作者：胡必杰,潘珏,金文婷
出版社：人民卫生出版社
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上海中山感染探案 疑难病例临床思维试读：
前言
2015年世界卫生组织（WHO）资料显示，全球十大死亡原因中感染性疾病仍是重要原因，包括下呼吸道感染、腹泻和结核病，分别列于第3、第8和第9位。由于抗感染治疗的引入，不少感染性疾病被认为是现代医学中为数不多的可以真正达到“治愈”级别的内科疾病。然而，如何制订抗感染方案也是内科用药最艰难的临床决策。对于每一个疑似感染的病人，首先要鉴别是否为感染，如果是感染，需要判断是什么病原体引起的感染，感染性疾病的病原体种类甚多，它们对抗感染药物的敏感性差别巨大。在处理感染性疾病时，应仔细思辨、积极探明引起感染的病原体，这是选择敏感的抗感染药物、提高感染病患者救治成功率的关键。同时，还需要考虑耐药性变迁、药物的PK/PD、联合用药的协调或拮抗作用、对脏器如肝肾功能的影响以及疗程和费用等因素。
为提高感染性疾病处置能力，满足越来越多的复杂难治感染的诊治需求，2015年8月上海中山医院开设了感染病科病房。由医院感染和呼吸感染专家胡必杰教授和潘珏教授带领的感染病科医生团队，敢于挑战各种复杂疑难和重症病例，两年多时间，病房收治了来自于全国各地病人近3000例，得到我国业内同行的认可和广大患者的好评。感染病科在2016年被批准为“欧洲临床微生物与感染病协会”（ESCMID）中国第八家合作中心，2017年评为全国细菌真菌感染诊治培训实践基地。
从2017年7月开始，中山医院感染病科收治的部分疑难病例在“SIFIC感染官微”发布，每周一例。这些病例犹如福尔摩斯探案般复杂悬疑，通过寻找蛛丝马迹，抽丝剥茧辨真伪，最终拨开云雾锁定元凶，故将栏目命名为“中山感染探案系列”。栏目推出后便得到我国很多同行专家的好评。在大家的鼓励和支持下，今天我们把SIFIC感染官微发布的32个病例，整理成册。入选病例绝大多数为感染性疾病，少部分为疑似感染的非感染疾病，亦有感染与非感染疾病并存者。感染案例中以细菌真菌为主，尤其是特殊病原体，如非结核分枝杆菌、隐球菌、曲霉菌、诺卡菌、放线菌等。诊断过程通常以探查病原体为主线，积极采集相应的微生物标本进行涂片和培养；部分采用了非培养技术如基因二代测序技术，提高了病原体检出率，并发现了传统微生物检验技术难以检出的病原体如巴尔通体、斯莱克菌，或者明显缩短病原体检出时间；不少病例还通过组织病理学获得了最终病原学诊断。我们希望本书通过图文并茂的案例，对住院医生、感染病科医生、呼吸科医生、感控医生以及微生物检验医师和抗菌药物专业的临床药师，能有所启发；更希望本书能激发医务人员对感染性疾病的兴趣，提高对病原微生物的认识和思辨能力，为提升我国细菌真菌感染的诊治能力和抗菌药物的应用能力做出贡献。
特别感谢樊嘉院长等中山医院领导对感染病科在人员和硬件配置、科室运行和学科建设等方面给予的全方位支持，让我科能在较短时间内立足和发展；感谢恩师李锡莹教授和何礼贤教授，让我们在呼吸感染领域的提升打下了坚实的基础；感谢SIFIC官微的管理员高晓东、黄小强和陈翔医生在探案栏目的策划设计和图文编辑方面的支持和帮助。胡必杰 潘珏 金文婷2018年4月CASE 1 高三男生反复高热，究竟会是什么原因？一、病史简介
1.男性，20岁，安徽人，学生。
2.主诉：发热伴右侧腰痛1月余。
3.现病史 1月余前开始发热，体温最高39.0℃，无畏寒，当地抗感染后体温平，停药后反复，伴右侧腰痛，疼痛逐渐加重。20179年5月28日外院血常规WBC 21.35×10/L，N% 81.4%，CRP>200mg/L。2017年5月29日本院急诊腹部CT：右侧腰大肌肿胀伴低密度灶，局部累及右肾及邻近腹膜（图1-1）。急诊予以舒普深、美罗培南抗感染后体温平，腰痛无缓解，2017年6月6日收入本院感染病科。图1-1 2017年5月29日腹部CT二、临床分析
根据患者症状、体征、影像学检查结果考虑诊断为腰大肌脓肿，但仍需进行以下鉴别：1.原发性腰大肌脓肿
无临近器官感染证据，年轻人多发，多见于免疫力低下者，常见病原体为金葡菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌。2.脊柱结核合并腰大肌冷脓肿
