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发布时间:2021-02-26 18:10:08

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作者:张建国,孟凡刚

出版社:人民卫生出版社

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神经调控技术与应用

神经调控技术与应用试读:

前言

神经调控技术是在神经外科立体定向技术、医学影像学技术、神经电生理技术以及计算机技术的基础上逐步发展起来的。神经调控范畴非常广泛,主要包括脑深部电刺激(DBS)、脊髓电刺激(SCS)、迷走神经刺激(VNS)等,我国于1998年引进DBS以来,神经调控在我国得到了长足的发展,由开始时的每年治疗不足数十例患者,发展至每年治疗近千例;目前开展此类手术的医院已达百家,并形成了多家年手术量超百例的区域性神经调控中心,治疗的疾病也由帕金森病、肌张力障碍和特发性震颤等运动障碍疾病拓展到抽动秽语综合征、强迫症、厌食症等精神疾病,以及疼痛、癫痫等。令人振奋的是国产脑深部电刺激器和国产迷走神经刺激器先后问世,其主要技术指标已达到国际标准,部分技术指标居于世界领先地位,极大地降低了治疗费用,造福于患者。

随着神经调控技术的发展,我们认识到,我国尚缺少神经调控专业书籍,技术人才也极为匮乏,亟需进行经验总结。为了充分反映当代神经调控的新技术和新方法,适应神经调控治疗的新形势,促进神经调控技术的发展,我们组织了国内外神经调控领域的知名神经外科和神经内科专家、学者、教授编写了本书。

本书以疾病为线索,对与疾病相应的特色神经调控技术进行了系统诠释,同时对每一种调控技术的整个流程进行了详尽的阐述,是神经调控领域的临床及科研成果的总结,对国内神经调控技术的开展也具有指导作用。本书是我国第一部神经调控技术领域的专著,内容涵盖了目前神经调控技术在临床以及科研方面的应用领域的基本知识以及该领域新技术、新方法和新理论。内容丰富,实用性强,有助于提高神经调控工作水平,改善患者未来的生活质量,将极大地促进神经调控技术的发展,对我国功能神经外科的研究和临床工作具有重要的指导意义。

为使广大读者了解帕金森病的治疗进展,本书既包括帕金森病的诊断2006年版,也包括2016年版。本书共分7篇33章,近80万字,配有插图近200幅.书末附有32条附录,内容包括疾病的诊断、治疗指南、专家共识以及常用评分和量表,可供临床神经内科、神经外科临床医生、研究生以及相关学科人员学习参考使用。由于能力及时间所限,本书错误在所难免,恳请广大读者批评指正。张建国 孟凡刚2016年5月第一篇 绪论第一节 神经调控技术的范畴

随着社会的进步和科学的发展,人们对生活质量和自我健康的要求日益增高,功能性神经系统疾病的诊断和治疗也就越发重要。功能性神经疾病主要是指与神经系统功能紊乱相关的一大类疾病,包括帕金森病、肌张力障碍等运动障碍性疾病,慢性疼痛、癫痫、精神障碍、药物成瘾症等。这类疾病患者人群数量巨大,以帕金森病、癫痫为例,我国医学专家曾在国际权威杂志《柳叶刀》上撰文指出,我国帕金森病患病率为2.1%,60岁以上人群,帕金森病患者的人口概率为1%,65岁以上则高达5%。2006年,我国60岁以上人口为1.43亿,2020年将达到2.48亿。而癫痫的发病率为人口的8.8‰,在我国超过千万人。这些疾病往往没有明确的致病灶,而只表现为神经系统功能异常。在神经调控技术出现之前,帕金森病、肌张力障碍疾病主要依靠药物治疗,外科手术治疗帕金森病以毁损脑内神经核团为主;对于疼痛的外科治疗,主要通过神经阻滞或毁损、神经撕脱手术等简单粗暴的技术以达到缓解症状的目的,给患者造成的身体伤害也是巨大的。

神经调控技术(neuromodulation)的出现极大地完善和推动了近代功能神经外科的成熟和发展。使功能神经外科成为目前医药技术领域发展最为迅速的学科之一。神经调控技术是集神经生理、神经解剖、神经网络、计算机、生物工程、冶金学、化学、电子工程、心理学以及临床实践等多个领域于一体的学科,在治疗众多功能神经外科疾病中突显了创伤小、效果稳定、可调、可逆等优点,已经被越来越多的医生和患者所接受。

