作者：李小鹰,樊瑾
出版社：人民卫生出版社
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老年医学进展2014试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
老年医学进展.2014/李小鹰，樊瑾主编.—北京:人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19531-7
Ⅰ.①老… Ⅱ.①李…②樊… Ⅲ.①老年病学-文集Ⅳ.①R592-53
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主 编：李小鹰 樊 瑾
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制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
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标准书号：ISBN 978-7-117-19531-7/R•19532
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Sean Leng Division of Geriatric Medicine ＆Gerontology，Department of Medicine，Johns Hopkins University School of Medicine
马婷婷 天津医科大学总医院保健医疗部，天津市老年病学研究所
王 超 河北省老年医学重点实验室
王国付 浙江医院
王佳贺 中国医科大学附属盛京医院
王笑梅 第三军医大学西南医院
邓永涛 重庆医科大学附属第一医院
田玉双 哈尔滨医科大学附属第一医院
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刘 方 解放军总医院
刘 军 上海交通大学医学院附属瑞金医院
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刘子夏 浙江医院
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保志军 复旦大学附属华东医院
俞卓伟 复旦大学附属华东医院
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徐立宇 浙江医院
徐周伟 上海市第六人民医院
殷 实 安徽省立医院
唐 鹏 陕西省人民医院
诸葛欣 天津医科大学总医院保健医疗部，天津市老年病学研究所
陶珍珍 天津医科大学总医院保健医疗部，天津市老年病学研究所
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樊 瑾 解放军总医院前 言
近半个世纪以来，医学所面临的重要挑战之一就是人口老龄化的到来，因此，老年医学在世界范围内兴起是近30年的事情。与此遥相呼应的是，这个时期我国人口出现了迅速老龄化的特征，如何提高日益庞大的老年人群的健康状况、提高这个人群的生活质量成为老年医学研究的巨大驱动力量。
我们老年医学工作者深知时代赋予我们的责任，同时，我们的国家前所未有地强调重视老年医学的发展，我们的管理者前所未有地用科学的精神做出决策，我们老年医学工作者们在时代的洪流中开始有了一个共同的感觉:在中国，老年医学的春天正在到来。
2013年，通过云集国内外老年医学研究专家的智慧，我们编写出版了《老年医学进展2013》，该书荟萃老年医学相关问题的规范、指南，出版后反响热烈，好评如潮。今年，按照既定的计划，我们组织了国内外老年医学相关领域的知名学者，其中大部分是风华正茂的“少壮派”专家，编写出版这本《老年医学进展2014》。与前一著作不同之处在于，本书聚焦老年医学热点问题的最新研究成果，以独立综述的方式对老年医学基础研究、各系统常见或重要的老年疾病的诊疗进展和老年评估、疾病管理、教育等方面进行深入精辟的论述。尤其需要指出，为了努力做到“进展”所折射的前沿性和新颖性，文中引用的文献绝大多数为5年来相关的文献，甚至参阅了成书前1～2个月的最新文献。我们不懈努力的目的在于我们追求和读者分享最新鲜的前沿信息。
