作者：湖北职业技术学院
出版社：湖北科学技术出版社
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药理学——湖北高职“十一五”规划教材——医学部分试读：
前言
本教材是湖北高职高专“十一五”规划教材，是在湖北省教育厅立项的湖北省教育科学“十一五”规划专项资助重点课题《高职高专医学基础课程体系研究》（湖北高职高专“四个建设”系列规划课题）的成果基础上合作研制而成的。供高职高专护理、临床医学、助产、口腔医学技术、医疗美容、康复治疗技术等专业学生使用。
本教材根据高等职业教育的培养目标，遵循教材必需具备科学性、思想性、先进性、启发性和适用性的原则，以“必需、够用”为度，注重基本理论、基本知识，突出基本技能，力求“少而精”。
本教材分理论和实验两部分。为了易教易学，使学生对所有药物有一个系统完整的概念，我们将药理学基本理论部分按系统进行了整合，共分为8篇39章，每章前有学习目标，章后有思考题。在实验教程部分，介绍了经典实用的药理学实验22个，以提高学生动手能力及观察、分析、处理问题的能力。同时增加了药物的一般知识及处方，以提高学生对药物实际应用的综合能力。结合药理学科的发展和当前临床用药的现状，在内容上也作了增补和调整。鉴于目前临床上利尿药在心血管疾病治疗中占有重要的地位，将利尿药调至其他治疗心血管疾病药之前；增加了治疗阿尔茨海默病药、抗艾滋病药及诊断用药，在镇痛药之后增加了对吸毒者的脱毒治疗。删去了解毒药，将有机磷农药中毒及解救放于拟胆碱药中介绍。
本教材的药物主要遴选自卫生部最新颁布的国家基本药物，以及临床疗效确切的新特药物。药名统一采用2005年版《中华人民共和国药典》中规定的药名。医学术语采用自然科学名词审定委员会公布的科技名词。
湖北省高等教育学会副秘书长、湖北省教育科学研究所高教研究中心主任李友玉研究员，湖北省高等教育学会高职高专教育管理专业委员会教学组组长李家瑞教授、秘书长屠莲芳，负责本教材研制队伍的组建、管理和本教材研制标准、研制计划的制定与实施。
本教材在研制过程中，参阅了大量文献资料，得到了各编委所在学院的大力支持，特别是荆州职业技术学院和仙桃职业学院的领导和教师，为提高和保证教材质量起到了重要作用，荆州职业技术学院何涛老师做了大量细致的编辑和准备工作，在此一并表示感谢。
本教材研制者精诚合作、严肃认真、一丝不苟，力求研制出一本教师好教、学生好学、新颖实用的高质量教材。但因能力和水平有限，加上时间紧张，教材中难免存在一些不足之处，恳请广大师生及读者给予批评和指正，在此表示谢意！湖北高职高专“十一五”规划教材《药理学》研制组2008年6月第一篇总论第一章绪论学习目标
1．掌握药效学、药动学及药物的基本概念。
2．理解学习药理学的方法及新药的开发与研究。
3．了解药理学的发展简史。第一节 药理学的研究内容与任务
药物（drug）是指可以改变或查明机体生理功能及病理状态，用以预防、治疗、诊断疾病及计划生育的化学物质。
药理学（pharmacology）是研究药物与机体相互作用及作用规律的学科，其研究内容主要包括：①药物效应动力学（pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用规律及作用机制的科学，简称药效学。②药物代谢动力学（pharmacokinetics）：研究机体对药物的处置过程以及血药浓度随时间变化规律的科学，简称药动学。药理学研究这两方面的问题，目的在于：①阐明药物的作用机制，药物与机体相互作用的基本规律和原理，为指导临床合理用药提供基础理论、基本知识和科学的思维方法。②研究开发新药，发现药物新用途。③为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。
药理学是基础医学与临床医学之间的桥梁科学，也是药学与医学之间的桥梁科学，既与生理学、生物化学、病理学、免疫学等医学基础理论有广泛的联系，也与内科学、外科学、儿科学、妇产科学等临床医学密切相关。同时，也与主要研究药物本身的生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科密切相关。第二节 药理学发展简史
本草学的发展：在古代，人类为了生存，从生产、生活经验中认识到某些天然物质可以治疗疾病，其中有不少流传至今。例如，饮酒止痛、大黄导泄、柳皮退热。我国在公元1世纪前后就著有《神农本草经》，全书收载药物365种，是世界上最早的药物学著作。唐代的《新修本草》是我国也是世界第一部政府颁布的药典。明朝李时珍编著的《本草纲目》是我国传统医学的经典著作，共收载药物1 892种，插图1 160幅，方剂11 000余条，全书共52卷，约190万字，并被译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等7种文字，流传世界各地，为药理学发展作出了杰出的贡献。
近代药理学的发展：药理学的发展与现代科学技术的发展密不可分。从19世纪初，由于化学、生物学及生理学的发展，也促进了近代药理学的形成与发展。人们在动植物中提取了有效成分，人工合成化学物质，直至在动物体和离体器官上进行了药理实验。对药物的作用部位、作用性质与治疗效果在整体、器官、细胞水平进行了研究，从而产生了实验药理学，包括器官药理学和细胞药理学。例如，德国人F.W.Serturaer从罂粟中分离提纯吗啡，用狗实验有镇痛作用；法国人F.Ma-gendi用青蛙实验，确定了士的宁的作用部位在脊髓。
现代药理学的发展：有机化学和实验医学的发展迅速，使药物的研究和发展进入了一个崭新的阶段。20世纪30年代到50年代是新药发展的最佳时期。如人工合成和半合成的新药大量涌现。临床上常用的抗生素、磺胺类药物、抗组胺药、抗肿瘤药、镇痛药及抗高血压药、抗精神失常药、激素类药物等均是在这一时期研制开发的。
随着自然科学技术的发展，药理学与时俱进，已由过去的只与生理学、化学有联系的单一学科发展成为与生物物理学、生物化学、分子生物学以及免疫学和遗传学等多学科密切联系的一门综合学科，使药理学在纵横两方面出现了许多新的分支，如生化药理学、分子药理学、神经药理学、免疫药理学、临床药理学等，特别是分子药理学把对药物的研究从细胞水平引入到分子水平，更深入地阐明了许多药物的作用机制及机体对药物的处置过程。而近年来，因为对药物安全性的高度重视，促进了药理学研究从实验药理向临床药理发展。实践证明，由于动物种属的差异，药物对机体的影响及机体对药物的处置，不同动物之间有较大的差别。用动物实验结果推测人体对药物的反应有一定的局限性和危险性。所以，动物药理已不能作为评价药物安全有效性的最终指标，目前报批各类新药，必须同时呈报临床药理研究结果。第三节 新药开发与研究
