作者：纪小龙
出版社：人民卫生出版社
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乳腺疾病动态病理图谱试读：
前言
任何疾病的有效治疗都来源于正确的诊断，目前在医院的所有诊断手段中病理诊断准确率较高。近百年来的临床实践提示，病理医师要想达到高准确率，基本前提是经年累月大量病例的反复认识和不断提炼总结，困难的原因之一是即使同一种疾病在不同病人的病理组织学表现也是不一样的，而病理医师观察的每一个病人的病理切片都是固定下来的形态变化，这就是病理诊断中关键难点所在。
古希腊哲学家赫拉克里特斯（Heraclitus，公元前540-公元前480）有一句名言：“世间万物皆在变动中（nothing endures but change）”。也就是说，世界上唯一不变的就是变。
人体从出生到死亡，本身就是一个不停变化的过程。疾病从开始到结局，同样是一个不停变化的过程。作为研究疾病道理的病理学，本身也就具备动态变化的过程。但是，作为教科书、参考书、教学资料等，老师教学生时，都只是选取每一个疾病的典型病理图像展示给学生，一是为了讲解的清楚易懂，二是为了学生学习起来容易掌握。长此以往，似乎成了定论，每一个疾病，病理学上就只是一种表现，一种形态。这样狭窄的视野，束缚了病理医生认识疾病的范围，在观察病变时只认识一种典型的形态，也只有看到这样的典型形态时，才可以做出正确和有把握的诊断，一旦观察到的不是典型的老师教过的形态，也就不认识了，自然也就做不出诊断。可见，揭示疾病动态变化的形态，对于病理诊断来说是多么的必要和重要。
对于动态病理（dynamic pathology），我们的前辈们不是没有意识到它的价值，只是由于人体不是实验对象，不能在人体上对疾病不做治疗并定时获取标本，观察疾病在体内的动态变化过程。因此人体疾病的形态变化都是从切除标本上观察到的一个时间点的静态改变。不过，我们的前辈们曾经通过实验动物模拟人体疾病，观察过许多病变的动态变化过程，因而对于人体的动态病理变化也可提供一些参考和借鉴，将动物实验的资料借鉴到人体病变的动态病理形态的理解和认识上，对于人体动态病理是一个十分有用的启示和帮助。
由于人体上不可能获得疾病的动态过程的病理组织学标本，所以，每个病人的活检或尸检的病理组织学标本都只是停止在标本固定的那一个瞬间，病变也就只能表示整个疾病动态过程中的那个特定的时间点上状态，这就导致了病理医生在诊断时往往难以一目了然地做出正确诊断，因为，一个时间点上的病理变化只是整个病变过程的一个瞬间，其病理组织学的表现是局部的、瞬间的、不全面的。如果病理医生对于某个病变的全貌和动态过程已经认识了，那么也就可以对瞬间的局部的不全面的病理切片上的组织学表现做出正确的判断。为此，我们收集了800余幅乳腺疾病不同时期的病理图片，按照病变发展过程的前后顺序逐一展示，揭示疾病动态变化的形态，使读者从以往的一个疾病只有一种表现、一种形态的狭小视野中解放出来，通过动态过程的图谱阅读，开阔视野、拓展思路，往往会出现“顿悟”的效果。本书对于病理初学者和已经工作多年者都有参考价值。
将疾病的发生发展到结局的整个过程中病理组织学改变的动态过程全部展现出来将是一个庞大的工程，个人的微薄之力是难以完成的。但从理论和逻辑上来说，既是可行的，也是需要的。本书只是一个开始和尝试，能否达到预期的期望，还有待出书后的实践检验。
传统上，病理组织学是建立在光学显微镜观察基础上的形态学，每个视野都有相应的显微镜下的放大倍数。但是随着数字病理的出现和发展，显微镜下的图像在电子荧光屏上的放大倍数已经不局限于显微镜下镜头放大倍数。针对这样的新形式，本书采用病理医生工作中常用的低倍（10～40倍）、中倍（50～200倍）、高倍（300～600倍）3个档次进行互相交流，这样基本可以满足工作的需要。随着数字化的深入和普及，相信以后应该会有更精确方便的放大倍数的统一方式的。纪小龙2018年5月第一章 概述一、病理诊断在疾病诊治中的位置1.病理学是基础医学与临床医学之间的桥梁
人类的历史是一部自始至终贯穿着与疾病作斗争的由浅入深、由低到高的认识史。医学就在这漫长的认识和斗争过程中发展成现在的较完整体系，分为临床医学及基础医学两部分。病理学则成了基础医学及临床医学之间的桥梁，是临床医学的基础学科（图1-1）。它吸收解剖、组胚、生化、微生物等基础知识来解释各种疾病的发病机制，进而作出肯定的诊断与鉴别诊断。临床各科医师将扎实的病理学知识贯穿于每个病例的诊治中就容易解难释疑。病理学是研究疾病的病源、发病机制及转归的医学基础学科，在医院的临床各科医疗实践中，病理科则成了医院中的基础科室，病理科的水平在一定程度上可以作为评价医院诊疗水平的指标。图1-1 病理学在整个医学体系中的位置2.病理学能从细胞水平认识疾病的本质
病理学在现代医学的产生和发展中起着先导和推动作用。从16世纪出现的为了弄清楚疾病而进行的尸体解剖的记载，到18世纪病理解剖学已成为独立的一门学科。19世纪德国病理学家魏尔啸的《细胞病理学》专著出版，标志着现代医学的到来，奠定了疾病的细胞病理基础。直到今天，临床各科对疾病的诊治仍是以人体细胞水平的病理变化为理论基础。由于病理观察的对象是细胞水平的变化，因此它比临床很多检查手段所揭示的疾病异常改变要更微小、更客观、更直接一些。因此，有无病理学的介入是判断临床诊治水平高低的重要指标。无论是国内还是国外，即使是最现代化的医院、最先进的影像学检查手段广泛应用的今天，对疾病最可信赖的诊断手段仍是病理组织学诊断。这是因为目前任何一种影像学检查都只是属于定位性质，还不可能达到定性水平，其分辨率最高也只有0.2cm，即2mm直径以下的占位还检查不出来。而病理组织学检查即使是最普通的显微镜，其分辨率也在1μm的水平，更主要的是它属于定性诊断，不管是炎症还是肿瘤、是良性还是恶性，都可以得到明确的结果（图1-2）。这就决定了病理组织学方法对于疾病的最后诊断的权威性，是其他任何方法都无法比拟的。在X线、B超、核素、血管造影、CT、MRI、PET等实际应用中，已遇到众多病例由于仅信赖这些影像学检查的结果而误诊，在目前广泛应用影像学检查的背景下尤其值得引起重视。图1-2 物体大小与检测手段的关系3.病理诊断工作范围和内容
