病原生物学(第4版)(全国高等学历继续教育“十三五”(临床专升本)规划教材)(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者:景涛,吴移谋

出版社:人民卫生出版社

格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT

病原生物学(第4版)(全国高等学历继续教育“十三五”(临床专升本)规划教材)

病原生物学(第4版)(全国高等学历继续教育“十三五”(临床专升本)规划教材)试读:

前言

为了适应当前社会发展、医疗体制改革和医学教育发展的需求,人民卫生出版社启动了全国高等学历继续教育规划教材的第四轮修订编写工作。第4版《病原生物学》也是本轮列入修订编写的教材之一。

2006年“沈阳会议”确定了全国高等学校医药学成人学历教育教材“非零起点性、学历需求性、职业需求性、模式多样性”的编写原则。第3版《病原生物学》正是基于此,考虑到成人学历教育教材主要面对在职临床医务人员这一现实,从临床工作者的视角和需求便利着眼,在编写体例中进行了大胆探索。在今天看来,这些编写原则和前两版教材中的核心构架仍然是适用的,因此在本版教材中的修订中继续予以贯彻和沿用。另外,为方便学生自学,本书搭配了融合内容和在线课程,读者扫描二维码即可获取相关资源。

为了便于学员的使用,对本版教材的编排原则和一些特点特别加以说明:

1.考虑到临床实践的特点和需求,编排体例突破了传统教材以生物学分类进行编排的惯例,而改为以病原性疾病侵害的组织器官系统进行编排,使从事不同专业领域的临床医务人员更加全面、便利地了解和掌握自身专业领域的病原性疾病的相关知识。

2.本版教材分为总论、病原微生物和人体寄生虫学三大篇,是为了在坚持和体现病原生物学的整体性、统一性和连贯性的原则基础上,兼顾传统和习惯:在总论和归纳性表格中尽可能地涵盖整个病原生物学;病原生物整体有其共性,而微生物学和寄生虫学在学科归并前的长期发展过程中也形成了各自特有的一些概念,同时考虑到长期以来各自形成的一些传统和习惯,特别是病原性疾病中,传统的微生物学更加注重病原侵入人体的途径或方式,而传统的寄生虫学则强调病原寄生的器官和组织系统,因此,通过分设第二篇和第三篇以及各章概论的编排方式加以解决。也正因为同样的原因,第二篇和第三篇中病原性疾病侵害的组织器官系统的分类并非完全对应。

3.对一些发生在多个器官或系统的病原性疾病,我们将其归类到感染或寄生主要发生的器官组织的章节,而对发生在其他器官组织的相关内容,则注明相关章节,既为学员提供了便利也避免重复编写。

我们在力求体现教材基本理论、基本知识、基本技能的同时,充分结合病原感染后的临床诊治特点,在编委会中汇集了长期从事抗菌药物研究和影像诊断工作的医疗、教学和科研人员,负责完成本教材中医院感染、细菌耐药、影像资料部分的编撰,保证资料的科学性、准确性和实用性。

各位参编人员在教学科研第一线辛苦耕耘多年,目前也都是各自单位的中坚力量,日常工作之繁重是不言而喻的。也正因如此,他们在本版教材编写工作中表现出的团队配合精神,认真负责的工作态度,影响着团队中的每一个人,这是保证本版教材能保质保量完成的根本因素。在本版教材的编写过程中,分别兼任文字、融合教材秘书的韩俭教授和在线课程秘书的刘新教授,在完成各自教材编写任务的同时,承担了大量琐碎繁重的组织和筹划等事务工作;本版教材的编写得到了兰州大学教材基金的资助;在线课程制作得到了沈阳医学院全力的配合和支持,在此一并表示衷心的感谢!

最后,我想再次强调:作为编写人员,我们竭尽所能使教材能满足学员的需求,而这一愿望能否实现,还需要在实践中不断进行探索和总结。来自学员和任课教师的评价是我们今后不断完善教材编写最准确和最重要的依据。我们热切期望各位学员和任课教师通过各种渠道、各种形式,积极反馈本教材在使用过程中的体会、意见和建议,使本教材能够成为更适合继续学历教育的精品教材!景 涛 吴移谋2018年12月于兰州第一篇 总论第一章 基本概念

学习目标掌握 再现、新发传染病等扩展的内容。熟悉 已经学习过的病原生物学的基本概念。了解 病原生物学范畴、分类等内容。第一节 病原生物及病原生物学的定义和范畴

凡是能使人体致病的生物体称作生物病原体(biological agents)或称之为病原生物(pathogenic organism)。在一定环境条件影响下,病原生物侵入机体,与机体之间相互作用、相互斗争的过程称为感染(infection)。凡是由于感染病原生物而引起的疾病叫感染性疾病(infectious diseases)。病原生物学(pathogenic biology,aetiology)是研究与病原生物有关的形态结构、生物学特性、致病机制、感染与免疫、流行与防治等所有因素的一门科学。

病原生物的范畴非常广泛,包括病毒(virus)、支原体(mycoplasma)、衣原体(chlamydia)、立克次体(rickettsia)、细菌(bacteria)、螺旋体(spirochete)、放线菌(actinomycete)、真菌(fungus)、原虫(protozoa)、蠕虫(helminth,worm)和节肢动物(arthropod)等(表1-1-1)。根据传统和习惯,病原生物学又可以分为微生物学(microbiology)与寄生虫学(parasitology)两大类,微生物学包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、放线菌、真菌,寄生虫学包括原虫、蠕虫、节肢动物;但也有分为小型寄生物(micro parasite)与大型寄生物(macro parasite)两大类的。表1-1-1 病原生物的分类及其近似大小

也可以形态大小进行如下划分:一、微生物

微生物(microorganism)是病原生物中体积比较小的一类,主要包括病毒、细菌、真菌、立克次体等,根据其结构特点分为以下3类:

1.原核细胞型

此类微生物的特点是细胞核没有明显的核膜包裹,只存在称作“核区”(拟核)的裸露DNA的原始单细胞生物,不进行有丝分裂,细胞质中无叶绿体、线粒体等细胞器。主要种类有细菌、放线菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体。