新药（new drugs）是指化学结构、药品成分或药理作用不同于现有药品的药物。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的用途或制成新的复方制剂也属新药的范畴。新药的开发和研究是一个严格而复杂的过程，是不断地发现和提供安全、有效适应疾病治疗的药物源泉，对于保护人民健康具有十分重要的意义。
新药的来源主要包括：①分离、提取、改造动物、植物药的有效成分；②合成新的化合物；③内源性活性物质的模拟合成及改造；④对已合成的化合物进行结构修饰；⑤生物技术及基因重组。
新药的评价主要可分为临床前研究、临床研究和药物上市后的调研三个阶段：①临床前研究是新药从实验过渡到临床应用必不可少的阶段，但由于人和动物对药物的反应性存在着明显的种属差异，且一些难以量化的药物不良反应由于检测手段的限制，难以或无法在动物实验中准确观察，加之临床有效的药物虽都有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物，所以，最终必须依靠以人为研究对象的临床药理研究才能对药物作出准确的评估。②新药临床研究一般分为四期：Ⅰ期临床实验的对象主要是健康志愿者，人数为20～30人，评价内容包括药物耐受性试验与药动学及生物利用度的研究。确定可用于临床的安全有效量与合理给药方案。Ⅱ期临床实验对象为新药的适应证患者，采用随机双盲对照临床实验，病理数不少于100对，主要是对新药的有效性及安全性作出初步评价。Ⅲ期临床实验为扩大的临床实验，在多家医院或全国范围内进行，病例数不少于300例，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察，新药通过该期实验后，方能被批准生产、上市。Ⅳ期临床实验是上市后在社会人群范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，也叫售后调研。③新药的售后调研是指上市后药物在临床使用过程中所出现的所有关于不良反应资料的搜集、分析和监督控制。此项工作与新药上市后Ⅳ期临床研究并不相同，但由于两者为上市后新药临床应用的调查研究，故所得结果可以相互借鉴、参考。第四节 学习药理学的方法
1．密切联系基础医学理论 药物的作用及其作用机制是建立在基础医学之上的，所以要充分理解和掌握药物的作用、作用机制，必须在学习每类药物前复习有关医学基础理论，以便更系统、全面地掌握有关药物的知识。
2．注意一般和特殊的关系 在学习药理学的过程中，应注意总结各类药物的异同点，以达到对药物更准确、全面的掌握。例如，同是镇痛药，吗啡可以引起便秘，而哌替啶则不能。不同的药，如镇静催1眠药、镇痛药、抗精神失常药、组胺H受体阻断药都可引起镇静作用。
3．运用辩证动态及发展的思维方法 在学习药理学时，不仅要考虑到药物对机体的作用，也要考虑到机体对药物的作用，既要考虑药物的治疗作用，也要考虑药物的不良反应，全面分析各种因素对药物效应的影响，正确的掌握药理学的基本理论，为指导临床合理用药打下牢固基础。
4．重视药理实验 教学性药理实验多为验证性实验，所有药物作用和作用机制的结论，都是从动物或者其他实验中得来的，并在临床医疗实践中得到证实。学生通过自己动手重复某些成功的典型实验，使抽象的概念、规律、结论具体化和形象化，可加深理解及记忆，同时药理学实验还有助于提高学生动手能力、观察理解能力和科学工作能力。思考题
1．名词解释：药物、药效学、药动学。
2．药物临床研究分几期？各期的主要任务是什么？
3．叙述药理学发展简史。（刘志萍）第二章药物效应动力学学习目标
1．掌握药物的作用、作用类型、不良反应及其作用机制。
2．掌握受体的概念、特征、类型及作用于受体的药物分类。
3．理解阈剂量、效能、效价强度、半衰期的概念及量效关系。第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应
药物作用（drug action）是指药物与机体细胞间的初始作用。药理效应（pharmacological effect）是指继发于药物作用之后所引起的机体器官原有功能的变化，如吗啡直接与阿片受体结合是药物作用，而引起的镇痛、镇静及便秘等是其药理效应，所以药物作用是动因，而药理效应是结果。但由于意义相近，常相互通用。二、药物基本作用
任何药物，其作用都是通过改变机体原有的生理、生化功能而产生的。其基本作用有：（一）兴奋作用（excitation）
使原有功能增强的叫兴奋作用，如肾上腺素升高血压，强心苷使心肌收缩力加强。（二）抑制作用（inhibition）
使原有的功能减弱的叫抑制作用，如苯巴比妥降低中枢神经系统兴奋性，阿托品抑制腺体的分泌。
不同的药物对同一器官可产生不同的药理效应。如毛果芸香碱使唾液分泌增加；阿托品使唾液分泌减少。同一药物对不同器官既可产生兴奋作用，也可产生抑制作用。如阿托品通过阻断不同部位的M受体，可使心率加快，而使内脏平滑肌抑制。同一药物对同一组织也可产生不同的药理效应。如肾上腺素通过激动不同部位血管平滑肌上的不同受体而产生不同的药理效应，对骨骼肌血管产生舒张作用，对皮肤、黏膜、内脏血管平滑肌产生收缩效应。三、药物作用的类型（一）局部作用与吸收作用
药物吸收入血以前在用药局部产生的作用称为局部作用，如口服抗酸药中和胃酸的作用，药物从给药部位吸收入血后分布到机体各组织器官而产生的作用称为吸收作用或全身作用，如口服硝苯地平引起的降压作用。（二）直接作用和间接作用
药物对它接触的细胞、组织或器官所产生的作用称直接作用。例如，肼苯哒嗪对血管平滑肌的松弛作用，直接作用也称原发作用。
药物作用于效应器官后，通过神经反射、体液调节而引起其他组织器官功能的改变称间接作用，也叫继发作用。如硝酸甘油由于扩张血管，血压下降，可通过窦弓反射使心率加快。（三）药物作用的选择性
