022(温尚煜 黎辉)第四章 利尿剂一、概述

利尿剂作用于肾脏,促进水、钠的排泄,是临床常用的治疗药物。从1977年的美国高血压治疗指南(JNC-1)发表至今,所有JNC均推荐利尿剂用于治疗高血压。目前利尿剂已作为高血压治疗的一线用药。大量研究表明,以利尿剂为基础的高血压治疗可以明显降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。其次,在充血性心力衰竭的治疗中,利尿剂同样占有重要的地位,可以迅速缓解心力衰竭症状,在一定程度上延缓心力衰竭患者疾病的进展过程。本章主要阐述各种利尿剂作用机制及其使用后机体发生的适应性改变,以及利尿剂在高血压和心力衰竭治疗中的使用建议。二、分类

依据利尿剂的作用部位进行分类。临床常用的三类利尿剂是:襻利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂。除噻嗪类外,其他利尿剂均需抵达肾单位的腔侧才能发挥作用。利尿剂的运输可被肾功能衰竭时积聚于肾脏的有机酸所阻断,所以不同利尿剂在体内具有不同的药代动力学特点,这主要取决于机体的状况和是否存在潜在的肾脏疾病,这也可解释为何肾功能衰竭时会出现利尿剂作用的下降。常见利尿剂的药代动力学特点见表1-4-1。三、利尿剂治疗心力衰竭、高血压的作用与效益比较(一)利尿剂治疗心力衰竭

利尿剂主要控制充血性心力衰竭患者的肺和外周水、钠潴留,很少单独使用,常与ACEI和β受体阻滞剂联合治疗。鉴于以下原因,首选襻利尿剂:①排除等量尿钠可清除更多液体;②在严重心力衰竭甚至合并肾功能损伤者仍有效;③随着剂量提高,利尿效应也增加。因此,治疗心力衰竭的利尿剂剂量通常高于治疗高血压的剂量。强烈的利尿可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,故应联合应用血管紧张素转换酶抑制剂。(二)利尿剂治疗高血压

利尿剂通过尿钠排出和扩张血管治疗高血压,通常要求达到一定程度的尿钠和体液的丢失以达到控制血压的目的,因此,首选长效噻嗪类利尿剂。传统观念认为利尿剂可引起血生化改变,影响血脂、血糖和血钾代谢,但临床试验结果显示小剂量利尿剂不仅能较好地控制血压,而且能降低总死亡率、心血管死亡率、脑卒中、冠心病和心力衰竭的发病率;小剂量利尿剂与ACEI或ARBs联合应用有良好的协同作用。四、适应证

1.高血压。

2.急性肺水肿、有水钠潴留的心力衰竭(劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难等)。

3.螺内酯在治疗Ⅲ~Ⅳ级心力衰竭中具有重要作用,因其具有抗醛固酮作用。

4.治疗肾性水肿或肝硬化腹水。

5.与肾上腺皮质激素、雌激素或血管扩张剂合用治疗相关的水肿。五、禁忌证

1.心脏压塞。

2.肥厚型及限制型心肌病。

3.二尖瓣狭窄或主动脉瓣狭窄。

4.肝癌所致的腹水。

5.伴随急性肾衰的水肿。

6.肺栓塞。肺栓塞伴随呼吸急促时不主张使用大剂量利尿剂,因可降低心输出量。六、利尿剂使用注意事项

如果在使用利尿剂治疗过程中出现以下任何6种情况,应终止使用利尿剂24小时,然后以原剂量的一半恢复利尿剂使用。

1.收缩压<95 mmHg。

2.体重丢失,每天超过2千克,且出现明显乏力等症状。

3.电解质紊乱。

4.血尿素氮>7.0 mmol/L。

5.血氯<94 mmol/L。

6.血钠<128 mmol/L。

7.血钾<3 mmol/L。

8.血二氧化碳>32 mmol/L。

9.血尿酸>588 mmol/L。

10.颈静脉压力<1 cm水柱。如果过度使用利尿剂,可以导致心室充盈过低,使Frank-Starling机制失去作用,从而使心输出量及心肌组织灌注均降低。

11.诱发或加重心律失常。

12.24 小时内尿钠排泄量>150 mmol/L。注意:24小时内尿钠排泄量<20 mmol/L提示利尿剂使用不足;24小时内尿钠排泄量>100 mmol/L但无体重下降,此时需要减少钠的摄入。

13.体重丢失,连续3天每天体重下降超过1千克,而后连续7天每天体重下降0.5 kg。10天内体重变化在4~10 kg之间。七、利尿剂应用中的几个特殊问题(一)过度利尿

用于水肿治疗,有时会产生过度利尿作用,特别是与ACEI或ARBs联用时,可导致患者疲乏、倦怠。(二)利尿剂抵抗

包括早期利尿作用的突然减弱和后期抵抗,前者主要源于血管内液体的减少;而后期抵抗是多因素的,其发生机制见图1-4-1。在心力衰竭治疗中,利尿剂抵抗的常见原因见表1-4-2。图1-4-1 利尿剂抵抗作用图示利尿剂抵抗的机制包括肾血流减少和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。醛固酮增多引起远曲小管重吸收钠的增加是其可能的机制。(三)低钠血症

严重心力衰竭或老年患者饮水过多可产生低钠血症。引起水潴留的原因是不适当释放抗利尿激素和血管紧张素活性的增加。纠正方法:联合速尿和ACEI,限制水的摄入。(四)利尿剂的其他适应证

1.恶性高血压特别是合并慢性心力衰竭和体液潴留者:静脉注射速尿。

2.急性或慢性肾功能衰竭:大剂量速尿。

3.高钙血症:大剂量襻利尿剂;或静脉注射速尿和生理盐水。

4.噻嗪类利尿剂用于糖尿病肾病。

5.特发性高钙尿:噻嗪类利尿剂可降低尿钙的排除,减少肾结石形成。噻嗪类利尿剂对尿钙丢失的抑制作用可提高骨的矿化形成、减少骨折的发生,这一作用是老年高血压患者选择小剂量噻嗪类利尿剂作为一线抗高血压治疗的缘由。八、利尿剂使用过程中的补钾问题

利尿剂最常见的副作用是低钾血症。服用噻嗪类利尿剂的低血钾发生率为5%~30%,襻利尿剂为5%~20%。若患者正在服用地高辛或合并心律失常,即使轻度低血钾(3~3.5 mmol/L),也应及时纠正。若存在代谢性酸中毒且血钾<3.5 mmol/L,提示体内严重缺钾。多数服用小量利尿剂的患者无需补钾,只需在食物中增加钾的含量并减少钠的用量即可。

一般情况下,不要将钾剂与保钾利尿剂或ACEI类药物合用。另外,在不了解肾功能的情况下,不要增加饮食中钾量或增加盐类物质的用量,以防导致高钾血症。

连续服用噻嗪类利尿剂患者,要监测电解质。依据服用剂量的不同,低血钾的发生率约为30%~50%。如果患者在医生指导下服用富含钾类的食物,将减少低血钾的发生率。也可联合应用小剂量保钾利尿药以防低钾血症。如果血钾<2.5 mmol/L,应静脉补钾;如果血钾在2.5~3.5 mmol/L范围内,口服钾剂通常可以纠正。当存在肾小管酸中毒时,可服用柠檬酸钾或碳酸钾。

若血钾过低,会降低心室颤动的阈值,而增加了猝死发生的危险。儿茶酚胺所引起的低钾可以使用β受体阻滞剂治疗。在急性心肌梗死时儿茶酚胺分泌增加,会导致明显血钾降低。这种低钾可以使用β受体阻滞剂预防。

1.口服补充氯化钾 摄入钾量在20 mmol/次,每天2次,同时给予富含钾的饮食,即可避免钾的缺失。若患者血钾水平<3 mmol/L时仍需要利尿剂治疗,则应给予40 mmol/次,每天3次的补钾。若加用保钾利尿剂,效果更好。

2.静脉补充氯化钾 静脉补钾时应注意:①血钾<2.5 mmol/L时可静脉补钾。②使用前应了解血肌酐水平,肾功能衰竭时禁用。③不要同时使用保钾利尿剂。④及时纠正代谢性酸中毒或代谢性碱中毒。代谢性碱中毒时,pH>7.5,二氧化碳分压>30 mmol/L,则给钾量要小于估计量。代谢性酸中毒时,pH<7.3,血钾<3 mmol/L,提示体内大量钾的缺乏,纠正时间较长。

氯化钾的稀释浓度应在40~60 mmol/L。对于无心脏疾病的患者,可以使用生理盐水稀释氯化钾。在紧急情况下,均可使用盐水稀释。若患者存在心力衰竭或者既往反复有心力衰竭发作,心脏状况较差时,需要控制钠的摄入,此时可使用葡萄糖稀释氯化钾。但在第一天的补钾治疗中,应尽量使用生理盐水稀释。

氯化钾的浓度通常不应>40 mmol/L,输入速度不应超过10 mmol/小时,除非血钾<2.5 mmol/L,或存在低血钾引起的临床症状或合并心律失常。表1-4-3示静脉补钾的建议。九、常用利尿剂

1.呋塞米(Furosemide,速尿)【临床药理与作用机制】 呋塞米是襻利尿剂,作用迅速,利尿效果好,其原因:①比其他利尿剂排钠的作用强(因此也使水的排泄量增多);②即使在肾小球滤过率较低的情况下,也能起到明显的利尿作用;③扩张静脉,因此能降低心室的前负荷。在噻嗪类利尿剂无效的患者,呋塞米仍然有效。呋塞米高峰时间为1.5小时,作用维持4~6小时,静脉推注15~20分钟起效,但5~10分钟即可减轻呼吸急促症状,因为它可以减轻充血性心力衰竭患者的肺水肿和降低左房充盈压。【临床应用】 呋塞米是利尿剂中应用最为广泛的一种。最常见的适应证是急性肺水肿和有症状的心力衰竭。但目前尚无随机对照试验证实该利尿剂能改善心力衰竭患者的生存率。本药通常与ACEI类药物联合应用治疗Ⅲ、Ⅳ级的心力衰竭患者,若心功能Ⅱ级有明显水肿,也可以使用。当出现肾小球滤过率下降时,其作用明显优于其他利尿剂。如果患者血肌酐水平>203μmol/L(2.3 mg/dl),应尽可能选用呋塞米。静脉应用呋塞米作用迅速,通常5~10分钟起效。

主要用于①肺水肿或急性左心衰竭所致的间质性水肿。②各种口服困难的心力衰竭患者。③高血压危象。④高钙血症及高钾血症。

禁忌证:①肝脏衰竭;②低钾血症、低钠血症、低血压;③对此类药物过敏者;④孕妇,除非在生命受到威胁的紧急情况下静脉使用。

在使用过程中应密切注意电解质、血肌酐、肌酸、血象、尿酸的变化情况,特别当使用剂量超过60 mg/天时。对于老年患者,开始剂量宜小,通常为20~40 mg/天。【用法与用量】 20、40或80 mg每天早晨使用,见效后维持剂量20~40 mg,每天或隔天一次。心力衰竭患者通常每天量80~160 mg,少数达240 mg,然后减量维持。

使用方法:建议一次顿服,以早晨为好。如果需要每天服用2次,建议在下午2点以前服,以减少夜间频尿。

静脉使用剂量:静脉注射速度要慢,20 mg/min,若存在肾功能不全,不要超过40 mg/min,以防中毒。【副作用】 低血钾,脱水,贫血,白细胞减少,血小板减少,低血压,高尿酸血症,痛风恶化,耳毒性等。表1-4-4总结了关于襻利尿剂在代谢方面的副作用。【药物相互作用】(1)非甾体类抗炎药:非甾体类抗炎药会降低肾脏对襻利尿剂的反应性(可能是干扰了具有扩血管作用的前列腺素的合成)。大剂量的襻利尿剂可竞争性地抑制水杨酸的排泄,这会导致水杨酸中毒(耳鸣)。(2)抗生素:在肾功能不全的情况下与下列药物合用时应谨慎:头孢霉素、氨基糖甙类抗生素。因为呋塞米可增加它们的肾毒性和耳毒性作用。(3)β受体阻滞剂:呋塞米与普萘洛尔合用,可使其血药浓度升高,β受体的阻滞作用增强,其机理可能是改变普萘洛尔与血清蛋白的结合。(4)强心甙:利尿剂与强心甙合用可起协同作用,但呋塞米引起的低钾血症易引发强心甙的毒性作用,特别是严重的心律失常。(5)抗凝药:襻利尿剂可将华法林从血浆蛋白结合部位置换出来,使凝血酶原时间延长。(6)碳酸锂:对于使用锂剂治疗的患者要谨慎使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂,因为在近曲小管减少钠再吸收的同时,会导致锂的再吸收增加,引起锂中毒。【结论】 呋塞米是临床上常用的襻利尿剂,主要用于心力衰竭、高血压的治疗,特别是急性左心衰竭合并肺水肿的急诊处理。

2.布美他尼(Bumetanide,丁苯氧酸)【临床药理与作用机制】 布美他尼的作用部位和作用机制与呋塞米相似,但利尿作用比呋塞米强40~60倍。1 mg布美他尼相当于40 mg呋塞米。其排钾作用与呋塞米无明显差别。布美他尼吸收迅速,生物利用度是呋塞米的两倍。达峰时间75~90分钟;作用维持时间4~5小时。布美他尼部分经肝脏代谢,当患者患有肝脏疾病时,药物半衰期延长,到达作用部位的剂量增加。【临床应用】 心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿。【用法与用量】(1)口服每天0.5~1 mg,必要时增加到每天2~4 mg;尿少者可用至5 mg;(2)静脉使用:1~3 mg,在1~2分钟内推入,必要时可于20分钟后重复使用。【副作用】 本药的肾毒性发生率高于呋塞米,但耳毒性发生率低于呋塞米。所以在使用氨基糖甙类药物或其他具有肾毒性药物时要慎用布美他尼。肾功能不全者使用大剂量布美他尼可引起肌痛,当肾小球滤过率<5 ml/分钟时,剂量不超过4 mg/天。【结论】 布美他尼是目前利尿作用最强的襻利尿剂,主要应用于急性左心衰竭、急性肺水肿的治疗。

3.螺内酯(Spironolactone,安体舒通)【临床药理与作用机制】 螺内酯是保钾利尿剂,通过竞争性抑制细胞质醛固酮受体而限制钠的重吸收。利尿作用较弱,但作用较为持久。临床上已使用ACEI类药物治疗的慢性心力衰竭患者,加用螺内酯可以更完全地拮抗醛固酮的作用,并进一步降低发病率和死亡率。【临床应用】 心肌组织的胶原化和纤维化是心力衰竭进程中的重要改变,螺内酯可以减缓这种进程,从而延缓心肌重构。所以在使用ACEI和襻利尿剂治疗心力衰竭时,加用螺内酯可获得更大的益处。此外,在使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂的同时加用螺内酯,可以明显增加利尿作用。

对伴有腹水的肝硬化、肾病综合征或慢性反复发作的心力衰竭患者,螺内酯可作为一线用药。

螺内酯也可以用来治疗原发性醛固酮增多症与Bartter’s综合征。

螺内酯的禁忌证(亦适用于其他保钾利尿药):①急性或慢性肾功能衰竭,特别当血肌酐>1.3 mg/dl(115μmol/L)、年龄<70岁;血肌酐>1.0 mg/dl(88μmol/L)、年龄>70岁。②血钾>5 mmol/L。③同时服用钾剂、ACEI类药物,或者存在代谢性酸中毒时,慎用保钾利尿剂。④不要联合应用吲哚美辛或其他非甾体类抗炎药物、氨苯蝶啶,因可导致急性肾功能衰竭。【用法与用量】 20~100 mg,每天1次顿服,或分两次服用。【副作用】①高钾血症。②女性化作用:男性乳房发育或女性月经不调,与使用剂量有关,建议维持剂量应少于100 mg/天。③胃肠道反应发生率较高。【药物相互作用】(1)阿司匹林可减弱螺内酯的利尿作用。(2)ACEI与螺内酯合用时易导致高钾血症。(3)地高辛与螺内酯合用时可增加地高辛的血药浓度。(4)非甾体类抗炎药与螺内酯合用可能导致急性肾功能衰竭。【结论】 螺内酯是保钾利尿剂,是醛固酮拮抗剂,治疗慢性心力衰竭作用明确,地位确立。