通常起病慢，全身毒性症状不明显，影像学可发现腰椎、骶椎病变，部分患者可有肺部结核病灶。3.尿路感染合并腰大肌脓肿
通常腰大肌脓肿同侧肾脏存在脓肿病灶累及该侧腰大肌，伴有该侧肾结石、肾盂积水等。三、进一步检查、诊治过程和治疗反应
1.2017年6月6日入院后实验室检查。9
1）血常规：WBC 8.97×10/L，N% 81.4%
2）ESR：104mm/H
3）CRP：145.3mg/L
4）PCT：0.10ng/ml
5）T-SPOT：A抗原0/B抗原0
6）G试验：阴性
7）尿常规和尿培养：阴性
8）糖化血红蛋白：11.9%
9）空腹血糖：14.0mmol/L
10）餐后2小时血糖：21.8mmol/L
11）超声心动图：未见瓣膜赘生物
12）胸部CT：未见异常
2.2017年6月7日行腹部肿块MRI平扫+增强检查（图1-2）。图1-2 2017年6月7日腹部肿块平扫+增强MRI右侧腰大肌脓肿横断面约3.5cm×5.3cm，上至T水平，下达L水平，累及右肾后旁间124隙
3.2017年6月7日行超声引导下右侧腰大肌脓肿引流术，共引流脓液近250ml，脓液常规示白细胞满视野，脓液细菌涂片见少量革兰阳性球菌，培养提示甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（图1-3）。图1-3 右侧腰大肌脓液及药敏结果
4.根据药敏调整抗生素为头孢唑林联合左氧氟沙星，并使用胰岛素及口服降糖药控制血糖，脓液引流量逐渐减少，炎症标志物明显下降，复查腹部彩超脓肿明显缩小（图1-4）。图1-4 治疗前后炎症标志物（WBC、CRP、ESR）变化情况
5.口服头孢拉定和左氧氟沙星，带引流管出院。四、最后诊断与诊断依据1.最后诊断
1）原发性细菌性腰大肌脓肿
2）糖尿病2.诊断依据
该患者为年轻男性，有糖尿病，高热伴右侧腰痛，外院抗感染后好转，停药后反复，影像学仅提示腰大肌脓肿，穿刺脓液提示金黄色葡萄球菌，无脊柱病变、腹腔其他脏器脓肿形成证据，T-SPOT阴性，脓液抗酸涂片，故可排除其他继发性腰大肌脓肿。五、经验与体会
1.该患者起病初发热，抗感染可好转，停药后反复，外院未完善检查明确发热原因（是否感染、感染部位、病原体），会存在抗感染药物选择不当、无法决定疗程的问题。
2.不明原因发热中需警惕深部脏器脓肿，通常深部脓肿患者症状不典型、诊断困难。
3.腰大肌脓肿的治疗除恰当的抗感染治疗外，还需引流或外科手术干预。
4.应尽可能在抗感染前进行病原学检测如血培养、穿刺液涂片、培养，明确病原体，需根据药敏报告选择最优抗感染方案。该患者整个病程中未行血培养检查，直至脓液培养后才获得病原体，诊治过程存在一定疏漏。
5.对于有基础疾病或免疫低下的患者，若原发病未控制，抗感染效果会大打折扣，该患者患有糖尿病，起病初1月余未检测血糖，未关注基础疾病情况，血糖控制对于糖尿病患者感染控制非常关键。（金文婷 胡必杰）CASE 2 支气管扩张患者半年内10次入院，元凶竟是……一、病史简介
1.女性，62岁，浙江人。
2.主诉：反复发热伴咳嗽咳痰7个月。
3.现病史 7个月前开始反复发热，体温最高39.5℃，时有咳嗽咳痰，痰量少，伴炎症标志物明显升高。在其他医院住院8次，多次痰培养有铜绿假单胞菌生长，抗感染后热退，但停药后很快反复，发热间歇期逐渐缩短。2017年5月15日第一次入本院，当时无发热，咳嗽咳痰不明显，考虑肺非结核分枝杆菌病可能，予以克拉霉素、利福平、左氧氟沙星、阿米卡星治疗稍好转后出院，当地医院继续该方案治疗。2017年6月8日再次发热，伴咳嗽、咳少量黄痰，当地医院加用磷霉素后体温未降至正常，2017年6月19日第二次入本院（图2-1）。图2-1 患者治疗经过及胸部CT变化
4.既往史 10年前肺结核史（自述正规治疗1年），支气管扩张病史8年余。二、临床分析
根据患者症状、治疗经过、体征、影像学检查，考虑诊断为肺部感染，近期广谱抗生素治疗后病情仍反复，需考虑以下病原体：1.铜绿假单胞菌
是支气管扩张（支扩）患者常见的定植或感染病原体，临床中毒症状明显，多有咳嗽、黄脓痰，影像学可表现为大片实变或肺脓肿。2.其他多重耐药菌