在医院病理科的常规工作主要有A、B、C三项，即尸检（autopsy，A），活检（biopsy，B）、细胞学检查（cytoloyg，C）。充分发挥出病理工作A、B、C在医疗实践中的作用，其价值和影响力是很明显的。（1）尸检：
尸检（或称病理解剖）在近代医学200余年发展中起到了基石和推动作用，至今它仍在医师的提高培养、新疾病的发现（如艾滋病）、对人类疾病的动态变化认识等方面显示着独有的优势，是对提高医院的医疗质量起着质量控制（质控）的“金”标准，因为在质控的诸多标准中尸检结果客观可信。目前有人认为，现代医学在诊断、治疗和预后等方面已经不必再依赖病理解剖的最后判定了，这种认识是没有根据的。有许多对比研究的结果发现了一个有趣的现象，即通过尸检后确定的临床误诊率在20世纪初、20世纪30年代、20世纪70年代三个不同时期均在20%～30%左右，再对19世纪60年代、19世纪70年代、19世纪80年代三个阶段的分析也在同一个误诊率范围内，可见单纯靠先进诊断设备的应用并未使误诊率明显下降。因此，尸检仍是医疗质量检查的“金”标准。（2）活检：
活检（活体组织检查）是病理科的主要工作，目前在现代化医院中所遵循的原则是：①任何从病人身上采取的组织标本都必须送病理组织学检查；②病理科从接收标本后48小时内要发出诊断报告（大标本及特殊标本可适当延长时间）；③活检报告的诊断准确率应在99%以上（冰冻切片在98%以上）；④任何组织标本只有在病理医生检查后允许的情况下才能作其他用途（如教学、研究）。只有这样，才能使医院活检工作有其适当的位置，以便发挥出在疾病诊断中的重要作用。活检诊断的生命是“准确、及时”四个字，这在术中冰冻切片诊断时更显突出。如果没有准确、及时的术中病理诊断，很难想象外科医生如何在手术台上分辨良、恶性病变。同理，如果没有病理对内镜活检的准确、及时诊断，气管镜、胃镜、肠镜、腹腔镜等检查结果是很不全面的。（3）细胞学检查：
脱落细胞学检查既方便、经济又可靠、实用。痰、尿、胸腹水以及针吸细胞学检查都能在简单的操作中做出明确的诊断。在我们的日常工作中时常遇到一些病例，花费几千元，耗时几个月未能明确诊断而靠一口痰就得到了确诊。因此，在广大基层医院普及细胞学检查意义深远。
由此可见，无论从病理诊断在医疗实践中的地位还是从病理科的工作性质和内容上都明确告诉人们，病理科在医院中起着举足轻重的作用。任何疾病的有效治疗都来源于正确诊断，目前在医院的所有诊断手段中首推病理诊断准确率高。这就确立了病理诊断在疾病诊治中所占据的不可替代的关键位置和作用。从魏尔啸至今已经160多年过去了，病理学的地位和作用依然不变而且还在逐渐加重。二、病理诊断中的困难
至今在医院的所有检查方法中病理诊断准确率最高的原因，不是病理医生如何优秀，而是病理医生采用了显微镜这样一个直接观察微观世界的工具。临床各科医生从病人身上获得的任何标本（从眼睛看得见的微小组织颗粒到整个组织器官）送到病理科后，通过病理技术制成切片或涂片，都可以在显微镜下放大至1000倍，直接观察组织细胞的异常变化，也就得出了疾病的性质、类型以及相关的诊断和治疗依据。理论上，这是客观可靠、不容置疑的。然而实际上，其中的奥秘和疑惑很多，病理医生做出一个正确诊断很困难。1.人体的复杂性
人在世界上食五谷杂粮、经衣食住行、沐风霜雪雨、行七情六欲、历生老病死，这些都是自然现象，属于客观存在，是不以人的意志为转移的。尽管医学在飞速的发展和进步，但对于人体的奥妙和疾病的本质的认识还远远没有达到“自由王国”的水平，医生能治的疾病很有限，可以说大部分疾病，还只能是对症处理，面对大量无法医治的疾病医生也只能望“病”兴叹。2.疾病的个体性
疾病的本质还不明确，而且同一疾病在不同个体内的表现也千差万别，要求医生每次都能正确地透过现象看到本质是不客观的。疾病发生在不同的病人体内，其发展变化目前还无法准确预测，连自然现象目前预测尚且困难，如地震、洪水等自然灾害，更不用说发生在如此复杂和高度有机的人体内的疾病了。3.医学中的实践性
医学是一门经验科学。任何名医都是从不断总结失误经验中成长起来的，任何疾病的认识也都是对前人失误的总结。刚出校门的年轻医生与从医数十年的有经验医生对待同一疾病的诊治能力是不可能一致的，但有经验的医生都必须从年轻医生一步步走过来，一例例病人积累过来，在这个过程中必然会经历各种失误，因为“失败乃成功之母”。医学的发展、医术水平的提高也是这样。当然在实际过程中，并不是每个失误都会给病人造成实际的痛苦或损失，绝大多数失误都在萌芽阶段被改正。4.医生失误的普遍性
古今中外医生在诊治疾病过程发生错误的历史记载、现状统计资料都已经确凿地告诉人们，医疗错误不可避免。在我国清代就有《医林改错》的专著出版，说明错误不是什么新生事物，自古就是存在的。我国学者研究结果显示，我国医院的总体误诊率约27.8%，与国际水平30%基本相当。有研究显示，鼻咽癌、白血病、恶性淋巴瘤、胰腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的平均误诊率在40%以上；肝结核、胃结核、肠系膜淋巴结核、中耳结核、咽结核等肺外结核的平均误诊率也在40%以上；流行性出血热、伤寒、副伤寒、钩虫病、血吸虫病、钩端螺旋体病等传染病的平均误诊率在30%以上；器官异位中如甲状腺异位、子宫内膜异位等平均误诊率在60%以上。一份权威机构的统计报告显示，保守估计，美国每年因为医疗事故致死的人数平均在4.8万～9.8万之间，成为美国人的第八大死因。医学是在实践中不断发现、认识和更新的，旧的疾病认识了、攻克了，新的疾病又出现了，同时对以往不认识的疾病出现了新的见解或理论，产生了新的观点与诊治方法，由此可见，昨天被认为是最正确的诊治方案，可能成为今天的错误诊治。例如，20世纪80年代初，在我国销声匿迹几十年的性病重新抬头，多少医院的医生都不认识淋病和梅毒的典型体征，不少人把梅毒诊断为药疹、痤疮等皮肤病。20世纪60年代末、70年代初学医的大夫们只是在书本上见过性病。艾滋病虽然在1981年就被美国报道，但它在世界各国的相继出现，仍旧经历了从误诊到被认识的过程。5.病理诊断的局限性