神经调控技术在出现和发展的过程中,曾有不同的名称,如神经电刺激术、神经强化、神经修复、功能性电刺激术等。随着神经调控技术的发展,其治疗手段和治疗范围不断拓展,神经调控这一名词最后被众多国内外医疗工作者所接受和认可。2007年,世界神经调控学会(International Neuromodulation Society)将神经调控定义为“在科技、医疗及生物工程技术相结合的领域内,利用植入性和非植入性技术,通过电或化学的作用方式,对中枢、周围和自主神经系统的邻近或远隔部位的神经元或神经网络的信号传递起到或兴奋、或抑制、或调节的作用,从而达到改善患者生活质量或提高机体功能的目的。”神经调控学不但包括神经电刺激技术,还包括药物微量泵植入技术以及将来可能出现的新的治疗技术。从严格意义上讲,人工耳蜗等神经假体技术及骶神经电刺激技术均归为神经调控学范畴。由于神经调控技术涵盖了非常大的范围,为了与刺激器位于体外的侵入性较小的神经调控技术如经皮神经刺激技术(transcutaneous neural stimulation,TNS)和经颅磁刺激技术(transcranial magnetic stimulation,TMS)以示区别,Sakas等人提出了“植入性神经调控技术(operative neuromodulation)”的概念,即指通过外科手术的方式将刺激器或微量泵植入神经系统达到长期治疗的目的,本书将要阐述的神经调控技术即指植入性神经调控技术。

由于神经调控技术涉及医学、科技、生物工程技术领域,故各个领域对这一定义理解的侧重点会有所不同。从目前医疗领域讲,某一疗法能够属于神经调控治疗的范畴,应该同时满足以下3个条件:

1.该疗法必须是一个动态的、长期(持续性或间歇性)的治疗过程,而不是短期的、非重复性的治疗。

2.该疗法通过长期持续的电刺激或神经系统给药,能够持续地影响特定的神经网络的功能。

3.该疗法通过调整刺激的参数,能够持续地改善患者的临床症状。

目前,临床上常用的神经调控技术主要包括植入性神经电刺激技术和植入性药物微量泵神经调控两大方面。慢性电刺激调控是指通过将脉冲微电流发生装置植入人体,对人的大脑或脊髓、外周神经、神经丛、自主神经进行持续电刺激;植入性药物微量泵神经调控是指将药物微量泵入系统植入蛛网膜下腔,对神经系统进行持续性给药治疗。由于神经系统支配人体各个重要脏器活动,故近些年来,神经调控技术已经被广泛应用于治疗神经外科、疼痛科、消化科、心血管内科、精神科、眼科及泌尿外科等医学专科的患者,所治疾病包括了如神经系统损伤、运动功能障碍、慢性疼痛、痉挛状态、癫痫、胃肠及膀胱功能障碍、外周血管疾病、心脏缺血、视听觉障碍以及心因性疾病(如抑郁症、强迫症、抽动秽语综合征)等众多领域。在过去的几十年里,已经有数十万患者受益于神经调控这项治疗技术。第二节 神经调控发展历史及现状

神经电刺激技术发展至今,经历了漫长的时间。可以说,此项技术的起源与人类对“电”的认识密不可分。最初人的认识水平粗浅,只注意到闪电能够引起巨大声响和火灾,人一旦触碰到电鳐会引发剧烈疼痛。据传公元前46年,罗马的一位受痛风折磨的奴隶无意间碰到活的电鳐,遭受了电击,电击过后,他的疼痛却明显减轻了,他将这一经过汇报给当时的皇帝Claudius,从此皇帝的医官ScriboniusLargus建议用电鳐放电来治疗慢性疼痛。这是最早应用电刺激治疗神经疾病的传说。1774年,伟大的科学家和政治家本杰明·富兰克林通过风筝“收集”闪电,描述了电流经过人体会导致人晕厥、肌肉收缩等现象,这就是科学史上著名的“费城风筝实验”,富兰克林也是最早揭秘电流对人体作用现象的科学家之一。1804年,Aldini发现了用直流电刺激新鲜尸体的面神经,能够诱发尸体面部肌肉的收缩。1824年,Flourens对活体动物进行交流电刺激,未能诱发皮层的兴奋,但却发现电刺激脑干能够导致动物肢体活动,故此认为脑干是控制肢体活动的部位。这一错误认识直到1870年,学者Fritsch和Hitzig在动物实验中观察到不同强度的电刺激狗的大脑运动皮层能够诱发其对侧上肢的活动乃至全身的强直阵挛发作,才提出电刺激能够诱发大脑皮层兴奋引起肢体活动。1855年,法国的Guillaume Duchenne医生首次报道通过经皮穿刺对膈神经进行电刺激,为患者进行人工辅助呼吸。首次对人活体进行大脑皮层电刺激是在1874年,美国Roberts Bartholow医生为一位头皮化脓性溃疡合并颅骨骨髓炎的患者实行清创术后,首次对裸露的大脑顶叶皮层进行了电刺激并诱发了对侧肢体肌肉收缩,该实验在人体上证实了电刺激能够诱发皮层兴奋性引起肢体运动。1884年,被誉为功能神经外科之父的Victor Horsley爵士第一次正式在术中实行了皮层电刺激研究,他描述了对1例患者施行枕叶脑回电刺激,诱发了患者眼球的共轭运动。1886年,Victor Horsley爵士在切除患者的脑部肿瘤之后,应用术中电刺激,确认了该患者运动皮层手区的位置,并确认此区为致痫灶,施行了切除术,这是首次应用术中电刺激为指导进行的手术。1909年,Cushing教授对一位术中清醒的患者施行了中央区电刺激诱发了对侧肢体的运动。20世纪早期的电刺激研究热潮引发了巨大的商机,当时一些制造商生产了体外电刺激器,并有医生和患者宣称这种体外电刺激能够引起愉悦感,甚至能够治疗多种疾病,提高智力等,这就是最初的经皮电刺激系统。虽然早期的经皮电刺激系统饱受争议,但是这一类仪器的出现为后来更高级的体内植入式电刺激系统的发明奠定了基础。