患者有多次住院史，长期使用广谱抗生素治疗，需警惕多重耐药菌感染的可能。3.曲霉菌
急性侵袭性肺曲霉菌病多数有咯血症状，影像学表现为浸润性肺部阴影伴有空洞形成。4.非结核分枝杆菌
多数为慢性病程，可表现为咳嗽、气喘、低热、消瘦和乏力等症状，部分可合并有支气管扩张、慢性阻塞性肺病等，影像学表现与结核类似，常规抗生素治疗无效。5.诺卡菌
多数发生在免疫功能低下的患者中，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂、器官移植、肿瘤放化疗等，也可发生在结构性肺病、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者中，临床表现及影像学缺乏特异性。6.放线菌
存在于正常人口腔、上呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道等与外界相通的腔道，引起内源性感染，临床表现与诺卡菌较为相似。
此外，需考虑其他引起发热伴肺部阴影的疾病，如恶性肿瘤，包括肺原发恶性肿瘤、血液系统肿瘤淋巴瘤、自身免疫性疾病肺累及等疾病。三、进一步检查、诊治过程和治疗反应
1.2017年6月19日患者入院时炎症标志物。
1）CRP：53.5mg/L
2）ESR：78mm/H
3）PCT：0.04ng/ml
2.支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）基因二代测序（next generation sequencing，NGS）检测结果（图2-2）。图2-2 肺泡灌洗液二代测序报告
3.与微生物实验室联系，告知临床高度怀疑诺卡菌感染，将2017年6月19日送检痰标本延长培养时间，第7天报告：诺卡菌生长（图2-3，图2-4）。图2-3 痰培养菌落生长情况图2-4 痰液涂片染色（左上图）革兰染色阳性，着色不均匀（右上图）弱抗酸染色阳性（左下图）抗酸染色阴性
4.亚胺培南联合复方磺胺甲唑（sulfamethoxazole，SMZ）治疗10天，复查CT炎症明显吸收（图2-5）。图2-5 治疗过程中胸部CT变化
5.治疗前后体温及炎症标志物的动态监测（图2-6，图2-7）。图2-6 体温变化（蓝色曲线）图2-7 炎症标志物变化
6.2017年7月5日出院，抗感染治疗改为口服利奈唑胺联合复方SMZ。四、最后诊断与诊断依据1.最后诊断
1）肺诺卡菌感染
2）支气管扩张症2.诊断依据
患者有支气管扩张病史，反复发热伴咳嗽咳痰7月，多次抗感染有效，停药后反复，影像学提示两肺支气管扩张伴多发斑片、条索影，支气管肺泡灌洗液NGS检测提示诺卡菌，延长痰标本培养时间证实为诺卡菌生长，予亚胺培南联合复方SMZ治疗有效，故诊断可以明确。五、经验与体会
1.该患者为老年女性，既往有支气管扩张病史，近7个月因反复发热伴咳嗽咳痰住院10次，相关检查无肺外感染、肿瘤、自身免疫系统疾病及血液系统疾病等依据；病程中痰培养提示铜绿假单胞菌阳性，予广谱抗菌药治疗效果不佳，需考虑其他少见病原体，如结核、非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）、真菌、放线菌、诺卡菌等感染可能。
2.诺卡菌是条件致病菌，可引起免疫功能特别是细胞免疫功能低下患者感染，如：长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂、肿瘤放化疗、糖尿病、艾滋病、器官移植、长期酗酒等。此外，慢性呼吸道疾病，如结构性肺病、COPD是肺诺卡菌感染的危险因素；而诺卡菌的侵入途径以吸入为主，肺是诺卡菌感染最常见的受累器官。因此，对于有慢性呼吸道疾病者出现肺部感染时需警惕诺卡菌感染的可能。
诺卡菌感染的临床及影像学表现缺乏特异性，确诊主要依据诺卡菌的分离和鉴定，临床诊断困难。该患者在本院第一次住院过程中，可能是由于忽略了诺卡菌生长的特殊性，造成了漏诊。诺卡菌生长缓慢（数天至数周不等），一般细菌实验室常规痰培养时，只观察24小时便将标本丢弃。因此对于怀疑诺卡菌感染的患者，应当延长培养时间和多次培养，以提高阳性率。