由于本书编写出版工作时间极为紧迫，难免存在不足之处，希望读者给予批评指正，以便我们及时修订完善。中华医学会老年医学分会主任委员解放军总医院老年心血管科教授李小鹰2014年6月Table of Contents第一篇 基础与转化医学研 第1章 老年病研究进展与挑战第2章 衰老机制的研究进展第3章 代谢与衰老机制研究第4章 老年糖尿病发病机制研究进展第5章 高尿酸血症与老年高血压及糖尿病相关性研究进展第6章 阿尔茨海默病临床诊断的生物学标记物第7章 帕金森病相关基因转化医学研究进展第8章 老年神经变性疾病与氧化应激第9章 神经系统变性疾病诊治新方法第10章 老年肺炎研究进展第11章 慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化第12章 老年心力衰竭的分子机制研究进展第13章 老年人胃癌诊治进展第14章 老年胃食管气道反流病诊断进展第15章 呼气试验在肝脏储备功能减退中的临床研究第二篇 老年医学临床研 第16章 老年综合征概念及发病特点第17章 老年病综合评估体系第18章 老年综合征防治进展第19章 跌倒的防治第20章 老年人谵妄的预防和治疗第21章 健康老年人标准第22章 老年人药理学特点与用药原则第23章 老年人常用药物的相互作用及不良反应第24章 疾病临终关怀第25章 老年癌症患者的姑息治疗第26章 慢性阻塞性肺疾病诊治进展第27章 老年结直肠癌的发病特点及诊治第28章 解读欧洲神经病学联盟2013年帕金森病诊断指南第29章 阿尔茨海默病规范性诊治原则第30章 老年内科住院患者静脉血栓栓塞症的预防第31章 老年骨质疏松症及脆性骨折第三篇 老年预防医学研 第32章 中国老年预防医学发展现状第33章 我国老年人健康促进现状及对策第34章 老年人膳食第35章 老年人运动须知第36章 老年人的四季保健第37章 慢病管理的网络模式第38章 养老照护模式第39章 养老照护方案第40章 人口老龄化与养老机构模式———居家养老第四篇 老年医学教育 第41章 国内外老年医学教育现状及启示第42章 把握循证医学趋势，发展老年医学教育第43章 在高等医学院开设老年医学课程第44章 老年医学毕业后继续教育的现状及发展第45章 心理老化的生物学基础研究第46章 当代老年人心理特点及保健第47章 不同老年群体的心理特点及诊治第48章 老年医疗护理与健康照顾第五篇 老年医学机构与体系建设研 第49章 老年医学专科医师资质与职称评定模式第50章 老年医院建院模式第51章 老年病专科模式第52章 老年医学门诊模式第53章 国外老年长期照护新进展第54章 老年长期照护模式的简介第55章 老年医学实践中的多学科团队模式第六篇 学术交流模式探 第56章 世界各地老年医学相关学术组织及会议介绍第57章 新媒体时代下的老年医学传播第58章 国内外老年健康产业发展现状第一篇 基础与转化医学研第1章 老年病研究进展与挑战（俞卓伟 保志军）
医学进步增加了全球老年人口的寿限，联合国世界人口2013年年鉴显示，我国65岁以上人口已上升至9%，成为老年人口最多的国家。伴随老年人口的逐年递增，如何更好地应对老年人群各种生理、心理和情感的需要，如何为老年人口提供多层次的预防保健，特别是多维的康复服务和临终关怀，为卫生系统提出了严峻的挑战。作为老年病的基础，衰老与抗衰老研究正在不断取得突破，如何将这些基础研究转化为老年病早期诊断和防治的有效手段，还面临一定的困难。老年病具有共患病率高，多伴有老年综合征，特别是衰弱（frailty），如何早期发现老年病风险人群，如何减少老年病患者继发医源性疾病，这些都为老年病医务人员提出了更高的要求。本文就目前国内外关于老年病形成机制，介绍老年病的防治及其主要挑战，并提出将来老年病研究的方向。一、老年病、老年综合征与健康老人
老年病，即由于衰老引起的一系列增龄相关疾病（age-related dieases）及伴随相关问题，包括衰老相关问题，如骨质疏松症、白内障、青光眼、神经性聋、特异感觉缺失等；长期疾病引起的相关问题，如常见的心脑血管疾病、肿瘤（前列腺癌和宫颈癌等）、骨折（股骨颈骨折）、内分泌疾病（糖尿病）、运动系统疾病（脊柱炎和关节炎等）、呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺病、支气管哮喘和肺气肿等）和泌尿系疾病（前列腺肥大和尿失禁等）；神经退变引起的心理健康相关问题，如增龄记忆功能减退、认知障碍、抑郁、社交障碍和自杀倾向。老年病的产生存在个体间的高度异质性，与遗传和环境因素密切相关，60岁以上人群，随年龄的增加，遗传因素的影响越发明显。