病理是一门依赖经验积累的诊断学科，随着不断的实践和总结经验才能逐步提高。
病理医生面对临床各科送来的标本，通过具体取材和切片的抽样检查，最终在光镜下见到的仅是病变的极小部分，有时不能代表整个病变，病理医师在诊断时和临床医师在阅读病理报告时均应加以注意。对手术切除标本，经组织病理学检查可发现5%以上是原来未知的疾病，因而应将每例标本均送病理检查。如阑尾炎切除标本中偶可见到类癌，切除的皮肤“黑痣”中可发现恶性黑素瘤或基底细胞癌等。病理诊断必须密切结合临床所见和其他特殊检查，如妊娠期的宫颈微囊型腺体增生酷似腺癌，鳞状上皮基底细胞增生活跃可与原位癌相似。同时因为肿瘤的病理形态多种多样，同一肿瘤可具有不同的形态变化，据此以区分亚型，而不同的病变亦可能在光镜下所见略同。分化良好的恶性肿瘤有时在光镜下与富于细胞的良性肿瘤甚至生长活跃的瘤样病变几乎难以区别。临床医师必须清楚：组织病理学诊断也有一定的局限性，有时可产生诊断不足或诊断过度，偶尔也可能发生判断失误，若病理学诊断与临床不符，应及时与病理诊断医师联系，以便复查。对于病情复杂的病例，可举办由临床医师、影像诊断医师和病理医师共同参加的临床病理讨论会MDT，共同商讨后妥善处理。
一般来说，病理医生诊断中遇到的困难点有以下11个方面：（1）标本处理过程和技术上的不当，如固定不良、自溶、切片太厚、脱水不好等。（2）临床提供的内容不够，如无病史、无X线片（对骨肿瘤来说）、无手术所见等。（3）取材太少，不足以诊断。（4）十分少见的病变而没有把握做诊断。（5）病变只显示一部分，未能全面得到其完整的材料。（6）病变被已治疗或并发的病变所改变或掩盖。（7）交界性病变。（8）同一种病理改变可以是几种疾病的相似表现。（9）有很奇特的形态改变，虽然不影响主要诊断，但是否与主要诊断有关而值得分析。（10）人为假象如挤压、固定、污染、电切、皱褶等。（11）任何病变在人体中都是一个动态变化的过程，标本中所看到的一定是病变动态过程中的一个静止的瞬间。
这最后的一点，正是我们需要深入探讨的内容。三、学会动态观察病理形态变化是解决难题的好方法
美国医学研究所在10多年前对于医疗错误的统计分析提交了一个报告，题目是“人非圣贤孰能无过——建设一个更安全的医疗体系（To Err is Human：Building a Safer Health System）”。说明了建立可靠、安全的医疗体系的必要性。1.病理诊断是解决难题的传统方法
病理诊断之所以具有权威性，是因为它是定性诊断（CT、B超、MRI、核素等影像学方法都只是定位诊断），主要是把握两个关口：一是肿瘤性与非肿瘤性，二是良性与恶性。只有在此两性上发生误判才是失误。至于肿瘤中某一具体类型上的分歧则不属于失误的范畴。
从横向关系上，无非又是两点关键：一是诊断不足，二是诊断过度。所谓诊断不足是指把恶性当作良性，所谓诊断过度则把良性当作恶性。在日常工作中要想减少失误，病理医生应采取的原则是：（1）第一次发某种诊断报告一定要找发过此种诊断报告的医生参谋一下。
对于从未发过的某种诊断报告，即使对照书本或者图片认为很像，但实际上往往会错。应请教有过此种诊断经验的医生阅片、讨论一下，不然是会出笑话的。（2）大量阅片。
笔者的体会是认真经手和阅读一万例以上，才能发初步的病理报告。经手三万例以上，才能复查下级医生的报告。经手五万例以上，才能解决疑难诊断。因此在通过看书积累知识的基础上，病理医生还需要实践积累。（3）建立随诊记录是最有效的确诊手段。
笔者分析过日常病理诊断的准确率后发现，常规活检中疑难病例约占5%～10%，通过组化、免疫组化、电镜等手段，可使疑难病例中50%～70%得到明确，剩下的一些例子则无能为力了，最后只能请科主任签发，而这种签发是带有推测性并在权威声音下诊断的，并不是证据充分的。此时如果将此种病例记下来，随诊下去，则大多数都可获得最后诊断。这一方法可称为病理医生的“杀手锏”“看家本领”，其法甚灵，其妙无穷。（4）留意“三才”的训练。
病理医生的成长，应该“学、才、识”兼备，即：收集、表达和分析三方面的能力。另外注重文学才能、逻辑分析推理能力、科学训练缜密的思维，以达到：客观的事实叙说、科学的严密分析、文学的生动激情。2.动态地观察病理形态变化是解决难题的出路之一
病理学在现代医学的产生和发展中起到了有力的推动作用。从16世纪出现为弄清疾病而进行尸体解剖的记载，到18世纪病理解剖学已成为一门独立的学科。19世纪德国病理学家魏尔啸的《细胞病理学》专著出版，标志着现代医学的到来，奠定了疾病的细胞病理基础。近200年来，病理诊断学的医生一代代传承着专业知识、孜孜不倦地不断探索历程。到如今你会发现，年轻一代的病理医生并没有能够明显超越老一辈的病理医生，他们每天所遇到的病理难题不但没有减少，似乎还在增加。仔细分析就不难发现，传统的解决病理诊断难题的做法一代代继承和坚持下来却收效有限，是否还有更多的解决难题的路子可行呢？实践证明，动态理解病理变化并认识这种动态的形态规律，对于识别千变万化的病理形态变化是十分有用的。四、动态病理的要点1.揭示病变动态过程
古希腊哲学家赫拉克里特斯（Heraclitus，公元前540-公元前480年）的一句名言是：“世间万物皆在变动中（nothing endures but change）”。也就是说，世界上唯一不变的就是变。