3.基因检测如PCR检测和NGS，具有快速、敏感性高等特点，有助于提高诊断的阳性率。本例采用NGS技术，对支气管肺泡灌洗液（BALF）检测，高度提示诺卡菌感染，并提醒微生物实验室延长培养时间而加以确诊。
4.肺诺卡菌感染需注意与结核、放线菌感染、侵袭性真菌病、肿瘤性疾病、韦格纳肉芽肿等疾病相鉴别。（张尧 金文婷 胡必杰）CASE 3 这样的肺炎，火眼金睛的你能一眼看出真凶吗？一、病史简介
1.女性，70岁，江苏人。
2.主诉：干咳3周余。
3.现病史 3周前受凉后出现干咳伴气促，无发热、咳痰和咯血，初期未予重视。因症状持续，2017年6月30日就医，血常规WBC 911.18×10/L，N% 85.3%，CRP 80.79mg/L，ESR 74mm/H，癌胚抗原正常。胸部CT示右下肺炎（图3-1），给予抗菌药物治疗，但症状无好转。当地医院曲霉菌抗原检查（+），考虑肺曲霉菌病可能大，建议上级医院就诊。2017年7月4日至本院急诊，复查胸部CT示右下肺病灶较前进展（图3-2），2017年7月5日收入本院感染病科。图3-1 2017年6月30日外院胸部CT示右下肺炎图3-2 2017年7月4日本院胸部CT示右下肺病灶较前进展二、入院检查
2017年7月5日，检查结果如下：
1）T 36.5℃，R 18次/分，HR 86次/分，BP 95/65mmHg
2）右下肺可及少量湿啰音9
3）血常规：WBC 5.5×10/L，N% 69.5%
4）CRP：61.5mg/L
5）ESR：70mm/H
6）PCT：0.06ng/ml
7）T-SPOT：A抗原0/B抗原0
8）G试验：阴性
9）隐球菌荚膜抗原：阴性
10）肿瘤标志物：阴性三、临床分析
初步诊断为肺炎，因为CRP和ESR升高明显，考虑感染引起可能大，具体鉴别诊断和分析如下：1.社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）治疗失败
患者老年女性，干咳、气促起病，外院CT提示右下肺炎症，抗感染后复查CT，病灶较前扩大，需考虑病原未覆盖或病原体耐药等原因。CAP最常见病原体为肺炎链球菌、流血嗜血杆菌、支原体、衣原体等，患者外院治疗药物不详，无法确定使用抗生素是否覆盖这些常见病原体。同时，该患者无明确免疫抑制或肺部慢性疾病史，也无咯血表现，两次胸部CT的影像改变，也不是肺曲霉菌病的典型表现，之前未行痰真菌涂片和培养，此例仅根据曲霉抗原阳性，不能确诊肺曲霉菌病。2.吸入性肺炎
主要是指因口咽部分泌物或胃、食管反流物误吸而引发的肺部炎性病变，厌氧菌或混合病原体引起的感染多见。由于呼吸道防御功能减退，咳嗽反射不敏感，老年人吸入性肺炎较常见。3.阻塞性肺炎
主要由于叶或段气管局部堵塞，导致远端气道内的分泌物无法及时排出去，局部容易出现细菌生长繁殖继而引起感染。造成气道阻塞的原因，老年人以肿瘤最常见，其他原因包括局部炎症疤痕、血块、异物等。4.肺结核
广义地说，肺结核也是CAP的一种。老年人结核和肺下叶基底段结核，临床表现常不典型，容易误诊。但本例两次胸部CT比较，短期内（4天间隔）右下肺病灶进展明显，不符合结核的发病规律，同时入院后T-SPOT检测阴性，所以可以基本排除肺结核的可能性。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
1.2017年7月6日教授查房时仔细阅读胸部CT，肺窗右下叶支气管腔显示不清楚，纵隔窗右下叶基底段支气管腔内见一不规则的高密度影。对比阅读2017年6月30日外院胸部CT，右下叶基底段支气管腔内亦见类似高密度影（图3-3）。图3-3 2017年7月4日本院胸部CT纵隔窗见高密度影
2.支气管内高密度影分析
1）支气管肿瘤：常见气道内软组织密度影，高密度阴影考虑钙化，此少见。
2）支气管结石：钙化淋巴结向支气管腔内突出，患者多有结核病史和痰血表现。
3）义齿异物：影像学的形态不像，同时患者否认有牙齿或义齿脱落。
4）其他异物：床边追问，患者回忆起2月前饮鸡汤时有可疑鸡骨头误吸情形。当时有一阵明显的呛咳过程。
3.2017年7月7日行支气管镜检查，术中见右下叶基底段骨性异物堵塞管腔，腔内较多脓性分泌物（图3-4）。图3-4 2017年7月7日气管镜下见骨性异物