老年综合征（geriatric syndromes）是老年人十分普遍的临床状况，特别是那些衰弱老人，不能归类于特定的疾病种类；主要包括功能损害、认知障碍、衰弱、抑郁、听觉视觉损害和尿失禁。Tinetti等进一步定义老年综合征为损害的累积影响使老年人对各种挑战的攻击表现得非常脆弱。常见的老年综合征有听觉、视觉障碍、尿失禁、跌倒、抑郁、痴呆、骨质疏松，营养不良。老年综合征预示较高的老年共患病发生率，通过对12 480位社区老年人分析发现，肺癌与尿失禁和跌倒、子宫颈/子宫癌与跌倒和骨质疏松、结肠癌与抑郁和骨质疏松密切相关。老年综合征也预示住院治疗的几率和死亡率的增加。伴有癌症的老年人具有更普遍的老年综合征发生率。老年综合征增加老年癌症病人营养不良的风险，这种风险不依赖肿瘤发生的部位及转移情况。衰弱是老年综合征最重要和最常见的一组表型，包括肌无力、疲劳（低体力活动和慢的运动性能）和非主观的体重减轻。
老年病与老年综合征是不同的概念，两者明显存在交叉部分。与老年人密切相关的还有代谢综合征，是指由肥胖、高血压、高血糖和血脂水平异常等心血管疾病高危因素组合而成的代谢综合征（胰岛素抵抗综合征），增加发生糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。代谢综合征是社区老年人老年综合征，如跌倒的独立风险因素。根据中华医学会糖尿病分会2004年确定的标准，代谢综合征与老年综合征和老年病存在相互交叉的概念，因此，在如何界定健康老年人标准时需考虑上述三个基本概念，以便指导老年医学研究工作。基于目前国内外老年病研究进展，中华老年医学会最近提出我国健康老人标准。这一标准对1982年中华医学会上海老年医学分会提出健康老人标准进行了修订，即补充了老年综合征，特别是无临床病变的衰弱和无临床疾病的代谢综合征；我们特别强调无明显临床疾病的老年综合征和代谢综合征人群不是健康老人。二、老年病研究主要进展
衰老是老年病的共同基础。衰老形成机制和抗衰老老年学研究已取得重大突破，衰老在细胞水平表现为端粒的缩短、端粒酶活性和细胞增殖再生能力的下降；在生物体水平表现为机体调节系统，如神经内分泌和免疫系统衰老所致机体生理功能的紊乱。衰老受遗传和表观遗传学调节，某些基因的单核苷酸的多态性明显加速或减缓衰老的进程，如ApoE基因多态性对衰老和长寿的影响。ApoEε2基因频率多见于长寿人群，而ApoEε4与衰老明显相关，是AD的风险遗传因素。营养代谢相关的胰岛素抵抗将加速衰老过程。胰岛素信号，具有正常甲状腺功能和较高的TSH水平，由于维持较低的代谢水平，有利于与长寿有关其他鉴定长寿因子如SIRT家族成员和哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）等激活能延迟多种实验动物的寿命。我们的研究结果显示，与老年病人相比长寿老人具有较高高密度脂蛋白和较低的低密度脂蛋白水平、维持较高的促甲状腺激素（TSH）水平、稳定的免疫功能和明显增加的外周血NK细胞百分比、较低的氧化状况和升高的促炎和抗炎水平。
老年综合征最常见和最重要的表型——衰弱的形成机制取得明显进展。机体慢性亚临床炎症状况与衰老密切相关，在衰弱老人，炎症通路的激活，机体显示高的炎症状态，炎症因子，如IL-6和C反应蛋白水平提高；白细胞数和白细胞亚群计数增加。机体慢性炎症状态是衰弱产生和其他系统生理功能下降的重要病理机制之一。衰弱人群固有免疫和获得性免疫系统也出现超出年龄相关的衰老重塑，表现++为:外周血单核细胞对脂多糖诱导的增殖能力下降；CD8和CCR5T细胞增加，CD28表达缺失；肺炎球菌和流感免疫诱导的抗体反应损害。