由于机体不同组织器官对药物的敏感性不一样，所以大多数药物在治疗剂量时只对某组织器官有明显的作用，而对其他组织器官无作用或无明显作用。如洋地黄很小剂量就有正性肌力作用，而对骨骼肌很大剂量也无作用。药物作用的选择性可能与以下因素有关：①药物在某些组织器官分布较多；②药物作用的受体在不同的部位分布不同；③某些组织器官的生化功能不同。药物的选择性具有重要的意义，是临床选药的依据。但药物作用的选择性是相对的，而不是绝对的，如果超出一定的剂量，就有可能扩大作用的范围。一般选择性高的药物针对性强，不良反应少，但应用范围窄，而选择性低的药针对性差，不良反应多，但应用的范围广。四、药物作用的结果（一）治疗作用（therapeutic effect）
也称疗效，指药物作用的结果有利于改变病人的生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：
1．对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除病因，能彻底治愈疾病称对因治疗。如抗生素杀灭体内致病菌。
2．对症治疗（symptomatic treatment）能缓解症状的治疗叫对症治疗。如用降压药使升高的血压恢复正常。
对因治疗消除病因，达到根治疾病的目的固然重要，而对症治疗虽然不能根除病因，但能缓解症状，在某些情况下，如休克、惊厥、心力衰竭、呼吸暂停等情况下，对症治疗比对因治疗更为迫切，有时严重的症状可以作为二级病因，使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥、疼痛引起休克，此时对症治疗又可看成对因治疗。所以，祖国医学提倡“急则治标，缓则治本，标本兼治”这些是临床实践应遵循的原则。（二）不良反应
凡与用药目的无关，并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应。主要有以下几种：
1．副反应（side reaction）药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无关的作用，亦称副作用。它能给病人带来不适及痛苦，其产生的药理基础是药物的选择性低，作用广泛，当利用其某一作用治疗疾病时，其他作用就成为药物的副作用，故副反应是可预知的，可通过合并用药减轻或避免。随治疗目的的改变，药物治疗作用与副作用可以互变。
2．毒性反应（toxic reaction）指用药剂量过大，时间过长，或机体对药物敏感性增加而产生的对机体有损害的反应，一般比较严重。毒性反应是可以预知的，可避免发生。
短期内引起的毒性反应称为急性毒性反应，多损害循环、呼吸及神经系统功能。长期用药，药物在体内蓄积过多而引起的毒性反应称慢性毒性反应，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎、致突变反应也属于慢性毒性范畴，所以在用药过程中一定要掌握好剂量及疗程，避免毒性反应的发生。
3．后遗效应（residual effect）指停药后，体内血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。例如，服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的疲乏、困倦等现象。
4．变态反应（allergic reaction）指药物引起的病理性免疫反应，亦称过敏反应。致敏物质可以是药物、药物代谢产物，或药物制剂中的杂质或辅料。过敏反应的发生主要见于少数过敏体质的人，且与剂量无关，其反应程度因人而异，轻则皮疹、发热，重则造血系统抑制、肝肾损害，甚至发生过敏性休克。因不可预知，临床实践中医护人员对易发生过敏反应的药物要做皮肤过敏试验。
5．特异质反应（idiosyncrsay）少数特异质病人对某些药物引起的特定反应，现已知这是一类先天性遗传异常所致的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者应用伯氨喹等药物时发生的溶血反应。
6．停药反应（withdrawal reaction）指突然停药后，原有疾病加剧的现象。例如，长期服用可乐定降血压，停药次日血压将明显升高。
7．药物依赖性（drug dependence）指长期用药后躯体与精神产生的一种对药物难以舍弃的特殊状态。分为：①机体依赖性（physical dependence）又称生理依赖性，指反复连续用药，使机体处于一种病理的适应状态，一旦停药，这种适应被打破，可产生一系列强烈的生理功能的改变而导致严重的身体损害，即药物戒断症状。生理依赖性常伴随强烈的用药愿望和强迫性的觅药行为。②精神依赖性（psychic dependence）又称心理依赖性，指难以自控地去获得某些药物以维持一种暂时的自信、放松、欣快的状态，以获得心理上的满足和精神上的舒适。
对药物产生依赖性的患者，为了得到药物想尽办法，严重者甚至会不择手段地企图达到目的，以致丧失道德和人格、毁灭自己、破坏家庭、危害社会，所以对易产生依赖性的药物，要按相应的法规及制度妥善保管，限制用药。第二节 药物的量效关系
药物的量效关系（dose-effect relationship）是指药物效应的强弱与其剂量的大小或血药浓度高低之间的关系，即量效关系。用效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标作图则得量效曲线（dose-effect curve），按观察指标的不同，可分为量反应和质反应两种类型。一、量反应型量效关系
药物的效应强度可用数字或量分级表示，如心率、血压、呼吸、尿量等，这种反应类型为量反应。以上述某一药理效应为纵坐标，剂量为横坐标作图，其量效曲线为一先陡后缓继而平直的曲线〔图2-1（A）〕。说明药物效应强度随剂量增加而相应增加，直至出现最大效应，也称效能（efficacy），用Emax表示。此时再增加药量，药效也不增加，只会引起毒性反应。若将横坐标的药物剂量或浓度改为对数剂量或对数浓度，则曲线呈对称的S型〔图2-1（B）〕。
依据量效关系，还可以得出以下概念。①最小有效量（minimal effective dose）：指能引起药理效应的最小剂量。②治疗量：最小有效量和极量之间的剂量，为临床常用的量，也叫常用量。③极量：又称最大治疗量，能产生最大疗效，又不至于中毒的量，是安全用药的极限。④中毒量：超过极量而引起毒性反应的量。⑤致死量：导致中毒而死亡的剂量。最小有效量和极量之间的范围称为安全范围。药物的安全范围越大，用药越安全。