4.检查术后当天开始给予拉氧头孢抗感染治疗，静滴3天后，干咳症状明显改善，炎症标志物也明显下降，CRP 15.6mg/L，ESR 49mm/H。2017年7月10日出院，继续抗感染治疗，采用口服左氧氟沙星，门诊随访。五、最后诊断与诊断依据1.最后诊断
支气管异物引起右下肺阻塞性肺炎。2.诊断依据
该患者老年女性，表现为干咳，右下肺炎症，外院抗感染治疗效果不佳，影像学发现支气管内高密度影，T-SPOT阴性。支气管镜检查明确骨性异物堵塞管腔，支气管腔内未见新生物。去除异物及抗感染后，症状明显好转，ESR和CRP明显下降，故支气管异物伴阻塞性肺炎诊断成立。六、经验与体会
1.老年人支气管异物发病率不高，临床表现多不典型，不少发病过程隐匿，难以追溯到明确的异物吸入史而容易漏诊和误诊。
2.两下肺叶是吸入性炎症好发部位，对老年病人虽无异物吸入主诉，但临床表现反复咳嗽、肺部炎症抗感染治疗效果不佳时，应警惕气道异物可能，询问有无异物吸入或较长时间的呛咳史，不要满足于肺炎诊断而忽视造成反复感染的原因。
3.支气管异物在胸部CT上可表现为阻塞性肺炎、阻塞性肺气肿和肺不张，肺窗见到以上间接征象时需仔细观察支气管管腔通畅情况，再仔细对比纵隔窗上的表现。
4.阻塞性肺炎的处理，除抗感染治疗外，支气管镜检查尤为重要，可发现和鉴别支气管阻塞的原因如肿瘤或异物。（张译文 马玉燕 金文婷 胡必杰）CASE 4 我的肺炎为什么总是好不了？一、病史简介
1.女性，74岁，既往体健。
2.主诉：咳嗽咳痰半年，加重3周。
3.现病史 半年前无诱因出现咳嗽、咳白痰，无发热、胸闷、咯9血等。近3周症状加重，于2016年3月4日外院就诊。查WBC 7.9×10/L，N%64.8%，CRP 4mg/L，动脉血气PO 74mmHg，SPO 95.7%，22痰涂片抗酸杆菌（-），肺部CT示两肺炎症改变。予头孢曲松联合阿奇霉素治疗1周，症状无好转，2周后复查胸部CT见双肺炎症病变（弥漫斑片、结节及实变影），较前相仿或似稍有进展（图4-1），遂建议至上级医院就诊。2016年3月22日门诊拟“肺部阴影待查”收入本院感染病科。图4-1 2016年3月胸部CT变化二、入院检查
2016年3月22日，检查结果如下：
1）T 36.8℃，HR 70次/分，R 20次/分，BP 130/80mmHg
2）左下肺可及湿啰音9
3）血常规：WBC 5.63×10/L，N% 59.1%
4）CRP：24.8mg/L
5）ESR：31mm/H
6）PCT：0.04ng/ml
7）T-SPOT：A抗原0/B抗原0
8）G试验、肺支原体抗体：阴性
9）隐球菌荚膜抗原：阴性
10）HIV抗体：阴性
11）肿瘤标志物：阴性
12）自身抗体：ANA颗粒1∶100；余阴性
13）血气分析（未吸氧）：pH 7.39，PO 63mmHg，PCO 2240mmHg，SPO 91%2
2016年3月24日，检查结果如下：
胸部CT：两肺弥漫分布斑片、结节灶及磨玻璃影，左上肺病灶内见蜂窝状影，左肺上叶部分实变，内见支气管充气征（图4-1）。三、临床分析
患者为老年女性，非急性起病，咳嗽咳痰为主，无发热，既往体健。体检为单侧肺闻及湿性啰音。炎症标记物仅CRP升高，ESR和PCT正常。胸部影像为两肺广泛斑片、结节及磨玻璃和实变影。头孢曲松联合阿奇霉素抗感染治疗无效，20天间隔的胸部CT病灶，变化不明显。感染或非感染，均需要考虑。1.肺部感染
1）根据胸部CT的变化速度和抗感染治疗反应，引起急性感染的常见病原体，如肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌、非典型病原体、呼吸道病毒，可暂不予考虑。
2）低度毒力且容易引起慢性感染的病原体，如放线菌、诺卡菌、非结核分枝杆菌和隐球菌，需要考虑。
3）其他病原体包括厌氧菌和结核杆菌，但患者无脓性痰，CT上空洞等明显组织破坏表现不存在，T-SPOT和痰找抗酸杆菌均阴性。2.非感染性疾病
1）肺泡蛋白沉积症：
通常起病较缓，可表现为进行性呼吸困难及咳嗽，CT可呈毛玻璃样、地图样、铺路石征等特征性影像学表现。典型的肺泡灌洗液可呈乳状。
2）自身免疫性疾病：