在20世纪前半叶,以Cushing为代表的医学家们主要借助皮层电刺激技术进行脑功能区的定位,开启了研究脑功能的大门,使人们对大脑皮层的功能解剖及神经网络联系有了突破性的认识。而对皮层下结构的神经核团的认识是在立体定向系统发明之后开始的。1908年,Victor Horsley和Robert Henry Clarke教授首次研发了动物立体定向头架,并开始了动物的脑部立体定向手术的尝试。Horsley和Clarke教授那时就提出了头部中线、外耳道、眶下嵴等重要的颅骨解剖参考点的概念,并且成功进行了动物的小脑皮层和皮层下结构的电刺激和直流电毁损实验,观察到了前人从未见过的现象,其详细的实验经过及结果成为了当时著名的科学成果。1947年,在Horsley和Clarke教授发明立体定向仪之后的39年,Spiegel和Wycis教授描述了首个比较完善的人脑立体定向手术头架系统,并在1950年首次通过立体定向技术为一位亨廷顿舞蹈症(一种肌张力障碍疾病)的患者施行了脑内苍白球和丘脑背内侧核团注射微量酒精的毁损手术,并对控制患者的肢体震颤取得了一定效果。不久,脑内局部注射微量酒精毁损术很快就被通过植入电极对大脑核团进行电流毁损的手术所取代。