从量反应型量效曲线中，在横坐标的位置能说明药物的效价强度（potency）。它表示某药达到一定效应时所需要的相对剂量或浓度，其值越小则强度越大，能引起相同效应的药物，它们的最大效应和效价强度并不一定相同。即最大效应大的药物其效价强度不一定强，反之亦然。例如，利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，呋噻米的效能比氢氯噻嗪强，但氢氯噻嗪的效价强度大于呋噻米（图2-2），所以临床评价药物时要两种指标综合考虑。图2-1 量反应型量效关系曲线图2-2 一组利尿药的效价强度与效能比较二、质反应型量效关系
药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。如动物毒性实验中的死亡与生存、惊厥与不惊厥等。其研究对象为一个群体，在研究过程中，常将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到与量反应相似的曲线。如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布曲线。如果按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图，则可得到典型的S型量效曲线（图2-3）。图2-3 质反应型量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率
S型曲线正中点的阳性率为50%，故可求得50%阳性率时的剂量。根据所用指标不同，可分别得到半数有效量（median effective 50dose ED），即能引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量；如50果效应为死亡，则称为半数致死量（median lethal dose LD）。如果505050某药的ED值越小，而LD越大，说明该药越安全。故通常将LD与50ED的比值来表示药物的安全性，称治疗指数（therapeutic index, TI）。第三节 药物的作用机制
药物的作用机制是药效学研究的重要内容之一，是解释药物为什么会产生作用和如何发生作用。药物作用机制的研究，有助于了解药物治疗作用和不良反应的本质，从而为临床合理用药，新药开发提供基本理论。
药物是通过影响机体生理生化过程而发挥作用的。药物种类繁多，化学结构及理化性质各异，其作用机制几乎影响到生命活动过程的所有环节，故作用机制是复杂的。归纳起来主要有：
1．改变机体的理化条件 药物通过改变细胞周围的理化性质而起作用。例如，甘露醇静脉注射通过改变血浆胶体渗透压产生组织脱水和利尿作用，抗酸药通过中和胃酸而治疗消化道溃疡。
2．参与或干扰细胞代谢过程 补充机体代谢物质以治疗相应的缺乏症。如胰岛素治疗1型糖尿病；铁剂治疗缺铁性贫血；维生素D治疗佝偻病等。有些药物的化学结构与正常代谢物相似，参与代谢过程却不促进反而干扰正常代谢而发挥药理作用，如氟尿嘧啶与尿嘧啶结构相似，而无尿嘧啶的生理作用，掺入恶性肿瘤细胞的DNA及RNA中，干扰蛋白质合成而发挥抗癌作用。
3．影响酶的活性 药物可通过对体内酶的激活、抑制等作用，而发挥药理效应。如新斯的明通过抑制胆碱酯酶，用于治疗重症肌无力；卡托普利通过抑制血管紧张素转换酶而抗高血压；而解磷定通过恢复胆碱酯酶的活性而解救有机磷酸脂类中毒。
4．影响细胞膜离子通道 药物通过影响细胞膜离子通道，促进或++2+抑制细胞外Na、K、Ca等离子的跨膜转运而发挥作用。如维拉帕米、奎尼丁阻断心肌细胞膜上的钙通道、钠通道而产生抗心律失常作用；硝苯地平通过阻断钙通道而发挥抗高血压、抗心绞痛作用。
5．影响免疫功能 有些药物是通过增强或抑制免疫功能而发挥作用的。如环酶素是免疫抑制剂，可用于器官抑制后的排异反应，而白细胞介素-2则能增强机体免疫功能。
6．影响自体活性物质 激素、神经递质、自体活性物质。如组织胺、前列腺素等不但在维持和调节生理功能方面起到了重要作用，而且具有广泛的药理作用。临床用于治疗一些疾病。如胰岛素降血压，肾上腺素等激素用于抗感染、抗休克等。大剂量碘剂抑制甲状腺素分泌，用于治疗甲亢。阿司匹林抑制前列腺素的合成，而产生解热镇痛作用。
7．通过受体发挥作用 很多药物是通过受体而呈现作用，详见下文。第四节 药物作用的受体机制
受体理论自1878年英国药理学家首先提出，以后100多年又被许多科学工作者，以辛勤的研究而丰富了受体的内容。其结果不仅促进了药物作用机制的研究，而且推动了新药的研制和生命科学的发展。一、受体的概念
受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核中的大分子物质，它能特异性识别体内生物活性物质如递质、激素及药物，并选择性与之相结合，产生特定的生物效应。能与受体特异性结合的生物活性物质或药物被称为配体。二、受体的特征（一）高敏性
受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应。（二）特异性
一种特定受体只能与它特定的配体结合，产生特异的生物效应。（三）饱和性
受体的数量是一定的，受体与配体结合达到最大值后，再增加配体的剂量，结合不再增加，出现饱和现象。作用于同一受体的配体之间存在竞争性抑制现象。（四）可逆性
配体和受体的结合是可逆的，配体可以从配体-受体结合物中解离出来，也可被其他特异性配体置换。三、受体的类型（一）细胞膜受体
存在于细胞膜的受体根据其蛋白质结构、信号传导过程、效应性质等分为很多种。①离子通道型受体：该受体激动时，离子通道开放，使细胞膜去极化或超极化，产生兴奋或抑制效应。如N-胆碱受体，γ-氨基丁酸受体。②G蛋白偶联受体：G蛋白是尿苷酸结合蛋白的简称，存在于细胞膜内侧，通过激活或抑制腺苷酸环化酶发挥作用。如肾上腺素受体、前列腺素等多肽类受体。③具有酪氨酸激酶活性的受体：能激活细胞内蛋白激酶，控制细胞生长及分化等效应。如胰岛素受体、上皮生长因子受体等。（二）细胞内受体
存在于细胞浆内的受体，如甾体激素受体；存在于细胞核内的受体，如甲状腺受体。四、作用于受体的药物分类
药物与受体结合产生效应，必须具备两种特性：①药物与受体结合的能力，即亲和力（af-finty）。②药物与受体结合后产生效应的能力，即内在活性（intrinsic activity）。由此可将作用于受体的药物分为三类。（一）激动剂
激动剂是指与受体既有较强亲和力又有较强内在活性的药物。如肾上腺素激动β受体，产生兴奋心脏的作用。（二）拮抗剂