衰老机制研究进展导致很多存在临床转化潜力的生物标志物的出现。临床研究显示，端粒缩短作为生物学衰老和老年相关疾病发生与死亡的预测指标不断受到肯定。高水平的炎症因子如IL-6和TNFα显示机体积累的炎症负担与外周血白细胞端粒长度缩短密切相关。在人外周血T淋巴细胞，肿瘤抑制物p16INK4a表达随年龄增加而减少，而且与机体少动，吸烟及IL-6表达水平密切相关，是人生物学衰老敏感指标。单核苷酸多态性研究显示，调节凋亡和转录的信号通路的基因可能是衰弱产生的病因之一。表观遗传学因素，如通过对唾液EDARADD，TOM1L1NPTX2等基因启动子甲基化监测，可预测病人生物学年龄，患老年相关疾病的风险及基于表观遗传学的临床前干预。慢性神经退变的生物标志物研究也取得明显进展，散发的阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）在出现临床症状前多年，导致该病的两个蛋白通路（淀粉样-β多肽和微管相关蛋白tau）已出现异常。检测脑脊液淀粉样-β多肽和微管相关蛋白tau的变化，结合18F-标记的示踪剂PET淀粉样斑成像和磁共振成像能对神经退变的早期及时诊断。常染色体显性遗传的家族性AD则是由于编码γ分泌酶复合体的催化亚基的早老素基因突变，增加淀粉样-β42多肽所致。脑强力渗透的γ分泌酶调节剂是未来干预和预防AD的候选药物。
衰老相关疾病是可以预防的，预防是在做出临床诊断前进行的干预，在任何年龄均可以实施。心脑血管疾病是老年人最为常见的疾病之一，通过干预构成和调节动脉衰老过程的靶因素，能明显减少老年人心血管疾病的发生和减慢脑衰老过程。衰老干预公认的突破是发现热量控制和（或）心理平衡及适度运动能延长从低等生物到高等生物的寿命；其可能的机制涉及多种长寿相关因子，如胰岛素/胰岛素生长因子信号通路减弱、SIRT家族成员和哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）等激活，延长多种实验动物的寿命。对于AD引起的脑衰老，乙酰胆碱酯酶抑制剂能明显改善严重AD的认知功能，在将来一段时期仍然是其早期和严重阶段主要治疗药物；其中，石杉碱甲具有抗氧化、抗炎和抗衰老作用，是目前成功临床转化的我国传统中药，已应用于临床认知功能障碍病人的干预。三、老年病研究面临的主要挑战
当今世界面临的挑战是如何改善老年人口的生活质量。老年病都伴有多种共患病，如糖尿病老人常合并有衰弱等老年综合征，胰岛素抵抗预示衰弱，衰弱表现为多系统功能下降和对不利健康状况的脆弱性；糖尿病加速肌肉强度的损失；老年糖尿病健康指南已由控制风险因素转为控制老年综合征。对于非类固醇抗炎镇痛药的使用，需排除各种胃肠道和心血管安全问题；对于低风险人群使用非类固醇抗炎和环氧化酶-2抑制剂时需增加胃肠道保护措施；对高胃肠道和心血管出血风险老年人群，则禁止使用。一种老年病可能是另外一种老年病的风险因素或并发症，如认知功能障碍和痴呆就是2型糖尿病新的并发症。老年病人具有对感染的易感性和较高的共患病发生率。老年人通常出现药物代谢动力学和药效学改变，促进药物不良反应和并发症发生。老年病人药物不良事件发生风险比年轻人高4倍以上。在急性老年综合征入院病人中，谵妄入院与使用抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药物相关；跌倒入院与使用非类固醇抗炎药或利尿剂和抗精神病药物有关。复方用药增加继发的医源性损害，是继发老年综合征及增加老年综合征死亡率的风险因素。减少复方用药，避免多种药物的相互作用的不良反应有利于多种共患病老年病人的身体健康。生物医学和老年病学家正在进行学科间合作，进行以老年病人为导向的研究，开发以细胞为基础的靶向给药系统（targeted drug delivery systems），如红细胞为基础的靶向给药系统，能减少药物的副作用、增加药物的有效性、延长靶向药物对病人特定的病灶的作用。
生物老年学家和老年病学家均致力于促进我们社会的健康寿限。然而，现在如何把老年学家的研究成果转化为老年病学家提供的医疗保健应用还存在鸿沟。在生物模型系统，衰老机制的研究已取得巨大的进展，抗衰老干预措施能成功地提高模型动物的生存时间。但仍然需解决的主要问题是，这些干预措施不仅增加生存时间，是否还能提高机体功能、延迟衰弱和转化为临床应用；在模型动物，除了关注对寿命的影响，还要检测干预对增龄相关残障、衰弱和疾病发生的影响。实现抗衰老干预临床转化需要常规药物开发更多的思考和工作:设计临床前和临床实验，聚焦包括有老年病症状的人群、衰弱症人群和出现老年病风险的人群（临床前老年病人）；检测干预的短期临床相关结果和长期结果（寿限和健康寿限）；开发卫生管理机构可推广的生物标志物和临床检测结果。克服基础研究成果临床转化障碍的措施还包括:开发临床相关的对各动物模型残障、衰弱和疾病检测及衰老遗传学动物模型；建立老年病学家从事基础科学研究，基础科学家关注老年病长效资助机制；重点关注阻止和逆转生命后期残障的干预研究；与人残障、衰弱、增龄相关疾病发生和长寿相关的候选基因；以及生命早期环境或毒物的暴露对生命后期生存、残障、衰弱和疾病的影响；为研究者提供充足的研究经费，吸引同时具有衰老基础生物学和临床老年病学经验的研究者从事新药临床实验的调查，完成从实验台（bench）到床旁（beside）的抗衰老导向的干预研究。