在Spiegel和Wycis教授应用立体定向手术治疗肌张力障碍以前,Leriche在1912年也曾报道应用颈神经根切断手术治疗PD的方法,当时学者们主要进行锥体系统(运动皮层、颈髓、大脑脚等)的手术以期缓解震颤、僵直等帕金森病症状。Meyers于1951年应用苍白球纤维离断术较好地缓解了帕金森患者的症状。看到锥体外系手术的良好效果,众多科学家也很快借助立体定向技术开始对人脑皮层下结构进行电刺激,用以发现皮层下神经核团的位置、功能以及神经网络的功能。20世纪50年代以后,立体定向手术成爆发性增长,不同核团的毁损手术(如苍白球、丘脑切开术、扣带回切开术、尾状核下纤维离断术)治疗以帕金森病为代表的锥体外系疾病及精神疾病的报道也越来越多,欧洲和加拿大的手术数量还超过了美国。虽然毁损手术过程中需要常规通过电极对脑周围结构进行电刺激,用以确认电极的位置,但当时很少有人注意观察电刺激时患者症状的变化情况,直到1960年,Hassler教授在对帕金森病患者的丘脑腹中间内侧核(ventrointermediusnucleus,Vim)进行微电流刺激时,发现电刺激也可以缓解患者肢体震颤的症状,其效果与核团毁损手术接近。1964年,Spiegel和Wycis等人在给一部分帕金森病、肌张力障碍的患者进行立体定向核团毁损手术过程中,也发现电刺激皮层下结构时部分患者肌张力障碍症状明显改善。很快学者们开始认识到,术中脑内电刺激不但可以加重患者震颤、不自主运动等症状,而且还可以抑制和改善患者症状,而电刺激这种作用与电极所处的位置、电刺激频率等参数都有很大关系,似乎存在高频电刺激能够抑制震颤等症状而低频电刺激会加重症状的倾向。Riechert曾报道术中对患者施行50Hz电刺激诱发癫痫,故明确指出电刺激治疗的频率应>50Hz。鉴于毁损手术会对人体造成严重的不可逆的损伤,科学家们开始对损伤轻微的、可逆的电刺激治疗肌张力障碍进行了越来越多的研究和尝试。虽然对人脑及脊髓的电刺激研究日益成熟和完善,但在上世纪60年代以前,由于科技发展的制约,可植入式电刺激器还没有问世,因此医生需将刺激电极植入患者体内(大脑或脊髓)特定的位置,而电极尾端置于患者皮肤以外,间断地连接刺激器达到缓解疼痛和治疗震颤的目的,但电极移位、伤口感染等并发症在所难免,所以那时的慢性电刺激无法达到长期治疗的要求,手术仍以核团毁损手术为主。1954年氯丙嗪的问世及1968年左旋多巴药物的问世为精神疾病及帕金森病的治疗带来了巨大变革,由于药效显著,多数患者选择了药物治疗,外科手术治疗精神疾病及帕金森病出现了空白期。1992年,Laitinen教授对帕金森病患者实行苍白球腹后部切开术,成功地改善了患者的运动迟缓和运动障碍症状,手术效果十分明确。随着美多芭药物长期作用的下降及副作用,如运动症状波动、开-关现象的显现,美多芭神话破灭,而这一手术的成功使神经外科医生对立体定向手术治疗PD的热情重新点燃。随后近10年的时间里,神经外科医生们较多地应用丘脑Vim核切开术治疗帕金森病患者的震颤症状,应用苍白球切开术治疗患者的运动迟缓和运动障碍症状。

1965年,Melzack和Wall's发表了《疼痛的门控理论》,其理论假说认为疼痛传导通路位于脊髓后角,某一脊髓节段的轻触觉、振动觉等无害刺激信号的传入,尤其是对脊髓后角的刺激信号传入,能够抑制甚至消除该节段以下疼痛刺激的传入。有了疼痛门控理论的支持,学者们开始研究对脊髓后索进行“无害性的”电流刺激,用以缓解疼痛。1964~1967年间,应Norm Shealy医生的要求,工程师Tom Mortimer在美敦力(Medtronic)公司首席技术总监Norm Hagfors的指导下基于心脏起搏器的工艺,成功研发了植入式脊髓后柱电刺激器。1967年10月,Norm Shealy医生为1例癌痛患者植入了这套设备,完成了首例脊髓电刺激手术(spinal cord stimulation,SCS)并达到了满意的治疗效果。1968年,植入式脊髓电刺激器正式商业上市,这一发明的问世标志着神经调控学的诞生。随后大量的疼痛患者接受了脊髓电刺激手术。在治疗疼痛的患者时,Cook和Dooley医生发现SCS能够缓解肌张力异常增高患者的症状,随后SCS被广泛应用于肌肉痉挛症的治疗。1972年,Nashold教授报道应用SCS改善患者膀胱功能障碍;1976年,SCS还被发现能够改善外周血流,随后被应用于治疗外周血管供血不足的患者。SCS也成为历史最悠久、使用频率最高的神经调控手术。此后,陆续研发出了可植入人体进行脑深部电刺激的脉冲发生器,并逐渐在临床推广应用。