如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎肺累及等多表现为肺间质性病变，气促为主，可有关节酸痛和血清自身抗体阳性等表现。
3）浸润性肺腺癌：
女性多见，临床表现常无特异性。影像学上可有多种表现，包括实性结节或实变，有些酷似肺炎。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
1.入院后观察发现患者咳较多白色泡沫水样痰（图4-2），每天痰量>100ml。痰检白细胞每低倍视野50个，上皮细胞每低倍视野10个。细菌和真菌培养、结核涂片及培养均阴性。图4-2 患者入院时的痰液
2.考虑患者肺部病灶，多叶累及，病情重，感染暂不能除外，而先前抗感染治疗效果差，改为亚胺培南1g q12h抗感染。并动员患者做支气管镜肺活检。2016年3月27日行支气管镜检查过程中出现较严重低氧血症，经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）未能成功。
3.抗感染10天后，患者症状略缓解，每日痰量仍较多，复查炎症标志物CRP下降至11.3mg/L，ESR 25mm/H。2016年4月6日再次行支气管镜检查，见各叶段支气管通畅，于右上叶后段灌洗，并送检微生物检查；右上叶后段阴影处行TBLB及刷检，其中一块送组织培养。
4.支气管镜活检病理提示：（右上叶后段）肺腺癌；免疫组化：ALK（克隆号D5F3，Ventana）（-），ALK-N（-），CEA（-），EGFR-E746（-），EGFR-L858（-），Ki67（30%阳性），NapsinA（+），TTF1（+）；活检标本送微生物检验：阴性（图4-3）。图4-3 TBLB病理HE染色及免疫组化结果五、最后诊断与诊断依据1.最后诊断
浸润性肺腺癌。2.诊断依据
根据支气管镜肺活检病理，肺癌诊断明确。患者住本院后炎症标记物升高，虽然没有明显发热，但使用抗菌药物后呼吸困难症状有所改善，CRP下降，于是成功接受第二次支气管镜检查。提示期间患者有合并感染的存在，但纵观整个病史，患者感染严重程度较轻，肺内大部分病灶当属肺腺癌表现。六、经验与体会
1.肺癌可以有不同的临床症状及影像学改变，有时可与肺部感染十分相似，同时也常常可继发感染。作为感染病科医生，诊治患者时不能仅将目光集中在病原体的鉴别及抗感染药物选择，首先更需要鉴别是否为非感染性疾病，避免这类疾病包括肺癌肿瘤的漏诊和误诊，避免抗菌药物的误用和滥用。
2.影像学与肺炎表现类似的疾病称为“类肺炎”（mimics of pneumonia），其原因除多种类型的肺癌以外，还包括结缔组织病累及肺部（如狼疮性肺炎、韦格纳肉芽肿、churg-strauss肉芽肿）、结节病、肺泡出血、隐源性机化性肺炎、过敏性肺泡炎、放射性肺炎、肺泡蛋白沉积症、淋巴瘤等多种疾病。
3.对于临床诊断肺炎而反复抗感染治疗效果不佳患者，尽可能创造条件通过支气管镜或经皮穿刺取得活检标本明确病理诊断至关重要。有时一次活检不一定能取得满意的病变组织，必要时可重复支气管镜肺活检或经皮肺穿刺活检，甚至开胸肺活检以明确诊断。（姚雨濛 苏逸 胡必杰）CASE 5 花季少女，多发肺部病
灶、手部及胸壁肿块为哪般？一、病史简介
1.女性，17岁，高一学生，浙江人。
2.主诉：胸痛伴干咳2个月。
3.现病史 2个月前开始出现右侧胸痛伴有干咳。2017年3月27日99当地医院查血常规：WBC 10.6×10/L，N% 24.6%，EOS 4.96×10/L，EOS% 46.8%，CRP 35.4mg/L。胸部CT示双肺多发结节影（图5-1）。予克林霉素治疗9天，自觉胸痛好转，随访血常规及CRP与前相仿。2017年4月初出现左示指肿胀疼痛，外院考虑“左示指软组织感染、化脓性腱鞘炎”，行切开引流术，并予阿奇霉素联合万古霉素抗感染9天后出院。2017年5月6日来上海某医院就诊，随访胸部CT：右肺下叶多发结节状斑片影，左下肺结节伴空洞，左侧胸水（图5-1）。查总IgE、寄生虫抗体、GM试验、G试验、隐球菌乳胶凝集试验、T-SPOT、痰涂片找抗酸杆菌、自身抗体均阴性。外院行气管镜：BALF抗酸染色（-），气管镜刷检及液基细胞学检查无殊。予阿米卡星、莫西沙星及利福平治疗1周后出院。因诊断不明，2017年5月16日至本院。图5-1 外院胸部CT两肺散在条片状、结节及空洞病灶，间隔1月余随访病灶部位皆有改变