人体从出生到死亡，本身就是一个不停变化的过程。疾病从开始到结局，同样是一个不停变化的过程。作为研究疾病道理的病理学，本身也具备动态变化的过程。但是老师教学生时，都只是选取教科书、参考书和教学资料中每一个疾病的典型病理图像展示给学生，一是为了讲解的清楚易懂，而是为了学生学习起来容易掌握。但这样容易导致低年资病理医生只能诊断典型病变，只有在看到这样的典型形态时，才可以做出正确和有把握的诊断；一旦观察到的不是老师教过的典型形态，就不认识了，自然也就做不出诊断。可见，揭示疾病动态变化的形态，对于病理诊断来说是多么的必要和重要。
对于动态病理（dynamic pathology），我们的前辈们不是没有意识到它的这一特别价值，只是由于人体不能作为实验对象，不能在人体上对疾病不做治疗并定时获取标本，以观察疾病在体内的动态变化过程，因此人体疾病的形态变化都是从切除标本上观察到的静态的一个时间点的形态改变。不过，我们的前辈们曾经用动物模拟人体疾病，观察过许多病变的动态变化过程，因而对于人体的动态病理变化也可提供一些参考和借鉴，将动物实验的资料借鉴到人体病变的动态变化的病理形态的理解和认识上，对于人体动态病理是一个十分有用的启示和帮助。2.病理学的内涵是动态演进
病理学教科书中可以找到“病理学”的定义有10多个，各自叙述的内容大致相同，其中一个比较简明的定义是这样的：“病理学是研究人体疾病发生的原因、发生机制、发展规律以及疾病过程中机体的形态结构、功能代谢变化和病变转归的一门基础医学课程。”英文教科书中的一个定义是：“Pathology is defined as a branch of medical science that studies the causes ，nature，processes and consequences of disease.”精简一下，其中有4个主要环节：病因、机制、过程和结局。也就是说，病理是研究疾病发生的原因、发病机制、病变过程以及最后的转归。
再细读病理教科书后发现，对于病理学研究的4个重点内容中有3个都有比较多的论述，这3个分别是病因、机制和转归，而对于其中的疾病过程（processes of disease）则很少有论述。
关于疾病的过程，教科书上的论述是：疾病从发生至结束的整个过程称疾病的经过。疾病的经过可以是短期的或是长期的。短期者起病急剧，历时数天或数周的称为急性病。病程长者起病缓慢，常持续数月乃至数年，此种称为慢性疾病。疾病的转归分为：完全康复，不完全康复而迁延不愈，死亡。3.病理切片上的瞬间与全过程
一张病理切片本质上是病变被固定在全过程中某一个瞬间的形态表现。这就如同从一年四季的自然景色变化中拍摄下的一张某个时间的静止照片，你所看到的只是静止的一幕，然后从这静止的照片上的自然景物、花草树木等判断出此一幕是何季所拍摄，再进一步认出是何种花草、何种树木。同理，从组织切片静止的表现可以推测其病变的全过程以及判断此张切片是全过程中哪个阶段的表现。如果仅从一张病理切片做出判断，其实是“断章取义（意）”的做法，即仅是整个病程中的一个瞬间的一张切片（一个角度）的表现而已。肿瘤性病变往往自始至终基本保持相同形态结构的主要内容，而炎症性病变和反应性病变才有不同阶段的不同形态学改变，以及活动期和静止期的明显不同。4.以传染病的病理理解动态病理
在叙述疾病过程时，以传染病的过程为例：
由生物性致病因素引起的传染病，其病程经过的阶段性表现更为明显，通常可分为潜伏期、前驱期、临床明显期和转归期四个发展阶段。（1）潜伏期：
是指从致病因素作用于机体开始，到机体出现最初的临床症状为止的一段时期。在此期内机体动员所有的力量与侵入机体的致病因素作斗争。如果机体的防御力量能克服致病因素的损害，则机体可不发病。反之，若致病因素在机体内相对增强，则疾病继续发展而进入下一期。（2）前驱期：
从疾病出现最初症状开始，到疾病的主要症状出现为止这段时期称为前驱期。在这一阶段中，机体的活动及反应性均有所改变，出现一些非特异性的临床症状，如食欲减退、体温升高等。（3）临床明显期：
此期为疾病的特异性症状表现出来的阶段。不同疾病这一阶段持续的时间是不一样的。如普通感冒3～5天，甲型病毒性肝炎2～6周。在这一时期中，体内抗损伤功能得到进一步发挥，同时机体因致病因素作用而造成的损伤，不但未得到修复，甚至更加严重。因此研究此期机体内功能、代谢和形态结构的改变，对疾病的正确诊断和合理治疗有着十分重要的意义。（4）转归期：
是指疾病的结束阶段。疾病的转归可分为完全康复、不完全康复和死亡3种情况。
由此可见，病理学对于传染病的疾病过程基本是已经了解并掌握其规律了，可以在临床上归纳为4期加以描述。5.以炎症性病变为例理解动态病理
对于病理学上与传染病对应的炎症性病变，病变的过程也是有章可循的。人们熟知的大叶性肺炎病理过程有4个阶段：（1）充血水肿期（图1-3）：图1-3 肺组织充血水肿期
主要见于发病后1～2天。肉眼观，肺叶肿胀、充血，呈暗红色，挤压切面可见淡红色浆液溢出。镜下，肺泡壁毛细血管扩张充血，肺泡腔内可见浆液性渗出物，其中见少量红细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞。渗出物中可检出肺炎链球菌，此期细菌可在富含蛋白质的渗出物中迅速繁殖。（2）红色肝变期（图1-4）：图1-4 肺组织红色肝变期
一般发病后3～4天进入此期。肉眼观：受累肺叶进一步肿大，质地变实，切面灰红色，较粗糙。胸膜表面可有纤维素性渗出物。镜下：肺泡壁毛细血管仍扩张充血，肺泡腔内充满含大量红细胞、一定量纤维素、少量中性粒细胞和巨噬细胞的渗出物，纤维素可穿过肺泡间孔与相邻肺泡中的纤维素网相连，有利于肺泡巨噬细胞吞噬细菌，防止细菌进一步扩散。（3）灰色肝变期（图1-5）：图1-5 肺组织灰色肝变期