随着植入式脑深部电刺激设备的问世,美国的Brice和McLellan教授最早报道完成植入式脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)手术。他们于1980年通过丘脑腹外侧核DBS手术成功地为一位多发硬化的患者解决了意向性震颤的症状。1986年,Siegfried教授发现DBS能够明显改善运动障碍患者肌张力增高的症状。1987年,法国Benabid教授报道了丘脑Vim核团慢性电刺激成功治疗帕金森病患者肢体震颤的研究,正式开创了慢性DBS治疗PD的先河。随着时间的进展,毁损手术尤其是双侧核团毁损的副作用逐渐显露出来,一些接受毁损手术的帕金森病患者术后几年陆续表现出比较明显的声音嘶哑、构音障碍、饮水呛咳及更加严重的运动障碍等。而DBS手术具有手术风险低、微创、可调控、可逆、并发症小等优势,并且随着现代计算机技术和神经影像学的发展、立体定向头架的完善、脑深部电信号记录系统的优化,神经外科医生能够更加准确地将电极植入脑内的准确位置,提高了治疗效果,并且随着工艺的提高,脉冲发生器的产品质量大幅度提升,从最初的体内脉冲接收器+体外脉冲发生器的形式演变成全植入式设备,并且体积明显减小,使用寿命显著延长,患者对仪器的耐受性大大提高。法国的Benabid教授极力倡导DBS手术,为DBS手术的推广作出了极大的贡献,越来越多的神经外科医生更加青睐DBS手术而非毁损手术治疗帕金森病。早期的DBS治疗PD的刺激靶点与之前毁损手术的靶点相同,都是苍白球和丘脑Vim核,手术疗效相当,但DBS手术不良反应明显减少。随着对DBS治疗研究的深入,1994年,Grenoble等证明丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)电刺激亦能够明显缓解帕金森病患者的震颤、僵直、运动迟缓症状。因此,目前治疗PD的主要刺激靶点包括STN、Vim和苍白球内侧部(globus pallidusinterna,GPi)。由于DBS手术的可靠、安全、有效性逐渐被认可,1997年,美国食品药品管理局(FDA)批准Vim-DBS用于治疗特发震颤及帕金森病震颤,2003年批准STN-DBS及GPi-DBS治疗帕金森病。此后,DBS手术还被推广用于治疗多种肌张力障碍疾病如扭转痉挛、痉挛性斜颈、Meige综合征及一些精神疾病如抽动秽语综合征等。目前,DBS手术已经代替毁损手术成为外科治疗PD的首选方法。我国在1998年8月先后在北京天坛医院和安徽省立医院开展了DBS治疗帕金森病的手术。全球现已有超过14万人接受了DBS手术,在我国接受DBS手术治疗的患者已经超过8000例。

从1968年左旋多巴问世到90年代大量应用Vim、GPi、STN-DBS治疗帕金森病这段时间,DBS还曾经被较多地用于治疗慢性疼痛的研究。Yoshio Hosobuchi教授于1973年报道了利用慢性电刺激感觉丘脑缓解患者顽固性疼痛,1977年,Akil教授报道通过室旁区电刺激治疗疼痛,并且认为这一作用是通过促进大脑内啡肽的释放而达到缓解疼痛的目的。但是由于Medtronic公司发起的多中心的临床试验未能得到所希望的缓解率,FDA于1989年撤销了DBS治疗慢性疼痛的许可,故DBS未能大量应用于疼痛的临床治疗。

尝试将DBS手术用于治疗癫痫已有很长的历史。早在1978年,有学者报道从硬膜下刺激小脑可以减少癫痫的发作频率。1985年,Cooper等人首次选择丘脑前部作为靶点埋置电极,进行慢性电刺激治疗癫痫,尽管临床病例不多,但其治疗效果是令人鼓舞的。在DBS治疗顽固性癫痫的尝试中,Velasco教授于1987年尝试刺激丘脑中央中核、2000年尝试刺激海马治疗癫痫,取得了一定的效果。目前,丘脑前核(anterior thalamic nucleus,ANT)慢性电刺激治疗癫痫是研究热点,一项国外大规模的多中心临床试验(SANTE实验)已经报道ANT-DBS治疗癫痫有效。此外,一些学者还在尝试其他可能的刺激靶点治疗癫痫,包括丘脑中央中核、丘脑底核、小脑和尾状核等。2013年,欧盟和加拿大批准DBS用于治疗癫痫。

早在20世纪80年代,学者们就发现经皮刺激迷走神经分布区能够减少癫痫发作。1985年,Zabara教授通过动物实验证实迷走神经电刺激能够减少狗的癫痫发作。1988年,美国Texas Cyberonics公司研制出植入式迷走神经刺激器;同年,Penry等人首次在临床上应用迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation,VNS)治疗癫痫患者,取得了满意的疗效。1997年,美国FDA正式批准VNS可以作为成人和12岁以上青少年顽固性癫痫部分发作的辅助治疗方法。此后,VNS还被证实能够明显改善重度抑郁患者的心境。由于VNS手术操作简单,损伤小,患者恢复较快,更容易被患者接受,1997年至今,全球范围内已经有超过13万例癫痫患者接受了VNS治疗。第三节 现代神经调控技术(一)脑深部电刺激术

