作者：向光大
出版社：人民卫生出版社
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临床甲状腺病学试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
临床甲状腺病学/向光大主编．—北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-16379-8
Ⅰ．①临… Ⅱ．①向… Ⅲ．①甲状腺疾病-诊疗 Ⅳ．①R581
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主 编：向光大
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向光大，广州军区武汉总医院内分泌科主任，教授，主任医师，医学博士，硕士生导师。毕业于中南大学湘雅医学院，2010—2011年在美国得克萨斯大学留学。担任中华医学会内分泌学分会委员，中华医学会性腺组副组长，全军内分泌专业常委，广州军区内分泌专业主任委员、湖北省医学会内分泌专业副主任委员，湖北省医学会糖尿病专业常委，武汉医学会内分泌专业副主任委员。同时担任中华糖尿病杂志、中国糖尿病杂志和临床内科杂志及中华医学遗传学杂志编委。此外，还担任Clin Endocrinology，DiabeticMed，Metabolism等国外期刊的特约审稿专家。先后发表学术论文150多篇，其中以第一作者在Diabetes、Diabetes Care、Diabetologia、J Clin Endocrinol Metab、European J of Endocrinology、Metabolism等国外刊物上发表SCI学术论文25篇。以第一完成人获得湖北省科技进步一等奖2项，军队医疗成果二等奖2项。前 言
甲状腺疾病是内分泌领域的重要疾病，与糖尿病一样，是威胁人类身心健康的重大疾病，它可影响人体每一个器官、系统的功能，特别是对心血管系统。甚至有学者提出了“当甲状腺诉说时，心脏在聆听（When the thyroid speaks，the heart listens）”的名言。
随着市场经济的发展、社会竞争的加剧、生活节奏的加快、生态环境的变迁等，甲状腺疾病的发病率呈逐年增高趋势。最近，美国4.6万人的普查中发现，约11%的人存在未被诊断的各种甲状腺功能紊乱。作为内分泌医务工作者，必须要面对和重视甲状腺疾病，加强防治已刻不容缓。
本书立足于国内外甲状腺疾病最新研究进展，同时紧密结合临床，旨在提高当前甲状腺疾病诊断、鉴别诊断、治疗和预防能力及水平。
本书共10章，全面系统阐述了甲状腺（甲状旁腺）疾病的病因、病理、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预防。
本书重点探讨了4个主题。第一，全方位、多角度归纳总结了近10年国内外所进行的大量甲状腺基础研究及进展，如中枢神经系统局部脱碘酶活性及甲状腺激素的调控、甲状腺激素的非经典核受体调控途径等，使读者了解甲状腺的奥秘。第二，从人口素质角度重点讨论了胎儿、新生儿甲减的筛查、组织胚胎学变化、预防和治疗，儿童甲减的早期诊断及治疗。希望从事甲状腺及相关专业人员重视该领域的特殊性和重要性，为提高我国人口素质起到开卷有益的作用。第三，帮助解决临床甲状腺结节诊治这一棘手问题，如对毒性甲状腺结节、非毒性甲状腺结节、甲状腺癌等的诊断、鉴别诊断、治疗、随访的前沿信息进行总结和探讨，相信能对提高甲状腺结节确诊率以及甲状腺癌生存率提供帮助。第四，用专门章节介绍特殊类型的甲状腺疾病，如hCG相关性甲状腺功能亢进症、甲状腺激素抵抗等，并荟萃了目前国内外在其发病机制方面的最新研究进展，以帮助临床鉴别诊断和有效治疗。
总之，我们在编写本书时，既荟萃国内外前沿信息，又结合多年临床和科研经验，力求做到先进性、科学性和实用性的完美结合。即便如此，由于主编和编者的学识水平所限，加上面临的资料信息量太大，对新观点、新理论的归纳总结有不成熟之处，种种不足和错误之处难免，诚望同仁专家和学者批评指正。向光大2013年3月1日第一章 正常甲状腺轴