见于发病后第5～6天。肉眼观：肺叶肿胀，质实如肝，切面干燥粗糙，由于此期肺泡壁毛细血管受压而充血消退，肺泡腔内的红细胞大部分溶解消失，而纤维素渗出显著增多，故实变区呈灰白色。镜下：肺泡腔渗出物以纤维素为主，纤维素网中见大量中性粒细胞，红细胞较少。肺泡壁毛细血管受压而呈贫血状态。渗出物中肺炎链球菌多已被消灭，故不易检出。（4）溶解消散期（图1-6）：图1-6 肺组织溶解消散期
发病后1周左右，随着机体免疫功能的逐渐增强，病原菌被巨噬细胞吞噬、溶解，中性粒细胞变性、坏死，并释放出大量蛋白溶解酶，使渗出的纤维素逐渐溶解，肺泡腔内巨噬细胞增多。溶解物部分经气道咳出，或经淋巴管吸收，部分被巨噬细胞吞噬。肉眼观，实变的肺组织质地变软，病灶消失，渐近黄褐色，挤压切面可见少量脓样混浊的液体溢出。病灶肺组织逐渐净化，肺泡重新充气，由于炎症未破坏肺泡壁结构，无组织坏死，故最终肺组织可完全恢复正常的结构和功能。
有了这样的动态病理变化规律，对于病理医生识别疾病、做出正确诊断是十分有益的。6.代谢性疾病的动态变化
不仅肿瘤的发生发展是一个动态过程，代谢性疾病的发生发展同样也是一个动态的发展过程，比如动脉粥样硬化病理上由轻到重的动态阶段称为动脉粥样硬化病理分期（图1-7）：图1-7 动脉粥样硬化动态过程（1）初始病变期：
脂质单核细胞黏附于血管内皮细胞。（2）脂质条纹期：
脂质单核细胞聚集形成脂质条纹。（1）（2）多于5～10岁的儿童开始。（3）粥样斑块前期：
出现细胞外脂质池。（4）粥样斑块期：
脂质池融合成脂核，出现平滑肌细胞。始见于20岁。（5）纤维板块期，可分为3型：
①型：有明显脂核、纤维帽；②型：有明显钙盐沉着；③型：由胶原和平滑肌细胞组成。（6）复杂病变期，可分为3型：
①型：斑块破裂或溃疡；②型：壁内血肿——粥样硬化斑块中出血所致；③型：血栓形成，导致管腔完全或不完全堵塞。7.肿瘤的动态病理
在病理医生日常诊断工作中，肿瘤的病理诊断要比炎症性病变更常见、更重要，同时也更困难。
肿瘤是由人体细胞异常增生形成的病变，从肿瘤的发生发展过程来看，同样也有一个病变的动态变化过程。由于人体肿瘤难以获得从开始到结局的全过程变化的组织形态，只能以实验动物模拟人体肿瘤的发生发展过程，取得不同时间段的组织学标本，由前至后连接起来，获得肿瘤动态变化中的组织学改变，从而提供给病理医生对人体肿瘤诊断动态变化的识别，这是目前通行的学习途径。
对人体肿瘤发生发展（progression）的认识比较深入的是宫颈癌的研究，一是小鼠宫颈致癌实验观察方便，二是人体宫颈病变观察和取材也比较容易。在致癌因子的作用下正常宫颈上皮细胞逐步发展成宫颈癌的动态过程都可以连续获得组织细胞标本，因而得到动态变化的形态学认识：正常上皮细胞-增生-不典型增生-原位癌-浸润癌。（1）子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，CIN）：
宫颈鳞状上皮细胞非典型增生（atypical hyperplasia，dysplasia）主要来源于柱状细胞下的储备细胞。宫颈移行带的储备细胞最为活跃。该处反复接受不同的刺激，如糜烂、炎症、感染、激素、理化因素等，导致宫颈上皮内出现分化较低的细胞。尤以基底层显著，称为非典型增生。这种非典增生可继续发展，逐步加重，最后成为原位癌。这一系列发生于表皮内的连续过程，统称为宫颈上皮内肿瘤形成（cevical intraepithelial neoplasia，CIN），组织学上根据未分化的“恶性”细胞数量及其上皮的范围，将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别相当于轻、中、重度非典型增生，重度非典型增生包括原位癌。从广义上讲，非典型增生又称为癌前病变。
原位癌一词的定义为“只有全层上皮均为未分化细胞所取代且无浸润的疾病”（1961年，子宫颈病变国际组织学命名委员会制定并推荐）。由于严格的形态学标准，未波及全层的非典型病变被一些人认为是原位癌的前驱病变，而另一些人则认为是无害的上皮病变，从而被不适当地诊断和进行不同的治疗。此外，对非典型增生的命名又似乎太宽，以致包含了几乎所有良性和恶性病变。根据上述定义，两者无关，形成了两种疾病系统——非典型增生和原位癌。这一概念对过去一段时间内临床医生制定治疗准则产生重大影响：如原位癌，将采用子宫切除术治疗；如非典型增生，就做锥形切除或单纯随访，或被认为根本没有问题。实际上，研究表明，两者乃是同一疾病的连续不同程度的组织学改变；二者具有相同的病因学、生物学特性和自然病程，均为恶性肿瘤的前驱病变，具有在将来的某一时间演变为癌的潜能。因而Richart1973年提出了子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasis，CIN）的概念。
CIN是一种局限于上皮内，具有不同组织学改变的非浸润性癌前病变。同一宫颈常同时出现不同程度的CIN，即从轻度发育不良到重度细胞异型性伴上皮全层层次消失的组织学变化。但以最严重者为准，由此把CIN分为三级：
CIN-Ⅰ级：
受累上皮层的最下方2～3层直到下1/3层为未分化的基底细胞或贮备细胞型的不典型性细胞所取代，细胞特点为形状与大小不等，多形性的核和粗大染色质，异常核分裂象，细胞排列紊乱，挖空细胞常见。
CIN-Ⅱ级：
不典型细胞取代上皮层深部，厚度为上皮层的1/2～2/3。挖空细胞可见。
现公认CIN-Ⅱ较CIN-Ⅰ是更严重的病变。
CIN-Ⅲ级：
上皮的全层由不典型性细胞所构成。细胞具有大而非典型的核，核染色质过多，胞质少，异常核分裂象多见，这种病变过去称之为原位癌。有时上皮全层的2/3以上细胞为不典型性细胞所取代，而仅少数几层表层上皮仍成熟，即重度非典型增生。（2）非典型增生理论：