拮抗剂是指与受体有较强亲和力而无内在活性的药物，亦称阻断剂。拮抗剂与受体结合不但不激动受体，还能对抗激动剂的作用。受体拮抗剂可分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受体而产生拮抗效应，通过增加激动剂的剂量与拮抗剂竞争结合部位，仍能使量效曲线的最大效应达到原来的水平。但随着拮抗剂浓度的增加，激动剂的量效曲线平行右移〔图2-4（A）〕。
非竞争性拮抗剂与受体结合后，能引起受体构型改变，从而干扰激动剂与受体的结合，对抗激动剂的作用，增加激动剂的剂量也不能使量效曲线的最大效应达到原来水平。随着非竞争性拮抗剂用量增加，激动剂量效曲线逐步下移〔图2-4（B）〕。图2-4 激动剂与不同类型拮抗剂合用时的量效曲线图（A）为竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响（B）为非竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响a为激动剂量效曲线，b、c为存在不同浓度拮抗剂时激动剂量效曲线（三）部分激动剂
部分激动剂是指与受体有较强的亲和力，有较弱的内在活性。单用时可产生较弱的激动效应，当与激动剂合用时，却因占据受体而拮抗激动剂的部分效应，即表现为部分阻断作用。如镇痛新可激动阿片受体，产生较弱的镇痛作用，但与吗啡同用时，可拮抗吗啡的镇痛作用。思考题
1．药物的基本作用是什么？药物作用和效应有什么区别？
2．药物作用的结果包括哪些？
3．何谓药物的副作用？其特点有哪些？
4．何谓受体？作用于受体的药物是如何分类的？（刘志萍）第三章药物代谢动力学学习目标
1．掌握药物体内过程的特点和影响因素。
2．理解药酶诱导剂、抑制剂、生物利用度、半衰期的含义。
3．了解表观分布容积、消除动力学类型及血药稳态浓度的概念。
药物代谢动力学（简称药动学）研究的是药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物的体内过程指药物进入机体到药物从机体消除的全过程，包括吸收、分布、代谢、排泄四个部分。药物吸收、分布和排泄均涉及药物的跨膜转运，属于转运过程，而代谢过程中药物的化学结构及性质发生了变化，称为生物转化，亦称代谢。
通过药动学的研究，可以更好地了解药物在体内的变化规律，知晓药物的起效时间、效应强度和持续时间。按照其规律及药物动力学特点可以制定合理的给药方案，对指导临床正确用药，提高疗效和减轻不良反应均有重要意义。第一节 药物的跨膜转运
药物在体内无论是吸收，还是分布、代谢和排泄，都要多次穿越各种生物膜，这个过程叫药物的跨膜转运。转运的方式有两种：被动转运和主动转运。在药物的转运方面，被动转运比主动转运更为重要。一、被动转运
被动转运指药物依赖膜两侧浓度差，由浓度高的一侧向浓度低的一侧的跨膜转运，又称顺浓度梯度转运或下山转运。包括简单扩散、易化扩散和滤过。（一）简单扩散
简单扩散是大多数药物转运的主要方式。其特点有：①不耗能；②不需要载体；③转运时无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争现象。当膜两侧浓度达到平衡时，膜两侧浓度不再改变。药物的解离度对简单扩散的影响很大，多数药物是弱酸性或弱碱性化合物，药物所处体液环境的pH值将影响药物解离度，从而影响药物的转运。一般弱酸性药物在碱性环境中解离较多、分子型少、极性增强，脂溶性下降而不易转运。在酸性环境中，解离较少、分子型多、极性小易于通过各种生物膜。反之亦然。（二）易化扩散
易化扩散是指药物借助膜上载体顺浓度差转运的方式。一些非脂溶性物质如葡萄糖氨基酸等，借助细胞膜上的某些特异性蛋白质、酶而扩散。其特点有：①不耗能；②高度特异性；③饱和现象，作为载体的酶或离子通道其运载能力有限，如药物浓度过高时，将出现饱和限速现象；④竞争性抑制，即两种药物同时由同一载体转运时，药物之间可以出现竞争性抑制。（三）滤过
滤过又称水溶性扩散。指直径小于膜孔的小分子物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差，被水带至低压侧的过程，如乙醇、乳酸等水溶性物质。二、主动转运
主动转运指药物借助细胞膜上特殊载体和能量从浓度低的一侧向浓度高的一侧的转运，因此又称为逆浓度梯度转运或上山转运。其特点为：①需要消耗能量；②需要载体，且载体对药物有特异的选择性；③转运受载体转运能力的限制，当载体转运能力达到最大时出现饱和现象；④不同药物同时被同一载体转运时，有竞争性抑制现象。如丙磺舒与青霉素同时使用可竞争同一排泄机制，而使青霉素的排泄减慢，作用时间延长。第二节 药物的体内过程
药物体内过程各环节间的相互联系的动态变化规律见图3-1。图3-1 药物的体内过程一、吸 收
吸收（absorptiong）指药物自用药部位进入血液循环的过程。各种药物的吸收速度和程度不同，前者主要影响药物发生作用的快慢，后者影响药物作用的强弱，药物的理化性质决定药物吸收的速度及强度，不同的给药途径也影响药物的吸收速度及强度，从而影响药物作用的快慢及强弱。
常用的给药途径有以下几种。（一）口服
口服是最常用的给药途径。因为给药方便，经济实惠，且安全。同时，胃肠吸收面积大， pH值适中，血流丰富，均有利于药物的吸收。
经胃肠吸收的药物先经门静脉入肝，药物经肠壁和肝脏时，会被此处的药酶灭活代谢，使进入全身血液循环的药量减少，这一现象称为首关消除（first-pass elimination）或首关效应（first-pass effect）。另外药物溶解度、胃肠蠕动度，pH值、胃血流量和饮食等因素均会影响口服给药的吸收。（二）舌下给药
舌下给药不通过门静脉，避免了首关消除，虽吸收面积小，但由于血流丰富，药物直接进入全身循环，发生作用快，用药剂量小，如硝酸甘油舌下给药用于缓解心绞痛。（三）注射给药
静脉注射避开了吸收屏障而直接入血，剂量准确，速度快，但因其高浓度，快速度达到靶器官，相对较危险。药物水溶液经肌肉注射和皮下注射，可以完全吸收。但注射部位血液循环状况影响吸收，局部热敷、按摩可加速吸收。注射给药对护理人员操作技术要求高，如一针见血、无菌操作。同时，护理人员要注意三查七对，防止发生差错及意外。（四）吸入给药
肺泡表面积大，肺血流丰富，因此气态及易汽化的药物可采取吸入给药。药物直接经肺泡吸收而进入体循环，避开了首关消除。（五）直肠给药