对伴衰弱的老年病人群的卫生保健要求卫生专业人员具有老年医学、多专业实践和多组织间的协作能力三项核心的技术和知识。衰弱位于老年医学和老年学的连接点，需要基础生物学和临床专业知识进行研究。衰弱所致的机体顺应性减弱可能是由于储备的反应能力的进行性丢失，主要挑战是鉴定涉及复杂的生物体，维持生物学稳态的多个正反馈和负反馈信号通路在衰老过程中失效。日益增加的衰弱人群与拥有上述技能的卫生专业人员间存在明显的缺口，加快家庭医护人员和社区卫生中心知识-实践（knowledge-to-practice）能力建设将有助减少这个缺口。其他挑战还包括全球化和城镇化使老年人跨国和跨地区流动增加，更加加重老年人的孤独问题，也对医务人员具备跨文化知识背景提出了新的要求。四、小结
建立起系统有效的（节省医疗成本的）老年人社会安全体系，改进老年人的健康水平需要公共和私人机构，如非政府组织和民办团体及家庭共同努力。具备高素质的专业医务人员是关键。基于目前老年病研究的现状，老年病研究未来的方向在于:①加强老年病发生，即机体衰老的共同机制研究，特别涉及机体调节系统（包括神经内分泌和免疫系统）衰老所致机体的稳态平衡失调的机制研究。②建立全面的老年医学评估标准；筛查老年病相关的风险基因，及早发现老年病的亚临床阶段；发现和提出老年病亚临床阶段的各种起预测预警作用的生物标志物和个体化防治措施。③老年病人继发疾病风险、预后的病理生理基础研究，为老年病临床服务提供指南。参考文献
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［33］ Ferrucci L，Giallauria F，Schlessinger D.Mapping the road to resilience:novel math for the study of frailty.Mech Ageing Dev，2008，129（11）:677-679.第2章 衰老机制的研究进展（王 超）一、概述
衰老是一种复杂的自然现象，是生物体随着时间的推移自发的一种必然过程，表现为结构的退行性变和功能的衰退，适应性和抵抗力减退。自19世纪末应用实验方法研究衰老以来，先后提出的关于衰老的学说不下百余种，但很多学说并没有得到实验研究的完全支持。目前的结论是，衰老是多种因素综合作用的结果，但仍未形成统一的衰老理论。二、衰老的现代医学病理机制（一）体细胞突变学说
1959年，Szilárd首次提出了衰老的体细胞突变学说，为衰老机制的研究提出了新的方向。该学说认为，生物体诱发和自发的突变破坏了细胞的基因和染色体，当这种突变积累到一定程度导致细胞功能下降，达到临界值时，细胞即发生死亡。有确凿的证据表明，人体内线粒体DNA突变量随着年龄的增长而增加。事实上，在老年人的中枢神经系统、骨骼肌以及肝脏，均存在线粒体DNA的缺失，在结肠隐窝可以观察到线粒体DNA的点突变。然而，该学说也有无法解释的问题，如衰老究竟是损伤增加还是染色体修复能力降低；另外，按该学说推论，细胞应有异常高的突变率，而现代生物学研究证明基因的突变率-6-9仅为10～10/细胞/基因位点/代，如此低的突变率并不会造成细胞的全群死亡；并且，如果衰老是突变造成的，转化细胞在体外能持续生长，那么据此，转化细胞应不发生基因突变，而事实却并非如此。（二）自由基学说
Denham Harman在1956年提出自由基学说来解释衰老的发生机制。该学说认为，衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中不断产生自由基，后者对机体产生有害作用造成的。自由基是机体代谢的中间产物，其活性可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜，亦能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。自由基还可以引起DNA损伤从而导致突变，甚至诱发肿瘤形成，而生物体的衰老过程就是机体的组织细胞产生不断积累的自由基的结果。但是，自由基学说并无自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明究竟是何原因导致老年人自由基清除能力下降，以及为什么转化细胞可以不衰老，生殖细胞何以能世代相传维持种系存在等诸如此类的问题。事实上，自由基是生物体新陈代谢的次级产物，不大可能是衰老的原发性原因。（三）基因调控学说