与其他内分泌腺体相比，人类对甲状腺的研究有很长的历史。研究对象不仅包括有脊椎动物，还包括原索动物（如文昌鱼）和海鞘类（如海鞘）。人类和大多数有脊椎动物的甲状腺位于喉下部和气管上部的前面，但是种族之间却存在着显著的形态学差异。
甲状腺主要功能是产生和储存甲状腺激素，在机体生长、分化、产热等方面具有重要的调节作用。甲状腺激素分泌由垂体释放的促甲状腺激素（TSH）和下丘脑释放的促甲状腺激素释放激素（TRH）及其他因素共同调节。下丘脑、垂体与甲状腺构成调节轴，共同调节甲状腺的功能（图1-0-1）。图1-0-1 下丘脑-垂体-甲状腺轴第一节 甲状腺的解剖与组织胚胎学【甲状腺的解剖与组织学】
甲状腺与腺垂体、甲状旁腺和胸腺相似，胚胎期由咽腔的憩室发展而来。甲状腺起源于舌底部，之后憩室向下迁移到气管中线，并在前端分成两叶，迁移过程最终形成甲状舌管，此管于胚胎期第六周开始退化，如出生时甲状舌管未闭锁，则沿该管可以形成副甲状腺、锥状叶、囊肿或瘘管，这些称为甲状舌骨囊肿。
甲状腺由两个接近梨形的侧叶组成，它们分别邻接于气管两边，之间由峡部连接。甲状腺是机体最大的内分泌腺体，出生时重2g，成年时重15g。大约50%的人还会出现第三叶，叫锥体叶，位于峡部向上偏左部位（图1-1-1）。而闪烁照相图像和超声成像技术不能准确发现锥体叶，因此进行甲状腺切除术时，应该小心检查颈部区域，避免形成锥体叶的残留。
甲状腺血流供应丰富，约5ml/（g•min），血液来自上方的、下方的和底部的甲状腺动脉。种族之间和个体之间，动脉的解剖学关系存[1]在明显变异。Graves病或其他甲状腺功能亢进症患者，甲状腺血流显著增加，触摸甲状腺时会感觉明显的震颤。而甲状腺血流通过上方、中、下三组静脉流出甲状腺，其淋巴液通过颈部淋巴液回流，这些静脉与淋巴液回流途径与甲状腺癌转移途径密切相关。图1-1-1 正常甲状腺位置
甲状腺切除术中，外科医生容易损害两个与甲状腺关系密切的结构——甲状旁腺与喉返神经。人类通常有四个甲状旁腺，位于甲状腺背面，但是它们的位置个体差异较大，在进行甲状腺手术的时候，要细心检查甲状腺手术区域，避免损害甲状旁腺。喉返神经是迷走神经的分支，调节喉部运动与感觉。喉返神经走向较迂曲，先下降到喉部，然后上升至甲状腺背面，行走于气管和食管之间。左侧喉返神经绕主动脉弓下方，沿气管、食管间沟上行，右侧喉返神经从右锁骨下动脉前方由右迷走神经分出向下，绕右锁骨下动脉，然后沿气管、食管间沟上行。因此在甲状腺手术术中容易损害喉返神经，引起发声困难和咳嗽无力。
在甲状腺手术中，喉上神经的损伤也不少见，喉上神经损伤引起的功能受损往往不明显，因为喉上神经主要控制声调的精细调节，不容易被发现。1935年歌剧家Galli-Curci因多结节甲状腺肿进行甲状腺切除术后发现声音明显不能达到高音调，后来证实是喉上神经受损所[2]致。
甲状腺跟邻近组织之间较宽松，尤其在甲状腺的背面和下面，因此当发生甲状腺肿大时候，会向背面和下面扩展，甚至到达胸骨下。甲状腺外有纤维囊包裹，伸入腺体组织，将甲状腺分成大小不等的小叶。每一个小叶约由30个滤泡组成，构成了甲状腺的功能单位。成人甲状腺大概有300万个甲状腺滤泡，每个滤泡像西瓜一样，深部红色部分是胶质，而青绿部分是滤泡上皮细胞。滤泡外层为排列整齐的单层滤泡上皮细胞，滤泡大小随着甲状腺功能状态而变化。当甲状腺功能低下时，滤泡上皮细胞变矮，呈扁平状，而胶状液体增加；甲状腺功能旺盛时，细胞变高，呈柱状，可见细胞分裂象，滤泡内胶状液体变少（图1-1-2）。甲状腺滤泡细胞存在两极——它们的顶部面向[3]装满胶质的细胞腔侧，而底部面向滤泡间部分。甲状腺滤泡的活动经TSH而激活，同时也受促甲状腺激素类似结构的影响，如促甲状腺激素受体（TSHR）的抗体，Graves病患者中往往可发现此抗体。图1-1-2 甲状腺滤泡结构-