直肠给药其吸收途径不经肝门静脉，也避免了首关消除，但其吸收面积小，吸收不规则，仅适用于刺激性强的药物和不能口服药物的患者。（六）局部用药
局部用药的目的是在皮肤、眼鼻咽喉和阴道等部位产生局部作用。为了使某些药物血药浓度维持较长时间，也可采用经皮肤途径给药。二、分 布
分布（distribution）指药物吸收后从血循环到达各个部位和组织的过程。药物在体内的分布受下列因素的影响。（一）血浆蛋白结合率
吸收入血的药物可与血浆蛋白呈可逆性结合，与血浆蛋白结合的称结合型药物，未结合的称游离型药物。结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中，结合型药物分子量大，不易跨膜转运，暂时失去药理活性，又不被代谢或排泄，故消除速度较慢，作用维持时间较长。游离型药物分子量小，易转移到作用部位产生药理效应。当血液中游离型药物进入组织被代谢排泄使其消除时，结合型药物立即释放，使血药浓度达到新的平衡。
血浆中蛋白质含量是相对稳定的，与药物的结合部位都是有限的，随着药量增加，结合部位达到饱和后，再增加药量，就会导致游离浓度增加而使药效增强或产生毒性。药物与血浆蛋白结合特异性低，两种药物合用时，可同时竞争与血浆蛋白结合，引起某药血浆浓度增加。尤其是血浆蛋白结合率高的两种药物同用时，可能出现药物毒性反应。药物也可能与内源性代谢产物竞争血浆蛋白结合，如新生儿使用磺胺药时，可因药物竞争胆红素的血浆蛋白结合点而致新生儿黄疸。肝硬化、慢性胃炎等引起血浆蛋白含量降低，会使药物游离浓度增加，而导致药效增强或出现不良反应。（二）与组织细胞的亲和力
药物在体内的分布有明显的组织选择性。某一组织中药物分布的多少，主要与药物与该组织的亲和力有关。亲和力大的药物分布的多，亲和力小的则分布少。如碘主要集中于甲状腺；钙沉积于骨骼中；汞、砷、锑等重金属和类金属在肝、胃中分布较多；氯喹在肝组织中的浓度高于血浆70倍。（三）体液的pH值
在生理情况下，细胞外液的pH值为7.4，细胞内液pH值为7.0。弱酸性药物在细胞外液解离增多，不易从细胞外液转运到细胞内液；相反，弱碱性药物在细胞外液解离度低，在细胞内浓度较高。通过改变血液pH值，可改变药物的分布方向。如抢救弱酸性药物巴比妥类中毒，可用碳酸氢钠碱化血液和尿液，不但可促使巴比妥类由脑细胞向血液转移，也可使肾小管重吸收减少，加速药物自尿排出。临床上可利用这一特点，有目的地影响药物分布，达到药物治疗目的。（四）器官血流量
人体各组织器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性。血流量大的器官如心、肝、脑、肺、肾等，药物分布较快，药量较大。随后还可向血流量小的组织转移，称为再分布。而肌肉、皮肤、脂肪等组织分布慢，药量少。但脂肪组织面积大，是脂溶性物质的大储库。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠，首先分布于血流较多的脑组织，但脂肪组织的数量远多于脑组织，摄取硫喷妥钠的能力很强，故药物迅速转向脂肪组织。（五）体内屏障
药物在血液与器官组织之间转运时所受到的障碍称为屏障。与药物的作用联系密切的有：
1．血-脑屏障 指血-脑之间有种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，它有利于维持中枢神经系统内环境的稳定。大多数药物较难通过，只有脂溶性较大，分子量较小及少数水溶性药物可以通过此屏障。脑膜炎症时，血-脑屏障通透性增加，此时应用大剂量青霉素，可在脑脊液中达到有效治疗浓度。
2．胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般生物膜没有明显差异，仅对脂溶性低、高度解离的药物不易通透，脂溶性药物仍可通过，故妊娠用药要防止药物经胎盘对胎儿造成危害。三、生物转化
生物转化（biotransformation）指药物在体内发生的化学变化，又称代谢。肝脏是药物代谢的主要器官，其次是肠、肾、肺等器官和血浆。（一）代谢方式及其结果
药物的代谢分两步进行。
Ⅰ相反应：即氧化、还原和水解反应。此步反应通过引入或脱去功能基团，使原形药生成极性较高的代谢产物。其反应结果有以下三种：①由活性药物转化为无活性的代谢产物，称灭活。②由无活性或活性较低的药物变成有活性或活性强的药物，称活化。如可的松在肝脏转化成有活性的氢化可的松，故肝脏功能不好的人不能直接使用可的松，而要用氢化可的松。③由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢产物。如异烟肼转化为乙酰异烟肼对肝细胞有损害作用。
Ⅱ相反应：即结合反应。药物经过Ⅰ相反应后的代谢产物与体内水溶性较大的物质，如葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等结合，经结合后药物的活性降低或消失。大多数药物经Ⅱ相反应后极性高，易经肾脏排泄。（二）药物代谢酶
药物的代谢需要酶的参与才能完成，分微粒体酶系和非微粒体酶系两类。
1．微粒体酶系 是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是P450，由于其与CO结合后的吸收主峰在450 nm处，而又称肝微粒体细胞色素P450酶系。该酶的特点有：①选择性低，具有催化多种药物的能力；②个体差异大，可因年龄、机体状态等不同影响催化活性；③易受化学物质的诱导及抑制。
2．非微粒体酶系 存在于血浆、细胞浆和线粒体中的多种酶系，可对水溶性较大、脂溶性较小的药物及结构与体内正常代谢产物相似的物质进行生物转化，如单胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、胆碱酯酶、乙酰转移酶等。
3．肝药酶的诱导与抑制 凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物称为药酶诱导剂，如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠，它可加速自身及其他药物的代谢。药物使其自身代谢速度加快称为自身诱导。药物诱导作用是药物连续应用产生耐受性、交叉耐受性的原因。如苯巴比妥用于催眠，久用必须加大剂量才能生效。凡能使药物活性降低或合成减少的药物称药酶抑制剂，如氯霉素、异烟肼、对氨基水杨酸等，它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。常见的药酶诱导剂和药酶抑制剂见表3-1和表3-2。表3-1 常见的药酶诱导剂及受影响的药物表3-2 常见的药酶抑制剂及受影响的药物四、排 泄