4.氨苯蝶啶(Triamterene)和阿米洛利(Amiloride)【临床药理及作用机制】 氨苯蝶啶和阿米洛利是两个结构相似、药理作用类同的保钾利尿剂,控制远曲小管的钠通道以减少钾和氢的排泄。氨苯蝶啶由肝脏代谢,其活性代谢产物排泄到近曲小管。阿米洛利则被直接分泌入近曲小管,并以原型由肾脏排泄。【临床应用】 多与噻嗪类利尿剂合用,可以减少钾、钠的丢失。应用螺内酯治疗后,患者出现男性乳房发育或女性月经不调,可用氨苯蝶啶或阿米洛利替代。【用法与用量】 氨苯蝶啶每天50~100 mg。阿米洛利每天5~10 mg,最大剂量每天40 mg。【副作用】①高钾血症。②肾功能不全的患者,氨苯蝶啶和阿米洛利更易积聚,加重肾功能不全,特别是同时服用非甾体类抗炎类药物。③与螺内酯相比,氨苯蝶啶和阿米洛利可能会导致再生障碍性贫血,但发生率很低。氨苯蝶啶偶尔会导致巨细胞贫血。【药物相互作用】(1)非甾体类抗炎药与氨苯蝶啶合用可能导致急性肾功能衰竭。(2)ACEI与氨苯蝶啶合用时易导致高钾血症。(3)抗凝药:氨苯蝶啶可以减弱华法林的抗凝作用。【结论】 氨苯蝶啶和阿米洛利是结构相似、药理作用类同的保钾利尿剂,临床应用副作用少,主要用于高血压和心力衰竭的辅助治疗。

5.氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,双氢克尿塞)【临床药理与作用机制】 氢氯噻嗪是最常见的噻嗪类利尿剂,抑制钠和氯的重吸收,促进远端肾小管钾的排泄。氢氯噻嗪经胃肠道吸收迅速,1~2小时产生利尿作用,持续16~24小时。与襻利尿剂相比,噻嗪类利尿剂作用持续时间长,使用剂量相对小,但肾功能降低时作用减弱。【临床应用】(1)高血压:主要用于老年患者,应用小剂量氢氯噻嗪(12.5 mg/天)降压疗效肯定,但达峰时间较长,约6周,副作用较少。小剂量降压不满意可联合ACEI或ARBs,不主张单纯增加氢氯噻嗪剂量,以免增加副作用。(2)慢性心力衰竭:剂量可适当增加,注意监测血电解质,与襻利尿剂合用效果更好。

禁忌证:严重肾功能不全、低钾血症、室性心动过速。妊娠高血压为相对禁忌证。【用法与用量】 高血压:每天12.5~25 mg;心力衰竭:每天25~100 mg。【副作用】 高剂量可引起代谢副作用:低钾、低钠、高尿酸、高血脂、胰岛素抵抗、阳痿等。【药物相互作用】 类固醇类药物引起水钠潴留,可拮抗利尿剂作用;消炎痛和其他非甾体类抗炎药可减弱其利尿作用;ⅠA或Ⅲ类抗心律失常药物在低钾时易促发恶性心律失常;丙磺舒和锂可阻断其利尿作用。【结论】 氢氯噻嗪是临床应用最多的噻嗪类利尿剂之一,主要用于高血压和心力衰竭的治疗。

6.吲达帕胺(Indapamide,钠催离,寿比山)【临床药理与作用机制】 吲达帕胺是噻嗪类样利尿剂,除利尿作用外,还有血管扩张作用;血浆半衰期14~16小时,降压作用可持续24小时。【临床应用】 高血压,对磺胺类过敏者禁忌使用。【用法与用量】 起始剂量每天1.25 mg,可增加到每天2.5mg。【副作用】 与噻嗪类利尿剂相似,主要产生代谢副作用。【结论】 吲达帕胺通过利尿和血管扩张发挥其作用,用于高血压的治疗,对左室肥厚逆转作用优于依那普利;注意高尿酸副作用。十、评述

1.小剂量利尿剂是高血压治疗的一线药物,噻嗪类可与保钾利尿剂合用;但不建议ACEI与保钾利尿剂联用。

2.利尿剂在心力衰竭治疗中的地位。利尿剂是轻、中度心力衰竭患者的标准一线用药,可选择噻嗪类利尿剂。

有症状、伴水潴留的心力衰竭患者应用利尿剂的原则(Step-care diuretic thera-py):①噻嗪类+ACEI;②小剂量呋塞米+ACEI;③噻嗪类+小剂量呋塞米+ACEI;④氢氯噻嗪或呋塞米与螺内酯合用。⑤严重心力衰竭或急性肺水肿,选用呋塞米静脉注射治疗。

3.保钾利尿剂螺内酯为醛固酮拮抗剂,联合ACEI、β受体阻滞剂、地高辛治疗慢性心力衰竭可发挥协同作用,更大程度地降低病死率。主要参考文献

1.BP Trialists.Effects of different blood-pressure lowering regiments on major cardiovas-cular events:results of prospectively-designed overviews of randomised trials.Lancet 2003;362:1527

2.Hunt SA, et al.ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of chronic Heart failure in the Adult:Executive Summary:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure);Developed in Collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplan-tation;endorsed by the Heart Failure Society of America.Circulation 2001;104:2296

3.JNC VII.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detec-tion, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.JAMA 2003;289:2560

4.WHO/ISH Writing Group.2003 World Health Organisation(WHO)/International So-ciety of Hypertension(ISH)statement on management of hypertension.J Hypertens 2003;21:1983

5.Vlase HL, et al.Effectiveness of furosemide in uncontrolled hypertension in the elder-ly:role of rennin profiling.Am J Hypertens 2003;16:187(孙志奇 黎辉)第五章 抗心律失常药物一、概述

心律失常的临床谱很广,可表现为无临床意义的窦性心律不齐,也可表现为致命的恶性心律失常如心室颤动。心律失常的治疗包括药物和非药物两类。随着心脏介入诊断技术和治疗的不断发展和日益成熟,部分心律失常可通过导管消融获得根治,但临床上仍有许多类型的心律失常需要应用抗心律失常药物(AAD)来治疗。在应用抗心律失常药物治疗时应仔细考虑药物作用的个体差异、药物间相互作用和药物的副作用,特别是长期应用可能带来的严重副作用,包括抗心律失常药物的致心律失常作用等。另外,在处理难治性室性心律失常时,如何达到有效的血药浓度非常重要,有时需采用剂量滴定法给药或通过监测血药浓度调整用量。

应用抗心律失常药物为获得有效的治疗首先应明确心律失常的发生机制,同时了解抗心律失常药物的药代动力学、药效学和药物的电生理作用,还应全面了解心律失常发生的相关临床情况,包括:①是急性发作还是持续性或阵发性发作?②是否合并血流动力学障碍、充血性心力衰竭或其他严重症状?③心脏基础情况如何?④有无心肌缺血?心功能情况如何?⑤有无房室旁路存在?⑥是否合并电解质和酸碱平衡紊乱、低氧血症?是否存在心脏外促发心律失常因素?此外,临床上采用个体化治疗原则和经验性用药也相当重要。二、抗心律失常药物的分类

抗心律失常药物有多种分类方法,一种有用的分类法应包括药物的种类、细胞电生理作用特点和在不同临床情况下不同的药理作用等。目前临床常用的分类是Vaughn Williams改良法(表1-5-1),该分类是基于药物对单细胞动作电位的电生理作用,共分为四大类;洋地黄类和腺苷没有列入此分类中。新近的Sicilian gambit分类法基于心律失常的发生机制和药物对心律失常发生的易损环节的作用,即心律失常发生的电生理特性中药物起作用的最敏感部位(表1-5-2)。不管采用哪种分类方法,最重要的是要了解其药理作用和细胞电生理作用,同时对药物间相互作用(表1-5-3)、血流动力学作用和副作用也应有充分的认识。从理论上说,所有的抗心律失常药物都有抑制自律性、传导和收缩的作用;每一种抗心律失常药物均有致心律失常作用的可能,尖端扭转性室性心动过速(Tdp)是临床上最具代表性的致心律失常作用形式。三、抗心律失常药物应用注意事项

在应用抗心律失常药物时应注意以下几个方面:①一种抗心律失常药物可表现多种抗心律失常作用,如索他洛尔兼有Ⅱ类和Ⅲ类AAD的作用,胺碘酮兼有Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常的作用;②抗心律失常药物的毒副作用包括心脏和心脏以外的毒性作用;③抗心律失常药物的副作用易发生在异常的心肌如缺血、衰竭的心肌或伴存电解质、酸碱平衡紊乱、低氧血症等情况;④急性心肌梗死患者应用抗心律失常药物治疗并取得满意的抑制心律失常效果的情况下,不仅不能降低死亡率,反而增加死亡率(心律失常抑制试验——CAST);⑤某些抗心律失常药物对急性发作的心律失常具有良好的作用,但对预防复发无效。总之,在应用抗心律失常药物时要全面权衡其风险效益比。由于循证医学研究的发展,近代对危及生命的恶性心律失常的治疗已由原来的Ⅰ类抗心律失常药物转为应用Ⅲ类抗心律失常药物或植入心律转复除颤器(ICD)。四、抗心律失常药物的致心律失常作用

抗心律失常药物在治疗心律失常的同时可使原有心律失常恶化或促发新的心律失常的作用,即抗心律失常药物的致心律失常作用。致心律失常作用可表现为快速性心律失常,也可为缓慢性心律失常。其发生与药物的使用剂量、给药速度、心脏基础状况(包括心脏功能、心肌有无缺血、基础QT间期)、电解质、药物的相互作用等密切相关。致心律失常作用的诊断标准通常采用Morganroth1987年提出的简化标准,即用药前室性早搏数>100次/小时,用药后增加3倍以上;或用药前室性早搏数<100次/小时,用药后增加10倍以上。致心律失常作用多发生在开始用药的24~48小时,72小时后逐渐减少,故在给药的开始数小时应动态监测心电变化。为预防致心律失常作用的发生,应注意以下几点:①严格掌握用药指征;②控制诱因和病因;③尽量避免同类药物联用;④监测电解质;⑤监测心电或血药浓度。一旦发生致心律失常作用,首先应停药观察,然后根据心律失常的性质采取针对性治疗。五、常用抗心律失常药物

1.奎尼丁(Quinidine)【临床药理与作用机制】 抑制快钠通道作用较强,减慢0相上升速度,降低4相除极,抑制外向钾电流,使动作电位时程延长;另外,其附加的抗迷走神经作用可加速房室结传导。血浆半衰期7~9小时,通常每6小时给药1次,达峰时间1~3小时,口服生物利用度70%,主要在肝脏代谢,少数经肾脏排泄。【临床应用】 对室上性和室性心律失常均有效,临床上主要用于心房颤动和心房扑动的转复。但CAST、CAST-Ⅱ试验证明奎尼丁治疗心房颤动可增加病死率。QT间期延长、低钾和有TdP史者不宜使用。【用法与剂量】 首次口服100 mg,观察2小时如无过敏反应,则按以下方式给药:首天200 mg,2小时1次,共5次;次天300 mg,2小时1次,共5次;第三天400 mg,2小时1次,共5次。复律成功后,服用维持剂量。复律前给予地高辛或β受体阻滞剂减慢房室结传导,在服用奎尼丁后停用地高辛;复律过程中应监测血压、QT间期;肝功能障碍者服用奎尼丁易出现中毒;奎尼丁可使心力衰竭患者病情恶化。【副作用】 奎尼丁晕厥,Tdp,低血压,腹泻,呕吐,加速房室传导。【药物相互作用】 与地高辛合用,可提高地高辛的血浓度,所以,在服用奎尼丁时,地高辛剂量减半。奎尼丁可使华法林的抗凝作用增强。【结论】 鉴于奎尼丁的毒副作用和药物间相互作用,并缺少临床试验的阳性结果,现已不推荐使用。

2.利多卡因(Lidocaine)【临床药理与作用机制】 抑制快钠通道,缩短动作电位时程;较少产生血流动力学影响。利多卡因静脉注射后很快被肝微粒体分解代谢,因此,要保持有效的血液浓度必须在首次快速负荷后静脉维持。利多卡因的代谢和有效的血药浓度取决于肝血量和肝微粒体酶活性。老年人、肝功能和心功能低下、使用β受体阻滞剂或西咪替丁者,药物代谢延缓,易产生过量或中毒,特别是持续静脉点滴可使其半衰期延长至24小时。低血钾可降低利多卡因的作用。【临床应用】 静脉应用利多卡因主要用于室性心动过速急性发作的治疗,对慢性反复发作的室性心动过速和快速性室上性心律失常无效。20多个临床随机试验和4个荟萃分析结果显示利多卡因可降低心室颤动发生率,但可能由于引起心动过缓或停搏而增加总死亡率,故不再是急性心肌梗死患者的标准预防性用药,利多卡因用于预防急性心肌梗死室性心动过速和心室颤动的传统治疗方案已被废除。利多卡因也不常规作为快速性室性心律失常转复的首选药物。临床主要用于急性心肌梗死伴发的室性心动过速或频发室性早搏,特别是已经应用β受体阻滞剂者,或心脏手术、全麻中出现的室性心律失常。静脉注射利多卡因可透过胎盘,但最低有效剂量在妊娠期使用是相对安全的。【用法与用量】

静脉负荷量:1.0~1.5 mg/kg(75~100 mg),5~10分钟后可追加一次0.75~1.0 mg/kg。

维持量:2~4 mg/min持续滴注24~30小时。1小时内最大剂量不超过300 mg。【副作用】 通常不产生血流动力学副作用,当负荷剂量较大或注射速度过快时可引起心动过缓和低血压,也可产生中枢神经系统副作用如嗜睡、头晕、幻觉、言语障碍等。【药物相互作用】 西咪替丁、普萘洛尔、氟烷可降低利多卡因的肝清除率,与这些药物合用时应减量;而巴比妥酸盐、苯妥英和利福平可加快代谢,应适当加量。【结论】 利多卡因应用简单方便,通常不产生血流动力学影响,故是持续性室性心动过速的一线治疗药物,但有效率低,约15%~20%,主要用于单形性室性心动过速的治疗。

3.美西律(Mexiletine,慢心律)【药理作用与作用机制】 抑制快钠通道,缩短动作电位时程;不产生血流动力学影响,无QT间期延长,无迷走神经拮抗作用。口服吸收好,达峰时间2~4小时;主要经肝脏代谢,血浆半衰期10~17小时。【临床应用】 主要用于室性心律失常的治疗,通常多与其他抗心律失常药物合用或作为辅助用药,如植入ICD患者在应用胺碘酮基础上仍有频发室性心律失常时,合用美西律可提高疗效,并避免了使用单一药物因剂量过大而产生副作用。对先天性长QT间期(LQT3)患者,美西律可缩短延长的QT间期和降低QT间期离散度,故有一定疗效。【用法与用量】 口服100~300 mg,每8小时1次。【副作用】 中枢神经系统症状,胃肠道副作用。【药物相互作用】 苯妥英和利福平使美西律血浆浓度升高;与茶碱合用使茶碱血浆浓度升高。【结论】 美西律可用于室性心律失常的治疗,但临床试验并未显示有降低死亡率的作用。

4.普罗帕酮(Propafenone,心律平)【临床药理与作用机制】 阻断快钠通道内流,膜稳定作用,可使PR间期延长、QRS波增宽,但不延长QT间期。兼有轻微的β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂作用,有一定的负性肌力作用。口服吸收好,达峰时间2~3小时;血浆半衰期2~12小时。【临床应用】 使用前提是无结构性心脏疾病。用于①室上性心律失常,包括阵发性室上性心动过速、心房颤动的转复和窦律的维持;②室性心动过速的转复和预防复发;③心房颤动合并房室旁路前传者,普罗帕酮可延长旁路不应期;④症状性室性早搏。不用于伴有房室传导或束支传导阻滞、心功能不全、哮喘、冠心病患者。【用法与用量】

静脉注射负荷量:2 mg/kg,维持量:2 mg/min。

口服:150~300 mg,每天3~4次。【副作用】 QRS波增宽,胃肠道副作用,致心律失常作用。【药物相互作用】 与地高辛合用,使后者浓度升高;与华法林合用,抗凝作用增强。【结论】 对无结构性心脏病合并的单形性稳定性室性心动过速、阵发性室上性心动过速和心房颤动治疗有效。