滤泡细胞间存在着有孔毛细血管、胶原蛋白和淋巴细胞，碘（I）通过甲状腺滤泡细胞底外侧膜的钠碘同向转运体（sodium-iodide [4]symporter，NIS）进入细胞之后，碘被运送到甲状腺滤泡细胞顶膜与滤泡腔的交界处，在HO存在条件下，甲状腺过氧化物酶（TPO）22-催化I迅速被氧化为“活化碘”，同样在TPO催化下，活化碘迅即与甲状腺球蛋白（TG）中酪氨酸残基反应，瞬间即可取代其苯环结构，TG的这个作用叫TG碘化。TG是甲状腺含量最高的蛋白，大概占甲状腺重量的20%。当机体需要甲状腺激素的时候，甲状腺滤泡上皮细胞伸出伪足，突入空泡，以胞饮的方式将碘化的TG重新吸收入胞质内，经水解后，释放T和部分T到血液中。43
甲状腺这种具有一定存蓄能力的滤泡结构，是唯一一个将激素存储在胞外的提供激素的内分泌腺体，这种结构可能与碘来源不确定性和碘利用重要性密切相关。碘不仅是甲状腺激素的重要组成部分，同时在机体生命过程中起主要作用，从机体生长到大脑发育和热量调节中都发挥着重要的作用。
除甲状腺滤泡上皮细胞外，甲状腺组织还包含滤泡旁细胞（C细胞）。C细胞是一种神经内分泌细胞，由第四咽部囊的后鳃体发展而来，只占甲状腺组织细胞总数的0.1%，传统的苏木紫染色很难将其区分，它们或单独存在或集合成群，位于滤泡细胞间。C细胞比甲状腺细胞大，具有粒状的细胞质，往往需要采用免疫沉淀法来检测降钙素（PTH）鉴别它们。降钙素由C细胞产生，由32个氨基酸残基组成，通过抑制破骨细胞活性，减少骨重吸收和降低骨钙动员，降低血钙水平。此外，C细胞同时释放许多其他细胞因子，如降钙素相关肽（PTHrp）、生长抑素和其他肽类物质。近年来发现，C细胞亦表达TRH，提示C细胞在甲状腺激素分泌的稳定上可能扮演着一个重要角[5]色。【甲状腺的发育】
滤泡细胞和C细胞来自不同的胚胎结构。滤泡细胞起源于甲状腺原基（thyroid anlage），也就是原咽（primitive pharynx）的小部分内胚层细胞。C细胞起源于从第四咽囊 （pharyngeal pouch）出芽暂时性的胚胎结构——后鳃体（ultimobranchial body，UBB）。胚胎发育过程中，甲状腺原基和后鳃体从原位逐渐迁出，然后融合成最终的甲状腺。
甲状腺的器官形成和滤泡细胞、C细胞的分化过程目前尚未完全清楚。人类甲状腺发育起源于妊娠第3周，结束于妊娠第10周，关于甲状腺器官形成的研究比较少。在大鼠动脉模型，甲状腺的形态学与分化过程被广泛研究，大鼠甲状腺从胚胎期8～8.5天开始发育，到胚胎期17.5～18天发育完成。
本节主要通过对大鼠甲状腺模型的研究，叙述甲状腺发育相关基因及其调控机制。从大鼠甲状腺胚胎形成的相关研究可以扩展到对人类甲状腺发育的认识，因为所有哺乳类动物遵从着相似的发育过程。（一）甲状腺大体形态学发育
哺乳类动物原肠胚形成末，内胚层种系转化为原始肠管。此后，在信号分子和特殊转录因子作用下，原始肠管开始沿着它的前后轴发育。随着发育过程进展，它的不同区域经历不同的发育过程，最终产[6,7]生不同器官的原基，其中就包括甲状腺。
甲状腺原基是甲状腺形成的区域，在大鼠胚胎期8～8.5天开始明[8]显生长，在原咽腹侧壁的内胚层上皮的中间部增厚。到胚胎期9天，从咽部所在的层外翻，同时与主动脉囊密切接触，之后入侵到周围的间充质。1天之后，甲状腺芽发育成叶状结构，尾部进行迁移，叶之间以暂时、狭窄的、 内胚层内衬的管道——甲状舌管来连接。在胚胎期11.5天，甲状舌管消失，甲状腺原基失去与咽（pharynx）层的联系。在甲状腺形态形成早期，因为甲状腺原基细胞是低增殖的，所以甲状腺原基的生长不受原始的甲状腺原基细胞的增殖影响。而其他[9]来自咽部内胚层细胞聚集到发育中的甲状腺，导致甲状腺芽的膨大。
胚胎期12～12.5天，甲状腺芽继续向下迁移和开始膨大。在这个时期，甲状腺原基的细胞增殖活跃。胚胎期13～14天，发育中的甲状腺到达最后的气管前的位置，另外，后鳃体已经从第四咽囊迁出，两者结合在一起。胚胎期15～16天，没有发育成熟的两个侧叶膨胀，之后形成甲状腺最后的形状；在胚胎期17～18天，甲状腺体积增大和它的实质分成很多小滤泡，同时周围被血管网络包裹，TG进入它们的滤泡腔。[10]
人类的甲状腺形态形成过程与大鼠相类似。在妊娠第3周，咽部增厚，可以明显观察到甲状腺原基。到第4周，可观察到迁移中的甲状腺原基，通过甲状舌管与咽部相连接。几天后，发育中的甲状腺失去与咽部的联系，并成为二裂片状的器官，在第七周与后鳃体结合，到达气管前的最终位置。甲状腺滤泡组织在10～12周发育完成。人类甲状腺继续生长，直到出生时候才停止；另外，下丘脑-垂体-甲状腺轴在妊娠中期对甲状腺的发育发挥作用，而鼠的下丘脑-垂体-甲状腺轴只在出生后发挥作用。（二）甲状腺滤泡细胞的分化