非典型增生一词的提出早于CIN的提出。世界卫生组织（WHO）1973年再次提出：轻度、中度、重度非典型增生及原位癌。（3）鳞状上皮内病变的提出：
1988年Koss提出“鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion）”取代了以前的分类术语如“原位癌（carcinoma in situ）”“上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia）”、及细胞学术语“非典型增生”或“核异质”等（图1-8）。LSIL是指低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion），HSIL是指高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion）。图1-8 宫颈鳞状上皮癌变的动态过程及名称对应关系
在此之前，Koss与Durfee进行了详细的细胞学研究，首先采用“不典型挖空细胞”以描述宫颈表层细胞的改变，并提示与非典型增生、原位癌及癌有关。后来TBS系统对Koss的“不典型挖空细胞”予以肯定，并提出：非典型挖空细胞、非典型角化不良细胞和非典型增生的中层或表层细胞是细胞学诊断低级别鳞状上皮内病变的三个最基本指标。
Koss提出的细胞学报告语言与各类组织学语言的相应对照（1988）：
鳞状上皮衍生的病变
低级别（低度）病变——细胞学
同义词：
CIN-Ⅰ，轻度非典型增生，“扁平湿疣”——组织学
高级别（高度）病变——细胞学
同义词：
CINⅡ、Ⅲ，角化型非典型增生，原位鳞癌“不典型湿疣”——组织学
宫颈管上皮及鳞状化生上皮所衍生的病变
低级别（低度）病变——细胞学
同义词：
CIN-Ⅰ，不典型化生——组织学
高级别（高度）病变——细胞学
同义词：
CIN-Ⅱ，中度非典型增生，“不典型湿疣”非角化性原位癌
CIN-Ⅲ，原位癌（小细胞型）——组织学
无论是细胞学还是活检组织学从各自的取材过程和效果看，都具有抽样检查的特点，即抽样标本的质量决定各自的敏感度，细胞学的敏感度问题是被质疑者经常强调的问题，被以理想化的标准来衡量是否值得使用。其实这个问题同样也存在于活检组织学诊断中，对于合格的组织学取材，其准确性是毋庸置疑的，但取材不准确也在影响着组织学的敏感度。尤其对于癌前病变来讲，宜粗不宜细是合乎逻辑的理性做法。一个原位癌诊断的结论是下得很审慎的结论，但实际情况并非如此。严格和狭义的做法是将所送检的标本作连续切片并将所有观察结果联系在一起，综合得出结论，才是严密的诊断结果，仅凭一个或几个切面的观察得出结论，显然仍是片面结论。
细胞学理智地将高级别病变所含有的内容包含在一个连续的病变实体中，从而避免了足以引起混乱的解释或可能造成误解的情况出现。这样的做法与临床处理的要求也相适应。让细胞学以非典型增生为用语或以上皮内瘤变为用语并不重要，而重要的是要与实际情况相符合。因此细胞学将宫颈的癌前驱病变分为低级别与高级别是正确的和符合实际的。从应用报告的结论看，这种分类具有扩展用途的前景，已有人将其应用至活检组织学诊断中，这样的做法使细胞学用语与组织学接轨有了共同点。
由此可见，人体疾病原本都应该是一个动态的演进过程，从开始到结局。目前的病理诊断只是对“定时”获取的组织和细胞标本，经过固定、切片、染色后，在显微镜下“静态”地观察组织和细胞的形态变化，根据前人的经验所指定的诊断标准，病理医生做出相应的诊断。根据这样的静态病理形态做出的诊断，定然会“一叶障目”或困难重重。因此，将原本是动态演进的病变动态地用图谱的形式表达出来，无疑是十分有益于病理医生每天的病理诊断工作的。8.肿瘤的良恶性是一个动态的发展过程（1）肿瘤的良恶性是没有明确“界限”的：
人体的某一种细胞发生异常增生并达到一定的数目时，会形成瘤块，称为“肿瘤”。肿瘤通常分为良性和恶性两类。良性肿瘤通常不复发，不转移，预后良好。恶性肿瘤一般生长迅速，浸润广泛，经常复发，容易转移，危及生命。
其实，还有一大类介于良性和恶性之间的肿瘤，称为“交界性肿瘤”。就像人不能完全用好人和坏人来区分一样，肿瘤也存在“不恶不良”的交界性肿瘤。交界性肿瘤是客观存在的。良性肿瘤和恶性肿瘤之间界线并不明显，良性向恶性演变是呈渐进性的。肿瘤的发生、发展均经历了由良性病变进展到交界性病变、然后到浸润癌的连续病理过程（图1-9）。因此，客观上存在着一些介于良恶性之间的中间型肿瘤、临界性肿瘤（即交界性肿瘤）。如：宫颈上皮不典型增生、原位癌、早期浸润癌、宫颈浸润癌等。此外，主观上难以区别良恶性的肿瘤也可称为交界性肿瘤。图1-9 肿瘤动态发展过程（2）病理医生需要从动态的角度认清良恶性动态发展：
医生要认识和承认这种现象，要允许交界性肿瘤的存在。如果不认识它，只知道良性和恶性肿瘤，那么就会将交界性肿瘤人为地归到良性或恶性肿瘤中去，出现“低诊”或“高诊”的错误。“低诊”就是把交界性肿瘤归为良性肿瘤范畴，手术后就认为万事大吉了，不管不问，结果几年后肿瘤复发、转移，一切都晚了。“高诊”就是把交界性肿瘤归为恶性肿瘤范畴，一听是恶性肿瘤，就大刀阔斧地切除器官，造成患者终身残疾，后悔不及。对待交界性肿瘤的正确方法是定期复查，及时发现、及时治疗。（3）人体常见的交界性肿瘤举例
子宫：
交界性平滑肌肿瘤、宫颈不典型增生、子宫内膜不典型增生。
卵巢：
交界性浆液性肿瘤、交界性黏液性肿瘤、交界性透明细胞肿瘤、交界性Brenner瘤、交界性子宫内膜样肿瘤。
软组织：
纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、巨细胞纤维母细胞瘤、丛状纤维组织细胞性肿瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、梭形细胞血管内皮瘤。