排泄（excretion）指药物或其代谢产物经排泄器官和分泌器官自体内排出体外的过程。多数药物主要由肾排泄，也有的经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。排泄和生物转化统称为药物的消除。（一）肾排泄
药物及其代谢物经肾脏排泄时有两种方式：其一是经肾小球滤过后，再经肾小管重吸收，未被重吸收的药物随尿液排出。其二是药物经肾小管主动分泌到肾小管腔而排出体外。
肾小球毛细血管网的通透性大，除与血浆蛋白结合的药物外，绝大多数游离型药物和代谢物均可滤过进入肾小管。脂溶性高，极性小，相对分子量小，非解离型的药物和代谢产物易于经肾小管上皮细胞重吸收入血。同时，尿液的pH值和尿量也影响药物的排泄。如酸化尿液时，可使碱性药物解离多，极性增强，再吸收减少，加速药物从肾脏的排泄；碱化尿液可使酸性药物解离多，极性增强，再吸收减少，药物从肾脏的排泄加快。尿量增多时，尿液中的药物被稀释，降低与血浆中的浓度差，使通过简单扩散，重吸收的药量下降，也加速药物从体内排泄。
有些药物是经肾小管上皮细胞分泌排泄，属主动转运过程。分有机酸和有机碱两类转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物，由非特异性载体转运系统完成。因选择性低，同类药物间有竞争性抑制现象。如弱酸性药物丙磺舒可抑制青霉素、吲哚美辛等药物的主动分泌排泄，依他尼酸可抑制尿酸的主动分泌等。这一特性指导临床合理用药有重要意义。
主要由肾脏排泄的药物受肾功能状态影响。肾功能低下时，排泄减慢，容易蓄积中毒。（二）胆汁排泄
某些药物经肝转化后，可随胆汁排入十二指肠，然后由粪排出，部分药物达到小肠后被水解，游离药物经肠壁再吸收。由肝门静脉重新进入全身循环，称为肠肝循环（hepato-enteric cir-culation）。有肠肝循环的药物作用时间延长，如洋地黄毒苷、地西泮等药物。（三）其他排泄途径
有些药物可以简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物，如吗啡、阿托品可自乳汁排泄，故哺乳期的妇女用药应注意。易挥发性药物主要经肺排泄。有些药物也可以从唾液、汗液、泪液等排泄。第三节 药动学基本概念、参数及其意义一、时量关系及时量曲线
时量关系（time concen-tration relationgship）是指进入体内的药量随时间的推移而发生变化的规律。为了揭示这一规律，对实验动物单次血管外给药，分时取血，测定血药浓度，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标所绘制的血药浓度随着时间变化而升降的曲线，即为时量曲线（time-concentration-curve），亦称药时曲线（图3-2）。药时曲线可分为三个时期：潜伏期、持续期及残留期。潜伏期指用药后到开始出现作用的时间。静脉注射一般无此期。持续期指药物维持有效浓度时间。残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。曲线中，升段反映吸收过程，此时消除过程已开始，只是吸收大于消除。其坡度反映吸收的速度。峰值，也称峰浓度，是给药后达到的最高血药浓度，此时吸收速度与消除速度相等。曲线的降段主要反映药物消除过程，此时仍有少量药物吸收，但消除大于吸收，其坡度反映消除的速度。从图中还可测量出最小有效浓度和最小中毒浓度，以此确定安全范围。二、生物利用度
生物利用度（bioavailabiey）指非血管途径给药，药物被机体吸收的速度和程度。它反映药物能被机体吸收利用的多少，其计算方法为：图3-2 药时曲线
影响药物生物利用度的因素除给药途径和机体个体差异外，药物颗粒的大小、剂型、充填剂的紧密度、赋形剂的差异、生产工艺的不同都会影响药物的生物利用度。所以，不同剂型的药物，同一剂型不同厂家的药物，同一厂家不同批号的药物，其生物利用度都可能不同，临床用药为保证用药的有效性及安全性，尽可能用同一厂家同一批号的药。三、表观分布容积
表观分布容积（apparent volume of ditribution, Vd）指假定所给的药物均匀分布于机体所需要的理论容积，其计算公示为：
表观分布容积虽然是一个理论容量，但可以反映药物在体内分布的情况，如一个正常成人Vd在5 L左右时，此容积与血浆的容量相似，表示药物大部分分布于血浆；Vd为10～20 L时，此容积与全身体液的容量相似，表示药物分布于全身体液中。若大于生理总容积，则说明药物分布到了组织器官中。药物分布容积越小，排泄越快；分布容积越大，排泄越慢。Vd值特别大的药物，一般与肌肉或脂肪组织有较大的亲和力，排泄慢，易于在体内蓄积。表观分布容积也可以推测体内药物的总存量或达到某一血药浓度时的药物剂量。计算公式：D=C·Vd。四、药物消除动力学（一）一级动力学消除（恒比消除）
指体内药物在单位时间内按恒定的比例消除，表明消除的速度与血药浓度高低相关，即血浆药物浓度高，单位时间内消除的药量多；血浆药物浓度低，药物消除量也按比例减少。大多数药物在治疗量时都按一级动力学消除。（二）零级动力学消除（恒量消除）
指药物在单位时间内以恒定的数量消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药量不变。一般药物达到一定高浓度或高剂量，其消除能力饱和时，才按恒量消除。当药物下降到机体最大消除能力以下时，再转为恒比消除。五、半 衰 期1/2
半衰期（half lifemie, t）通常指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。它反映了药物在体内消除的速度。
根据半衰期长短不同，可将药物分类。如短效（1～4h）、中效（4～8h）、长效（8～24h）等。据此可确定药物的给药间隔时间。每一种恒比消除的药物，都有恒定的半衰期。例如，青霉素从任何一个血浆浓度降低50%所需的时间均为30 min。恒速静脉滴注或分次恒量给药，经过4～6个半衰期，体内药物消除速度与给药速度基本相等，达到血药稳态浓度。停药后，药物的消除也需要经过4～6个半衰期。