1.起源与分化成熟
如上所述，成年哺乳类动物甲状腺是由两种不同的胚胎组织集聚而成——甲状腺原基和后鳃体。这种双来源反映在甲状腺不同的细胞组成。滤泡细胞是来自甲状腺原基的内胚层细胞，而C细胞来源于已经迁移到后鳃体的神经嵴细胞。不同内分泌细胞谱系同样能在鸟类和鱼类中被发现，同样分泌TH和降钙素的细胞可来自不同的腺体细胞。对雏鸡-鹌鹑嵌合体进行研究发现鸟类的C细胞前体来源于移居到[11]后鳃体的神经嵴细胞；此外，对斑马鱼的甲状腺细胞谱系研究得[12]知其所有的滤泡细胞来源于甲状腺原基的内胚层细胞。大鼠C细胞的外胚叶来源受到质疑，这些细胞可能来自第四咽囊的内胚层上皮细胞。虽然已经明确表明滤泡细胞来源于甲状腺原基，但是一些证据表明后鳃体上皮细胞是滤泡细胞的起源。例如，在后鳃体不能与甲状腺芽结合的突变鼠类模型，甲状腺的大小好像比所期待的（因为只有C细胞缺失）更小，提示后鳃体可能也产生相当数量的滤泡细胞[13,14]。
甲状腺原基发育后，甲状腺滤泡细胞开始分化成熟，这个过程叫做甲状腺成熟，是前肠(foregut)定向分化成熟的结果。诱导甲状腺分化成熟的基因目前尚不很清楚，成熟的大鼠模型对于研究这个过程无任何帮助，因为这种前肠定向分化(foregut patterning) 有关的基因失活会导致这个时期胚胎死亡，从而失去了后续的甲状腺成熟过程，因此不能根据大鼠模型进行研究。然而，对其他动物模型相关研究有助于对甲状腺早期的发育研究。
斑马鱼甲状腺的形态与大鼠或人类不同，但是鱼和哺乳类动物的[15]滤泡细胞分化的分子机制可能相同。推测与前肠定向分化成熟有关的H蛋白，如Gata、Fgf、Sox家族成员Nodal有关，它们聚集有助于甲状腺原基的形成。甲状腺芽分化需要Nodal信号下游的两种转录因子Bon和Gata 5, 有研究表明当它们其中一种缺失时，在其个体中[16]就不能检测到分化后的甲状腺细胞。
间叶组织或邻近心肌的中胚层或邻近主动脉囊的上皮内层来源的短程信号，对于未分化的内胚层细胞在甲状腺分化成熟具有特殊作用。来自心脏的中胚层信号与内胚层器官的发育密切相关，如肝脏和肺脏。有研究表明前肠缺陷可以继发于受损的心脏发育。在大鼠，甲状腺芽在原咽，靠近心脏中胚层的位置形成，斑马鱼同样也出现这种[17]邻近关系。对斑马鱼的甲状腺相关研究中得知心肌中胚层表达的转录因子han是甲状腺发育所必需的。这一发现提示了心脏发育在甲状腺分化成熟中的重要作用。如DiGeorge综合征，是以先天性心脏病和先天性甲状腺功能减退症为特征的。此外，心脏畸形新生儿往往[18]伴有甲状腺不发育。
2.甲状腺细胞分化的早期事件
大鼠胚胎期8.5天和人类胚胎期32天，甲状腺原基上出现的内胚层细胞，被认为是滤泡细胞前体。滤泡细胞前体的分子标志是4个转[19]录分子的共表达——Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8和Foxe1，这4个转录分子将滤泡细胞前体从原咽中的其他细胞分离出来。值得注意的是以上每一种转录因子在其他组织中都有表达，但是4种转录因子共同表达是分化的甲状腺滤泡细胞和前体的特异性标志。它们的表达只有在滤泡细胞转化后才下调。对动物模型与甲状腺不育的患者进行研究发现这些转录因子与甲状腺的发育密切相关。缺乏Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8和Foxe1，虽然甲状腺芽能够形成，但是甲状腺最终的形态是严重受损的。Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8对于滤泡细胞前体的生存起重要作用，同时Foxe1的缺失导致甲状腺原基消失或存在于异常的舌下位置。大量证据表明这些转录因子在腺体器官形成中发挥着独特的作用，在发育中的甲状腺证实Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8和Foxe1之间存在复杂的作用网络，每一个转录因子调控着其他因子的固定性表达。此外，有研究发现Foxe1需要Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8才能起作用，提示Foxe1是在上述转录因子组成的复杂网络的下游。这些发现与对人类甲状腺发育研究中的结果相一致。在人类，滤泡细胞前体的Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8在胚胎期32天出现，而胚胎[20]期33天出现Foxe1。[9]