DBS植入系统是由植入大脑深部特定核团的刺激电极、植入锁骨区皮下的脉冲发生器及体外程控仪组成。由于脉冲发生器外形与心脏起搏器类似,故又称为脑起搏器。目前DBS主要通过对脑深部特殊核团的不同的慢性微电流刺激来治疗运动障碍性疾病,主要包括:缓解震颤和强直症状(如肌张力障碍、帕金森病)、精神障碍疾病(如抽动秽语综合征、强迫症、抑郁症)、顽固性疼痛、癫痫、成瘾症、肥胖症等。

DBS治疗包括手术植入DBS设备和术后程控两部分。手术包括:术前核磁定位计算靶点坐标、术中电生理信号记录确定靶点位置、刺激电极植入目标靶点、体外临时电刺激观察患者肢体运动改善情况,临时电刺激有效证明电极植入位置准确,最后植入并连接脉冲发生器,手术结束。术后1个月左右,待患者脑内情况恢复稳定,再用体外程控仪遥控打开脉冲发生器,设定刺激参数,达到患者满意的治疗效果。程控期间,若病情进展或变化,还可以体外遥控调整刺激参数,重新获得满意的疗效。

临床上治疗帕金森病常用的靶点有丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间内侧核(Vim)、脑桥核(pedunculopontinenucleus,PPN)等。STN现已成为治疗PD的首选靶点。STNDBS对震颤和僵直效果最好,对运动缓慢和异动症效果其次,对步态、姿势和平衡障碍效果较差,对吞咽、语言等症状无明显效果,STN-DBS术后能够减少患者50%~60%的左旋多巴(L-DOPA)用量,从而改善药物引起的副作用;GPi-DBS对帕金森病导致的运动障碍也有显著疗效,但不会降低术后左旋多巴的用量;Vim是治疗特发性震颤的首选靶点,可以改善帕金森病的震颤症状,但对僵直、运动迟缓等症状治疗作用不明显,因此Vim-DBS仅适合以震颤症状为主且无法采用其他治疗靶点的帕金森病患者。PPN-DBS据报道能够改善站立、起步、转身困难等中线症状,但目前临床经验较少。STN-DBS的刺激参数一般设定在:频率135~185Hz;脉宽60~90μs;电压1.5~4V。

目前认为DBS治疗PD的可能机制有:①DBS能提高纹状体区多巴胺的代谢活性,并增加乙酰胆碱M受体从STN转移到丘脑,提高丘脑乙酰胆碱的浓度;②DBS能增加丘脑、小脑、中脑和皮质区域的血流量;③DBS能抑制从STN到其他靶点投射的谷氨酸神经纤维的活性,降低兴奋性神经元的过度激活;④DBS能对异常STN神经元兴奋性的调控,改变相关的联系核团的异常功能状态,使基底核运动环路正常调控功能重新恢复。

临床上治疗肌张力障碍、Meige综合征、痉挛性斜颈等其他运动障碍性疾病的刺激靶点主要选择GPi和STN。GPi-DBS治疗原发性肌张力障碍疗效已较肯定,而其治疗继发性肌张力障碍疗效报道不一。STN-DBS也用于治疗继发性肌张力障碍,但疗效暂不明确。法国学者曾行STN-DBS治疗药物难治性肌张力障碍,发现一些继发性肌张力障碍患者术后有轻度到中度的改善。我国是较早应用STN-DBS治疗肌张力障碍及其他运动障碍的国家,天坛医院应用STN-DBS治疗多种原发性肌张力障碍,如Meige综合征、Hallervorden-Spatz病、Fahr病及由抗精神病药物、外伤引起的继发性肌张力障碍,均取得了满意的效果。

DBS治疗癫痫的刺激靶点通常选择在癫痫触发点或被认为在痫性放电神经网络中扮演重要角色的结构如ANT、STN、尾状核、丘脑正中核、黑质、海马、小脑等。实际临床工作中较多地选择丘脑前核(ANT)和海马作为目标靶点。在脑深部核团中,基底核-丘脑-皮层之间存在复杂的神经环路。ANT位于丘脑的前中部,直接参与边缘系统和Papez环路(海马-乳头体-丘脑前核-扣带回-海马)的组成,与中央运动皮层有密切的纤维联系,在调控大脑皮层与边缘系统活动中处于重要地位。因此丘脑前核和癫痫全身性发作密切相关。试验发现,切断乳头体和丘脑前部的联系纤维可以提高癫痫动物模型的发作阈值。2010年结束的7个美国医学中心联合进行的大规模、随机双盲试验(SANTE试验)报道了ANT-DBS受试组难治性癫痫发作频率较对照组减少29%,随访2年时,54%的受试组患者癫痫发作频率较术前减少超过50%,14例患者达到无癫痫发作(seizure free)。海马硬化是多数颞叶内侧型癫痫的病理改变,异常放电可以从海马扩散到整个Papez环路导致癫痫发作。而高频刺激海马可以造成突触间兴奋信号的长期抑制。因此,海马深部电刺激能有效地控制复杂部分性和全身强直-阵挛性癫痫发作,而无切除性手术导致的短期记忆力减退的不良副作用。