2.真核细胞型

其特点是细胞都具有由完整核膜包被的细胞核,细胞内有各类被膜包被的细胞器。医学微生物中属于此类的只有真菌。

3.非细胞型

非细胞型微生物是最小的一类微生物,无典型的细胞结构,无产生能量的酶系统,只能在活细胞内生长增殖。核酸类型为DNA或RNA,两者不同时存在。病毒是其中最主要、最广泛的种类。除了病毒以外,属于非细胞型的病原还有类病毒(viroid)、拟病毒(virusoid)和朊粒(prion),前两者也统归为亚病毒(subvirus)。类病毒只有RNA而不含蛋白组分;拟病毒又称类类病毒(viroid-like),是一种环状单链RNA,它必须侵染辅助病毒后,通过辅助病毒才能复制;朊粒是一种传染性蛋白因子,该因子只含蛋白质,无核酸组分(见表1-1-1)。二、寄生虫

寄生虫(parasite)是病原生物中相对于微生物体积比较大的一类。除原虫外,大部分寄生虫都是肉眼可见的、形态结构比较复杂的多细胞无脊椎动物。寄生虫根据其形态特点也可以分为以下3类:

1.原虫(protozoa)

是一类能独立完成生命活动全部生理功能的单细胞真核动物。如疟原虫、溶组织内阿米巴原虫等。

2.蠕虫(helminth, worm)

是一类多细胞的无脊椎动物,由于成虫借身体的肌肉收缩蠕动而运动,故通称为蠕虫。如蛔虫、日本血吸虫等。医学蠕虫学中最重要的种类分属于扁形动物门和线形动物门。

3.节肢动物(arthropod)

是主要以昆虫为主的一类无脊椎动物。因为节肢动物中以昆虫纲的物种占大多数,所以也习惯将医学节肢动物称为医学昆虫学。如蚊、蝇、虱、蚤等(见表1-1-1)。第二节 病原生物与机体的关系一、共生

在复杂多态的生物界中,有些生物间会产生联系。不管什么生物只要在其一生或一段时间内与另一生物生活在一起,就叫作共生(symbiosis),根据其利害关系,共生又可分为3种状态,也称作3种关系:

1.互利共生(mutualism)

指两种生物生活在一起,相互获利且相互依存。

2.片利共生(commensalism)

指两种生物生活在一起,一方受益,另一方无益也无害。

3.寄生(parasitism)

指两种生物生活在一起,一方受益,另一方受害。获利的一方是寄生物(parasite),如病原生物;而受害的一方是宿主(host),如人体。所有的病原生物在和人体产生关系时,都是营寄生生活的,也就是说所有的病原生物与机体的关系都是寄生关系,所有的病原体都是寄生物。二、寄生物与宿主

对于病毒、细菌、真菌等传统微生物而言比较简单,就是专性寄生物与一个宿主。而对于原虫、蠕虫、节肢动物等传统寄生虫则要复杂的多。

1.寄生物

通常都是体积比较小的低级生物,在其发育过程中需要生活在其他生物的体内或体表。所有的病原生物都是寄生物。根据不同的寄生方式,寄生物也可以被分成以下几种类型:(1)专性寄生(obligate parasite):

整个生活史或其中一个阶段必须营寄生生活,否则就不能完成其生活史的病原生物。实际上绝大多数病原生物都是属于专性寄生。(2)兼性寄生(facultative parasite):

指并非一定要过寄生生活,既可过自生生活,也可以过寄生生活的少量病原生物,如粪类圆线虫。(3)内寄生物(endoparasite):

寄生在人体内的病原体,绝大多数病原生物都是寄生于人体内的。(4)外寄生物(ectoparasite):

寄生于人体体表的病原生物,主要是指吸血的节肢动物。

2.宿主(host)

是指在寄生关系中为寄生物提供营养和居住场所的生物,累及从低等的无脊椎动物到高级哺乳动物等几乎所有的动物。对于大部分病原生物来说,只需要一个宿主。而部分寄生虫则需要两个以上的宿主方能完成其生活史,因此凡病原生物无性生殖或幼虫阶段所寄生的宿主为中间宿主(intermediate host),有性生殖阶段或成虫寄生的宿主为终末宿主(definitive host);有一些原虫和蠕虫在寄生人体的同时,又可以平行地寄生于其他一些脊椎动物,而且可以随时再回传给人类,这些动物被称之为储存宿主(reservoir host);还有一些原虫和蠕虫的幼虫侵入非正常宿主后可以长期保持幼虫状态的正常生活,而不能发育为成虫,一旦有机会再进入人体,还可继续发育为成虫,这种非正常的宿主就被称为转续宿主(paratenic host,transport host)。

问题与思考显然,储存宿主与转续宿主的概念是完全不同的。如何区别?有几个主要区别点?

3.生长与繁殖形式

生长是指细胞个体增大,繁殖则指细胞个体数量增多。掌握病原生物生长繁殖的全过程是了解病原生物对机体致病、致病机理、诊断乃至预防和治疗的重要基础环节。病原体的主要繁殖方式有以下几种:(1)二分裂增殖(binary fission):

指一个生物体通过细胞分裂与细胞质的均等分配,形成两个大小与形状基本相同的新个体。增殖过程无生殖细胞,也无有丝分裂或减数分裂。二分裂增殖是单细胞生物特有的、最普遍的无性生殖方式。绝大多数原核生物和原虫都是以这种方式繁殖的。(2)孢子增殖(sporogony):

一些生物体可产生特殊生殖细胞——孢子(spore),由孢子分裂产生多个新个体的繁殖方式称为孢子生殖。无性的孢子生殖常见于真菌、放线菌和部分原虫。一般是由母体产生一种特殊的专营生殖的器官——孢子囊,在孢子囊中不经有性过程直接产生许多孢子,孢子可以继续发育成新的个体。(3)出芽生殖(budding reproduction):

简称芽殖,是指由母体中的各个细胞经细胞质的不均等分配,从母体的一定部位长出与母体形状相似大小不等的芽体。芽体长大后,从母体上脱落下来,发育为与母体一样的新个体。如真菌、弓形虫等。(4)接合生殖(zygogamy):