既往史：无特殊，生长发育正常，否认生食鱼虾蟹、牛羊肉史。二、入院检查
2017年5月16日，检查结果如下：
1）双肺未及明显干湿啰音
2）左手大鱼际肌处肿胀，伴压痛，表面无发红、破溃，皮温正常（图5-2）；左示指可见长约1.5cm手术瘢痕，愈合可（图5-3）图5-2 左手大鱼际肿胀图5-3 左手示指手术前（左）后（右）99
3）血常规：WBC 14.58×10/L，EOS 8.89×10/L，EOS% 61%
4）ESR：59mm/H
5）CRP：25.7mg/L
6）PCT：0.05ng/ml
2017年5月17日，检查结果如下：
胸部CT：双肺散在条片状、结节状及空洞性病灶，双侧少量胸腔积液，心包少量积液。三、临床分析1.病史特点
患者青少年女性，亚急性病程，主要表现为“胸痛、干咳”，无发热、咯血，病程中有左手示指软组织感染，实验室检查示外周血嗜酸性粒细胞显著增多，炎症标志物轻度升高，自身抗体阴性，结核、隐球菌和其他真菌、寄生虫等相关检测，均无异常发现，胸部CT示两肺散在结节和斑片影，短期内病灶部位有变化，其中一处有小空洞形成。抗感染效果不佳。2.鉴别诊断
1）寄生虫感染：
常有生食鱼虾史，亚急性或慢性起病，全身毒性症状相对不明显，可累及肺部、皮肤、心包等。肺部可表现为多发斑片渗出影、空洞、“虫体移行征”、病灶可呈游走性；若累及胸膜可出现气胸、胸腔积液。该患者病程及胸部影像学符合寄生虫感染，但寄生虫抗体及外院气管镜结果均无提示。
2）血液系统疾病：
如嗜酸性粒细胞增多性白血病、朗格汉斯组织细胞增生症等，可表现为肺部、皮肤、软组织等多部位累及，该患者左手腱鞘炎术后病理无相关血液系统疾病证据，必要时进行骨髓穿刺进一步明确。
3）过敏性疾病：
通常有过敏原接触史，可出现嗜酸性粒细胞升高、IgE升高，肺部病变多呈弥漫性分布，急性期可表现为弥漫性磨玻璃影，亚急性（慢性）可表现为小叶中央型结节、网格状、牵拉性支气管扩张、甚至蜂窝肺等。
4）其他：
如自身免疫性疾病、恶性肿瘤等可继发嗜酸性粒细胞增多，同时也会有原发病的相关症状，外周血相关检查、影像学检查可进一步证实。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
1.患者于2017年5月19日行支气管镜检查，术中见右中叶支气管黏膜多个小结节突起（图5-4），于该处活检。余管腔未见异常。另在透视下于右下叶外基底段病灶处活检（图5-5）。当日上海寄生虫病预防控制所的寄生虫抗体结果报告为阴性。教授查房仍高度怀疑寄生虫感染，故自2017年5月19日始予诊断性抗寄生虫治疗，方案为吡喹酮1.2g tid口服3天。图5-4 支气管镜下见右中叶支气管黏膜小结节图5-5 右下叶活检部位
2.病理提示：（右中叶、右下叶外基底段）少量支气管壁和肺组织，大量嗜酸性粒细胞浸润，伴嗜酸性结晶形成，局部组织坏死，伴组织细胞反应，过碘酸雪夫（periodic acid-schiff，PAS）染色、抗酸染色、六胺银染色均（-）。与病理科反复沟通，未见虫体、虫卵等寄生虫证据。
3.患者2017年5月20日发现右侧肋弓上缘胸壁肿块，触诊质韧，复习2017年5月17日胸部CT见右侧肋弓上缘软组织密度影（图5-6）。图5-6 2017年5月17日胸部CT右侧肋弓上缘皮下软组织密度影
4.患者于2017年5月23日行胸壁软组织肿块MRI：右侧前下胸壁皮下可见絮状异常信号，T低信号，T高信号，增强后可轻度强化，12提示炎症性病变可能（图5-7）。图5-7 胸壁软组织肿块MRI右侧前下胸壁皮下可见絮状异常信号
5.怀疑胸壁病灶是虫体移行所致，故2017年5月23日行介入超声下右下胸壁肿块穿刺术。胸壁肿块病理：纤维脂肪结缔组织，部分组织坏死，大量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，伴组织细胞反应，并可见夏科雷登结晶，抗酸染色、六胺银染色、PAS染色均（-），结合病史，考虑炎症性病变可能大，寄生虫感染不能除外。与病理科沟通，仍未见明确虫体、虫卵证据。