肺：
黏液瘤、细支气管肺泡腺瘤。
乳腺：
分叶状肿瘤、导管不典型增生。
胰腺：
黏液性囊性肿瘤、导管内乳头状黏液腺瘤、实性假乳头瘤。
脑：
血管外皮细胞瘤、不典型脑膜瘤。
其他：
腮腺混合瘤、前列腺不典型腺瘤样增生、淋巴组织不典型增生、肝脏不典型增生灶、胃不典型增生灶、胆囊腺瘤不典型增生、大肠腺瘤不典型增生。
可见，动态地认识人体每一种疾病的病变过程及其形态学改变，才是准确诊断的基础。第二章 乳腺病理的组织学要点
早期的人类历史里，乳房被神圣般崇拜。因为人类都是靠吸食母体乳汁长大的。从古代医师到19世纪的医学界对乳房的兴趣着重于两方面：一是哺乳，二是乳房疾病。人类直到19世纪末才对乳腺疾病有了充分认识。约翰霍普金斯大学的哈尔斯蒂特（William Halsted）医师发展出来的乳房切除根治疗法（radical mastectomy），成为美国乳腺癌手术的标准程序，包括切除病患的乳房、淋巴结、胸大肌，相连的韧带与肌腱也一并切除。追踪研究显示，采用哈氏乳腺癌根治疗法的病患，存活率显然高于其他乳腺癌手术。其后乳腺的病理才逐步发展起来。
如今，乳腺癌已经成为女性癌症的第一位（发病率和死亡率）。对于乳腺癌来说，发现得越早，存活率越高。也就是说，定期有效的检查，发现早期乳腺癌，才是解决乳腺癌致死的唯一可行之路，而任何确定早期癌的检查方法中只有病理形态是可靠的依据。面对着大量的乳腺标本（穿刺或活检），病理医生必须准确无误地将炎症性、良性、恶性等完全不同性质的病变告诉医生和病人。
乳腺病理是病理诊断中最常见的内容之一，不论医院大小、医生年资高低，日常工作中必须掌握乳腺病理诊断的基本内容，放心发出乳腺诊断报告（下班后可以安心回家），否则就难以顺利工作下去。
当基本掌握了乳腺病理要点，90%的乳腺病理诊断有把握发出报告后，仍然会遇到疑难的乳腺病理情况，尤其是基层医院的病理医生，通常病理科（室）仅一名病理医生，没有上级医师把关或找同行一起阅片。近几年虽然远程医疗在不断的普及开展，但基层病理科往往还没有装备相关的设备。因此，掌握乳腺病理还需从基本功训练开始，也就是从乳腺组织学入门。
欲知异常必先知正常，对于乳腺病理诊断来说同样需要强调的也就是在认识乳腺各种疾病的病理变化之前，必须先掌握乳腺正常组织学、把握疾病要点。乳腺病理诊断的入门钥匙就是乳腺的组织学。一、乳腺的胚胎发育
乳腺组织来源于胚胎时的表皮，先是表皮向真皮下陷，上皮脚向下延伸（图2-1），逐步发育成为多管泡状腺并不断成熟，这一过程称为乳腺的胚胎发生。图2-1 输乳管形成早期分支的纵切面
乳腺的本质是汗腺的变异，来源于胚胎腹面外胚层的原始表皮。在胚胎从第6周至胚龄第9月的发育过程中，其胸区乳腺始基的原始表皮增生成芽，向表皮下间叶内延伸，逐步演变为分叶的分支管道系统。
虽然，乳腺的来源与发育似乎是一个不大复杂的系统，但乳腺癌的类型却相当复杂。目前认为癌是一种干细胞疾病，乳腺癌的起源乃是表皮细胞，这就为正确理解乳腺癌形态复杂性与正常乳腺胚胎发生的相对单纯性之间的内在联系提供了研究和认识的新途径，有必要了解乳腺癌的组织本源及形态类型异质性的由来之间存在的内在关联。二、解剖要点
乳腺外观上的大小形状随年龄、乳房发育及经产情况而不同。乳腺皮肤的中央为乳头，表面有乳腺导管开口。正常有15～20支乳导管，开口于乳头，以放射状向乳腺深部走行，止于腺泡。
乳晕成盘状，位于乳头四周，大小随乳房发育及生产情况而异。乳晕区的皮肤厚度为1～5mm，比乳房其他部分的皮肤稍厚。
乳腺的皮肤随年龄增大而逐渐萎缩变薄，一般正常的皮肤厚度在0.5～1.5mm之间。
皮肤与皮下浅筋膜层之间为皮下脂肪层。在乳腺上半部的皮下脂肪层中，绝大多数能见到静脉血管存在。
整个乳腺实质被包裹在浅筋膜浅层和深层间。
乳腺组织埋藏在皮肤与胸大肌之间的脂肪组织中，乳腺与包绕的脂肪结合在一起称为乳腺脂肪体，也叫脂肪囊。纵切面看，表面是表皮和真皮，皮下脂肪内充满许多葡萄串状的乳腺组织，往下是胸肌（图2-2）。如果仔细触摸乳腺，就能感觉到那种葡萄串状的结构。图2-2 乳腺纵切面观三、组织学要点1.乳房是女性的性器官
首先需要把乳房看成女性的性器官来认识，而不是只关注乳腺的导管和小叶、增生与癌等主要病变。当你进行乳腺病理诊断的时候，你如果把它当作一个性器官来看待，许多病理组织学改变从女性特有的月经周期乳腺的形态变化来认识，思路就变得清晰明了，也就不是单纯的显微镜下的组织像。
当做乳腺包块穿刺的时候，触摸一个生育期妇女的乳腺，首先需要明确穿刺时病人是处于月经周期的哪一个时期，因为各个时期乳腺组织学上的表现是不一样的，做乳腺检查最适宜的时期是月经过后5～7天（图2-3），这时候激素对形态学的影响是最小的。图2-3 乳腺检查最适宜的时期2.乳腺组织学要点
从组织学角度，人体的汗腺、乳腺、唾液腺、耵聍腺这4个同源性的腺体，都是由大汗腺衍生而来，所以乳腺具有大汗腺的组织学特点。这4个腺体的病理组织学也有相似的表现。
乳腺组织学的多管泡状腺是由导管与小叶组成的。从开口部的输乳窦开始，向下是大导管、中导管、小导管以及小叶。从开口至小叶内的终末导管是逐级分支形成了乳腺树枝状分布，至今对于乳腺导管系统分级的级数从4级到18级不等。为了学习、实用和讨论方便，可以将之分为5级：Ⅰ级为大导管，Ⅱ级为中导管，Ⅲ级为小叶外小导管，Ⅳ级为小叶内小导管，Ⅴ级为终末导管（图2-4）。图2-4 乳腺组织学导管的V级划分
最表面是大导管的开口，位于乳头部位，最接近开口处有一个膨大的部分，叫输乳窦。输乳窦往下，直径大的叫大导管，再往下就是中导管、小导管。小导管分小叶内小导管和小叶外小导管，椭圆形的小圈就是一个小叶，小叶内有小导管的小叶内部分，以及和小导管延续的多个终末导管，也可称作腺泡。如果乳腺出现分泌，就是哺乳期，导管腔有乳汁分泌，就叫腺泡，静止期没有分泌就叫终末导管（图2-5）。图2-5 乳腺导管小叶结构示意图