由单细胞的生物个体直接进行的有性生殖。两个亲体细胞相互交换一部分核物质后,再分开分别进行分裂生殖。如纤毛虫。(5)配子生殖(gametogony):

是由多细胞生物及单细胞生物的群体特化的单倍体生殖细胞(配子)进行的融合生殖,属有性生殖。如疟原虫在蚊体内的繁殖以及绝大多数蠕虫的有性生殖阶段。(6)自我复制(self replication):

这是非细胞型病原生物特有的、完全不同于其他病原生物的一种增殖方式。病毒以自身基因组为模板,借助宿主的细胞器和酶系统进行自我复制的方式进行增殖,所以病毒的增殖也常常称之为病毒的复制。

病原生物中寄生虫的发育繁殖过程通常也称作生活史(life cycle),是指病原生物完整完成一代生长、繁殖的过程。一般说来,因为大型寄生物的生活史比较复杂,在若干发育阶段中,只有其中某一个阶段侵入人体才会造成感染,这个阶段就称为感染期或感染阶段(infective stage)。而绝大多数小型寄生物生活史比较简单,整个生活史过程只有一种生活形态,也就是其感染时期。第三节 病原生物性疾病的现状

尽管随着科学技术的发展,随着人类社会的进步,各种传染病等病原性疾病的发病得到了有效的控制,但距离控制和消灭传染病的目标尚存在很大差距。目前,由病原生物引起的多种传染病仍严重威胁人类的健康。

据世界卫生组织(WHO)报道:

——近年全球平均每年仍然有1700多万人死于传染病;

——原先已经得到控制的传染病,由于多种耐药菌株的产生、多种病原生物性疾病的合并感染、人口快速增长和流动性增大等种种原因而重新流行,导致再现传染病(re-emerging infectious diseases)而成为目前死亡的主要原因。其中最典型的就是在我国已经基本得到控制的结核病,又卷土重来成为目前我国传染病中发病率和死亡率均居于前列的疾病(表1-3-1);表1-3-1 主要再现病原生物续表

——2017年,我国报告死亡数居前5位的传染病病种为:艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、狂犬病和人感染H7N9禽流感,占报告死亡总数的98.81%,其中多数都是传统的传染病;

——新的病原体还在不断地被发现,导致新现传染病(emerging infectious diseases)的发生。自1968年以来,新发现30多种病原生物(表1-3-2)。*表1-3-2 主要新现病原生物∗新现传染病并非只指新发现的病原体引起的传染病,如:艾滋病,SARS等,它包括某些早已经在人体存在和表现的疾病或综合征,只是近年来才被认识到是由病原体所致的传染病,如:消化性溃疡,莱姆病,丙型、戊型病毒性肝炎等;或者虽然早已存在,但发病率不高,流行区域不广,近年来才在人群中突然呈现暴发性流行,或在新的、更加广泛的地区呈现流行的疾病,如:埃博拉病毒病,寨卡热等

——近年来动物源性人兽共患疾病感染人类事件屡有发生,其中最典型的就是禽流感。全球自2003年以来,已有400多人死于禽流感。其中感染和死亡人数最多的印度尼西亚,至2014年底已发现197例人感染高致病性禽流感病例,其中165人死亡。我国累计报告人感染高致病性禽流感病例40例,死亡30人,涉及27个省市区。家禽业也遭到了灾难性的打击,仅欧洲地区家禽业的直接经济损失已达420亿美元。

——食源性传染病的暴发性流行,引起了整个人类社会的不安,严重危害社会安定,导致重大的经济损失。

——根据卫生部2005年发布的2001年6月至2004年底在全国31个省、自治区、直辖市组织开展的人体重要寄生虫病现状调查报告,这十年来虽然全国土源性线虫感染率总体呈下降的趋势,但与发达国家相比还有很大差距,目前我国土源性线虫感染率仍相当于日本20世纪60年代、韩国20世纪80年代的感染水平,与我国社会经济发展速度和构建和谐社会的理念不相适应。而食源性寄生虫的感染率在部分省(区、市)明显上升(表1-3-3)。表1-3-3 主要食源性病原生物

此外,迄今仍有一些感染性疾病的病原体还未发现,有些病原体的致病和免疫机制有待阐明,不少疾病尚缺乏有效防治措施。因此,要真正达到控制和消灭危害人类健康的感染性疾病这一目标,还需要全人类的共同合作,还需要病原生物学与相关各个学科的共同合作,还需要付出长期和艰辛的努力。(景 涛)

学习小结本章的要点是在原先已经学习掌握的关于微生物学和寄生虫学相关基本概念的基础上,强化病原生物学作为一个整体学科的概念。病原生物由传统的微生物与寄生虫两大部分组成,前者分为非细胞型、原核细胞型和真核细胞型三类,后者也分为原生动物、蠕虫和节肢动物三类。寄生物与人体的关系是寄生关系,前者是寄生物,后者是宿主。

复习参考题1.什么是病原生物?其主要范畴有哪些?2.什么是感染?什么是感染性疾病?3.除了感染性疾病,你还知道有什么非感染性的疾病吗?试各举出3种。4.请解释新现传染病和再现传染病的概念,并举例说明。5.什么是食源性疾病?试举出几种最重要、最常见的食源性疾病。6.宿主的类型有哪些?如何定义与区别不同的宿主类型?第二章 病原生物与宿主的相互作用

学习目标掌握 病原生物感染人体的主要要素、致病机制以及机体针对侵袭病原生物的反应要素和类型。熟悉 机体抗感染免疫的机制。

当寄生物,也就是病原生物进入人体以后,与宿主之间会相互产生影响,不同的病原生物、数量强度、宿主的状态等不同,引起的反应与结局也不相同。第一节 病原生物对宿主的致病作用

病原体对于机体的损害是通过使机体感染而引起,能引起感染的能力称为致病性(pathogenicity)或病原性。寄生物,即病原生物进入宿主以后,可以对人体造成多种损害。归纳起来,这些损害主要有以下几种:

1.夺取营养

既然所有的病原生物都是寄生物,其全部的营养均掠自于宿主,其中以大型寄生物蠕虫造成的宿主营养损失最为明显,如蛔虫、钩虫所致的营养不良、贫血等。对于病毒、细菌等小型寄生物则显得较为次要。