大量研究资料证明物种的平均寿命和最高寿命（maximum life-span）是相当恒定的，所以，物种的寿命显然是在一定程度上受遗传基因控制的，因而这里自然涉及所谓的“衰老基因”的概念。根据现有资料，衰老基因应是一个广义概念，绝不是指某个基因而言，是泛指那些具有引起或延缓衰老作用的基因。
在人类细胞衰老基因研究方面，近年来也取得了较大进展。Werner早老综合征是一种隐性遗传性疾病，其细胞可传代数远低于正常人，据报道该病与一种称为WRN的基因突变有关。此外，研究表明，P16、P21以及TOM1基因的活化可以加速机体衰老，而RDL、CSIG、SirT1基因的活性增加则可以延缓衰老。（四）端粒学说
端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成的复合结构，具有维持染色体结构完整性和解决其末端复制难题的作用。细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，细胞每有丝分裂一次，就有一段端粒序列丢失，即发生端粒侵蚀。当端粒长度缩短到一定程度，触发细胞周期停滞，最终导致细胞死亡。研究显示，与青年人的端粒相比，老年人的端粒明显缩短，可见端粒长度与人类的寿命存在一定的相关性，这项研究也印证了衰老的端粒学说。但是端粒长度由端粒酶控制，那何种因素控制端粒酶呢？生殖细胞内端粒酶活性较高，为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性？所以关于端粒学说还有很多问题有待进一步研究。三、小结
随着医学研究的进展，人们对衰老发生机制的研究也越来越深入。现代科学的进步也为衰老的研究提供了新的方向和研究方法，尤其分子生物学技术的发展极大地促进了衰老的分子机制研究。衰老的本质是退化，所有能够导致细胞功能减退的因子均可能诱发衰老，因而诱发衰老的原因也是多方面的。这些因素通过各自不同的机制导致细胞功能衰退甚至死亡，最终导致机体出现衰老现象。总之，衰老机制极为复杂，还有待长期、系统地深入研究。参考文献
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衰老是随年龄增加机体器官功能逐渐减退，生理功能完整性逐渐受到破坏的不可逆过程。究其根源，衰老是机体细胞内核酸、蛋白质、脂质等生物大分子损伤逐渐累积，导致细胞功能逐渐衰退的结果。这些功能性大分子的改变主要受细胞内环境所影响，而细胞代谢作为各项生理活动的基础，对细胞内环境的调节起着极其重要的作用，因此代谢与衰老密不可分。一、过度能量代谢加速衰老
近百年来，研究者们从不同层次、不同角度提出了许多关于衰老机制的学说，其中氧化应激学说被大家所公认。所谓氧化应激是指高活性分子族（主要为氧和氮自由基）的产生与抗氧化防御之间的持续失衡，过量的自由基可以直接对细胞内核酸、蛋白质、脂质等生物大分子造成损伤。线粒体呼吸链是细胞内产生氧自由基的主要场所。在糖代谢中，葡萄糖通过三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），后者经线粒体呼吸链转变成能量物质三磷酸腺苷（ATP），同时伴有超氧阴离子的产生，随后超氧阴离子可以转变成其他的活性氧簇和活性氮簇。在脂代谢中，脂肪酸的β氧化同样增加了线粒体内的NADH含量，供能的同时造成自由基的生成。因此，自由基是物质代谢向能量代谢转变过程中的必然产物。在正常生理状态下，细胞内氧化与抗氧化处于平衡状态，少量自由基的存在是细胞代谢的调节因子，而代谢紊乱时，例如高血糖、高血脂会导致自由基的生成增加，氧化与抗氧化失衡，造成细胞损伤。因此，衰老也是机体稳态失衡的一种表现。（一）自由基反应与衰老