短暂分化之后，甲状腺原基开始迁移到舌下部位。原基从肠管出芽并转运是内胚层来源的器官发展过程。甲状腺的发育与前体的迁[21]移密切相关。Foxe1在TFC前体的活化迁移中起关键作用，因为只有这种转录因子出现后，甲状腺芽才出现细胞移动。Foxe1可能是控制迁移的关键分子。细胞迁移在胚胎发生过程中导致很多重要事件发生，如原肠胚形成、神经嵴细胞移动和心脏形成等。在这些例子中，迁移过程中的细胞发生一种叫上皮-间质转型(epithelial-mesenchymal [22]transition，EMT)现象。这些细胞失去上皮的表型，表现为E-cadherin的表达下调，同时获得间质特征，如N-钙粘连蛋白的表达增加。然而，值得注意的是，在甲状腺滤泡细胞前体迁移中没有出现EMT现象。滤泡细胞前体在整个迁移过程中维持上皮表型且从未获得[23]间质特性。
3.甲状腺细胞分化的晚期事件
从大鼠胚胎期14天和人类胚胎期7周开始，就开始了甲状腺发育的后期阶段。这个阶段在大鼠出生时和大概人类胚胎期10周完成。在这个阶段，甲状腺膨胀及获得它最终的形态，两个分叶以峡部相连接。此外，滤泡细胞前体细胞完成了分化，成为有功能的滤泡细胞。这些过程在甲状腺原基到达咽下之后开始进行。在大鼠和人类发现异位组织的甲状腺滤泡细胞，可分泌甲状腺激素，这表明甲状腺发育位置对于甲状腺滤泡细胞前体的分化不是必需的。
导致甲状腺两个分叶形成的分子机制目前仍不很清楚。在剥夺Sonic hedgehog(Shh)基因（胚胎发育中一个关键的调节因子）的大鼠，失去正常的血管结构，发育中的甲状腺横向位于气管，同时呈现[24]为简单的中线组织（midline tissue）。造成以上变化的原因可能是受损的甲状腺形态继发于Sonic hedgehog(Shh)基因依赖性的正常的血管结构。这种猜测在Tbx缺失的胚胎研究中得到证实，它同样表现出受损的甲状腺小叶结构。在这些突变的胚胎中，作为尾咽弓动脉（caudal pharyngeal arch arteries truncus arteriosus）缺失的结果，甲状腺原基被间充质围绕，同时失去跟血管的关联。值得注意的是，Shh和Tbx基因表达在发育中的甲状腺周围，但在甲状腺自身从来没被检测到。因此甲状腺的小叶形成是一个非甲状腺细胞自主的过程，主要依赖于靠近甲状腺组织的邻近组织的信号调控。这个猜测符合一些与甲状腺形态学受损有关的疾病，如DiGeoge综合征和动脉干（truncus arteriosus）综合征，二者以先天性心脏及大量血管异位为
[25]特征。
甲状腺滤泡细胞功能分化完成是以合成甲状腺激素作为标志，而甲状腺激素的合成是通过一系列分化程序和大量基因表达来协调完成的，包括TG、TSHR、TPO、NIS、NADPH、oxidase(Duox)和PDS基因的表达。这些基因虽然不是同时被激活，但是遵循着一系列程序。大鼠胚胎期14天产生的TG和Thsr，人类7周产生的TG和Thsr作为开端。TPO和NIS是TG碘化过程中的关键酶，接着TG和Thsr表达。而TPO和NIS表达较晚的机制可能是TPO和NIS的表达依靠TSH结合它的受体启动信号通路，也就是需要Thsr基因的产物。Oxidase(Duox)在胚胎期15.5天消失，但是它的表达不依赖TSH-Tshr信号通路。甲状腺激素在大鼠胚胎期16.5天出现，而在人类胚胎期3周出现。
甲状腺器官形成的最后时期，大鼠胚胎期17～18天，由于滤泡细胞高度增殖，甲状腺膨胀。同时，TG积聚在小滤泡腔，其外周被血管网所包裹。在人类，滤泡组织在妊娠10～11周的甲状腺中较明显，此后甲状腺继续生长，直到出生。