2.物理损伤

病原生物进入人体后,分别侵入组织、器官、细胞寄生和发育过程中而致的机械性损伤。如寄生于细胞的病毒、衣原体、立克次体、原虫造成所寄生细胞的破裂;蛔虫、钩虫幼虫在体内移行时造成肺部等组织的损伤等。

3.化学损伤

病原生物分泌的酶及其他化学物质对宿主造成的损伤。如主要由革兰氏阳性菌分泌的外毒素、由革兰氏阴性菌裂解释放的内毒素、钩虫幼虫分泌的透明质酸酶等对人体造成的危害。

4.免疫损伤

当病原生物进入人体后,除了能引起宿主正常、有益的免疫反应以外,还常常表现为有害的超敏反应,即病原生物分泌代谢产物中的抗原成分对宿主造成的免疫病理损伤。根据超敏反应发生的机理和表现,分为以下4型:

速发型(Ⅰ型):

是由IgE介导的超敏反应,引起血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等。如包虫破裂囊液进入体内引起的全身性过敏性休克、吸入真菌的孢子引发的过敏性鼻炎、支气管哮喘等。

细胞毒型(Ⅱ型):

是由IgG、IgM介导的超敏反应,造成组织细胞损伤。如链球菌某些型别感染人体后,由于共同抗原的存在,造成肾小球基底膜、心脏瓣膜等的损伤;疟原虫抗原吸附于红细胞表面导致的细胞溶解等。

免疫复合物型(Ⅲ型):

是由抗原抗体结合形成免疫复合物沉积于组织造成损伤。如疟原虫、链球菌等感染引起的肾小球肾炎。

迟发型(Ⅳ型):

是由T细胞介导的超敏反应,常见于胞内寄生的病原体,如多数病毒、结核分枝杆菌等,某些真菌、蠕虫也能引起迟发型超敏反应,如日本血吸虫虫卵引起的肉芽肿等。

病原生物对宿主的损伤往往是综合性、多因素的,但不同的病原生物造成的主要损伤则依病原体而不同,有些主要以毒素损伤为主,有些则以免疫损伤为主。第二节 机体抗病原生物免疫

主要是宿主针对入侵的病原生物而产生的免疫作用,这种免疫作用表现为固有(天然)免疫(innate/natural immunity)和适应性(获得性/后天)免疫(adaptive/acquired/postnatal immunity),后者在病原生物性疾病的再发保护中尤为突出。一、天然免疫

是宿主在长期的进化过程中逐步建立起来的天然防御能力,受遗传控制,有相对的稳定性,是机体固有的抗感染能力。其特点是对病原体具有广泛的抵抗作用,无须后天诱导,初次接触病原生物即可发挥效应。整个系统由屏障结构、细胞因素和体液因素组成。(一)屏障结构

1.皮肤与黏膜(1)机械性阻挡与排除作用:

皮肤能阻挡病原体的穿透。黏膜仅有单层柱状细胞,其机械性阻挡作用不如皮肤,但黏膜有多种附件和分泌液。例如呼吸道黏膜上皮细胞的纤毛运动、口腔的唾液、肠蠕动功能和泌尿系统黏膜面尿液冲洗等,可将停留的病原体排出体外。当宿主的皮肤或黏膜屏障被破坏时,许多病原体则乘机侵入,引起感染。(2)分泌杀菌物质:

皮肤和黏膜分泌多种杀菌物质。例如皮肤的汗腺分泌乳酸使汗液呈酸性(pH 5.2~5.8),抑制细菌的生长。皮脂腺分泌的脂肪酸,也能抑制和杀灭细菌、真菌。不同部位的黏膜能分泌溶菌酶、胃酸、蛋白酶等多种杀菌物质。近年来发现,人体皮肤和黏膜存在的白细胞蛋白酶抑制因子具有抗炎和抗微生物的功能,在黏膜的损伤与抗损伤平衡中发挥重要作用。(3)正常菌群的拮抗作用:

皮肤黏膜上的正常菌群可与病原体竞争空间和营养,并产生抗生素、细菌素等杀伤细菌。如口腔中的唾液链球菌能够产生过氧化氢,因此对白喉棒状杆菌和脑膜炎奈瑟菌等具有抑制作用。

2.血脑屏障

一般认为血脑屏障由软脑膜、脉络丛、脑血管壁和星状胶质细胞等组成。主要借脑毛细血管内皮细胞层的紧密连接和微弱的吞饮作用来阻挡细菌及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液,从而保护中枢神经系统。婴幼儿的血脑屏障发育尚未完善,故易发生脑膜炎、脑炎等中枢神经系统疾病。

3.胎盘屏障

由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成。正常情况下,母体感染时的病原体及其有害产物不能通过胎盘屏障进入胎儿体内。但若在妊娠3个月内,因胎盘屏障尚不完善,母体中的病原体有可能经胎盘侵犯胎儿,造成畸形甚至死亡。药物对胎儿的影响机理相似。因此,在妊娠期间尤其是早期,应尽量防止发生感染并尽可能不用或少用副作用大的药物。(二)细胞因素

包括具有非特异性吞噬功能的大、小吞噬细胞和自然杀伤(natural killer,NK)细胞。

1.吞噬细胞

机体内的吞噬细胞分为大、小吞噬细胞两类。小吞噬细胞是外周血液中的中性粒细胞(neutrophil),大吞噬细胞包括外周血液中的单核细胞(monocyte)和各种组织中的巨噬细胞(macrophage)。单核细胞在血流中存留2~3天后进入组织,在组织中进一步分化发育成为游离或固定的巨噬细胞。血液的单核细胞和组织中的各种巨噬细胞构成单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system)。

当病原生物侵入皮肤或黏膜到达体内组织后,小吞噬细胞首先从毛细血管中迅速逸出,聚集到病原生物所在部位,多数情况下,病原生物被吞噬消灭。若未被杀死则经淋巴管扩散到附近淋巴组织,被大吞噬细胞进一步将之吞噬杀死并提呈抗原引发适应性免疫应答。