5.索他洛尔(Sotalol,施太可)【临床药理与作用机制】 索他洛尔是兼有Ⅲ类抗心律失常作用的Ⅱ类抗心律失常药物,主要作用表现为对窦房结和房室结的抑制作用,延长心房和心室组织的动作电位时程和不应期,抑制旁路的传导功能。较低剂量(<160 mg/天)时Ⅲ类抗心律失常作用较弱。索他洛尔是非心脏选择性、水溶性制剂,经肾脏排泄,血浆半衰期12小时。【临床应用】 由于索他洛尔兼有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常作用,临床上主要用于窦性心动过速、阵发性室上性心动过速、旁路前传或逆传型房室折返性心动过速、心房颤动和室性心动过速。对心房颤动经直流电复律后窦律的维持,索他洛尔的有效率为52%,奎尼丁为48%。恶性室性心动过速索他洛尔和胺碘酮多中心随机试验结果显示两者疗效相等,大多数学者将索他洛尔推荐为恶性室性心律失常包括心脏骤停后心律失常治疗的首选Ⅲ类抗心律失常药物。【用法与用量】 每天80~320 mg,分2次服用;对心房颤动或心房扑动的治疗剂量每天120~240 mg,对室性心律失常的治疗剂量每天160~320 mg。【副作用】 疲乏、心动过缓和扭转性室性心动过速,前两者与其β受体阻滞作用有关,发生率分别为20%和13%;后者发生率2%,与用药剂量大、血钾低(<4 mmol/L)、严重左心功能不全、基础QT间期超过450 ms、女性、与其他延长QT间期的药物合用有关。剂量过大会诱发或加重心功能不全。【药物相互作用】 与排钾利尿剂、ⅠA类或Ⅲ类抗心律失常药物合用可使QT间期延长,增加发生扭转性室性心动过速的机会。【结论】 索他洛尔是惟一兼有Ⅲ类抗心律失常作用的β受体阻滞剂,较其他β受体阻滞剂更具抗心律失常作用,主要用于室性心动过速的治疗和心房颤动、心房扑动转复后窦律的维持。

6.胺碘酮(Amiodarone,可达龙)【临床药理与作用机制】 胺碘酮是惟一的“广谱”抗心律失常药物,主要为Ⅲ类抗心律失常作用,兼有Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ类抗心律失常作用。胺碘酮是高度脂溶性药物,胃肠吸收慢;口服后血浆达峰时间6~8小时;口服治疗通常在服药后10~15天产生治疗作用,如小剂量治疗大多在服药后3~6周起效,如开始给予较大的负荷剂量,则在48小时内起效;胺碘酮的血浆半衰期25~110天;胺碘酮经肝脏代谢,不经肾脏排泄,从泪腺、皮肤和胆道排泄。胺碘酮的电生理作用主要表现为延长心肌组织包括旁路的有效不应期,同时具有抑制钠通道、非竞争性抑制β受体和较弱的钙通道阻滞剂作用。【临床应用】(1)主要用于难治性恶性心律失常,包括反复发作的心室颤动和血流动力学不稳定的室性心动过速。(2)对心肌梗死后或心力衰竭并发的严重快速性室性心律失常、心脏外科术后心律失常有较好的预防作用。(3)可有效预防阵发性心房颤动或心房扑动的反复发作,应用低剂量胺碘酮(200 mg/天)治疗,窦律的年维持率达80%,优于索他洛尔和Ⅰ类抗心律失常药物。(4)静脉应用胺碘酮指征:反复发作的心室颤动、血流动力学不稳定的室性心动过速或对其他抗心律失常药物无效者。(5)禁忌证:严重窦房结功能不全,Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞,心源性休克,严重的慢性肺疾患及胺碘酮过敏。【用法与用量】(1)口服胺碘酮,通常采用低剂量方案:200 mg,每天3次,5~7天后改为200 mg,每天2次,5~7天后改为200 mg,每天1次,并以最低有效剂量维持。(2)静脉应用胺碘酮:首剂负荷量150 mg/10 min,必要时重复一次,然后1 mg/min点滴6小时,0.5 mg/min维持18小时,24小时内总剂量可达1200 mg。【副作用】(1)心脏副作用:抑制窦房、房室传导引起心动过缓,荟萃分析显示应用胺碘酮因心动过缓停药者仅1.6%;心力衰竭患者应用胺碘酮并发Tdp者仅0.5%,多见于有低钾血症患者。(2)心外副作用:肺毒性作用;与剂量相关,主要表现为肺纤维化,200 mg/天维持剂量很少发生肺毒性作用,荟萃分析双盲胺碘酮试验结果显示肺毒性的年发生率1%。定期监测,早期发现,及时停药可得到逆转。甲状腺毒性作用:胺碘酮主要抑制外周T 4向T 3的转化,其毒性作用表现为甲状腺功能减退(发生率6%)、甲状腺功能亢进(发生率0.9%),每天200~400 mg维持剂量发生甲状腺毒性作用者为10%,但常缺乏临床症状,仅表现为实验室指标的异常,故建议每年检查甲状腺功能两次。其他:外周神经病变0.6%,肝功能异常,酶谱升高10%~20%,恶心25%,角膜沉积,光敏感等。【药物相互作用】(1)与其他延长QT间期的药物如ⅠA类、噻嗪类利尿剂、三环类抗抑郁药、索他洛尔合用,使QT间期更加延长,触发Tdp。(2)与华法林合用,延长凝血酶原时间,华法林减量1/3可减少出血并发症。(3)与地高辛合用,可提高地高辛血药浓度,地高辛剂量减半可减少地高辛的中毒。(4)胺碘酮可升高ICD的除颤阈值。【结论】 胺碘酮是广谱抗心律失常药物,主要用于严重的快速性室性心律失常治疗,对心房颤动的预防有较好作用。注意用药过程中胺碘酮的毒、副作用。

7.依布利特(Ibutilide)【临床药理与作用机制】 依布利特是纯Ⅲ类抗心律失常药物,抑制延迟整流钾电流、选择性增加慢内向钠电流而延长复极;在静脉注射依布利特完毕,QT间期延长达到高峰,2~4小时后回到基线水平。由于口服首过效应大,故采用静脉给药。细胞外分布广,清除率高,血浆半衰期2~12小时。【临床应用】 主要用于心房颤动和心房扑动的急性转复,对心房颤动的转复效果与胺碘酮相似,持续心房颤动或心房扑动的转复率44%,用药后平均27分钟可终止心房颤动或心房扑动。对心脏外科术后房性心律失常,采用单剂量10 mg静脉注射的转复率为57%。【用法与用量】 治疗房性心律失常的推荐剂量:1 mg/10 min,静脉注射,必要时可重复1次;体重在60 kg以下者,按0.01 mg/kg给药。【副作用】 Tdp发生率为4.3%,合并左室功能不全者Tdp发生率为6%,Tdp多发生在依布利特注射结束后1小时内;另外约5%的患者可诱发单形性室性心动过速。为避免Tdp的发生,依布利特单次剂量不宜过大,注射速度不宜过快;对左心功能不全、基础QT间期延长、血钾低于4 mmol/L的患者慎用。【药物相互作用】 与ⅠA类和Ⅲ类抗心律失常药物合用,进一步延长QT间期,注意监测QT间期,监测血钾和血镁。【结论】 依布利特主要用于室上性心律失常特别是心房颤动和心房扑动的急性转复治疗,需用静脉注射给药,用药过程中和用药后4小时应监测心电图,注意QT间期变化;用药前应纠正血钾和血镁,尽量减少Tdp的发生。

8.多非利特(Dofetilide)【临床药理与作用机制】 多非利特是纯Ⅲ类抗心律失常药物,主要抑制延迟整流钾电流,不影响早期快内向钠电流;浓度依赖性延长动作电位时程,延长QT间期。多非利特仅口服使用,吸收完全(92%~96%);达峰时间2.5小时,48小时达稳态血药浓度;50%经肾脏原型排除。【临床应用】(1)持续心房颤动和心房扑动不适用电转复或持续时间小于6小时者可用多非利特转复,临床荟萃分析显示对心房颤动或心房扑动的急性转复较好,且适用于射血分数降低患者;(2)持续心房颤动和心房扑动转复后窦律的维持。【用法与用量】 按个体化给药,根据肌酐清除率和QT间期计算给药剂量。常规剂量:125~500μg,每天2次。如肌酐清除率低于20 ml/min,不应给药;如用药后QT间期延长超过15%或QT间期超过500 ms,应减量;如第二剂量后QT间期超过500 ms则停药。【副作用】 Tdp发生率3%。促发Tdp的因素为低血钾、低血镁、肾功能异常、窦性心动过缓和基础QT间期长。Tdp多发生在用药后的头3天,因此,用药后3天应密切监测心电图变化,用药前根据肾功能选用合适剂量,用药后根据QT间期调整剂量。【药物相互作用】 与维拉帕米、西咪替丁及CYP3A4抑制剂合用,可提高多非利特的血药浓度。【结论】 主要用于心房颤动或心房扑动的转复和转复后窦律的维持,采用个体化给药,根据QT间期变化调整剂量,肾功能减退者慎用或禁用。

9.维拉帕米(Verapamil,异搏定)【临床药理与作用机制】 维拉帕米为钙通道阻滞剂,延长房室结组织的有效不应期,减慢房室传导。可口服和静脉应用,静脉应用5分钟起效,口服1~2小时起效;血浆半衰期2~8小时;90%胃肠吸收,生物利用度20%。【临床应用】(1)阵发性窄QRS波心动过速的急性终止治疗和预防。(2)减慢快速性室上性心律失常的心室率。(3)特发性左室室性心动过速(分支型室性心动过速)的急性终止治疗与预防。(4)特发性右室流出道室性心动过速应用β受体阻滞剂无效者。(5)禁忌证:低血压、严重窦性心动过缓、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞、预激综合征伴旁路前传的宽QRS波心动过速。【用法与用量】 5~10 mg缓慢静脉注射(2~3 min),必要时10~15分钟后可重复一次;口服:每天80~320 mg,分3~4次。【副作用】 维拉帕米具有负性肌力作用,不适用于伴器质性心脏病的室性心动过速,否则可发生严重而不可逆的心脏电-机械分离。【药物相互作用】(1)与苯巴比妥、苯妥英、苯磺唑酮或利福平合用,可降低这些药物的血药浓度。(2)与地高辛、奎尼丁、酰胺咪嗪(卡马西平)和环胞霉素合用,可升高这些药物的血药浓度。(3)与利福平、西咪替丁合用可增加这些药物的毒、副作用。【结论】 主要用于无结构性心脏疾病的阵发性室上性心动过速的急性终止治疗或快速性室上性心律失常的心室率的控制,分支型室性心动过速疗效较好。注意其负性肌力作用。

10.地尔硫□(Diltiazem,硫氮□酮,合心爽,恬尔心)【临床药理与作用机制】 地尔硫□为钙通道阻滞剂,延长房室结组织的有效不应期,减慢房室传导。可口服和静脉应用,血浆半衰期3~5小时;生物利用度40%;肾功能和肝功能异常不影响地尔硫□的血药浓度。【临床应用】 主要用于心房颤动伴快速心室率的控制。

禁忌证:病态窦房结综合征、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞、严重窦性心动过缓、宽QRS波心动过速、左心室衰竭。【用法与用量】 负荷剂量:0.25 mg/kg,2分钟内静脉注射;必要时15分钟后重复一次;维持量:5~15 mg/小时。【副作用】 房室传导阻滞、心动过缓、窦性静止。【药物相互作用】 与胺碘酮、β受体阻滞剂和地高辛合用可增加房室传导阻滞的危险;与西咪替丁合用使地尔硫□的血药浓度增高;与巴比妥盐、苯妥英、利福平合用使地尔硫□的血药浓度降低。【结论】 对心房颤动伴快速心室率的急性治疗效果好。

11.腺苷(Adenosine)【临床药理与作用机制】 腺苷对多种细胞具有作用,其主要作用是开放腺苷敏感的内向整流钾电流,抑制窦房结和房室结功能。静脉注射后被快速转运至红细胞和血管内皮细胞代谢为单磷酸腺苷。血浆半衰期10~30秒。【临床应用】(1)阵发性窄QRS波心动过速的急性终止治疗。(2)宽QRS波心动过速的鉴别诊断。腺苷可使心房扑动的房室传导比例转为1:1传导,显著加快心室率,故不推荐使用于心房扑动。(3)禁忌证:哮喘、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征。【用法与用量】 治疗室上性心动过速:6 mg弹丸式快速静脉注射,如无效,则12 mg弹丸式快速注射。儿童剂量:0.0375~0.25 mg/kg体重。【副作用】 头痛、面色潮红、诱发胸痛;致心律失常作用:室性早搏、房性早搏、室上性心动过速转为心房颤动;窦性静止、严重房室传导阻滞等。禁用于病态窦房结综合征、严重冠心病或已使用过异搏定或β受体阻滞剂的患者。【药物相互作用】 咖啡因、茶碱对抗腺苷与受体结合,降低腺苷效果;双嘧达莫抑制腺苷的降解,故腺苷剂量减半。【结论】 腺苷可作为终止室上性心动过速尤其是儿童患者的首选抗心律失常作用。六、评述

1.抗心律失常药物的临床应用已由传统的Ⅰ类AAD转为Ⅲ类AAD。Ⅱ类AAD对肾上腺素能高兴奋状态的疾病如慢性心力衰竭、复发性心律失常和缺血性心律失常有一定防治效果。

2.快速性室上性心律失常的治疗策略由传统的药物治疗转为导管射频消融根治治疗(见第二部分第五章图2-5-4)。

3.器质性心脏病伴发的恶性快速性室性心律失常的治疗选择是植入ICD联合抗心律失常药物治疗。主要参考文献

1.CAST Investigators.Preliminary report:effect of encainide and flecainide on mortality in randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction.The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)Investigators.N Engl J Med 1989;321:406

2.AFFIRM Investigators.First Antiarrhythmic Drug Substudy.Maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol 2003;42:20

3.CAST-ⅡStudy.The Cardiac Arrhythmia Suppression TrialⅡ(CAST-Ⅱ)Investiga-tors.Effect of the antiarrhythmic drug moricizine on survival after myocardial infarc-tion.N Engl J Med 1992;327:227

4.Dargie HJ.Beta-blockers in heart failure.Lancet 2003;362:2

5.MERIT-HF Study Group.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Meto-prolol CR/XL Randomized Trial in Congestive Heart Failure(MERIT-HF).Lancet 1999;353:2001

6.Ferguson JD, et al.Contemporary management of paroxysmal supraventricular tachy-cardia.Circulation 2003;107:1096

7.Blomstrom-Lundqvist C, et al.ACC/AHA/ESC guidelines for the management of pa-tients with supraventricular arrhythmias-executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias).Circulation 2003;108:1871

8.Khand AU, et al.Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure.J Am Coll Cardiol 2003;42:1944

9.Roy D, et al.Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation.Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators.N Engl J Med 2003;342:913

10.Carlsson J, et al.Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation:the strategies of Treatment of Atrial Fibrillation(STAF)study.J Am Coll Cardiol 2003;41:1690

11.Wang TJ, et al.A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-on-set atrial fibrillation in the community.The Framinghan Heart Study.JAMA 2003;290:1049

12.Olsson S, Executive Steering Committee, on behalf of the SPORTIFⅢInvestigators.Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation(SPORTIFⅢ):randomised controlled trial.Lancet 2003;362:1691

13.Borggrefe M, et al.Ventricular tachycardia, in Cardiology,2nd ed.Crawford M, DiMarco J, Paulus W, eds.London:Elsevier;2004:753

14.Bristow MR, et al.Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure.N Engl J Med 2004;350:2140(钱智勇 邹建刚)第六章 调脂药一、概述

血清胆固醇水平,特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平已被证实与冠心病的发生率直接相关。通过饮食和(或)药物降低低密度胆固醇水平可减少冠状动脉病变的进展及临床冠状动脉事件的发生。正如美国Framingham研究预测结果显示,胆固醇水平下降10%可降低冠心病20%的发病率及死亡率。甘油三酯(TG)水平的升高和高密度脂蛋白胆固醇水平的降低也增加冠心病的危险性。

根据美国国家胆固醇教育计划(NCEP)推荐及近期临床试验公布的有关数据,下列两类患者应该积极治疗高脂血症:一类为没有诊断冠心病的依据,但有发展为冠心病的危险因素的患者即一级预防,目标LDL-C<130 mg/dl;另一类为确诊冠心病或者其他动脉粥样硬化同时具有高胆固醇血症的患者即二级预防,目标LDL-C<100 mg/dl。其他危险性较小的人群低密度脂蛋白控制的严格程度也较低,要求目标LDL-C<160 mg/dl。表1-6-1示低密度脂蛋白胆固醇治疗目标值。二、分类(一)降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇的药物

1.胆汁酸螯合剂。

2.羟甲基=酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)对于血脂异常的治疗最具革命性的是他汀类药物的应用。它可以有效地降低低密度脂蛋白、减少冠心病患者的死亡率与心肌梗死的发生率,通过冠状动脉造影证实可减少冠状动脉粥样硬化阻塞程度并减少脑卒中的危险性。