输乳窦是复层鳞状上皮，和皮肤是一样的，大导管是双层柱状上皮，中导管是单层柱状，小导管不管是小叶内还是小叶外，都是单层立方上皮，终末导管也是单层立方上皮，这就从上皮类型上可以区分大、中、小导管。
小导管小叶内、小叶外以及终末导管都是单层立方，并且都有肌上皮，但小叶外小导管肌上皮外面有弹力纤维，而小叶内小导管没有弹力纤维，终末导管也有肌上皮，但终末导管是在小叶内。小叶内和小叶外小导管的区分关键是看它的间质，小叶内的间质是特化间质，其组织学形态表现是疏松、纤细、淡染，而小叶外的间质是致密红染的间质。看到小叶内的间质存在，也就说明小叶内结构是存在的，而且说明它可以随月经周期变化，所以小叶内间质强调是特化的间质，对雌激素、孕激素有反应，随着激素水平的高低而改变，而小叶外间质一般不受激素影响，这是乳腺组织学的要点。
正常乳腺导管和腺泡由两层细胞构成，即内层的腺上皮细胞和外层的肌上皮细胞（myoepithelial cells，MECs）。MECs位于腺上皮与基底膜之间，其胞质中富含肌纤维，具有收缩性。双层结构完整存在通常是乳腺良性病变的组织学标志，恶性病变则出现MECs的缺失或不完整，因此MECs存在与否成为乳腺良恶性疾病鉴别诊断的重要指标。
深入研究后发现，乳腺小导管有4种细胞组成（图2-6）：导管腔内被覆的腺上皮细胞（luminal epithelial cells），腺上皮外围绕的肌上皮细胞（myoepithelial cells），腺上皮之间散在的干细胞（stem cells）以及由干细胞向腺上皮和肌上皮分化过程中的中间细胞（也称为前身细胞，progenitor cells）。也就是说，乳腺导管的腺上皮与肌上皮细胞的更新是由干细胞和中间细胞的分裂和分化实现的。图2-6 小导管组成细胞示意图
免疫组化染色显示，腺上皮表达低分子角蛋白（CK7、8、18、19）。肌上皮表达与平滑肌相关的抗原与高分子角蛋白（S-100 protein，actin，calponin，smooth muscle myosin heavy chain，p63，and CD10，CK5/6、14、17）。中间细胞表达CK5与CK8。
乳头部组织学要点是可见大导管组织结构。
乳头纵切面，有几条大导管（图2-7），然后再延伸到乳腺里面小导管、终末导管等，右边是横切面，可以看到大导管有大大的空腔，如同天然的奶瓶吸口。图2-7 乳头纵切面见几个大导管轮廓
乳头的组织切片上表面有很多皱褶，呈窗花样，表皮下方有一些大导管（图2-8）。乳头表面输乳管有角质填充。图2-8 乳头的纵切面见散在大导管
输乳管的开口处可见角质栓（图2-9），这个物理屏障可以防止细菌进入非泌乳女性的导管。图2-9 放大倍数后的输乳管开口及角质栓
大导管是由双层上皮被覆，在乳腺组织里，看到双层柱状就知道是大导管（图2-10，图2-11）。图2-10 大导管上皮呈双层柱状，拐弯处可呈现多层次（低倍、中倍）图2-11 大导管上皮为双层柱状（高倍）
乳腺组织学的重要内容是终末导管－小叶单位（terminal duct lobular unit，TDLU）在乳腺组织全标本包埋切片上看到的一串串葡萄样就是终末导管－小叶单位（图2-12～图2-14）。图2-12 正常乳房全标本包埋
续图图2-13 图2-12的放大，显示TDLU的结构图2-14 TDLU终末导管小叶单位D 导管（dust）；ETD 小叶外终末导管（extralobar terminal duct）；ITD 终末导管小叶内部分（intralobar terminal duct）；DTL小导管单位也叫终末导管（ductules）；L小叶（lobule）
在组织切片上可见最外围是脂肪，中间的胶原纤维组织中散在分布乳腺小叶结构（图2-15）。图2-15 乳腺的低倍镜下形态，呈单个小叶状，清晰可见
将局部放大看，纤维组织中的小导管组成小叶（图2-16）。图左侧可见乳导管，右侧可见乳腺小叶，它们之间是胶原基质，不定量的脂肪组织分布于这些结构之间。图2-16 正常女性乳腺显微结构
小叶里面的间质，疏松纤细淡染，小叶外的间质染色红的粗的致密的纤维，明显的不一样，所以只要看到有疏松纤细淡染地方就是小叶（图2-17，图2-18）。图2-17 从导管到小叶导管再到终末导管的结构图2-18 放大显示从导管到小叶导管再到终末导管的结构
小叶内的间质之所以称之为特化的间质，是因为间质中的细胞具有激素受体，与导管上皮一样也随着月经周期发生着相应的变化（图2-19，图2-20）。图2-19 低倍镜显示几个小叶结构，根据特化间质来区分图2-20 高倍镜示终末导管和特化间质，中间有腔的地方被覆的是单层立方上皮，在立方上皮外面有不连续的，胞质透亮的肌上皮
在投射电子显微镜下，乳腺小导管的被覆上皮和肌上皮显示的更为清楚（图2-21，图2-22）。图2-21 肌上皮电镜图图2-22 肌上皮的电镜图
电镜示中间有腔，腔内颜色深的是分泌物，还有一些绒毛状突起，是单层立方上皮，外周两个梭形核为肌上皮细胞。
电镜上看肌上皮，A标记的核就是肌上皮细胞核，位于立方上皮的外面，周围有一些肌膜样物质，形成肌膜包绕乳腺终末导管和小导管。还可以用组织化学的方法显示小导管周围的肌膜样物质（图2-23）。所以判断乳腺小叶导管和终末导管是不是完好有很多办法，电镜可以，PAS也可以，电镜现在已经很少有人做了。图2-23 PAS染色显示上皮导管外周肌膜样物质，包绕终末导管和小导管
肌上皮对于乳汁的分泌至关紧要。橘红色的是肌上皮，灰蓝色中间是腺腔（lumen），分泌的乳汁（黄色）通过肌上皮收缩分泌到小导管，然后汇集到乳头的大导管里。肌上皮不收缩的时候，小叶里面是鼓鼓的，内含乳汁，肌上皮收缩，腺泡内的乳汁排出（图2-24）。
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