出生之后，甲状腺继续生长。在人类和大鼠，TSH-Thsr信号控制成年甲状腺的生长。但是控制胎儿甲状腺滤泡细胞生长的机制目前[26]尚不完全清楚。（三）分子遗传学
在20世纪90年代早期，第一次证实两个转录因子Titf1/Nkx2-1和Pax8的表达局限在发育中的甲状腺和其他组织。这个发现开启了甲状腺的分子遗传学研究。随后，很多与甲状腺形态学有关的基因被发现。
1.Hhex基因[27]
Hhex基因位于大鼠常染色体19，人类染色体10q23.32。Hhex基因编码一个包含一个同源结构域的270个氨基酸残基的转录因子。大鼠发育早期，Hhex在完整的内胚层能被检测到。在晚期，它能在血管岛、发育中的血管和心脏组织和来自前肠上皮的几个器官原基，包括甲状腺原基中表达。
对缺失Hhex基因的大鼠研究发现，Hhex在肝脏、前脑、心脏和甲状腺的形态形成过程中起重要作用。在这些突变的胚胎中，TFC前体直到胚胎期9天才表达Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8。然而，过了一天，发育中的甲状腺表现为发育不全的甲状腺芽，由一些不表达Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8和Foxe1 mRNA的细胞组成，随后TFCs前体消失。因此，Hhex保证了TFCs前体的存活和其他甲状腺特异性转录因子的表达。目前为止，在人类尚未发现与Hhex基因突变的相关性疾病。
2.Titf1/Nkx2-1
Titf1/Nkx2-1曾被称为TTF-1，作为甲状腺转录因子-1，或者甲状腺特异性增强子结合蛋白（T/EBP）起作用。它是一个包含属于Nkx-2家族转录因子的同源结构域(homeodomain)。大鼠Titf1/ Nkx2-1基因位于常染色体12，人类蛋白质直系同源性Titf1/Nkx2-1基因位于[28]常染色体14q13。已证实多种转录物能编码Titf1/Nkx2-1，而含碱基2.3kb和2.5kb是最主要的转录物，它们各自编码含401和371个氨基酸[29]的蛋白质。而数量最多的是含氨基酸较少的形式，且其几个氨基酸残基位点能被磷酸化。正如其他转录因子一样，它的磷酸化可能是一种调节其结合和激活作用的机制。它的磷酸化丝氨酸残基位点被丙氨酸残基取代的突变大鼠证实存有甲状腺和肺分化障碍，因此证实Titf1/Nkx2-1在翻译后具有相关的调节作用。
在鼠胚胎，Titf1/Nkx2-1在甲状腺原基和发育中的器官(如肺和大脑上皮)表达。Titf1/Nkx2-1在发育中的间脑某些区域表达，如下丘脑区域和垂体漏斗，而神经垂体就是从上述地方发育而来。在发育中的甲状腺，Titf1/Nkx2-1在TCF前体、C细胞和能与甲状腺原基结合形成最后甲状腺形态的后鳃体的表皮细胞表达。在成人甲状腺，Titf1/Nkx2-1在滤泡细胞和C细胞持续表达。人类Titf1/Nkx2-1表达模式与鼠没什么差异，但人类Titf1/Nkx2-1不在后鳃体发展而来的第四咽囊表[30]达。
通过同源重组技术可以得到相应基因断裂的鼠模型，以此作为工具，Titf1/Nkx2-1功能得到广泛研究。缺乏Titf1/Nkx2-1鼠出生后不久-/-就会死亡，所以只能通过胚胎期来进行研究。Titf1/Nkx2-1不能正常表达Titf1/Nkx2-1，表现为很多重要的机体组织不能正常发育，提示Titf1/Nkx2-1在甲状腺、肺和大脑正常发育中起重要作用。直到胚胎期9天为止，甲状腺基的发育不受Titf1/Nkx2-1缺失的影响；到胚胎期10天，Titf1/ Nkx2-1突变型的鼠甲状腺表现发育不全，同时TFC前体减少且Hhex、Titf1/Nkx2-1、Pax8和Foxe1表达减少。到胚胎期11天，甲状腺芽可能发生凋亡而消失。产生降钙素的细胞和后鳃体表皮细胞有着跟滤泡细胞相同的结局；虽然后鳃体能形成，但是到胚胎期12天衰退。因此，Titf1/Nkx2-1不是形成甲状腺的特异细胞类型所必需的，但是如果没有它的作用，甲状腺滤泡细胞和甲状腺滤泡旁细胞都正常形成。这就是在缺乏Titf1/Nkx2-1表达的新生儿没有基础的甲状腺结构的原因。同样，Titf1/Nkx2-1对于肺脏分化成熟不是必需的，因为肺脏芽，同时包括肺叶支气管在Titf1/Nkx2-1缺失的胚胎仍可见到。然而，支气管分支的过程在胚胎期12.5天开始，但是这个过程是受损的，结果导致肺脏发育成扩张的囊状结构，失去了正常的肺实质结构。在缺失Titf1/Nkx2-1的胚胎除了导致上述肺的改变外，还会引起支气管发育的特殊改变——软骨环数量减少和食管与气道结[31]构不能分开。