3.酯酰CoA胆固醇酯酰转移酶(ACAT)抑制剂。

4.植物固醇类药 又称贝特类药。(二)降低甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的药物

1.烟酸类。

2.氯贝丁酯类。(三)降低脂蛋白LP(a)的药物三、降脂药物作用机制

他汀、烟酸、贝特类的降脂作用机制见图1-6-1。四、常用调脂药物(一)主要降低胆固醇和LDL-C的药物

1.胆汁酸螯合剂 常用的有考来烯胺、考来替泊等。【临床药理与作用机制】 此类药物口服后不被吸收,能与肠道中的胆汁酸螯合而排出体外,并阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,从而使肝脏自血浆吸收大量低密度脂蛋白,并将胆固醇转化为胆汁酸;同时由于肠内胆汁酸缺乏,妨碍外源性胆固醇的吸收,故而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的浓度降低。【临床应用】 适用于Ⅱa型高胆固醇血症,特别是家族性杂合子高胆固醇血症,用后4~7天生效,约2周发挥最大效应,可使总胆固醇降低10%~15%,低密度脂蛋白降低25%~35%。不能降低甘油三酯及极低密度脂蛋白。LRCPPT研究显示,应用考来烯胺1年和7年分别平均降低总胆固醇14%和8%,可降低冠心病死亡和图示他汀类主要通过抑制HMG-CoA还原酶而减少肝脏胆固醇的合成。贝特类主要通过PPARα途径激活脂肪酸氧化酶而减少极低密度脂蛋白的合成。烟酸类则通过抑制脂肪酸从脂肪组织的动员而发挥作用。依泽替米贝则通过抑制肠道对胆固醇的吸收而起作用。图1-6-1 他汀类、烟酸、贝特类的降脂作用机制

FFA:游离脂肪酸;HDL:高密度脂蛋白;LDL:低密度脂蛋白;IDL:中间密度脂蛋白;VLDL:极低密度脂蛋白;TG:甘油三酯。(或)非致命性心肌梗死等终点事件的发生率19%,而所有原因的总死亡率没有明显的下降。【用法与用量】(1)考来烯胺(消胆胺):口服,成人开始每次4 g,每天1~2次;一周后如能耐受可加至每次8 g,每天2次。第三周可根据情况增至每次12 g,每天2次。6岁以上的儿童需要每次4~6 g,每天2次。(2)考来替泊(降胆宁):口服,成人每天10~20 g,分2~4次服用。儿童服用剂量酌减。(3)降胆葡胺(降脂3号树脂):口服,每次4 g,每天3~4次。【副作用】 本类药物较为安全。少数患者服用后可发生胃肠道反应,如恶心、腹胀、便秘等,停药后可消失。久用可影响脂类和脂溶性物质的吸收。有时可致暂时性碱性磷酸酶活性升高及高氯性酸血症。小儿慎用。【药物相互作用】 本类药物可影响地高辛和抗凝剂的吸收,增加地高辛的排泄。其他的药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂、噻嗪类利尿剂、甲状腺素等应在服用考来烯胺或考来替泊1小时前或4小时后服用。【结论】 胆汁酸螯合剂通过与肠道内胆汁酸螯合作用降低血浆低密度脂蛋白和总胆固醇,主要用于Ⅱa型高胆固醇血症的治疗。

2.HMG-CoA还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,他汀类)常用的有阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。

他汀类药物的广泛应用为高脂血症的治疗带来了革命性的变化。其作用主要包括:①有效降低低密度脂蛋白;②降低冠心病患者的死亡率;③降低心肌梗死的发生率;④抑制动脉粥样硬化斑块的炎症反应并稳定斑块;⑤冠状动脉造影证实可减轻冠状动脉粥样硬化的程度;⑥降低脑卒中的危险性。

LIPID研究结果显示普伐他汀可使冠心病患者的死亡率降低24%,同时可显著减少非致命性心肌梗死的发生率和冠状动脉再狭窄发生率。PLACⅠ期研究显示,与安慰剂相比,应用普伐他汀治疗可使冠心病的进展下降40%,并可使致命性和非致命性心肌梗死的发生率下降54%。随机临床试验研究证实了他汀类的应用可显著减少总死亡率。4S研究也证实了应用辛伐他汀使冠心病患者的胆固醇水平维持在5.5~8 mmol/L(210~310 mg/dl),可使总死亡率降低29%。AVERT研究显示,每天应用80 mg阿托伐他汀治疗可使非致命性心肌梗死、再狭窄、心绞痛恶化的发生率降低36%。【临床药理与作用机制】 HMG-CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶,它能催化HMG-CoA还原成甲羟戊酸,再经一系列反应合成胆固醇,若此酶被抑制,则胆固醇不能合成。

此类药物进入体内首先转化为活性物,然后选择性地抑制HMG-CoA还原酶,阻滞胆固醇的合成,使肝细胞内胆固醇浓度降低,导致细胞表面低密度脂蛋白受体数量及活性增加,大量从血浆摄取低密度脂蛋白,结果血浆总胆固醇、低密度脂蛋白及载脂蛋白B(apoB)浓度明显下降,甘油三酯及极低密度脂蛋白轻度下降,高密度脂蛋白及载脂蛋白A(apoA)略有升高。表1-6-2示常用他汀类药物的药理特性。【临床应用】 用于家族性杂合子及非家族性多基因高胆固醇血症,对家族性复合型高脂血症也有效。一般每天10~80 mg的剂量,可使总胆固醇及低密度脂蛋白分别降低10%~33%和21%~40%,并呈剂量依赖性。甘油三酯及极低密度脂蛋白也有明显降低,高密度脂蛋白(HDL)升高5%~10%。载脂蛋白A及载脂蛋白B都有相应改变。可阻遏动脉粥样硬化病变的发展,减少冠心病的危险性。对糖尿病性高脂血症也有疗效,且不影响血糖的控制。他汀类药物主要临床试验结果见表1-6-3。【用法与用量】(1)洛伐他汀:口服,每天20 mg,晚餐时一次服用,必要时可增至每天40 mg或每天80 mg,一次或分次服用。最大剂量为每天80 mg。低剂量的洛伐他汀(每天10 mg)对于绝经后的高脂血症妇女非常有效。(2)辛伐他汀:口服,每天10~20 mg,晚餐时服用,可根据情况逐渐增大,最大剂量为一天60 mg。应注意监测肝功能和磷酸肌酸激酶。(3)普伐他汀:口服,每天10~20 mg,一次或分二次服用。(4)氟伐他汀:口服,每次20~60 mg,每天一次。(5)阿托伐他汀:口服,每天10~40 mg,晚间服用,最大剂量可至每天60 mg,极少数可至每天80 mg。阿托伐他汀10、40、80 mg可分别降低38%、46%和54%的低密度脂蛋白水平。同时可使甘油三酯水平降低13%~32%,因此,它是惟一建议应用于混合型高脂血症的他汀类药物。【副作用】 本类药物毒性较小,一般耐受性良好。少数患者可有便秘、腹泻、消化不良、胃灼热感、腹胀等胃肠道症状,发生率2%~6%。6%~7%的患者服药后可有转氨酶可逆性的增高。5%的服用者有中度血清磷酸肌酸激酶升高。单用此类药物引起肌痛和磷酸肌酸激酶活性增高的发生率<0.2%,若与烟酸合用可升至2%,与吉非罗齐合用升至5%,如与环孢霉素合用能高达30%。偶见视力模糊、味觉异常及皮疹等。孕妇及哺乳期妇女禁用。【药物相互作用】(1)与抗凝剂(如双香豆素等)合用可使凝血酶原时间延长。(2)与环孢素、红霉素、吉非罗齐、烟酸等合用,可增加横纹肌溶解和急性肾衰竭的发生率。(3)考来烯胺、考来替泊可使本类药物的生物利用度降低,故应在服前两者4小时后再服他汀类药。【结论】 他汀类药物不仅具有良好的调脂作用,还具有抗炎、改善血管内皮功能、稳定血小板、减少纤维蛋白原形成等降脂外作用,逆转动脉粥样斑块,发挥其心脏保护作用,降低冠心病患者心肌梗死的发生率、死亡率和脑卒中的危险性,目前广泛应用于冠心病的一级、二级预防和治疗。(二)降低甘油三酯及极低密度脂蛋白的药物

1.烟酸类 常用药物包括烟酸、烟酸酯类(烟酸肌醇酯、烟酸铝、烟酸生育酚酯)、阿西莫司。【临床药理及作用机制】 本类药物为维生素B族之一,大剂量应用后不经烟酰胺而直接发挥调血脂作用,能抑制极低密度脂蛋白的合成,使低密度脂蛋白来源减少,从而使血浆极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂蛋白a[Lp(a)]水平均有降低,且轻度升高HDL,特别是对升高的甘油三酯,降低作用更为明显。烟酸也是目前少有的降Lp(a)的药物。此外,烟酸还能抑制血栓烷(TXA)的合成,增加2前列环素2)的合成,呈现抗血小板聚集和扩张血管的作用。【临床应用】 烟酸可降低血清胆固醇和甘油三酯水平,每天3~4 g可使HDL水平升高25%。适用于各型脂代谢紊乱症,但对家族性脂蛋白缺陷者无效。对家族性或多基因高胆固醇血症经胆汁酸螯合剂无效者,仍可应用。更适用于高Lp(a)血症。若与其他调脂药合用,可减少剂量。有资料显示,缺血性心脏病患者长期使用此药,可降低其总死亡率。【用法与用量】(1)烟酸:口服,起始剂量每次100 mg,每天3次,逐渐增加至1.5~3.0 g/天,分3~4次服用,最大可增至5~7 g/天。(2)烟酸肌醇酯:口服,每次0.2~0.6 g,每天3次。(3)烟酸铝:口服,每天3~6 g,分3次服用。(4)烟酸生育酚酯:口服,每次0.1~0.2 g,每天3次,饭后服用。(5)阿西莫司:口服,每次250 mg,每天2~3次,饭后服用。必要时可加量,但最大剂量不超过每天1.2g。【副作用】 烟酸不良反应较多,但每天3 g以下一般多能耐受。开始用药时多有皮肤潮红及瘙痒。另外可有皮肤干燥、色素沉着、棘皮症及消化道刺激症状等。小剂量开始逐渐增加剂量可使反应减轻。较严重的反应是加重消化道溃疡、糖耐量异常、高尿酸血症。一般停药后可恢复,但有少数形成慢性肝炎,有报道可引起肝坏死。也有极少数引起房性心律失常及视力障碍的报告。因此,用药期间应定期监测肝功能,发现异常应及时停药。若与他汀类药物合用,应注意发生肌病。烟酸和其他药物合用可能发生低血压,不能与他汀类药物合用。避免使用于急性心肌梗死、心力衰竭、既往有黄疸病史、胆囊疾病、肝脏疾病、消化性溃疡和糖尿病患者。烟酸缓释片副作用显著减少,长期服用耐受性较好。【药物相互作用】(1)与树脂类药物或贝特类药物合用可提高疗效。(2)与胆汁酸螯合剂或苯氧酸类药合用可提高疗效。(3)与胍乙啶等肾上腺素受体阻滞剂合用,本药扩血管作用可增强,并可引起体位性低血压。(4)异烟肼可阻止烟酸与辅酶Ⅰ结合而致烟酸缺乏。(5)与他汀类药合用具有潜在横纹肌溶解的危险,应慎用。【结论】 烟酸主要用于高胆固醇、高甘油三酯、高Lp(a)血症的治疗,但不良反应较多,烟酸缓释片副作用显著减少。

2.氯贝丁酯类 常用药物有吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、益多脂、克利贝特、利贝特、双贝特、苄氯贝特等。【临床药理及作用机制】 本类药物为氯贝丁酯的衍生物,具有类似的作用,能轻度降低甘油三酯及低密度脂蛋白,轻度升高高密度脂蛋白。其作用机制尚待阐明。目前认为与增加脂蛋白脂肪酶活性、抑制甘油三酯的合成和释放、加强低密度脂蛋白的消除以及促进载脂蛋白A的合成有关。另外,此类药物还有抗血小板聚集性和黏附性,1以及降低血浆纤维蛋白原和抗血栓形成等的作用,这些都与其抗动脉粥样硬化作用有一定关系。【临床应用】 主要用于血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白或低密度脂蛋白升高的脂代谢紊乱症,可明显降低甘油三酯和极低密度脂蛋白水平,可轻度降低总胆固醇及低密度脂蛋白水平,升高高密度脂蛋白。吉非罗齐可降低11%的血清胆固醇水平,降低30%~50%的甘油三酯水平,增加10%的高密度脂蛋白水平。非诺贝特可降低15%低密度脂蛋白水平,升高高密度脂蛋白水平20%。糖尿病继发性脂代谢紊乱症常以甘油三酯增高为主,是应用本类药物的较好适应证。临床大规模试验认为,本类药物能降低缺血性心脏病的发生危险性,但不能降低心血管事件的死亡率。【用法与用量】(1)吉非罗齐:口服,每次600 mg,每天2次,餐前半小时服用。(2)非诺贝特:口服,每次100 mg,每天3次,餐时服用,当作用明显时,可减至每次100 mg,每天1~2次。(3)苯扎贝特:口服,每天200 mg,每天3次,餐后服用。(4)环丙贝特:口服,每次100~200 mg,每天1次。(5)益多脂:口服,每次250 mg,每天2~3次,餐时或餐后服用。(6)克利贝特:口服,每次200 mg,每天3次。(7)利贝特:口服,每次25~50 mg,每天3次。(8)双贝特:口服,每次500 mg,每天3次。(9)苄氯贝特:口服,每次100 mg,每天1次,晚餐后服用。【副作用】 本类药物一般耐受性良好,较常见的不良反应有恶心、腹痛、腹泻、皮疹等。部分患者可有血清转氨酶升高。严重肾功能不全或肝病者禁用。本类药物能增加胆汁的胆固醇饱和而促进胆石形成,故有胆囊疾患者禁用。肌痛及磷酸肌酸激酶浓度提高,虽不常见,但若与洛伐他汀合用,肌病发生率可达5%。【药物相互作用】(1)本药能增强香豆素类抗凝药效果,使凝血酶原时间延长,故合用时应减少抗凝剂剂量,并随时调整用量。(2)与其他同类(贝特类)降胆固醇药物合用,可增加不良反应(如横纹肌溶解)发生的危险,故二者不宜合用。(3)与HMG-CoA还原酶抑制剂合用,可引起肌痛、横纹肌溶解、血磷酸肌酸激酶增高等,故应掌握适应证并严密观察反应。【结论】 氯贝丁酯类主要用于血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白升高的脂代谢紊乱症,特别适用于糖尿病继发性以甘油三酯升高为主的脂代谢紊乱症。(三)降低脂蛋白(a)的药物

目前尚未发现降低血浆脂蛋白(a)[Lp(a)]的特效药,某些药物具有降低LP(a)的作用,包括烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、苯扎贝特、康力龙等。其中以烟酸类效果较好。五、评述

1.临床无明确冠心病的高胆固醇血症患者的一级预防:生活方式的干预包括饮食、戒烟和体育运动是基本措施,可使50%患者的胆固醇水平降低;识别冠心病发生的易患者并对这些患者进行危险因素干预亦是一级预防的重要内容。二级预防:只要存在动脉血管病变,无论是冠状动脉、外周血管或脑动脉还是糖尿病,亦不管基础血脂水平如何,均是使用他汀类药物治疗的适应证,而且血低密度脂蛋白水平应降至70 mg/dl。

2.临床试验结果显示他汀类调脂药对降低心血管事件发生的有益作用,特别是心肌梗死后患者;他汀类药物的心脏保护效果来源于调脂、血管内皮保护作用和降低炎症反应的综合作用。

3.降脂药物的联合应用原则是非同类药物的联合应用,用药过程中应严密监测磷酸肌酸激酶和肝功能;新的有希望的联合治疗是他汀类与胆固醇吸收抑制剂的合用。

4.危险因素的评估与控制是心脏病患者治疗的重要组成部分,血脂水平是中老年心脏病患者危险性评估不可缺少的内容。主要参考文献

1.Gotto AM, Jr, et al.Eligibility for lipid-lowing drug therapy in primary prevention:how do the adult treatment panelⅡand adult treatment panelⅢGuidelines compare.Circulation 2002;105:136

2.National Cholesterol Education Program Expert Panel.Detection, evaluation and treat-ment of high blood Cholesterol in adults.(Adult Treatment PanelⅢ).Circulation 2002;106:3143

3.Grundy SM, et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Ed-ucation Program Adult Treatment PanelⅢguidelines.Circulation 2004;110:227

4.De Backer G, et al.European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice.Atherosclerosis 2003;171:145

5.Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF heart protection study of Cho-lesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial.Lancet 2002;360:7

6.Cannon CP, et al.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute cor-onary syndromes.N Engl J Med 2004;350:1495

7.Nissen SE, et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis:a randomized controlled trial.JAMA 2004;291:1071

8.Verma S, et al.Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease.Circu-lation 2003;108:2054