2.NK细胞

NK细胞是抗感染免疫中较早出现的一种固有免疫细胞,未经抗原预先致敏就可对病原生物感染的靶细胞和多种肿瘤细胞直接产生杀伤作用。因此NK细胞在机体早期抗感染免疫过程中具有重要作用。病毒感染可诱导机体细胞产生干扰素,后者不仅能干扰病毒复制,还能增强NK细胞的杀伤活性,二者共同组成机体抗病毒感染的重要防线。

另外,多数蠕虫感染常伴有嗜酸性粒细胞增多,嗜酸性粒细胞在寄生虫感染的保护性免疫和免疫病理机制中起着特殊作用。它主要吞噬抗原-抗体复合物,可以调节超敏反应,具有攻击蠕虫的作用。(三)体液因素

正常体液和组织中含有多种杀伤或抑制病原生物的物质,主要包括补体系统、溶菌酶、防御素、乙型溶素、乳素、组蛋白等。

1.补体系统(complement system)

是正常血清中的一组蛋白质,由巨噬细胞、肠上皮细胞、肝和脾细胞等产生。补体系统激活后产生多种生物活性产物,发挥抗感染作用。由于补体旁路途径的活化在特异性抗体形成之前就发挥防御作用,故是一种重要的抗某些病原生物感染的天然免疫机制。

2.溶菌酶(lysozyme)

主要来源于吞噬细胞,广泛分布于血清、唾液、泪液、鼻涕等中。作用于革兰氏阳性菌的胞壁肽聚糖,使之裂解而溶菌。

3.防御素(defensin)

主要存在于中性粒细胞的嗜天青颗粒中,是一类富含精氨酸的小分子多肽。主要作用于胞外菌,其杀菌机制是破坏细菌细胞膜的完整性,使细菌溶解。二、获得性免疫

是宿主受到抗原物质刺激后产生的适应性免疫应答,不能遗传,是机体后天获得的抗感染能力。其特点是特异性地防御病原体感染,须后天经抗原诱导,因此发挥抗感染作用较天然免疫晚。包括体液免疫(humoral immunity)和细胞免疫(cellular immunity)两种应答形式。(一)体液免疫

体液免疫是指由B淋巴细胞或抗体介导的免疫应答。当B细胞受到某些病原生物和(或)其毒性产物刺激后,一般在巨噬细胞、CD4+Th2细胞辅助下,增殖、分化为浆细胞,合成和分泌IgG、IgM、IgA、IgD和IgE五类免疫球蛋白(抗体)。抗体的效应作用主要表现为:

1.与抗原特异性结合,从而抑制病原体黏附、中和毒素和病毒。

2.激活补体发挥溶菌和溶细胞、中和病毒、调理吞噬及炎症介质的作用。

3.抗体结合细胞发挥调理吞噬病原生物、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytoxicity,ADCC)以及介导Ⅰ型超敏反应。

4.母体的IgG通过胎盘进入胎儿体内保护新生儿免受病原生物感染。(二)细胞免疫

细胞免疫是指由T淋巴细胞介导的免疫应答,在抗细胞内寄生的++病原生物方面起主要作用。当T淋巴细胞,包括CD4Th1和CD8细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,CTL)与某些病原生物抗原接触后,增殖、分化为致敏T淋巴细胞。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等多种细胞因子,作用包括活化巨噬细胞、促使其有效杀灭细胞内的寄生物、诱发迟发型超敏反应,辅助CTL的增殖和分化,促进NK细胞的杀伤作用等。CTL可通过释放穿孔素、颗粒酶及FasL-Fas结合,导致病原体感染的靶细胞裂解或凋亡(apoptosis)。

适应性免疫在抗病原生物性疾病中根据不同的病原体常常表现为消除性免疫(sterilizing immunity)和非消除性免疫(non-sterilizing immunity)两种形式。前者是指宿主感染病原体后产生的免疫可以完全清除体内的病原体,并且还可以在今后相当长的一段时间内在体内保持较高水平的特异免疫力,属持久免疫,以保证对同种病原体再感染的抵抗力。宿主针对麻疹病毒感染产生的免疫力就是典型的代表之一。只要感染过麻疹病毒,宿主就可以终生免疫,即使再感染麻疹病毒也不会再发病或仅出现轻微症状。非消除性免疫则是指宿主感染病原体后产生的免疫力能一定程度地抑制体内的病原生物并对再感染有一定抵抗力,但不能完全清除体内的病原生物,一旦通过其他因素清除体内病原体后,所产生的免疫力很快消失,对病原生物再感染的抵抗力随之消失。伴随免疫(concomitant immunity)与带虫(菌)免疫(premunition)均属于非消除性免疫,是寄生虫比较常见的免疫状态,亦可见于某些细菌的感染。

抗感染过程中,天然免疫与获得性免疫相互配合与协作,共同发挥清除病原生物作用。(景 涛)

学习小结病原生物对人体的损害归纳起来共有4种,即夺取营养、物理损害、化学损害和免疫损害。机体针对入侵的病原生物而产生的免疫作用,表现为固有免疫和适应性免疫。后者在病原生物性疾病的免疫中尤为重要。适应性免疫在抗病原生物性疾病中根据不同的病原体常常表现为消除性免疫和非消除性免疫两种形式,后者常多见于原虫、蠕虫感染。

复习参考题1.固有免疫和适应性免疫各包括哪些因素?2.病原生物对机体的损伤归纳起来有哪几方面?3.什么是消除性免疫与非消除性免疫?4.接种麻疹疫苗后机体获得的是固有免疫还是适应性免疫?第三章 病原生物的传播与流行

学习目标掌握 病原生物性疾病流行“三要素”以及传染病传播流行的特点。第一节 病原生物性疾病流行的基本环节和因素

病原生物性疾病属于传染病,因此其感染与传播必须具备三个基本条件,即传染源、传播途径和易感人群的流行“三要素”,当这三个环节同时存在并相互联系时,就会形成病原生物性疾病的传播流行。虽然病原生物性疾病流行必须具备三个基本环节,但还有许多其他因素通过对三个环节的影响而发挥作用。