6.仍考虑寄生虫感染可能性最大，但种类不明。肺组织标本送至复旦大学医学院病原生物系实验室进行聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测。
7.更换抗寄生虫治疗药物：2017年5月26日开始阿苯达唑0.4g bid口服7天。之后随访EOS、CRP、ESR较前下降，但不如第一次治疗后下降明显，评估阿苯达唑治疗效果不如吡喹酮。
8.患者于2017年6月5日起第3次抗寄生虫治疗（即第2次吡喹酮治疗，用法1.2g tid口服3天）。复查EOS、CRP、ESR进一步显著下降。患者2017年6月8日出院。
9.患者于2017年7月3日门诊随访，CRP、ESR降至正常，EOS仍9偏高（0.69×10/L）。门诊给予第4次抗寄生虫（第3次吡喹酮）治疗。2017年7月7日复旦大学病原生物系实验室对肺组织的PCR检测结果报告：大平并殖吸虫！
10.患者于2017年7月20日起接受第5次抗寄生虫治疗（第4次吡喹酮治疗）。治疗结束后于2017年7月24日门诊随访：WBC 6.85×9910/L，EOS 0.44×10/L，CRP 0.4mg/L，ESR 12mm/H；右下胸壁和左手大鱼际处肿胀完全消失，胸部CT示肺部病灶基本吸收（图5-8、图5-9）。图5-8 5次寄生虫方案起始时间、药物名称、给药剂量及方法、使用天数图5-9 病程中胸部CT变化5次抗寄生虫结束后胸部CT示两肺病灶基本吸收五、最后诊断与诊断依据1.最后诊断
大平并殖吸虫病（肺、胸壁、手部）。2.诊断依据
患者起病较缓，肺、胸壁和手部等多部位累及，外周血嗜酸性粒细胞显著增多，胸部CT示两肺多发结节、斑片影，似呈游走性，部分伴空洞形成，抗菌药物治疗无效，要高度怀疑寄生虫感染。寄生虫血清抗体阴性，可能与试剂盒敏感性不足和能检测的寄生虫种类较少有关。肺组织及胸壁病变组织病理学检查虽无明确寄生虫证据，但见大量嗜酸性粒细胞浸润，是寄生虫感染的重要间接证据。胸壁病灶组织进一步送寄生虫PCR检测，结果符合大平并殖吸虫。结合后续抗寄生虫后血嗜酸性粒细胞、ESR、CRP均降至正常，两肺病灶、右下胸壁和左手大鱼际处肿胀完全消失，故本例寄生虫感染诊断可以确立。六、经验与体会
1.近20年来，我国寄生虫病正成为少见病甚至罕见病，但仍有一定发病数量。本院感染病科在过去2年内诊断了6例寄生虫病，包括肺吸虫、血吸虫、曼氏裂头蚴等，均为其他医院作为疑难病转入本院感染病科，误诊时间长达数月。临床医生对寄生虫病需要保持警觉性，否则极易漏诊和误诊。本例外周血嗜酸性粒细胞非常高，且全身多处病灶，不应该轻易排除本病。
2.寄生虫的诊断方法，血清学方法敏感性不佳，如检测阴性，不可以轻易排除。必要时应咨询相关专家，了解本地区可获得的其他病原学检测技术，比如本例最后采用PCR得以明确诊断。
3.寄生虫的诊断性治疗，临床很少使用。我们认为对个别疑难病例，如临床征象和疾病发展过程，高度怀疑寄生虫时，可以尝试诊断性治疗。吡喹酮与阿苯达唑片是最常用的两种抗寄生虫药物，安全性较好，对于微孢子虫、毛细线虫、钩虫、蛔虫首选阿苯达唑，而并殖吸虫、绦虫、姜片虫首选吡喹酮。本例初期病原体不明确，首次使用吡喹酮后考虑阿苯达唑覆盖病原谱更广，故改用阿苯达唑，但治疗效果欠佳。最终确定病原体为并殖吸虫，故吡喹酮效果佳。
4.并殖吸虫最常见的是肺吸虫，多分布于亚洲、西非、中美和南美洲。人类食用未煮熟的虾蟹或虾蟹污染器具，均可能感染并殖吸虫，可引起很多肺与肺外病变。急性并殖吸虫于感染后3周发生，成虫引起肺内囊肿或脓腔、肺实质出血、嗜酸性粒细胞浸润的炎症反应。痰液镜检可见坏死组织及虫卵，约2/3受染者有胸水、气胸及胸膜增厚。肺外最常受累部位是脑、腹内脏器和皮肤，引起占位性损害、脓肿和游走性肿胀。而本例PCR结果提示大平并殖吸虫，文献报道人类感染极为罕见，该患者嗜酸性粒细胞显著升高，2个疗程后肺内病灶仍未吸收，嗜酸性粒细胞仍偏高，至吡喹酮治疗4疗程后肺内病灶基本吸收、嗜酸性粒细胞降至正常，较之前诊治的肺吸虫病，治疗更困难、所需疗程更长。（缪青 金文婷 潘珏 胡必杰）
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