9.Colhoun HM, et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in

type 2 diabetes in the Collaboraive Atorvastatin Diabetes Study(CARDS):multicentre randomised placebo-controlled trial.Lancet 2004;364:685

10.Serruys PW, et al.For the Lescol Intervention Prevention Study(LIPS)Investiga-tors.Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial.JAMA 2002;287:3215

11.Liem A, et al.Secondary prevention with folic acid:effects on clinical outcomes.J Am Coll Cardiol 2003;41:2105

12.Topol EJ.Intensive statin therapy—a sea change in cardiovascular prevention.N Engl J Med 2004;350:1562(周芳 邹建刚)第七章 抗血小板制剂、抗凝剂及溶栓剂第一节 抗血小板制剂一、概述

抗血小板制剂通常用于动脉血栓栓塞疾病特别是冠心病的预防与治疗,以下几种情况应用抗血小板制剂治疗有效:(1)急性心肌梗死。(2)心肌梗死后的二级预防。(3)不稳定性心绞痛。(4)稳定性心绞痛。(5)冠状动脉旁路手术和冠状动脉成形术后。(6)冠状动脉支架植入术后(阿司匹林与氯吡格雷联合应用)。(7)孤立性心房颤动(特发性),且患者年龄<65岁。(8)短暂性脑缺血发作(TIA)或非出血性脑卒中。二、分类(1)阿司匹林。(2)噻氯匹定。(3)氯吡格雷。(4)双嘧达莫。(5)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。三、血小板抑制剂抗血小板作用的机制

见图1-7-1。图1-7-1 血小板抑制剂抗血小板作用机制示意图

图示抗血小板制剂通过抑制cAMP形成、阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体、抑制TXA2形成等不同机制抑制了钙依赖的血小板激活通路产生抗血小板聚集的作用。ADP:二磷酸腺苷;AC:腺苷环化酶;cAMP:单磷酸环腺苷;ER:内质网;PLC:磷酯酶C;G:G蛋白抑制型;G:isG蛋白刺激型;IP:三磷酸肌醇;PIP:4,5-二磷酸磷脂酰肌醇;32PLA:磷酯酶A,TXA:血栓烷A。2222四、常用抗血小板制剂

1.阿司匹林(Aspirin)

冠心病有稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗死和心源性猝死等多种临床表现。研究证实,抗血小板制剂可改善冠心病的发病率和死亡率。

在动脉粥样斑块的基础上发生血小板聚集,可导致冠状动脉堵塞,引起急性心肌梗死、致命性心律失常和心源性猝死。而抗血小板制剂对于预防冠状动脉血栓形成、心肌梗死及心源性猝死有一定的作用。腔内血管镜研究证实,不稳定性心绞痛多在冠状动脉偏心性斑块的基础上发生破裂并继发血小板聚集,而稳定性心绞痛的斑块多没有血小板的聚集。所以,抗血小板制剂能够有效防止不稳定性心绞痛患者发生急性心肌梗死。

阿司匹林不仅适用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和心肌梗死后的患者,对于稳定性心绞痛、短暂性脑卒中及预防冠状动脉搭桥术后再闭塞也有预防作用。Lewis及其同事的研究显示:325 mg的阿司匹林可减少50%的不稳定性心绞痛患者发生致命性或非致命性的心肌梗死。ISIS-2试验证实:急性心肌梗死患者应用阿司匹林160 mg,可使35天的死亡率下降25%。在链激酶溶栓的同时加用阿司匹林能增加溶栓剂的效果,使35天的死亡率下降48%。SAPAT试验对2035例慢性稳定性心绞痛进行研究发现:与安慰剂组相比,长期使用阿司匹林75mg治疗组的患者心肌梗死和心源性猝死的发生率下降34%。

对于心房颤动的抗凝和抗血小板治疗,5个随机试验得出以下结论:①孤立性心房颤动年龄在60岁以下者且无其他心血管危险因素(没有危险因素且没有器质性心脏病),可每天应用阿司匹林60~162 mg。一般不需要口服抗凝剂来预防脑卒中的发生,因为此类患者脑卒中的危险性低(<0.5%/年)。②孤立性心房颤动年龄在65~75岁的患者,脑卒中发生率也较低(2%/年),亦建议使用阿司匹林,是否使用抗凝剂应根据个体化原则,没有定论。③对于75岁以上的心房颤动患者已证实用华法林预防较阿司匹林有效,但颅内出血的发生率也较高。因此在更长的临床试验结果得出之前,70岁以上的孤立性心房颤动患者的治疗应遵循个体化原则。【临床药理及作用机制】 研究证明,阿司匹林具有抑制血小板聚集和抗血栓的作用,抑制血小板的释放反应及内源性ADP、五羟色胺(5-HT)释放,仅抑制血小板第二相聚集,对第一相聚集无作用。其抗血小板的机制在于使血小板的环氧化酶乙酰化而失活,抑制血小板内花生四烯酸转化为血栓素A(TXA)。但剂量大时,对22TXA及前列环素I(PGI)的生成均有影响。222【临床应用】 阿司匹林适用于下述患者,且应长期坚持使用:(1)稳定性心绞痛。(2)不稳定性心绞痛。(3)急性心肌梗死。(4)心肌梗死后。(5)无症状性心肌缺血。(6)冠状动脉旁路术后。(7)冠状动脉成形术后。(8)孤立性心房颤动。(9)接受生物瓣膜置入者。(10)短暂性脑缺血发作。(11)非出血性脑卒中后。(12)年龄大于40岁,存在心血管危险因素的患者。(13)糖尿病伴有冠心病高危因素的患者。

具有下列高危因素的患者也建议使用阿司匹林(每天60~162 mg):(1)高脂血症:总胆固醇>240 mg/dl,特别是同时伴有HDL<35 mg/dl。(2)轻度高血压。(3)糖尿病,特别是伴有视网膜改变。(4)有动脉栓塞家族史:<60岁发生心肌梗死,<70岁发生脑卒中的家族史。(5)吸烟伴有上述危险因素的患者。(6)下肢手术制动3周以上而不能用口服抗凝剂者。【用法与用量】 心肌梗死胸痛症状发作时:240~325 mg,即刻嚼服;缺血性心脏病等的长期预防:每天75~325 mg。【副作用】 常见有恶心、呕吐、腹泻的消化道副反应,消化性溃疡、食管静脉曲张患者慎用。少数患者有过敏反应,如皮疹、血管神经性水肿及哮喘发作。长期应用可延长凝血酶原时间,引起出血倾向,故严重肝功能损害、维生素K缺乏症、低凝血酶原血症及血友病患者禁用。阿司匹林有致畸性,孕妇及哺乳期妇女禁用。【药物相互作用】(1)与抗凝药(双香豆素、肝素、醋硝香豆素等)、溶栓药(链激酶、尿激酶)及其他可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时,有加重凝血障碍并增加出血的危险。(2)本药可使锂和地高辛中毒的危险性增加。(3)本药可降低降压药和利尿剂的作用。(4)乙醇可加强本药所致的出血时间延长及胃出血。【结论】 阿司匹林通过抑制血小板聚集和抗炎作用发挥其心血管保护作用,主要用于冠心病与缺血性脑卒中等的二级预防和一级预防。

2.双嘧达莫(Dipyridamole,潘生丁)

本药可抑制血小板黏附着于血管壁,但对血小板聚集影响不大。本药和阿司匹林合用有协同作用。注意:此药可引起动脉窃血现象,可诱发心肌缺血和心绞痛,故禁用于不稳定性心绞痛和心肌梗死的急性期。【临床药理和作用机制】 双嘧达莫可抑制血小板聚集,抑制血栓形成。其对血小板的第一相聚集和第二相聚集都有抑制作用,高浓度可抑制血小板的释放反应。这可能由于抑制了血小板中磷酸二酯酶活性,增强腺苷的活性和含量,或是通过增加内源性前列环素而发挥作用。高浓度时还可抑制二磷酸腺苷和肾上腺素诱导的血小板聚集。

双嘧达莫通过抑制腺苷的摄取,从而增加其在心肌中的含量,并能抑制磷酸二酯酶使cAMP增加,起到较强的冠状动脉扩张作用,但可发生冠状动脉窃血现象。【临床应用】(1)瓣膜置换术的患者:对于高危患者(例如既往有栓塞病史者),双嘧达莫与华法林合用预防血栓的效果优于单用口服抗凝剂。(2)使用组织瓣膜伴有栓塞的患者。(3)对于脑卒中的预防,双嘧达莫和阿司匹林合用可产生协同效果。多项随机试验证实:双嘧达莫联合使用阿司匹林(双嘧达莫缓释剂200 mg加阿司匹林50 mg,每天2次)可显著降低脑卒中的复发率。目前,阿司匹林联合双嘧达莫或者氯吡格雷预防脑卒中的效果最佳。【用法与用量】 双嘧达莫:50~75 mg,每天3次;Aggrenox(阿司匹林与双嘧达莫的复方缓释剂):200 mg,每天2次。【副作用】 少数患者有头痛、眩晕、恶心、呕吐、皮疹等。低血压或急性心肌梗死者禁用。【药物相互作用】 本药可引起腺苷的聚集,在服药期间因室上性心动过速而静脉应用腺苷治疗,可导致严重低血压,故腺苷剂量应减半。【结论】 双嘧达莫抑制血小板黏附于血管壁;与阿司匹林合用有协同作用,主要用于预防脑卒中。

3.噻氯匹定(Ticlodipine,抵克力得)【临床药理和作用机制】 本药为血小板聚集抑制剂。血小板活化受多种因素影响,其中二磷酸腺苷(ADP)起关键作用。当ADP与其特异性受体结合后,可活化血小板膜表面的纤维蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa),使后者结合纤维蛋白原而致血小板聚集。另外,血小板活化后又可释放ADP,导致血小板进一步聚集。本药对ADP诱导的血小板聚集有强力而持久的抑制作用。此外,本药还可降低纤维蛋白原浓度和血液黏滞度。本药与阿司匹林、双嘧达莫等传统药物不同,不仅抑制某一种血小板聚集激活因子,尚可抑制血小板聚集的过程。【临床应用】(1)预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍。(2)用于体外循环下的心胸外科手术,以预防血小板丢失。(3)用于慢性肾透析,可增强透析的功能。【用法与用量】 口服,每天250 mg,每天2次。【副作用】 最常见的不良反应为粒细胞减少(粒细胞少于1.0×109/L)或粒细胞缺乏(粒细胞少于0.2×109/L)、血小板减少、胃肠道功能紊乱(如恶心、呕吐、腹泻等)及皮疹。

罕见的有肝炎、胆汁淤积性黄疸、血管神经性水肿、脉管炎、狼疮综合征及过敏性肾病等。少数患者可有氨基转移酶及胆固醇轻度上升,停药后可恢复正常。【药物相互作用】(1)与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用,均可加重出血。若临床确有必要联合用药,须密切观察并进行实验室监测。(2)与茶碱合用,会降低茶碱的清除率,使其血药浓度升高。故用本药期间应调整茶碱的用量,必要时应监测茶碱血药浓度。(3)与地高辛合用,可使地高辛血药浓度轻度下降,但一般不影响其疗效。(4)偶见报道,本药可降低环孢素血药浓度,故二者合用应定期监测环孢素血药浓度。【结论】 噻氯匹定对ADP诱导的血小板聚集具有强力的抑制作用,但因其副作用大,故目前临床较少使用。

4.氯吡格雷(Clopidogrel,波立维)【临床药理和作用机制】 氯吡格雷是噻氯匹定的类似物,为血小板聚集抑制剂,它通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合,抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物,从而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集,但不影响磷酸二酯酶的活性。此外,本药不可逆地改变血小板ADP受体,使血小板寿命受到影响。氯吡格雷效果强于噻氯匹定,且毒性反应只有噻氯匹定的1/4。【临床应用】 CAPRIE研究证实,氯吡格雷效果优于阿司匹林(P=0.045),它可应用于阿司匹林过敏和不能耐受阿司匹林副反应的患者。氯吡格雷可降低近期脑卒中患者动脉粥样事件(包括心肌梗死、脑卒中和血管性猝死)。氯吡格雷胃肠道出血的发生率为2%,而阿司匹林的发生率为2.7%;氯吡格雷颅内出血的发生率为0.4%,阿司匹林为0.5%。在CAPRIE研究中,应用氯吡格雷患者有6例发生中性粒细胞减少<450,应用阿司匹林患者有2例发生中性粒细胞减少,但应用氯吡格雷组有2例患者中性粒细胞计数为0。血小板减少是应用噻氯匹定的一个危险的并发症,可见于应用氯吡格雷的患者中,尽管发生率很低,但也应引起注意。CURE试验结论:氯吡格雷对于非ST段抬高的急性冠状动脉综合征有效,但其出血的危险性也随之增高,每1000例接受氯吡格雷治疗的患者中有6例患者因较大量出血而需要输血。目前氯吡格雷已取代噻氯匹定用于防止支架术后再狭窄。CREDO试验显示:PCI术前6~24小时应用氯吡格雷,之后每天给予阿司匹林继续治疗一年可显著降低心血管事件的发生率。【用法与用量】 口服,每天75 mg。【副作用】(1)血液系统:常见出血,包括胃肠道出血、紫癜、血肿、鼻出血、血尿和眼部出血。偶见颅内出血,严重血小板减少。个别患者可发生严重中性粒细胞减少,血小板减少性紫癜。亦有引起再生障碍性贫血的报道。(2)胃肠道:腹痛、消化不良、恶心、腹泻、便秘、胃炎等。(3)皮肤:常见斑丘疹、荨麻疹及皮肤瘙痒。(4)中枢神经系统:常见头痛、眩晕和感觉异常。(5)其他:偶见支气管痉挛、血管性水肿或过敏性反应。【药物相互作用】(1)与华法林合用有增加出血的危险,故不推荐与华法林合用。(2)与肝素和溶栓药合用可增加出血的危险,故需慎用。(3)与萘普生、阿司匹林合用可增加胃肠道出血的危险。(4)与月见草油、姜黄素、辣椒素、银杏属、大蒜、丹参等合用,可增加出血危险性。【结论】 氯吡格雷的血小板抑制作用强于阿司匹林,副作用较噻氯匹定轻,主要用于急性冠状动脉综合征,以减少心血管事件;联用阿司匹林有协同作用。

5.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂【临床药理和作用机制】 每个血小板表面大约有75000个糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体。纤维蛋白原可与血小板糖蛋白受体结合而引起血小板聚集,这是血小板聚集的最后环节。拮抗血小板糖蛋白受体即可抑制血小板聚集。【临床应用】 同氯吡格雷。【用法与用量】 临床试验证实,口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂未显示明显的益处。包括:(1)奥波非班(Orbofiban):在OPUS试验的结果;SYMPHONY试验中证实西拉非班(Sibrafiban)不及阿司匹林,而且可导致死亡率增加。(2)阿昔单抗(Abciximab):经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前24小时内先予静脉推注0.25 mg/kg,注射时间1分钟,以后静脉滴注0.125μg/(kg·min)维持18~24小时(最大剂量10μg/min),直至PCI术后1小时。

阿昔单抗与阿司匹林及肝素合用是安全的,可降低急性冠状动脉综合征的心血管并发症和死亡率,CAPTURE、EPIC、EPILOG等临床研究均证实了这一有益作用。但不建议应用于不准备行PCI术的急性冠状动脉综合征患者。(3)埃替巴肽(Eptifibatide):静脉注射135μg/kg,后按0.5μg/(kg·min)剂量持续静脉滴注,可至PCI术后20~24小时。如患者需行冠状动脉搭桥手术,可持续用至术前。

ESPRIT试验证实,埃替巴肽可降低48小时内40%终点事件的发生率,包括猝死、心肌梗死和紧急的心血管事件。PURSUIT试验结果显示,在72小时内行PCI术的急性冠状动脉综合征患者应用此药可得到显著的益处,而在30天内未行PCI术的患者应用此药无明显益处。TACTIC试验也证实,此药仅对早期行侵入性治疗措施的ACS患者有益。(4)替罗非班(Tirofiban):先静脉注射0.40μg/(kg·min),维持30分钟,以后静脉注射0.1μg/(kg·min),维持48小时。【副作用】 最大的不良反应为出血。部分患者需输血治疗。必须指出,老年人、低体重者与肾功能不全患者出血危险性增加,应酌情减量。【药物相互作用】 几乎所有相关的临床试验显示Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂均可与阿司匹林和(或)肝素、低分子量肝素联合应用,但此时须监测激活的凝血酶原时间或激活的出血时间以调整肝素用量。【结论】 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后环节,主要用于急性冠状动脉综合征患者;对ST段抬高的急性心肌梗死,联合使用溶栓剂和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂并不降低死亡率,却反可增加出血发生率,故禁用。第二节 抗凝剂一、概述