1.自然因素

包括地理环境和生态气候,如温度、湿度、水流等均可影响病原性疾病的流行。日本血吸虫病在我国主要流行于长江以南地区,是因为其病原体完成生活史所必需的中间宿主钉螺只适合于在北纬33.7℃以南地区的生态环境生存;泡球蚴病主要发病于北方高纬度寒冷地区,是因为其病原体的终末宿主狐狸只适宜生活在高寒地区。

2.生物因素

这是病原生物性疾病流行的特有因素,会直接影响到某种病原生物性疾病的流行区域、范围和强度。如流行性乙型脑炎、疟疾的流行与其传播媒介蚊虫的生长繁殖规律是一致的;森林脑炎的流行则多发于其传播媒介硬蜱生存的林区;多房包虫则多发于其终末宿主狐狸、中间宿主鼠类等啮齿动物集中的高纬度地区。

3.社会因素

包括社会制度、经济发展水平、科学技术水平、文化教育程度、医疗卫生保健等社会福利的程度以及人群的生活习惯、生产方式等均会对病原生物性疾病的发生与流行产生重要的甚至决定性的影响。如多个性伴侣、性行为不检点、没有安全防范措施的静脉注射毒品、不科学采集血液和输血等导致艾滋病的发生与流行;缺乏科学常识、以不卫生的方式捕捉食用野生动物、水生生物引起的非典、各类肝炎、各种寄生虫病的暴发性流行等等都充分反映了社会因素在病原生物性疾病发生与流行中的意义。第二节 病原生物性疾病流行的特点

与其他疾病相比,病原生物性疾病的流行有其独特的一些特点,主要表现在三个方面:

1.地方性

病原生物性疾病的流行与分布受自然因素、生物因素和社会因素的影响,表现有明显的地方性。如疟疾、日本血吸虫主要分布在气候温暖潮湿、水资源丰富的长江以南地区;森林脑炎多发于林区;牛带绦虫多发于以牛肉为主要肉食品且保持有独特食用习惯的云南、贵州等少数民族集中居住的地区;肺吸虫主要分布流行在习惯吃生的或半生溪蟹的东北地区;包虫病则多发于北方一些畜牧业比较发达、终末宿主及中间宿主比较集中、从而形成了完整生活史发育的地区。

2.季节性

主要受生物因素的影响,某些病原生物性疾病的发生与流行还表现出明显的季节性。如流行性乙型脑炎、疟疾的发生及流行高峰与蚊虫的活动季节相一致,多发于蚊虫繁殖高峰的夏秋季节;日本血吸虫病的发病高峰与钉螺的繁殖高峰、宿主接触疫水的频率相一致,因此也多发于洪水容易泛滥、钉螺密度最高、人群接触水体最频繁的夏季。

3.自然疫源性

在人类还没有开发进入的原始森林、高山荒漠等一些地区,有些病原生物本来正常地在动物之间传播,而一旦人类进入这些地区后,原先在动物之间传播的这些病原生物也可以进入人体使人受染发病,这类地区就叫作自然疫源地(natural epidemic focus),由这些地区存在的病原体引起的人类新疾病就是自然疫源性疾病(diseases of natural focus),这些在人与动物之间可以自由传播的病原生物性疾病称为人畜共患病(zoonosis)。因此,在人类开发利用新的资源地区的时候,对于自然疫源地和自然疫源性疾病要给予足够的重视。(景 涛)

学习小结病原生物性疾病作为流行病、传染病,必须具备传染源、传播途径和易感人群这三个要素才能形成疾病的流行。除此以外,病原生物性疾病在流行过程中还受到自然因素、生物因素和社会因素三大因素的影响,并具有地方性、季节性和自然疫源性三大特点。

复习参考题1.与其他疾病相比,病原生物性疾病的传播有哪些特点?为什么?2.什么是人畜共患病?3.请解释什么是自然疫源地和自然疫源性疾病?与其他感染性疾病相比,有何特殊的意义?第四章 病原生物感染的诊断与防控第一节 病原微生物实验室生物安全

学习目标掌握 生物安全、气溶胶概念;生物安全柜的防护原理;实验室管理体系及安全工作行为。熟悉 病原生物危害程度分类;病原生物实验室生物安全防护水平;个人防护装备。了解 生物安全的重要意义及生物安全水平。

生物安全(biosafety)是指防范、处理生物因子对人体及自然环境危害的综合性措施,主要包括实验室生物安全及生物恐怖活动防范。前者涉及病原生物体实验中样本采集、运送、分离培养、鉴定或储存等过程,一旦发生污染或泄漏导致工作人员感染,进而引起环境严重危害,同时也包括对生物基因改造而由此产生的安全问题。生物恐怖主要是人为将强致病性的微生物毒株或其代谢产物进行播散,对社会公众及自然环境造成严重危害。本章主要介绍病原生物实验室生物安全。一、病原微生物实验室生物安全相关术语

1.生物因子(biological agents)

包括一切微生物和生物活性物质。生物安全中涉及的生物因子主要是能够使人、动物或植物致病的微生物、寄生虫及其代谢产物。

2.气溶胶(aerosols)

悬浮于气体介质中的粒径0.001~100μm的固态或液态微小粒子形成的相对稳定的分散体系。病原微生物实验室中,许多操作都可以产生带有微生物的气溶胶,主要包括飞沫核气溶胶和粉尘气溶胶,并随空气扩散而污染实验室空气,若工作人员吸入后可引起实验室相关感染。

实验室中可产生严重气溶胶的操作主要有:离心时离心管破裂;打开或打碎干燥菌种安瓿;搅拌后立即打开搅拌器盖;小鼠鼻内接种;注射器针尖脱落时毒液漏出;拍打工作服、隔离衣等。此外,打碎带有培养物的平皿,火焰上灼热接种环等亦可产生气溶胶。

3.高效空气过滤器(high efficiency particulate air filter, HEPA)

通常以滤除大于等于0.3μm微粒为目的,滤除效率符合相关要求的过滤器。

4.生物安全柜(biological safety cabinet, BSC)