3.Foxe1基因
大鼠胚胎广泛表达Foxe1。它在甲状腺基、原咽的内胚层外层和咽弓和拉特克囊广泛表达。Foxe1在甲状腺芽被Pax8轻微调节，在咽细胞被Shh轻微调节。
依靠同源重组技术产生的Foxe1缺失的鼠模型为研究Foxe1在体内的重要作用提供了有效的工具。在这种突变类型的鼠，在胚胎期8.5天，虽然甲状腺基能特异性地分化出来，但它仍然保留在咽头的位置。在胚胎期11～11.5天，正常的甲状腺基与主动脉弓相靠近。在同一时期，Foxe1缺失导致迁移障碍，甲状腺靠近咽部以一团细胞形式出现。这种表现在胚胎期15.5天变得更明显，甲状腺发育不全表现为异位于舌下部位，或者甲状腺芽自身的缺失。提示Foxe1不仅跟滤泡细胞前体移动有关，还跟滤泡细胞存活密切相关。
人类首例Foxe1基因突变引起的疾病在两个同胞患者上首次报道，他们以先天性甲状腺功能减退症相关综合征为特征，包括甲状腺功能缺失、腭裂、双侧后鼻孔闭锁和尖头状头发（spiky hair），这种[32]表型与Foxe1缺失的大鼠相类似。之后，不同类型的Foxe1基因突变病例有所报道，表现为甲状腺功能缺失和较轻的甲状腺外症状。近年来，引起1/3 Foxe1功能丧失的突变类型被报道，患者是一个小孩，表现为甲状腺外症状（腭裂、双侧后鼻孔闭锁和尖头状头发）合[33]并先天性甲状腺功能减退，但是没有出现甲状腺功能缺失。实际上，该患者表现出正常位置的甲状腺组织。患者Foxe1基因突变引起[34]的多种临床表现可能是Foxe1功能缺失引起的不同效应的结果。
4.TSH受体基因[35]
TSH受体(TSHR)是糖蛋白激素受体家族成员。TSHR基因位于[36]大鼠常染色体12和人类常染色体14q31。TSHR基因由10个外显子构成，编码在甲状腺滤泡细胞底外侧膜上由765个氨基酸组成的蛋白[37]质。大鼠胚胎期14到14.5天，能在滤泡细胞前体检测到TSHR 。在晚一些时候，TSHR表达增加和在成年中持续表达。同源重组技术产-/-生的TSHR基因缺失的鼠（TSHR）或者TSHR突变而自主形成的hyt/hyt[38,39]TSHR基因无功能鼠（TSHR），有助于对鼠胚胎期TSH/TSHR信号通路进行研究。胚胎期16天的鼠剥脱TSH/TSHR信号通路作用，没有表现出明显的腺体形态学的缺陷，还能表现出正常腺体大小和正常的滤泡结构。然而，TPO和NIS在滤泡细胞检测不了，这一发现证实TSH通路对于甲状腺的分化起重要作用。值得注意的是虽然TSH/TSHR信号通路在胚胎期15天被激活，但是当胎儿甲状腺开始膨胀的时候，TSH/ TSHR信号通路与甲状腺的生长无明显相关。这与TSH/TSHR信号通路在滤泡细胞的分化作用上完全相反，在滤泡细胞-/-上TSH/TSHR信号通路介导cAMP调节甲状腺的生长。TSHR与hyt/hytTSHR鼠虽然在出生时候，甲状腺形态可能是正常的，但在成年的时候甲状腺表现出严重的发育不全。然而，TSH/TSHR信号通路在人类与大鼠的作用是不同的，胎儿期人类甲状腺的发育需要TSH/TSHR信号通路的作用。
TSHR基因突变引起的TSHR功能丧失表现为血清高水平TSH，[40]形态正常或者发育不全的甲状腺和变化水平的甲状腺激素。TSHR[41]基因的突变已经在很多个体中发现。带有单杂合子功能丧失的TSHR基因个体表现出甲状腺功能正常，即使他们表现出临界高TSH血症。伴有纯合子或者多重杂合子TSHR基因的突变会引起明显的临床表现型，且会以常染色体隐性遗传来传递，这种患者临床表现多种多样，从正常形态的甲状腺伴高TSH血症到发育不全的甲状腺及严重[42]的甲状腺功能减退症表现。突变TSHR基因所造成的不同TSHR功能是导致不同临床表型的重要原因。