抗凝剂分为静脉、皮下和口服三种不同的制剂,临床以肝素、低分子量肝素和华法林为代表;其抗凝机制见图1-7-2。抗凝剂使用过程应注意出血并发症。二、分类(1)肝素类。(2)香豆素类。(3)凝血酶直接抑制剂。三、常用药物(一)肝素类 常用药物有肝素(肝素钠、肝素钙)、低分子量肝素等

1.肝素(Heparin)【临床药理及作用机制】 普通肝素是含有多种氨基葡聚糖苷的混合物,对凝血过程的以下多个环节都有影响。(1)抑制凝血酶原激酶的形成:①肝素与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,形成AT-Ⅲ复合物;②AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子如因子Ⅱa、Ⅺa、Ⅺa、Ⅹa等灭活;③肝素与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物,加速其对凝血因子的灭活作用,从而抑制凝血酶原激酶的形成,并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。(2)干扰凝血酶的作用:小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后使AT-Ⅲ的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物,从而灭活凝血酶,抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。(3)干扰凝血酶对因子的激活,影响纤维蛋白的形成;阻止凝血酶对因子Ⅷ和 Ⅴ的正常激活。(4)防止血小板的聚集和破坏:肝素能阻抑血小板的黏附和聚集,从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,迅即失去抗凝活力。【临床应用】(1)用于急、慢性静脉血栓或无明显血流动力学改变的急性肺栓塞。本药能阻止栓子延伸扩大,从而赢得时间,使机体自身的溶栓机制发挥作用。(2)预防二尖瓣狭窄、充血性心力衰竭、左心房扩大与心肌病合并心房颤动以及心脏瓣膜置换或其他心脏手术时所致的体循环栓塞。(3)防止动脉手术和冠状动脉造影时导管操作所致的血栓栓塞。(4)用于急性心肌梗死时的辅助治疗,以减少血栓栓塞的并发症。主要适用于心肌梗死合并充血性心力衰竭、心源性休克、慢性心律失常、心肌梗死复发以及以往有静脉血栓形成或肺梗死病史者。(5)能减少脑血栓形成的危险性并降低其死亡率。(6)用于弥散性血管内凝血(DIC),尤其在高凝阶段,可减少凝血因子的耗竭,对下列疾病并发的DIC有效:羊水栓塞、死胎综合征、异型输血反应、暴发性紫癜、脓毒血症及转移性癌肿,但对蛇咬伤所致DIC无效。(7)作为体外抗凝剂使用(如输血、体外循环、血液透析、腹膜透析及血样本体外试验等)。(8)有报道,本药能促进脂蛋白酯酶从组织释放,后者可催化三酰甘油水解,从而清除血脂;还能增强抗凝酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用,因而可抑制遗传性血管神经性水肿的急性发作。(9)本药乳膏剂外用于浅表软组织挫伤及急性浅静脉炎。【用法与用量】 成人:常规剂量。(1)深部皮下注射:一般用量:首次给药5000~10000 U,以后每8小时注射8000~10000 U或每12小时注射15000~20000 U,每天总量30000~40000 U。另一给药方案是:首次给药5000~10000 U,以后每8~12小时注射,每天总量12500~40000 U。每天总量如控制在12500 U,一般不需监测激活的凝血酶原时间,但用量大时需作监测。预防高危患者血栓形成(多为防止腹部手术后的深部静脉血栓):手术前2小时给药5000 U,以后每隔8~12小时给药5000 U,共7天。(2)静脉注射:每次5000~10000 U,每4~6小时1次。或每4小时给药100 U/kg,用0.9%氯化钠注射液稀释。(3)静脉滴注:每天20000~40000 U,加入1000 ml 0.9%氯化钠注射液中持续滴注,滴注前应先静脉注射5000 U作为首次剂量。(4)外用:将本药乳膏适量涂于患处及周围,并温和按摩数分钟。每天3~4次。【副作用】 本药毒性较低,偶可发生过敏反应,表现为发热、皮疹、瘙痒、鼻炎、结膜炎、哮喘、心前区紧迫感及呼吸短促等,甚至心脏停搏。

肌内注射可引起局部血肿,静脉注射可致短暂血小板减少。

偶见一过性脱发和腹泻,可能由于本药干扰了毛囊和消化道黏膜中磺化黏多糖代谢。此外,尚可引起骨质疏松和自发性骨折。

本药长期使用有时反而可诱发血栓,可能是抗凝血酶Ⅲ耗竭的后果。有报道,应用本药可发生两种类型的血小板减少性紫癜:一种为轻型,表现为血小板计数中度减少,不出现血栓或出血症状,一般发生在用药后2~4天,即使继续应用,血小板数也可自行恢复;另一种为重症,由于患者产生本药依赖性的抗血小板抗体,血小板大量聚集而血中血小板却显著减少,一般发生于用药后第8天,少数为第2天,如继续应用可致脏器栓塞。

自发性出血倾向是本药过量使用的最主要危险。早期过量的表现有黏膜和伤口出血,刷牙时齿龈渗血,皮肤淤斑或紫癜、鼻衄、月经量过多等;严重时有内出血征象,表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。本药代谢迅速,轻微用药过量者,停用即可;严重过量者可应用硫酸鱼精蛋白缓慢静脉注射以中和肝素作用,通常1 mg鱼精蛋白能中和本药100 U,肝素注射后已超过30分钟者,鱼精蛋白用量需减半。【药物相互作用】(1)他巴唑、丙基硫氧嘧啶等与本药有协同作用。(2)与香豆素及其衍生物合用,可导致严重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。(3)与阿司匹林及其他非甾体类消炎镇痛药(包括甲芬那酸、水杨酸等)合用,能抑制血小板功能及诱发胃肠道溃疡出血。(4)与双嘧达莫、右旋糖酐等合用,可抑制血小板功能。(5)与肾上腺皮质激素、促皮质素等合用,更易诱发胃肠道溃疡出血。(6)利尿酸等其他药物(组织型纤溶酶原激活物、尿激酶、链激酶等)与本药合用,有加重出血的危险。【结论】 肝素静脉应用起效快,是急性心肌梗死溶栓后或直接PCI的辅助用药,可预防不稳定性心绞痛向急性心肌梗死的进展;皮下注射肝素主要用于深静脉血栓的治疗和外科手术相关的血栓栓塞的预防。使用过程中应注意监测出、凝血时间,以减少出血并发症。

2.低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)【临床药理及作用机制】 低分子量肝素的分子结构与肝素一样,亦是硫酸化的葡萄糖胺与葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸交替联结的线形多糖链,包含有对AT-Ⅲ亲和性的戊聚糖片断,仍然是不同组分组成的非均一体,只是分子链短,不超过18个糖单位,分子量低,大多数低于5400道尔顿。其中仍有分子量大于5400道尔顿的组分,亦即仍有部分抗FⅡa活性。LMWH其药效作用是综合性的。其抗凝、抗血栓作用在于抑制FⅡa, LMWH抗FⅩa活性高,抗FⅡa活性低,能明显抑制FⅩa活性,防止FⅡa生成,同时能抑制已生成的FⅡa,但抑制作用较弱,激活的凝血酶原时间延长不明显,出血副作用少。另外,研究发现超低分子量肝素(分子量3000)虽有高抗FⅩa活性,却无抗血栓活性,表明还有其他因素的存在。长期使用还可降低血浆纤维蛋白原水平,减低二磷酸腺苷等所致的血小板聚集的作用。【临床应用】(1)预防和治疗血栓栓塞性疾病,特别是外科手术后静脉血栓的形成。(2)血液透析时预防体外循环中的血凝块形成。(3)预防深静脉血栓形成及肺栓塞,治疗已经形成的深静脉血栓。(4)联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和急性心肌梗死的治疗。【用法与用量】

依诺肝素(Enoxaparin, Lovenox,克赛)(1)成人:皮下注射:

1)预防深静脉血栓:如髋关节置换术或妇科手术时,每次40 mg,每天1次,应使用至形成深静脉血栓的危险性消失;髋关节和膝关节置换术后,可每天30 mg,分2次给药,一般于手术后12~24小时,当机体自身凝血机制已建立后,给予首剂。髋关节置换术后的平均治疗周期是7~10天。

2)治疗急性深静脉血栓:不伴有肺栓塞的患者可在门诊治疗,每次给予1 mg/kg,12小时给药1次;或以1.5 mg/kg的剂量每天给药1次。平均治疗时间为7天,应持续应用至国际标准化比率(INR)达到2~3。

3)预防腹部外科手术后的血栓栓塞:每天40 mg,首剂应于术前2小时给予,治疗需持续7~10天。

4)不稳定性心绞痛和非ST段抬高性急性心肌梗死:一般剂量为每次1 mg/kg,12小时给药1次,至少需持续治疗5~7天。

5)体重低于45 kg的患者,应调整减少剂量。(2)成人:静脉注射:肺栓塞按0.5 mg/kg注射,然后每天2~3 mg/kg持续静脉滴注10天,可根据抗凝血因子Ⅹa的活性调整用药剂量。(3)儿童:皮下注射:血栓性疾病:每12小时给药1 mg/kg;而小于2个月的婴儿所需剂量为1.64 mg/kg。

那屈肝素(Nadroparin, Fraxiparine,速碧林)

成人:皮下注射:(1)手术中预防血栓栓塞性疾病:①中度血栓栓塞形成危险的手术:患者未显示有严重的血栓栓塞危险时,每次注射0.3 ml(2850 U),每天1次就可起到有效的预防作用。可在术前2小时进行第一次注射。通常至少持续7天。②高度血栓栓塞形成危险的手术(如髋关节和膝关节手术):应随患者的体重调整剂量,每天剂量为38 U/kg,于术前12小时和术后12小时给予,以后每天使用,直至术后第3天,于术后第4天起剂量调整为每天57 U/kg。治疗至少持续10天。③其他情况:对某些具有高度血栓栓塞形成危险的手术(尤其是肿瘤)和(或)有血栓栓塞疾病病史的患者,使用本药每次0.3 ml,每天1次。(2)治疗深静脉血栓:每次85 U/kg,每天2次。使用时间不应超过10天,如无禁忌,应尽早使用口服抗凝药物。可依据患者的体重范围,按0.1 ml/10 kg的剂量每12小时注射1次。(3)治疗不稳定性心绞痛和非ST段抬高的心肌梗死:每次86 U/kg,每隔12小时给药1次,联合使用阿司匹林。本药初始剂量可通过一次性静脉推注给药。一般在治疗6天左右达到临床稳定。可依据患者的体重范围,按0.1 ml/10 kg的剂量每12小时注射1次。

达肝素钠(Dalteparin, Fragmin,法安明)

皮下注射:(1)一般治疗:每次120 U/kg,每天2次。(2)预防术后深静脉血栓形成:术前1~2小时给予达肝素钠2500 U,以后每天1次,剂量同前,持续5~10天。(3)血液透析时预防血凝块形成:在血液透析开始时给药,体重小于50 kg者,每次0.3 ml;体重在50~69 kg之间者,每次0.4 ml;体重等于或大于70 kg者,每次0.6 ml。【副作用】(1)血液系统:常见出血(主要为伤口血肿),偶见严重出血和血小板减少。进行硬膜外或脊髓麻醉时使用本药,可能导致脊髓或硬膜外血肿。(2)中枢神经系统:进行脊髓、硬膜外麻醉或脊椎穿刺时,应用本药可导致神经损害,出现长期或永久性瘫痪。(3)内分泌/代谢系统:可能引起高钾血症。(4)肝脏:可使血清中的氨基转移酶和γ-谷酰基转肽酶增高。(5)皮肤:本药皮下注射后有注射部位的血肿、淤斑。偶有皮肤疼痛、灼痛、瘙痒、红斑、坏死等。(6)极少患者可出现全身或局部过敏反应。【药物相互作用】 与抗维生素K、抗血小板聚集药、含阿司匹林的非甾体类抗炎药、右旋糖酐等合用,可增加出血的危险,剂量过大可致出血。【结论】 低分子量肝素较普通肝素具有更好的生物利用度和更长的半衰期,不需监测出、凝血时间,使用更方便,出血并发症低。低分子量肝素对不稳定性心绞痛疗效更佳。(二)香豆素类 常用药物:华法林【临床药理及作用机制】 本药通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸,后者再与钙离子结合,才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶,对已经合成的上述因子并无直接对抗作用,必须等待这些因子相对耗竭后才能发挥抗凝效应,所以本药起效缓慢,仅在体内有效,停药后药效持续时间较长。此外,本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质,并使之释放入血,该物质抗原性与有关凝血因子相同,但并无凝血功能,反而具有抗凝血作用,并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此,在本药作用下,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少,而维生素K拮抗剂诱导蛋白增多,故用药后可起到抗凝效应。【临床应用】(1)适用于所有需长期持续抗凝的患者。(2)静脉血栓栓塞症(包括复发性肺栓塞)的预防和治疗。(3)预防急性心肌梗死、人造心脏瓣膜、心房颤动患者发生静脉血栓。(4)防止血栓症复发。(5)以防止心肌梗死再发和降低死亡率为目的的长期抗凝治疗。(6)预防非高危慢性心房颤动患者的血栓栓塞。(7)预防中心静脉插管术所致的血栓形成。(8)不稳定性心绞痛的治疗。(9)预防扩张性心肌病的血栓栓塞。(10)冠状动脉搭桥术后防止静脉移植物阻塞。(11)冠状动脉溶栓疗法或血管成形术后预防冠状动脉再闭塞。(12)高危脑梗死患者的预防。(13)预防动脉粥样硬化症患者血栓形成。【用法与用量】 口服。标准用法每天5 mg,连续5天,监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)值,根据PT和INR调整剂量,PT应该保持在对照值的1.3~1.5倍(一般16~18秒),INR2~3之间。长期治疗PT保持在对照值的1.25倍,INR1.8~2.5即有效。深静脉血栓、肺栓塞及其他系统栓塞,INR应保持在2~3。使用肝素者如需用华法林替代,则在肝素停用前4天开始口服华法林,即以上两种药物需要重叠应用3~4天。【副作用】①出血:疗程越长发生率越高。②致畸胎作用:妊娠早期禁忌使用。③皮肤坏死:少见。④其他:紫趾综合征、脱发、皮炎、红疹、恶心、呕吐、腹泻。本药大量口服可有双侧乳房坏死,也有微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道,单次剂量过大时尤为危险。【药物相互作用】(1)阿司匹林、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒等与血浆蛋白的亲和力比本药强,竞争结果使游离的本药增多,增强抗凝作用。(2)氯霉素、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、单胺氧化酶抑制剂等可抑制肝微粒体酶,使本药代谢降低而增强抗凝作用。(3)减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物,与本药合用可增强抗凝作用。(4)能促使本药与受体结合的药物(如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍)可增强本药的抗凝作用。(5)大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列环素合成酶抑制剂、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板功能,促使本药的抗凝作用更明显。(6)能增强本药抗凝作用的药物还有丙基硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮等,机制尚不清楚。(7)本药不能与链激酶、尿激酶合用,否则易导致严重出血。(8)一般不与肾上腺皮质激素和苯妥英钠合用,因有导致胃肠道出血的危险。(9)抑制本药吸收的药物,如制酸剂、轻泻剂、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等,能减弱本药的抗凝作用。(10)维生素K、口服避孕药和雌激素等药物可减弱本药的抗凝作用。【结论】 华法林是最常用的口服抗凝剂,单剂量口服吸收良好,循环半衰期较长,约37小时,其抗凝疗效肯定,但随剂量增加出血并发症增多。华法林与其他药物联用时应注意监测INR,以随时调整剂量。临床主要用于人工瓣膜置换术后、心房颤动血栓栓塞的预防与治疗。(三)凝血酶直接抑制剂

常用的药物有水蛭素等。【临床药理及作用机制】 凝血酶表面有催化反应中心和底物识别部位,还有AT-Ⅲ-肝素结合点,AT-Ⅲ-肝素复合物要灭活凝血酶,必须与这一点结合,当纤维蛋白与凝血酶结合时,则AT-Ⅲ-肝素复合物不能接近其结合点,因而不能灭活凝血酶。水蛭素类不仅可以灭活游离凝血酶,而且可以灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。水蛭素与凝血酶作用时,可紧密结合凝血酶的催化反应中心和底物识别部位。【临床应用】 与肝素基本相同。可用于弥漫性血管内凝血、血栓性疾病、心血管外科、血液透析,亦可与溶栓药物并用。【用法与用量】 曾有水蛭素合并链激酶治疗急性心肌梗死的报告,水蛭素每小时用量为0.5 mg/kg,12小时后每小时增量为1.0 mg/kg。【副作用】 出血副反应低于肝素,可见出血时间轻度延长。【结论】 水蛭素与凝血酶结合,抑制凝血酶活性,阻止纤维蛋白形成,也抑制凝血酶诱导的血小板聚集,主要用于弥漫性血管内凝血、血液透析和体外循环。第三节 溶栓剂一、概述