DBS治疗精神疾病经常选择伏隔核(nucleus accumbens,NAcc)和内囊前肢治疗强迫症(obsessive compulsive disorder,OCD);伏隔核和扣带前回治疗抑郁症,改善率均在1/3左右。抽动秽语综合征的DBS治疗可以选择GPi和STN,其能够明显改善患者的抽动症状,并能使强迫观念、焦虑、抑郁等合并症状有所减轻,据报道有效率达到70%。上海瑞金医院报道对15例神经性厌食症患者运用NAcc-DBS进行治疗,其中12例在DBS置入的同时还做了内囊前肢毁损术,12例接受毁损和DBS复合治疗的患者在进食行为和精神症状上都有了明显改善。

植物状态(persistent vegetative state,PVS)又称为最小意识状态(minimally conscious state,MCS),是一种完全不能感知自身和周围环境的临床状态,有睡眠觉醒周期,保留部分脑干和下丘脑自主功能。MCS-DBS治疗是一种探索,目的是加速苏醒过程,改善预后。MCS-DBS手术适应证包括:①PVS确诊且病程在3个月以上;②各种促醒治疗失败;③一般情况良好,可耐受麻醉和手术;④MRI检查一侧大脑半球相对完好,脑干无明显损害,fMRI、PET等提示脑干代谢正常;⑤脑干听觉诱发电Ⅴ波正常,SEP检查N20潜伏期延长,EEG处于轻微去同步化。上述符合才可考虑,否则为禁忌证。植物状态的刺激靶点为中脑网状结构楔状核(mesencephalic reticular formation)和中央中核、束旁核复合体(centromedianparafascicularis nucleus complex,CM-pf);刺激参数设定在25~50Hz、5~6V、90~120μs。目前PVSDBS的病例报道不多,Yamamoto教授2005年报道DBS治疗21例PVS患者,电刺激4~6个月后,8例意识有所恢复,但只能够与他人进行简短的语言交流。(二)迷走神经刺激术

迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是通过手术将螺旋刺激电极缠绕于左颈部的迷走神经主干,并将刺激器埋在左侧锁骨皮下,连接刺激器和电极后结束手术。然后在体外调整、设置刺激参数与模式,使刺激器长期、间断放电刺激迷走神经达到治疗的目的。其原理可能是迷走神经分布广泛,通过孤束核投射到丘脑、杏仁核和前脑,并能够经脊髓网状结构到大脑皮质。因此,VNS可以调节皮层兴奋性,从而控制癫痫发作。有学者通过PET、fMRI研究发现,VNS可以使双侧丘脑、岛叶、基底核和颞枕叶血流增加,故认为脑血流变化可能是癫痫发作减少的原因。目前公认的VNS的适应证是:①使用1~3种抗癫痫药物进行正规治疗未能有效控制癫痫发作;②部分性发作或部分性发作继发全面性发作;③多发病灶或癫痫灶定位不明确。

对于顽固性癫痫患者,VNS是一种有效的辅助治疗措施,其不会引起抗癫痫药物所造成的肝肾毒性及认知障碍等副作用。一项多中心随机双盲研究发现,高频刺激组(30Hz,时间30秒,间隔5分钟)对癫痫的治疗作用优于低频刺激组(1Hz,时间30秒,间隔90~180分钟)。有研究显示VNS的疗效随患者使用的时间递增,即使用的时间越久,癫痫的发作次数越少。通常报道VNS可使50%左右的患者癫痫发作减少28%~85%。副作用(常见于高强度刺激)包括声音改变或嘶哑(19%~64%)、咽喉疼痛或咽炎、咳嗽、呼吸困难(2%~19%)、感觉异常或迟钝、头痛,少数患者可有消化不良、恶心呕吐、耳鸣、膈肌半瘫、呃逆、面瘫或麻痹,极少数(每年约0.15%)患者可出现心搏骤停甚或猝死。(三)脊髓电刺激技术