线粒体内过度生成的自由基，最直接攻击的对象就是线粒体DNA。由于线粒体DNA没有组蛋白的保护，同时缺乏完善的修复机制，因此线粒体DNA更容易发生突变。1995年Ozawa提出衰老的线粒体氧化还原机制，线粒体DNA的氧化损伤造成线粒体DNA突变，突变的不断累积会引起能量代谢渐进性地发生异常，进而引起细胞损伤和衰老。除线粒体DNA外，核基因组DNA同样会受到自由基的攻击。代谢产生的自由基对DNA的损伤主要为碱基损伤，其中DNA链上的碱基鸟嘌呤C8位易受到自由基的攻击而发生羟化，形成8-羟基-脱氧鸟嘌呤（8-oxo-dG），常被作为DNA氧化损伤的生物标志物广泛使用。研究发现65岁以上老年人血清中8-oxo-dG的含量显著升高，同时分析肌肉组织中及白细胞中的DNA，均发现8-oxo-dG的水平随年龄逐渐增加。
除核酸外，蛋白质和脂质同样可以被自由基所氧化。氧自由基可以直接攻击蛋白质氨基酸侧链（Arg，Lys，Pro，Thr）形成羰基（醛和酮），羰基化（carbonyl）是蛋白质氧化损伤的主要生物标志物。随着年龄的增加，心脏，骨骼肌，脑及血浆中蛋白质的羰基化水平均表现出逐渐升高的趋势，蛋白质氧化水平逐渐累积。同时自由基可造成细胞膜上的脂质过氧化，从而破坏膜蛋白的功能，并产生大量的醛类分子，其中4-羟基-2-壬烯酸（4-Hydroxy-2-nonenal，4-HNE）是用来衡量脂质氧化损伤的参数之一。近些年，F2异前列烷（F2isoprostanes）常被作为敏感而可靠的评价脂质过氧化指标来使用。异前列烷是体内前列腺素样物质经花生四烯酸的酯化产生的，根据产物的长度及构象分为D2、E2、F2和H2，其中F2异前列烷被认为是衡量体内脂质过氧化和氧化应激水平较好的生物标志物。脑脊液中F2异前列烷的增加与衰老呈明显的正相关性。
综上所述，代谢产生的活性氧自由基可以通过氧化核酸、蛋白质、脂质等生物大分子，改变其结构，影响其功能，同时三种大分子的氧化损伤并不是孤立的，彼此可以互相影响，进而导致细胞内环境紊乱，细胞稳态失衡，最终导致衰老，或疾病的发生。（二）非酶糖化反应与衰老
葡萄糖是体内能量代谢的核心碳水化合物，它除了通过自由基对细胞内生物大分子造成损伤外，还可以通过非酶促反应与蛋白质、脂质或者核酸的游离氨基相互作用，发生非酶糖基化反应。反应过程先形成西佛碱（Schiff base），后者发生分子重排形成稳定的阿马多里（Amadori）产物，然后通过一系列的脱水、氧化还原反应和其他过程形成糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）。这一过程的最初反应是可逆的，取决于反应物的浓度:低葡萄糖浓度可使糖基从氨基上解离；相反，高葡萄糖浓度将会有反向的效果，但是最终AGEs的形成是一个不可逆的过程。在正常人体内，从早期胚胎发育开始，随着人体的成长，AGEs的形成以一个恒定缓慢的速率逐渐积累着。然而，机体内葡萄糖含量显著增高，例如糖尿病患者，可促使AGEs的生成量显著增加，进而加速衰老的过程。
虽然糖基化反应不需要氧的参与，但是氧自由基的存在可以大大促进AGEs的生成，二者可以互相促进，加重细胞损伤。非酶糖化作用与自由基损伤都可以导致生物大分子的功能基团发生改变，在细胞内形成过量的羰基化合物蓄积，造成不可逆的生理性衰老改变。二、限制能量代谢延缓衰老
几千年来，如何延缓衰老一直吸引着人们。研究发现，能量限制可以延长线虫、酵母等低等生物的寿命，而后在哺乳动物中同样也观察到了延缓衰老的作用。Colman RJ等发现，30%的热量限制（caloric restriction）可以显著提高恒河猴的生存率，同时可以降低糖尿病、心脑血管等老年相关疾病的发生。另一项研究发现，饮食限制（dietary-restriction）可以将恒河猴的平均死亡年龄从25年提高到32年，同时可以预防高胰岛素血症的发生。除了热量限制及饮食限制两种方式，间歇禁食（intermittent fasting）也常被人们所采用。研究发现，隔天禁食的方法可以增加胰岛素敏感性，上调SIR2和下调脂质含量，但间歇禁食的研究主要集中在短期效应上，对长期的效果并不清楚，需要更进一步的探讨。
在研究能量限制延缓衰老的同时，其分子机制也同样备受关注，人们发现去乙酰化酶SIR2在热量限制中起着非常重要的作用，过表达SIR2可以表现出与热量限制相似的效应，可以延缓衰老，可以改
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