溶栓剂是ST段抬高性心肌梗死再灌注治疗的重要措施之一。通常与阿司匹林和肝素联合使用;新一代溶栓剂血浆半衰期较长,溶栓效果好,但应注意出血并发症,特别是老年、高血压、女性与体重过低患者。二、分类

有尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂。三、常用药物

1.尿激酶(Urokinase)【临床药理和作用机制】 本药为酶类溶血栓药,其本身不与纤维蛋白结合,而是直接作用于血块表面的纤溶酶原,使纤溶酶原分子中的精氨酸560-缬氨酸561键断裂,产生纤溶酶,从而使纤维蛋白凝块、纤维蛋白原以及前凝血因子 Ⅴ和Ⅷ降解,并分解与凝血有关的纤维蛋白堆积物。此外,内皮细胞和单核细胞表面存在尿激酶受体,可增加尿激酶的催化活性。本药对新鲜血栓效果较好。其中加入人体白蛋白作为稳定剂,比加入甘露醇者具有更高的长期稳定性。对于急性心肌梗死患者,冠状动脉内使用本药或链激酶,在促进阻塞的冠状动脉开放方面的作用相当。在心肌梗死期间,静脉使用本药,在促进梗塞动脉开放方面的效果也相当,两种制剂对治疗后的死亡率和发病率的影响也相当。对肺栓塞的溶解作用,静脉内用尿激酶比肝素更有效。【临床应用】 临床应用适应证如下:(1)肺栓塞。(2)深静脉血栓形成。(3)急性外周血管闭塞。(4)急性缺血性脑卒中。(5)急性心肌梗死。(6)心肺复苏术。(7)其他少见类型的血栓性疾病。(8)也用于眼部炎症、外伤性组织水肿、血肿等。【禁忌证】(1)绝对禁忌证:①既往任何时候的出血性脑卒中病史、1年内发生过脑卒中或脑血管事件、3个月内出现过短暂性脑缺血发作(TIA);②近期内脏出血(月经出血除外);③可疑的主动脉夹层;④颅内肿瘤。(2)相对禁忌证:①严重的未控制的高血压,收缩压大于200 mmHg和(或)舒张压大于110 mmHg;②出血倾向,包括未控制的抗凝治疗;③活动性溃疡、静脉曲张或近期有消化道出血;④创伤后心肺复苏(CPR)术,由专业人员实施的CPR已不再认为是禁忌证;⑤近1个月施行过外科手术或有重大创伤和头部外伤;⑥怀孕;⑦糖尿病出血性视网膜病变;⑧不能压迫的血管穿刺操作。【用法与用量】 常规剂量(静脉滴注):(1)急性心肌梗死:150万U,溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液50~100 ml中,于30分钟内匀速静脉滴注。剂量可依患者体重及体质情况调整。(2)肺栓塞:首剂4000 U/kg,于30分钟滴完,继以每小时4000 U/kg静脉泵入,持续12小时。另一方案为20000 U/kg静脉滴注2小时。(3)深静脉血栓:急性大块血栓无溶栓禁忌者,应尽早应用本药溶栓治疗。首剂4000 U/kg,于30分钟滴入,继以每小时4000 U/kg维持48~72小时,必要时可滴注5~7天。【副作用】 使用较大剂量时,少数患者有出血现象。轻度出血可见皮肤粘膜淤斑、肉眼及显微镜下血尿、血痰、小量咯血、呕血等;严重出血可见大量咯血、消化道出血、腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内、心包出血等。【药物相互作用】 与肝素合用时,本药活性受抑制,可采取每隔2~3小时交替给药的方法。【结论】 尿激酶是临床最常用的溶栓剂,使用方便,主要用于急性心肌梗死和肺栓塞的治疗,剂量增加出血并发症升高。

2.链激酶(Streptokinase)【临床药理及作用机制】 本药为间接纤溶酶原激活剂,能促进体内纤维蛋白溶解系统的活力,使纤维蛋白溶解酶原转变为活性的纤维蛋白溶解酶,引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。本药与血浆纤溶酶原先结合为链激酶-纤溶酶原复合物,其后复合物本身及复合物中的纤溶酶原再转变为纤溶酶,两者都具有纤溶活性。部分纤溶酶自复合物释出后,产生全身性纤溶反应。复合物不被α抗纤溶酶抑制,能2到达血栓表面与纤维蛋白原结合,使血块降解,而复合物在纤溶酶作用下最终裂解为碎片。【临床应用】 用于治疗血栓栓塞性疾病,如深静脉血栓形成、周围动脉栓塞、急性肺栓塞、血管外科手术后的血栓形成、导管给药所致血栓形成、急性心肌梗死、中央视网膜动静脉血栓形成等。【禁忌证】 同尿激酶。【用法与用量】 成人常规剂量(静脉滴注):(1)肺栓塞:初始剂量为25万U,在30~45分钟内滴完,然后以每小时10万U维持24~48小时。(2)深静脉血栓:初始剂量为25万U,在30~45分钟内滴完,然后以每小时10万U滴注6小时,每天4次,维持48~72小时。如血栓范围广而患者能耐受,可滴注5~7天;后应用肝素抗凝治疗。(3)心肌梗死:本药150万U于30~60分钟内滴完,之后每分钟给药3000 U,持续15~150分钟。溶栓后常以口服华法林预防再梗死。【副作用】 本药对溶解纤维蛋白的特异性低,易产生全身性并发症。①出血:可见大量出血或致命性中枢神经系统出血。②变态反应。③血栓脱落。④再栓塞。⑤经冠状动脉注射本药时,再灌注心律失常的发生率较高。⑥静脉炎:很常见。少数患者可有发热、寒战、头痛、背痛等。【药物相互作用】(1)与阿司匹林合用,可使出血时间延长,发生出血的危险性增加。(2)本药可改变血小板功能,增强抗凝作用,与吲哚美辛、双嘧达莫、保泰松及其它能显著影响血小板完整性的药物合用时,发生出血的危险性增加。(3)与依替贝肽、华法林合用,发生出血的危险性增加。(4)本药可部分拮抗肝素的抗凝血作用,故与肝素合用时,需提高肝素用量,并随时调整本药用量。【结论】 链激酶是有效的溶栓剂,主要用于急性心肌梗死的溶栓治疗,出血并发症发生率低;价格较第二、第三代溶栓剂便宜,对是否推荐链激酶与肝素合用,临床试验结论不一致。

3.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)【临床药理和作用机制】 本药为血栓溶解药,主要成分是糖蛋白,含526个氨基酸。可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合,并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶,这一作用较其激活循环中的纤溶酶原更强。由于本药选择性地激活血栓部位的纤溶酶原,因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。静脉治疗急性心肌梗死时,可使阻塞的冠状动脉再通。【临床应用】①急性心肌梗死。②肺栓塞。③国外也用于急性缺血性脑卒中、深静脉血栓及其他血管疾病。【禁忌证】 同尿激酶。【用法与用量】 常规剂量(静脉滴注):(1)心肌梗死:推荐首剂负荷量为100 mg,使血管再通。①如患者体重超过67 kg,应先弹丸注射15 mg,以后30分钟给药50 mg,而后60分钟给予35 mg。②如患者体重低于67 kg,先弹丸注入15 mg药物,以后30分钟给药0.75 mg/kg,而后的60分钟给药0.5 mg/kg。(2)脑卒中:总量为0.9 mg/kg(最大剂量不超过90 mg)。先弹丸注射其中的10%,余下的在60分钟内滴完。(3)肺栓塞:剂量为100 mg,2小时滴完。【副作用】(1)出血最常见。可有胃肠道、泌尿生殖道、腹膜或颅内出血,浅层或表面出血,主要出现在侵入性操作的部位。全身性纤维蛋白溶解比用链激酶时要少见。(2)心血管系统:①心律失常:使用本药治疗急性心肌梗死时,可发生再灌注心律失常,如加速性室性自主心律、心动过缓或室性早搏等。②血管再闭塞:有报道用本药进行溶栓治疗后可发生胆固醇结晶栓塞。(3)中枢神经系统:可致颅内出血、癫痫发作。(4)泌尿生殖系统:有报道用药后立即出现肾血管平滑肌脂肪瘤引起的腹膜后血肿。(5)骨骼肌肉系统:可出现膝部出血性滑囊炎。(6)偶见过敏反应。【药物相互作用】(1)与其他影响凝血功能的药物(包括香豆素类、肝素)合用,会显著增加出血的危险性。(2)与依替贝肽合用,由于协同的抗凝作用,使出血的危险性增加。(3)硝酸甘油可增加肝脏的血流量,从而增加本药的清除率,使本药的血浆浓度降低及冠状动脉的再灌注减少、再灌注时间延长、血管再闭塞的可能性增加。【结论】 rt-PA临床应用效果肯定,国人采用小剂量给药(8 mg静脉推注,42 mg于90分钟内静脉滴注)安全有效;本药不产生过敏反应,出血并发症低。第四节 评述

1.阿司匹林广泛应用于各种血管疾病包括冠心病的预防与治疗。预防性应用阿司匹林适用于缺血性心脏病包括稳定性劳力型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心肌梗死后、冠状动脉搭桥术后和经皮冠状动脉介入治疗术后。氯吡格雷预防支架植入术后急性血栓形成有效,且无血小板减少作用。

2.糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后环节,主要用于急性冠状动脉综合征患者;对ST段抬高的急性心肌梗死,联合使用溶栓剂和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂并不降低死亡率,而增加出血发生率。

3.低分子量肝素使用方便,无需监测激活的凝血酶原时间,对不进行PCI患者低分子量肝素优于普通肝素,对准备接受PCI者两者效果相同。

4.华法林起效较慢,心肌梗死后合并血栓栓塞高危患者可长期使用华法林,否则仅用于合并心房颤动者。

5.溶栓剂是急性ST段抬高心肌梗死的基础治疗,通常与口服阿司匹林和肝素联合使用。

6.抗血小板制剂、抗凝剂和溶栓剂的抗血栓作用见图1-7-2。

血液凝固形成的关键是纤维蛋白原转变为纤维蛋白,然后纤维蛋白与凝血酶的结合。抗凝血酶Ⅲ通过阻止纤维蛋白原与凝血酶的结合产生抗凝作用;肝素的抗凝作用:促进抗凝血酶Ⅲ的活性;华法林的抗凝作用:抑制凝血素的形成;溶栓剂可促进纤溶酶原向纤溶酶的转化。图1-7-2 抗血小板制剂、抗凝剂和溶栓剂的抗血栓作用主要参考文献

1.Gum PA, et al.A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease.J Am Coll Cardiol 2003;41:961

2.Bhatt DL.Aspirin resistance:more than just a laboratory curiosity.J Am Coll Cardiol 2004;43:1127

3.Antithrombotic Trialists'Collaboration.Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high-risk patients.Br Med J 2002;324:71

4.Pearson TA, et al.AHA Guidelines for Primary prevention of Cardiovascular Disease and Stroke:2002 Update:Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Disease.American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee.Circulation 2002;106:388

5.Sanmuganathan PS, et al.Aspirin for primary prevention of coronary heart disease:safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of ran-domised trials.Heart 2001;85:265

6.Peters RJ, et al.Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopi-dogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events(CURE)study.Circulation 2003;108:1682

7.Mueller C, et al.A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopi-dine and aspirin after the placement of coronary artery stents.J Am Coll Cardiol 2003;41:969

8.Kastrati A, et al.A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary inter-vention after pretreatment with clopidogrel.N Engl J Med 2004;350:232

9.Brown DL.Deaths associated with platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor treatment.Heart 2003;89:535

10.Kong DF, et al.Meta-analysis of survival with platelet glycoprotein IIb/IIIa antago-nists for percutaneous coronary intervention.Am J Cardilo 2003;92:651

11.Karvouni E, et al.Intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists reduce mor-tality after percutaneous coronary intervention.J Am Coll Cardiol 2003;41:26

12.Goodman SG, et al.Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation a-cute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide.Cir-culation 2003;107:238

13.Blazing MA, et al.for the A to Z Investigators.Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syn-dromes who receive tirofiban and aspirin:a randomized controlled trial.JAMA 2004;292:55

14.Petersen JL, et al.Efficacy and bleeding complications among patenets randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment ele-vation acute coronary syndrome:a systematic overview.JAMA2004;292:89

15.Hirsh J, et al.American Heart Association/American College of Cardiology Founda-tion guide to warfarin therapy.J Am Coll Cardilo 2003:41:1633

16.Ridker PM, et al.Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of re-current venous thromboembolism.N Engl J Med 2003;348:1425

17.Giugliano RP, et al.Selecting the best reperfusion strategy in ST-elevation myocardial infarction:it is all a matter of time.Circulation 2003;108:2828

18.Keeley E, et al.Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:a quantitative review of 23 randomised trials.Lancet 2003;361:13(周芳 邹建刚)第八章 正性肌力药物一、概述

抗心力衰竭药物可分为两类,即控制失代偿性心功能不全药物和治疗慢性稳定性心功能不全的药物。正性肌力药物中的洋地黄糖甙主要用于治疗慢性心功能不全。非洋地黄类正性肌力药物包括β肾上腺素受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂,主要用于失代偿性心功能不全的治疗,治疗目的是维持循环功能、保持足够的组织灌注压以稳定病情。治疗慢性稳定性心功能不全的目的是减少症状、提高生活质量、延缓疾病进展、提高生存率。目前所有的正性肌力药物都是通过升高细胞内钙离子浓度来增加心肌收缩力,细胞内钙离子浓度升高可促发后除极电位,因此,可诱导室性心律失常和猝死的发生,所以,要严格掌握正性肌力药物的适应证。地高辛主要通过逆转心功能不全伴发的自主神经功能紊乱,而不是完全通过增加心肌收缩力来改善心功能不全。常规应用小剂量地高辛主要是它能改善症状,对死亡率无影响。因此,正性肌力药物是用来暂时增加左室输出量,降低左室充盈压,以缓解症状。增加左室收缩力的代价是增加心肌耗氧和诱发潜在的致死性心律失常、加速心肌细胞死亡和增加左室负荷,这限制了正性肌力药物的长期应用。静脉给药的正性肌力药物如多巴胺和米力农仅用于利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和硝酸酯类药物系统治疗无效,或伴二尖瓣返流的严重心功能不全。二、正性肌力药物的分类

正性肌力药物可分为洋地黄糖甙、β肾上腺素受体激动剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。

洋地黄类正性肌力药物:地高辛不仅具有正性肌力作用,同时有抗交感活性、增强迷走神经功能的作用(图1-8-1)。因此,地高辛是慢性心力衰竭伴心房颤动患者的标准治疗,但DIG试验结果显示地高辛不增加也不降低心力衰竭患者死亡率,但可减少心力衰竭患者住院率。地高辛的正性肌力作用在于:①抑制心肌细胞的钠泵;②激活迷走神经活性、降低交感神经活性使心率减慢、抑制房室结功能,地高辛的致心律失常作用与钙依赖的后除极有关。

非洋地黄类正性肌力药物包括拟交感神经活性药物即肾上腺素受体激动剂——儿茶酚胺和磷酸二酯酶抑制剂,前者通过激活β受体、后者抑制单磷酸环腺苷图示地高辛通过抑制钠钾泵引起钠钙交换增加而发挥正性肌力作用。其抑制交感和拟迷走神经作用引起心率减慢、房室结传导延缓是其发挥治疗效应的重要机制。地高辛中毒可能与钙离子依赖的后除极有关。E:肾上腺素;NE:去甲肾上腺素;SA:窦房结;AVN:房室结;RAS:肾素-血管紧张素系统。图1-8-1 地高辛的正性肌力作用及对交感和副交感神经的作用(cAMP)降解产生正性肌力作用。表1-8-1示拟交感神经活性药物治疗急性心力衰竭的药理特性。临床常用的儿茶酚胺类药物多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的生理和药理作用见图1-8-2。↑:增加;0:不变;↓:减少;SVR:全身血管阻力。图1-8-2 儿茶酚胺类药物的生理与药理作用

图示多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素分别作用于α、β、β、DA、DA受体的不同效应。低剂量多巴胺司强心利尿,1212而大剂量时收缩血管、升高血压。DA:多巴胺受体1;DA:多巴胺12受体2。三、常用正性肌力药物

1.地高辛(Digoxin)+【临床药理与作用机制】 地高辛通过抑制心肌细胞膜上的Na-K+-ATP酶,增加细胞内钙离子浓度来增加心肌收缩力。地高辛加速心房传导,抑制房室结传导;使小动脉收缩;抑制交感神经活性,增高副交感神经活性。地高辛增高压力感受器敏感性,可抑制窦房结活性,减慢心率。【临床应用】