半衰期是一恒定值，不因血药浓度高低而变化，也不受给药途径的影响，但受肝肾功能的影响，肝肾功能不全者，其半衰期延长，应及时调整用药剂量及给药间隔时间以防止中毒。六、血药稳态浓度
在临床治疗中，为了达到有效治疗效果，必须使药物达到并在一定时间内维持有效血药浓度于一定水平。恒比消除的药物都有一个恒定的半衰期，一般经过4～6个半衰期后，药物进入体内的量与体内消除的量达到平衡，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称为稳态浓度（steady-state concentration Css）（表3-3）。稳态浓度的高低，取决于恒量给药的剂量，剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。表3-3 恒比消除药物的消除与积累
分次静脉注射或血管外恒量给药，随着药物的吸收、分布和消除过程，血药稳态浓度也有一定的波动，药时曲线呈锯齿形上升。给药间隔时间越长，稳态浓度上下波动越大，静脉注射时，血药浓度无波动，直接达到稳态水平（图3-3）。
病情紧急时，为了使血药浓度迅速达到稳态浓度，用药时可首剂加倍（图3-3）。即首次剂量就能达到血药稳态浓度，如抗菌药治疗感染性疾病时，可采用此种用药方案。为了达到更好的治疗效果和减少不良反应，也可通过测定血药浓度对用药剂量进行调整。其公式为：图3-3 连续恒量给药的药-时曲线虚线部分为首剂加倍时的药-时曲线思考题
1．药物的体内过程包括哪几个方面？其影响因素有哪些？
2．何谓药酶诱导剂和药酶抑制剂？它们有何临床意义？
3．解释：首关消除、生物利用度、半衰期、表观分布容积、恒比消除。
4．某催眠药的半衰期为2h，用药后，试问病人多少时间会清醒？（刘志萍）第四章影响药物作用的因素学习目标
1．掌握药物给药途径及给药剂量对药物作用的影响和机体方面影响药物作用的因素。
2．理解协同作用、拮抗作用、相加作用及增强作用的含义。
3．了解药物在药效学及药动学方面的相互作用。
每种药物都有特定的药理效应，大多数病人在相同的给药条件下都可以产生预期的、相似的治疗效果，但也有少数病人由于各种因素的影响，疗效和不良反应会发生明显的差异。为了提高疗效，减少不良反应，尽量达到治疗目的，就必须掌握可能影响药物疗效和产生不良反应的各种因素。第一节 药物方面的因素一、药物的剂量
药物的剂量指用药的分量，在一定范围内，剂量越大，作用越强。超出一定的范围，如极量，则作用不再增加，反而增加药物的毒性。为了保证用药安全，不引起毒性反应，药典明确规定临床药物一般不用极量，更不得超过极量。二、给药途径
给药途径的不同，药物吸收的量和速度不同，进而影响到药物作用的强弱和出现作用的快慢，少数药物甚至可发生作用性质的变化。例如硫酸镁口服产生导泻作用，当肌肉注射时，则产生降压和解痉作用。
常用给药途径中依药理效应出现时间的快慢不同，其顺序为：静脉注射及吸入＞肌肉注射＞皮下注射＞直肠给药＞口服给药。
口服给药是最常用的给药方法，虽然吸收慢，但经济、方便、安全，适用于大多数药物及病人。
静脉注射给药剂量准确、见效快，特别适用于抢救病人，舌下给药、直肠给药及皮肤黏膜给药、椎管内给药均适用于某些药物和某些疾病的治疗，各有其优点。所以临床用药应根据病情需要和制剂特点选择适当的给药途径。三、给药时间和次数（一）给药时间
给药时间应根据病情需要和药物特点而定。一般来说饭前服药由于没有胃内容物的干扰，吸收好，起效快。饭后服用吸收差，起效慢。但有刺激性的药物，如阿司匹林宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激。针对治疗目的不同，药物给药时间不同。如催眠药应睡前服，降糖药应餐前给药，有些助消化药应在饭时服用，如胃蛋白酶、淀粉酶等。根据人体昼夜节律，肾上腺皮质激素早上一次给药对肾上腺皮质分泌的抑制作用要小；硝酸甘油抗心绞痛作用早上强于下午，故上午给药更有效；洋地黄治疗心功能不全夜间用药比白天敏感性高数倍；哌唑嗪治疗高血压早上易出现体位性低血压，而下午及晚上则少见。（二）给药次数
给药次数应根据病情需要及药物在体内的消除速率而定，通常参考药物的半衰期。给药次数决定了给药的间隔时间，而间隔时间又影响到血药浓度波动的范围，间隔时间越短，波动范围越小。一般半衰期长的药给药次数少，半衰期短的药，给药次数多。对毒性大消除慢的药物，应规定一定用量和疗程，避免蓄积中毒。当病人肝肾功能不全时，应减少给药次数。四、药物的相互作用
药物的相互作用（interactions）指两种或两种以上的药物同时或先后使用时，由于药物间的相互影响，使原有作用增强或减弱的现象。
药物的相互作用主要发生在以下几个方面。（一）药物在体外的相互作用
在体外配制药物的过程中，特别是配制液体药物时，药物与药物、药物与溶媒、药物与辅料之间发生理化反应可使疗效减弱或消失而毒性增强的现象叫配伍禁忌（incompatibility）。所以临床配制药物时，要认真查对配伍禁忌表，同时要注意血液、血浆、氨基酸、白蛋白等特殊性质的输液剂，不能加入其他药物。（二）药物在体内的相互作用
1．药物在药动学方面的相互作用 药动学方面的相互作用主要指联合用药时，药物在胃肠道的吸收、与血浆蛋白结合、肝脏的代谢及肾脏的排泄受到其他药物的影响，使药物在作用部位浓度改变导致药物效应增强或减弱、作用时间缩短或延长。特别是药物竞争与血浆蛋白结合及药酶抑制剂和诱导剂对药物作用的影响最大。如苯妥英钠与华法林竞争与血浆蛋白结合，使华法林游离浓度增加，甚至引起出血；药酶诱导剂苯巴比妥可促进可的松的代谢，使作用减弱；抗酸药减少氨苄青霉素的吸收；碳酸氢钠促进苯巴比妥的排泄；丙磺舒竞争性减少青霉素从肾小管分泌排泄等。
2．药物在药效学方面的相互作用 联合用药时，两种或两种以上药物通过作用于同一受体，影响机体同一生理生化过程或者干扰神经递质转运及改变机体电解质平衡而影响药物的作用。其结果主要有以下几种：（1）协同作用（synergism）指两药合用时其效应等于或大于两药单用总和。可分为：①相加作用：两药合用时效应等于两药单用效应的总和。如硝酸甘油和普萘洛尔合用治疗心绞痛。②增强作用：两
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