为负压过滤排风柜。可防止操作者和环境暴露于实验过程中产生的生物气溶胶。其防护原理如下:送入安全柜工作区的空气经过HEPA滤器过滤,在安全柜内形成百级洁净度的环境,从而保护了操作对象;从安全柜排出的空气经过HEPA滤器过滤释放,以保护环境;安全柜内形成的负压和气幕可以防止气溶胶外泄,从而保护了操作者。根据正面气流速度,送风、排风方式,将生物安全柜分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级三种类型。

5.缓冲间(buffer room)

在清洁区、半污染区和污染区相邻区之间设置缓冲密闭室,具有通风系统,其两个门具有互锁功能,且不能同时处于开启状态。二、病原微生物危害程度分类

根据病原微生物的传染性、感染后对个体或者群体的危害程度,中华人民共和国第424号国务院令《病原微生物实验室生物安全管理条例》中将病原微生物分为四类;根据卫生部制定的《人间传染的病原微生物名录》(2006年1月11日),每一类又包括若干种。

第一类病原微生物,指能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物,以及我国尚未发现或者已经宣布消灭的微生物。主要包括29种病毒,如克里米亚-刚果出血热病毒(新疆出血热病毒)、埃博拉病毒、马尔堡病毒、天花病毒和猴痘病毒等。

第二类病原微生物,指能够引起人类或者动物严重疾病,比较容易直接或者间接在人与人、动物与人、动物与动物间传播的微生物。主要包括51种病毒、4种朊粒、10种原核细胞型微生物和4种真菌。如病毒中的口蹄疫病毒、汉坦病毒、高致病性禽流感病毒、艾滋病病毒、SARS冠状病毒等;细菌中的炭疽芽胞杆菌、布鲁菌、土拉弗朗西斯菌、牛型分枝杆菌、结核分枝杆菌、立克次体、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌等;真菌中的粗球孢子菌等。

第三类病原微生物,指能够引起人类或者动物疾病,但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害,传播风险有限,实验室感染后很少引起严重疾病,并且具备有效治疗和预防措施的微生物。对人类致病的常见微生物主要属于第三类微生物,如乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、脑膜炎奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、志贺菌等。

第四类病原微生物,指在通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物。

第一类、第二类病原微生物统称为高致病性病原微生物(highly pathogenic microorganism)。三、病原微生物实验室生物防护分级及设备要求

要保证在教学、科研以及临床检验等过程中的生物安全工作,必须建立符合生物安全标准的实验室。根据所接触的生物病原体的危害程度,病原微生物实验室的生物安全防护水平(biosafety level,BSL)分为四级(BSL-1、BSL-2、BSL-3和BSL-4),表示仅从事体外(in vitro)操作生物因子的实验室相应生物安全防护水平。其中BSL-4的防护级别最高。

1.BSL-1实验室

普通建筑物即可,有防止节肢动物和啮齿动物进入的设计。在靠近出口处设洗手池、挂衣装置。墙壁、天花板和地面应平整、易清洁。实验室有适当的消毒设备。

2.BSL-2实验室

满足BSL-1要求。实验室门应带锁,可自动关闭并有可视窗。在实验室内应使用专门的工作服,应戴乳胶手套。配备生物安全柜、高压蒸汽灭菌器和洗眼设施。实验室出口应有在黑暗中可明确辨认的标识。

3.BSL-3实验室

在建筑物中自成隔离区或为独立建筑物。由清洁区、半污染区和污染区组成,应有备用电源。有安装独立的送排风系统以控制实验室气流方向和压力梯度,确保实验室内不出现正压和生物安全柜内气流不倒流。有符合生物安全工作要求的Ⅱ级和Ⅲ级生物安全柜。在污染区和半污染区出口处设非手动开关洗手装置。清洁区设置淋浴装置。下水直接通往独立的液体消毒系统集中收集,经有效消毒后处置。

4.BSL-4实验室

分为安全柜型、正压服型和混合型实验室。

安全柜型BSL-4实验室建造在独立建筑物内或建筑物中独立的完全隔离区域内,该建筑物远离城区。由清洁区、半污染区和安放有Ⅲ级生物安全柜的污染区组成。气流及压力梯度的要求同BSL-3实验室。

正压服型BSL-4实验室由BSL-4级实验设施、Ⅱ级生物安全柜和具有生命支持供气系统的正压防护服组成。进入污染区的工作人员应穿着正压防护服。

依照我国《病原微生物实验室生物安全管理条例》规定,BSL-1、BSL-2实验室不得从事高致病性病原微生物实验活动。BSL-3和BSL-4实验室在满足相关条件后方可从事高致病性病原微生物的实验活动。《人间传染的病原微生物名录》文件对人间传染的病原微生物的危害程度分类、从事实验活动所需生物安全实验室的级别以及运输包装的分类都做出了明确规定,在工作中需遵照执行。

在动物感染的实验研究中,以ABSL-1、ABSL-2、ABSL-3、ABSL-4表示包括从事动物在体(in vivo)操作的实验室的相应生物安全防护水平。动物实验室同时应考虑动物实验操作(如染毒、取样、动物尸体及排泄物的处置等)过程中产生的潜在生物危害的防护。应特别防范动物源性气溶胶。

在寄生虫感染的实验室诊断中,因近距离接触患者的分泌物、排泄物和血液等,也必须在相应的生物安全条件下进行。例如在对绦虫患者驱虫、对孕节和虫卵的处理、血吸虫尾蚴的动物感染、弓形虫包囊和滋养体的分离等,应严格遵循操作程序,避免实验室感染和病原体的污染。多数寄生虫病原体和血液样本的检测一般需在BSL-2级生物安全实验室内操作。四、个人防护装备

个人防护装备用于预防在进入实验室后,可能出现的危险因素对操作者的危害,如预防气溶胶、接种意外等。主要包括:①实验室防护服。实验室应确保具备足够的有适当防护水平的清洁防护服。每隔一定时间应更换防护服以确保清洁;当防护服被危险材料污染时应立即更换;离开实验室区域之前应脱去防护服。②面部保护用具。在处理危险材料时应有许可使用的安全眼镜、面部防护罩或其他眼部和面部保护装置可供使用。③手套。实验室工作时应该有符合要求的手套。应对实验室工作人员进行使用前佩戴及使用后摘除等培训,保证所戴手套无漏损,戴好手套后可完全遮住手及腕部。在撕破、损坏或怀疑内部受污染时应更换手套,在工作完成或中止后应消毒、摘掉并安全处置。④鞋。使用皮制或合成材料的不渗液体的防滑鞋类。在从事可能出现漏出的工作时可套一次性防水鞋套。⑤呼吸防护。进行容易产生高危害气溶胶的操作时,需使用适当的个人防护装备(包括N95口罩,N98口罩,个体独立呼吸器,正压防护服等)、生物安全柜和其他物理防护设备。五、实验室管理体系及安全工作行为