适应证:慢性心力衰竭伴快速心室率的心房颤动是地高辛最明确的适应证。窦性心律伴慢性心功能不全患者亦适用地高辛。

禁忌证:①肥厚型梗阻性心肌病(HOCM);②心房颤动伴预激综合征旁路前传者;③Ⅱ度以上房室传导阻滞(已安装心脏起搏器的患者可以应用洋地黄糖甙)、病态窦房结综合征;④窦性心律的二尖瓣狭窄;⑤舒张功能不全:由高血压或主动脉狭窄引起的左心向心性肥厚者;⑥有产生洋地黄中毒的基础;

相对禁忌证:①由瓣膜狭窄或慢性心包炎引起的低排血量状态;②慢性肺心病或甲状腺功能亢进引起的高排状态;③心房颤动不伴有心力衰竭或由甲状腺功能亢进所致;④低钾血症、慢性肺疾患、黏液性水肿、急性低氧血症;⑤心肌梗死后;⑥严重肾功能不全;⑦窦性心动过缓;⑧与其他抑制房室传导的药物(维拉帕米、地尔硫□、β受体阻滞剂、胺碘酮)合用;⑨与能改变地高辛水平的药物合用;⑩心力衰竭合并急性肾小球肾炎;[11]严重急性心肌炎。【用法与用量】 地高辛的治疗剂量和中毒剂量较接近。以前认为理想的血药浓度为1~2 ng/ml。DIG研究证明低剂量(0.125 mg/天)、低血药浓度(平均0.8 ng/

ml)可获得和标准剂量(0.25 mg/天,平均血药浓度1.5 ng/ml)一样的血流动力学效果,但不影响心脏的自律性。较低血药浓度(0.5~0.8 ng/ml)组死亡率降低6%;中等血药浓度(0.9~1.1 ng/ml)组对死亡率无影响;高血药浓度(1.2 ng/ml以上)死亡率增加12%。目前一般不建议洋地黄化的给药方法,现代临床实践采用小剂量给药法即0.125~0.25 mg/天,此有利于将血药浓度维持在较低水平,减少毒副反应,降低死亡率。70岁以上和肾功能不全患者应从更小剂量开始。维持剂量需要随时调节,使心房颤动患者休息时心室率维持在55~70次/分之间。洋地黄的药代动力学见表1-8-2。【副作用】 见洋地黄中毒。【药物相互作用】 与地高辛存在相互作用的药物很多(表1-8-3),大部分是抗心律失常药物,包括维拉帕米、奎尼丁。应用奎尼丁后,地高辛的血药浓度可增加一倍。胺碘酮和普罗帕酮也会增高地高辛的血药浓度。利尿剂可能会导致血钾降低,从而增加心脏对地高辛的敏感程度。【结论】 地高辛是慢性心功能不全的常规治疗药物之一,其最佳适应证是慢性心力衰竭伴快速性心房颤动患者。与其他抗心律失常药物合用应调整使用剂量,以免产生毒性作用。

2.多巴酚丁胺(Dobutamine)【临床药理与作用机制】 多巴酚丁胺以大约3:1的比例刺激β和1β受体而不激动α受体。β受体兴奋主要产生正性肌力作用,而β受212体兴奋可引起低血压。短期应用多巴酚丁胺的目的是增加左室收缩力,并使左室收缩力在停药后一段时间能持续加强。此外,多巴酚丁胺可中等程度减轻肺血管阻力。【临床应用】 多巴酚丁胺是治疗中度失代偿心力衰竭的有效药物。可用于慢性难治性心力衰竭急性发作、急性心肌损伤(如急性心肌梗死、心脏手术后)、心源性休克和β受体阻滞剂过量的治疗。多巴酚丁胺可减轻后负荷,从而减少扩张性心肌病患者二尖瓣返流的程度。多巴酚丁胺对利尿剂反应不佳的失代偿性心功能不全治疗效果优于多巴胺。【用法与用量】 多巴酚丁胺半衰期很短为2.4分钟,静脉注射很快被清除,静脉内给药的标准剂量是2~10μg/(kg·min),一般从2μg/(kg·min)给药,逐渐加量直至达到满意的心输出量和左室舒张末压的降低。在小剂量[≤5μg/(kg·min)]时,多巴酚丁胺降低主动脉和周围动脉阻力,减低后负荷。为避免副作用,应使用最小有效剂量。连续用药容易产生耐药性,一般来说,一旦血流动力学稳定,多巴酚丁胺就应逐渐减量停药。【副作用】 多巴酚丁胺的主要副作用是在快速静脉点滴时可增快心室率,并诱发室性心律失常,在低钾状态时更容易发生,故用药期间应严密观察。多巴酚丁胺增强左室收缩力的同时可使心肌血流增加一倍,如有冠心病,多巴酚丁胺可加重心肌缺血,使心肌细胞死亡,肌钙蛋白Ⅰ升高。多巴酚丁胺的β受体激动作用会导致低血压。2【药物相互作用】 多巴酚丁胺不能用碱性溶液溶解。为预防低血压,理论上(没有循证医学证据)多巴酚丁胺可以和有血管收缩作用的多巴胺合用。【结论】 多巴酚丁胺主要用于慢性难治性心力衰竭的短期治疗,通常与多巴胺联合应用,短期应用可改善症状,但长期应用增加总死亡率。

3.多巴胺(Dopamine)【临床药理与作用机制】 多巴胺是一种儿茶酚胺类药物,有α、β激动作用,增加心肌收缩力和增快心率,也能刺激周围血管上11的多巴胺-1受体,使血管扩张,增加肾与肠系膜动脉、冠状动脉和脑血管血流量。大剂量时周围血管阻力增加,肾血流量减少。【临床应用】 多巴胺主要用于治疗严重心力衰竭和心源性休克。【用法与用量】 多巴胺口服无活性,静脉给药数分钟后被多巴胺β-羟化酶和单胺氧化酶所代谢。治疗难治性心力衰竭起始剂量为0.5~1μg/(kg·min),逐渐提高剂量直至达到可以接受的尿量、血压或心率。当剂量为10μg/(kg·min)时,可出现血管收缩作用,此时宜加用α受体阻滞剂或硝普钠。少数患者血管收缩作用可能出现于5μg/(kg·min)。心源性休克或急性心肌梗死患者使用5μg/(kg·min)剂量的多巴胺可使每搏输出量达到最大水平,剂量达到7.5μg/(kg·min)时,肾血流量达到峰值。浓度达到10μg/(kg·min)时,可诱发心律失常。剂量在0.5~2.5μg/(kg·min)时,通常认为可增加肾血流量,多巴胺除有α和β激动作用外,还可激动多巴胺受体,使肾动脉11扩张,增加肾血流。多巴胺一般不长期应用。【副作用】 多巴胺可加重室性心律失常,有室性心律失常者慎用。主动脉狭窄时慎用。【药物相互作用】 多巴胺不能用碱性液体稀释。如果患者近期应用过单胺氧化酶抑制剂,多巴胺的组织代谢速度会下降,这时多巴胺的用量应减少到原来的1/10。小剂量多巴胺和去甲肾上腺素联合应用,可减轻去甲肾上腺素导致的肾血管收缩。多巴胺和血管扩张剂或多巴酚丁胺合用比单纯增加多巴胺剂量更为有益,且减少多巴胺的副作用。【结论】 多巴胺激动α、β受体,增强心肌收缩力、增快心11率;刺激周围血管的多巴胺受体,使血管扩张,主要应用于严重心力衰竭和心源性休克的治疗。本药只能短期使用,不宜长期应用。

4.米力农(Milrinone)【临床药理与作用机制】 米力农是磷酸二酯酶抑制剂代表药,通过抑制心肌和外周血管平滑肌细胞的单磷酸环腺苷的降解增强心肌收缩力、扩张外周血管。米力农增加心肌收缩力引起心肌的耗氧量增加可被它的扩血管作用所抵消。米力农是治疗冠状动脉狭窄、心肌缺血导致失代偿性心功能不全的理想药物。因为米力农有使β受体下调的特性,故也是治疗正在应用β受体阻滞剂的失代偿性心功能不全患者的理想药物。因为,米力农有扩张小动脉和静脉的作用,它治疗有严重肺动脉高压的失代偿性心功能不全比多巴酚丁胺更有益处。【临床应用】 米力农只能静脉给药,主要用于治疗急性心力衰竭,且应在严密监护下应用,以便及时发现和处理药物引起的急性致命性室性心律失常。

禁忌证:急性心肌梗死、严重主动脉狭窄、梗阻性肥厚型心肌病。【用法与用量】 首剂缓慢静脉注射(50μg/kg,稀释后静脉注射,时间不低于10 min),然后用0.375~0.750μg/(kg·min),连续静脉点滴。最大日剂量为1.13 mg/kg。肾功能不全患者按肌酐清除率水2平减量使用,例如,肌酐清除率为20 ml/(min·1.73 m),静脉点滴剂量为0.28μg/(kg·min)。米力农80%从肾脏排出,一般而言,肾功能不全者剂量应减半。【副作用】 可导致急性恶性室性心律失常和低血压。【药物相互作用】 对已接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者加用米力农可进一步改善血流动力学,但亦增加由血管扩张导致的副反应。米力农和中等剂量多巴酚丁胺联合应用,可加强正性肌力作用,进一步降低左室舒张末压。当有低血压时,理论上米力农可以和较大剂量多巴胺联合应用。【结论】 米力农是磷酸二酯酶抑制剂,通过抑制心肌和外周血管平滑肌细胞的单磷酸环腺苷的降解增强心肌收缩力、扩张外周血管。静脉给药,主要用于急性心力衰竭的治疗,用药过程中注意恶性室性心律失常的发生。四、洋地黄中毒

1.洋地黄中毒的表现 洋地黄中毒通常发生在老年进行性心力衰竭患者与心房颤动伴肾功能异常者,伴低钾血症时更易发生中毒。接受洋地黄制剂治疗的患者,如出现胃肠道症状、中枢神经系统症状、新发生的心律失常或房室传导阻滞都应考虑为洋地黄中毒(表1-8-4)。洋地黄中毒的细胞学机制有:①细胞内钙过载,导致钙离子依赖的延迟后除极电位,可能增加心室自律性;②过度刺激迷走神经,导致窦性心动过缓和房室传导阻滞;③地高辛直接抑制房室结组织。洋地黄中毒的典型心律失常包括房室传导阻滞、无法解释的心动过缓和心室率<50次/分的心房颤动;加速性房性、交界性和室性心律失常同时伴有房室传导阻滞,均强烈提示系洋地黄中毒。图1-8-3示洋地黄中毒致心律失常的发生机制。

2.洋地黄中毒的治疗 洋地黄中毒的治疗取决于临床严重程度。首先停用地高辛;如发生严重心律失常伴有低钾血症时应积极静脉补钾,如心律失常较轻可口服图示洋地黄中毒引发室性早搏二联律和心动过速可能与钙离子依赖的延迟后除极有关。另外,洋地黄兴奋迷走神经可引起传导阻滞。图1-8-3 洋地黄中毒致心律失常发生机制

AP:动作电位;DADs:延迟后除极。

补钾。如有房室传导阻滞或高钾血症时不应补钾,因为补钾会加重房室传导阻滞,此时也不能应用钙制剂,因钙离子会导致严重室性心律失常。通常选用利多卡因治疗洋地黄中毒性室性异位心律失常,因为它不影响房室结传导;此外,苯妥英钠可能通过中枢机制逆转高度房室传导阻滞,剂量为100 mg每隔5分钟静脉注射,总量不超过1000 mg。应避免应用奎尼丁和胺碘酮,因为它们可将地高辛从结合部位置换出来,从而增加地高辛血药浓度。不应使用β受体阻滞剂,因为它可加重窦房结和房室结的抑制作用。严重心动过缓,如阿托品治疗无效,可经静脉置入临时起搏器。五、评述

1.地高辛在心力衰竭治疗中的地位:地高辛过去一直是充血性心力衰竭的标准治疗药物,主要用于伴有心房颤动的慢性心力衰竭患者的治疗,但随着能降低心力衰竭死亡率的药物包括ACEI、β受体阻滞剂、ARBs和醛固酮抑制剂的广泛应用,地高辛仅作为心力衰竭治疗的辅助药物,其主要作用在于减轻症状,协助控制心房颤动患者的心室率。

2.β肾上腺素受体激动剂主要用于严重心力衰竭的治疗,但对心肌可产生损害作用;而磷酸二酯酶抑制剂主要用于严重心力衰竭、常规药物治疗无效者,鉴于其副作用,不宜长期应用。主要参考文献

1.Gheorghiade M, et al.Digoxin in the management of cardiovascular disorders.Circula-tion 2004;109:2959

2.Eichhorn EJ, et al.Digoxin-new perspective on an old drug.N Engl J Med 2002;347:1394

3.Rathore SS, et al.Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure.JAMA 2003;289:871

4.Khand AU, et al.Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure?J Am Coll Cardiol 2003;42:1944

5.Felker GM, et al.Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure:results from the OPTIME-CHF study.J Am Coll Cardiol 2003;41:997

6.Khot UN, et al.Nitroprusside in critically ill patients with left ventricular dysfunction and aortic stenosis.N Engl J Med 2003;348:1756

7.Gattis WA, et al.Clinical outcomes in patients on beta-blocker therapy admitted with worsening chronic heart failure.Am J Cardiol 2003;91:169

8.Bradley DJ, et al.Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure.JAMA 2003;289:730

9.Preffer MA, et al.Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both.N Engl J Med 2003;349:1893

10.McMurray JJ, et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibi-tors:the CHAM-Added trial.Lancet 2003;362:767

11.Poole-Wilson PA, et al.Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial(COMET):randomised controlled trial.Lancet 2003;362:7

12.Krum H, et al.Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure:results from th COPERNICUS Study.JAMA 2003;289:712

13.Gheorghiade M, et al.Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hos-pitalized with worsening heart failure.JAMA 2004;291:1963(潘振华 黎辉)第九章 硝酸酯类药物一、概述

组织硝酸酯和硝普钠是内源性血管扩张剂。这些药物因在血管平滑肌和血小板产生一氧化氮(NO)而命名。NO可以激活鸟苷酰环化酶,导致细胞内单磷酸环鸟苷(cGMP)堆积。cGMP激活cGMP依赖的各种蛋白酶并进而通过蛋白磷酸化调节细胞内钙离子水平而使血管扩张。

cGMP通过细胞内钙外流导致平滑肌细胞松弛。血小板内cGMP的增加可产生抗血小板聚集作用,从而降低血小板活性,减少血栓形成。内源性血管扩张剂的主要作用是血管扩张继发的血流动力学作用。与其他血管扩张剂比较,静脉使用硝酸酯和硝普钠可同时扩张静脉容量血管床与扩张动脉血管。

硝酸酯的代表硝酸甘油临床应用已超过100年,这些药物在20世纪早期用来抗心绞痛治疗。在过去的30年,硝酸酯已被广泛用于治疗急性、慢性缺血性胸痛。近年,这些药物已用来治疗急性心肌梗死和缺血性胸痛,更重要的是用于充血性心力衰竭的辅助治疗。硝普钠仅可静脉给药,能用于治疗严重或急性高血压或急性充血性心力衰竭和肺水肿。二、硝酸酯的细胞作用机制

组织硝酸酯细胞内的作用机制(图1-9-1):硝酸甘油、硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯均在动脉、静脉平滑肌细胞的质膜的血管组织内代谢。以前认为硝酸酯通过亚硝酸盐离子的产物,经过双硝化过程最终形成S-亚硝基硫醇。现在认为,这些复合物通过酶化过程直接形成NO,不需要包括亚硝酸盐产物的中间过程。硝酸酯能转变成S-亚硝基硫醇,但主要的是S-亚硝基硫醇直接前体,NO和S-亚硝基硫醇均能激活鸟苷酰环化酶,导致产生松弛血管平滑肌细胞的cGMP。酶转化的内源性血管扩张剂的性质是不同的:硝普钠和S-亚硝基硫醇需要不同的酶或受体,这是它们产生血流动力学差异的原因,也与组织硝酸酯、硝普钠或S-亚硝基硫醇耐受性和敏感性不同相关。细胞内的化学过程也可以以无酶方式形成NO,这对硝普钠更重要。血小板的单磷酸环鸟苷增加与冠状动脉扩张程度有关。据推测,硝酸酯对血小板的激活作用是通过单磷酸环鸟苷诱导而完成的。

试读结束[说明:试读内容隐藏了图片]

下载完整电子书

若在网站上没有找合适的书籍,可联系网站客服获取,各类电子版图书资料皆有。

客服微信:xzh432

登入/注册
卧槽~你还有脸回来
没有账号? 忘记密码?