过去数十年，在很多研究群体的努力下，与甲状腺发育有关的很多机制已经得到阐明，然而甲状腺发育的很多主要步骤及机制目前尚未完全清楚，仍需要进一步研究证实。（王浩华）参考文献
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甲状腺激素（thyroxine，T）是甲状腺产生的激素之一（图41-2-1），它含4个碘原子，脱碘产生活性激素三碘甲状腺原氨酸（T）3或无活性激素rT。3【甲状腺激素的合成】甲状腺素（四碘甲腺原氨酸，T）4三碘甲腺原氨酸（T）3图1-2-1 甲状腺激素的结构
甲状腺激素的合成需要正常的甲状腺功能，包括正常的摄碘能力和一系列可调控的生物化学过程。在甲状腺基底外侧部，通过钠碘同-++向转运体（NIS），I被转运到甲状腺滤泡细胞。NIS依靠由Na-K--ATPase产生的电化学梯度来发挥作用。继而I被运送到甲状腺滤泡细--胞顶膜与滤泡腔的交界处。与I摄入机制相比，I输出的机制至今仍--不是很清楚。但是，I的输出必须依靠Pendrin蛋白的作用。I被运送到甲状腺滤泡细胞顶膜与滤泡腔的交界处，被膜上的甲状腺过氧化物-酶（TPO）氧化。而I的氧化需要HO，而成熟因子DUOXA2激活双22氧化酶DUOX2，进而催化HO的生成。糖蛋白类TG在滤泡腔为T和224T的合成提供基质骨架。TPO碘化TG的酪氨酸端（有机化或者碘3化），导致一碘酪氨酸甲状腺激素（MIT）和双碘酪氨酸甲状腺激素(DIT)的形成，接着MIT和DIT被TPO催化发生偶联反应，形成T和4T。碘化的TG经微或巨胞饮作用进入甲状腺滤泡细胞，在胞内被溶3酶体消化。大约80% T和20% T被释放到血液中。MIT和DIT在胞质43内碘酪氨酸脱卤酶（DEHAL1）作用下脱去碘，释放出的碘为下一次甲状腺激素的合成提供原料(图1-2-2)。图1-2-2 甲状腺激素的合成++①通过钠碘同向转运体（NIS）碘被转运如细胞，该过程有赖于Na-K-ATP酶产生的电化学梯度；②碘进入滤泡细胞腔，该过程至少部分有赖于pendrin（PDS/ SLC26A4）；③甲状腺球蛋白（TG）分泌入滤泡细胞腔（用于合成T、T的基质）；④碘的氧化需要34由DUOX2产生的过氧化氢（HO）；⑤TPO对碘进行氧化；⑥TPO选择性碘化TG的酪22氨酰基，从而形成MIT和DIT，然后在TPO作用下，碘化酪氨酰基偶联形成T、T；⑦34通过微或巨胞饮作用，碘化TG陷入细胞并在溶酶体内消化，形成T、T，分泌入血流34中；⑧胞质内MIT和DIT在脱碘酶作用下脱碘，脱下的碘被再循环利用
在上述甲状腺激素合成过程中相关基因缺陷引起的疾病已经有所描述，患者如果不经治疗，在促甲状腺激素作用下，甲状腺会形成典型的甲状腺肿。（一）钠碘同向转运体介导的碘摄取++
甲状腺滤泡细胞底外侧膜摄取碘依赖于Na-K-ATP酶产生的Na+[1，2]+-梯度。NIS转运2个Na和1个I进入细胞，这是造成甲状腺滤泡-细胞I浓度是血浆的40倍的重要原因。
1．钠碘同向转运体基因与蛋白结构
鼠NIS基因的脱氧核糖核酸序列（cDNA）在1996年被成功克隆[3]，接着通过用鼠NIS基因探针互补的方法成功克隆人NIS基因的[4]cDNA。人NIS属于SLC 5家族成员，其基因位于19号染色体，其编[5]码区有15个外显子。SLC 5家族依靠电化学的钠梯度对溶质进行转运。NIS是一个含有643个氨基酸、约13个跨膜结构的糖蛋白，其氨基端位于细胞膜外，羧基端位于细胞质内（图1-2-3）。
2．钠碘同向转运体的功能，竞争性抑制剂和高氯酸盐实验[3,6]
NIS米氏常数约为36μM 。对卵母细胞进行电子物理研究发现+-[7]NIS具有产电作用，这是NIS转运Na和I数量的比值是2∶1所致。[8,9]NIS类似物高氯酸盐和硫氟酸盐能竞争底物抑制NIS作用。在以前的研究中，高氯酸盐对NIS的抑制作用存在争议，但是近来证据证实[10,11]-高氯酸盐与NIS竞争底物。然而与I的转运不同，NIS对高氯酸盐是电中性的，非产电性质，结果表明NIS可以转运不同底物，导致不
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