1.病原微生物实验室生物安全管理体系

包括成立生物安全委员会;明确实验室生物安全负责人及责任制,强化日常管理;做好各种材料领取、灭菌、事故等的记录和报告;做好实验室人员培训、考核;制定、完善和执行标准操作规程;制定紧急撤离行动计划并进行演练。对从事特定病原生物的人做好免疫预防接种工作和定期体检;定期开展实验室生物安全监督检查,及早发现问题并予以彻底解决。

2.安全工作行为

有良好的洗手习惯,在限制使用洗手池的地点使用乙醇做手部清洁;接触生物源性材料时做好防护工作,严格执行操作规程,使用合适合格的器械和材料。应培训实验室工作人员安全操作尖利器具及装置。禁止用手对任何利器剪、弯、折断、重新戴套或从注射器上移去针头。实验室内尽可能减少使用刀、剪等利器,尽量采用替代品;正确使用生物安全柜,防范气溶胶产生、扩散及吸入;妥善处理感染性、损伤性及化学性废弃物。(刘 新 韩 俭)

学习小结生物安全包括实验室生物安全及生物恐怖活动防范。生物安全柜可防止操作者和环境暴露于实验过程中产生的生物气溶胶。病原微生物依据危害程度分为四类,其中一类、二类为高致病性病原生物;病原生物实验室的生物安全防护水平分为BSL-1、BSL-2、BSL-3和BSL-4四级,高致病性病原生物需要在生物安全防护级别三级以上的实验室开展研究工作。病原生物学实验室必须配备合适的个人防护装备,制定完备的实验室管理体系,操作者具备安全工作行为。

复习参考题1.试述生物安全、气溶胶、生物安全柜、生物恐怖的概念。2.依据危害程度病原微生物可分几类,简述其实验室生物安全防护分级。第二节 病原生物感染的诊断

学习目标掌握 病原生物感染的诊断程序。熟悉 常见病原生物感染的免疫学诊断方法。了解 病原生物感染的其他诊断方法。

病原生物感染的诊断包括询问病史、实验室诊断(包括病原学和免疫学),必要时辅助以其他技术进行诊断。一、流行病学史

详细询问病史对于许多病原生物感染的诊断和治疗有重要指导意义,尤其是在病原学诊断尚未得到结果前。如来自疟疾疫区的务工人员出现疟疾发作的症状提示疟疾的可能,进食海产品后出现食物中毒的症状提示副溶血性弧菌感染的可能等。二、病原生物感染的实验室诊断(一)病原学诊断

1.标本采集

对临床怀疑感染者,临床工作人员需要根据患者的病史和临床感染特征,采集相应的标本,开展检验。常见的临床标本包括血液、粪便、尿液、痰、脓汁、脑脊液、胸腹水、关节腔穿刺液等。标本采集要适量,能够满足实验室诊断的需求。部分依赖血清抗体阳性进行诊断的标本,需要采集急性期和恢复期的双份血清。

标本采集后要尽快送实验室开展检验工作,不能够及时送检的,要保存在合适的保存液和适宜的温度下。不同病原体感染的样本采集和运送时需要注意的问题存在异同,详见相应的章节。标本的采集、运送和检验过程中,要严格遵循病原微生物实验室以及标本保藏和运送过程中的生物安全要求。

2.快速诊断

常见的快速诊断包括形态学观察、抗原成分和核酸成分检查。形态学观察包括用肉眼、放大镜和显微镜观察。肉眼和放大镜适合于寄生虫等较大病原生物检查诊断,如蝇、蛆、蚊等节肢动物;光学显微镜的观察对于部分形态典型的病原生物感染有快速诊断价值,如皮肤伤口渗出液涂片革兰氏染色后观察到竹节状排列的革兰氏阳性粗大杆菌,有助于皮肤炭疽病的快速诊断;红细胞内观察到疟原虫的不同阶段有助于疟疾的诊断。电子显微镜可用于观察病毒的形态。免疫学方法检测病原生物的抗原成分;分子生物学方法检测病原生物的核酸。

3.分离培养和鉴定

分离培养是指从混杂的多种病原中获得单一病原并加以培养繁殖,以利于准确诊断。对于可以在体外人工培养的病原微生物,可以选用适宜的培养条件进行分离培养和鉴定。如许多病原性细菌和真菌感染的标本,接种适宜的培养基分离培养,得到纯种的样本后进行生化鉴定、血清学分型。对于病毒标本,需要选用活细胞进行培养,常用的技术包括动物接种、鸡胚培养和细胞培养,培养后收集培养物进行鉴定。寄生虫感染的诊断分离培养应用较少,必要时也可应用,如粪便标本进行毛蚴、钩蚴孵化,用于诊断血吸虫、钩虫感染。

病原生物的鉴定中有时可采用动物实验。

4.药敏试验

对于分离培养获得的病原生物,可以选用相应的抗病原生物药物开展体外敏感试验,根据药敏试验的结果,指导临床选择用药。

5.分子生物学技术

分子生物学的发展为病原生物感染的诊断提供了新的技术,常用的技术包括聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)、核酸杂交技术[包括Southern印迹杂交(Southern blot)、Northern印迹杂交(Northern blot)、斑点杂交(dot blot)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)]、基因芯片、DNA测序等。(二)免疫学诊断

大多数病原生物(朊粒除外)是良好的抗原,感染后可以把部分抗原成分释放至宿主体内,可以刺激机体产生相应的抗体或致敏淋巴细胞,因此选用适当的免疫学技术,通过检测标本中的抗原或抗体可进行诊断。

常用于免疫学诊断的方法包括:酶联免疫吸附试验(enzyme-

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