脊髓电刺激技术(spinal cord stimulation,SCS)是将刺激电极(条状电极或针状穿刺电极)安放于相应节段的椎管硬膜外腔后部,紧邻脊髓后柱,然后连接植入于髂部皮下的刺激器,通过电流刺激脊髓后柱的传导束和后角感觉神经元,从而达到治疗疾病的一种方法。刺激参数选择:脉宽0.2~0.3ms、频率50~60Hz、电压强度1.5~1.6V,以患者感觉无明显不适为宜。我国开展此手术极少。根据有关文献报道,疼痛缓解率在50%左右。Kumar等人用SCS和传统内科治疗对比100例神经性疼痛与根性疼痛的脊柱手术后疼痛综合征病例,结果显示:12个月后,48%的SCS组和9%的传统内科治疗组的病例疼痛缓解至少在50%以上;24个月后,SCS治疗后52例中有42例的根性疼痛缓解,健康生活指数、运动能力、治疗满意度都有显著意义。

南非疼痛及麻醉医师协会在临床应用SCS建议中,按治疗效果不同列出其临床适应证:①继发于腰椎、颈椎手术后的神经病理性疼痛;②复杂性区域疼痛综合征;③继发于周围神经损伤的神经病理性疼痛;④外伤或照射引起的臂丛神经损伤后疼痛;⑤幻肢痛;⑥脊柱手术后的轴性痛;⑦肋间神经痛(如开胸术后或带状疱疹后);⑧与脊髓损伤(但保留后索功能)后相关的疼痛;⑨非脊髓损伤引起的中枢性疼痛;⑩脊髓损伤(临床上后索功能完全丧失)后的疼痛;⑪会阴或肛门直肠疼痛;⑫全部脊髓横断伤后疼痛;⑬非缺血性损伤后疼痛;⑭神经根性撕脱伤后疼痛。其中①~④项为Ⅰ类适应证,效果较好;⑤~⑧项为Ⅱ类适应证,效果较差;⑨~⑪项为Ⅲ类适应证,效果不好;⑫~⑭项为Ⅳ类适应证,效果最差。此外,SCS对内脏痛、周围血管疾病、周围神经病变、顽固心绞痛及多发性硬化症后疼痛等也有疗效较好的报道。

SCS缓解疼痛的确切机制仍然不清楚。其可能机制有:①疼痛门控理论学说,即通过植入脊髓硬膜外间隙的电极传递的电刺激,阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递,使疼痛信号无法到达大脑皮质,从而达到控制疼痛的目的;②抑制脊髓灰质背角的广域神经元过度兴奋,实验表明SCS缓解疼痛影响主要是通过A-β纤维实现;③调节递质水平,SCS能促进灰质后角的P物质、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、甘氨酸和γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)释放,这些递质都参与对疼痛的调节;④通过抑制中枢神经系统,稳定心脏内神经活动,促进腺苷的释放实现缓解心绞痛;⑤通过激活背根的传入纤维从而引起外周降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)释放,CGRP能引起血管舒张从而缓解缺血性疼痛。(四)脑皮层电刺激术

脑皮层电刺激术(cerebral cortex stimulation,CCS)现阶段开展的主要包括运动皮层电刺激。运动皮层刺激是通过大脑运动皮层的硬膜外放置条片状电极,再与埋藏在锁骨皮下的刺激器连接,对运动皮层进行持续的微电流刺激。由于该方法较脑深部刺激而言,具有操作简便、容易掌握、脑组织损伤小、并发症少等优势,目前是研究的热点。主要用来治疗顽固性疼痛(包括幻肢痛、丘脑痛、三叉神经痛等)、抑郁症、耳鸣症,以及脑卒中后神经功能的恢复治疗等方面。(五)周围神经电刺激技术

周围神经电刺激术(peripheral nerve stimulation,PNS)包括枕神经刺激(occipital nerve stimulation,ONS)治疗顽固性颈源性疼痛、慢性头痛;正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation,MNS)主要用于各种昏迷促醒的治疗;骶神经根电刺激(sacral root stimulation,SRS)其主要用于改善脊髓损伤患者大便失禁(fecal incontinence,FI)、膀胱功能障碍;骼神经刺激治疗骨盆疼痛,性功能障碍等。(六)微量泵植入术

微量泵植入技术(drug delivery systems,DDS)通过将药物缓释系统植入椎管内或脑内来治疗癌痛、帕金森病、阿尔茨海默病、顽固性痉挛症等疾病。神经外科多采用药泵将小剂量巴氯芬缓慢持续注入脊髓蛛网膜下腔,以持久而有效地治疗严重痉挛状态,其适用于继发性(如产伤、脑炎后)的患者。

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