作者：文爱东
出版社：人民卫生出版社
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肝功能不全患者治疗临床药师指导手册试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
肝功能不全患者治疗临床药师指导手册/文爱东主编.—北京：人民卫生出版社，2013（临床药师案头工作手册丛书）
ISBN 978-7-117-18343-7
Ⅰ.①肝… Ⅱ.①文… Ⅲ.①肝疾病-用药法-手册 Ⅳ.①R575.05-62
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第259835号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！肝功能不全患者治疗临床药师指导手册
主 编：文爱东出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-18343-7策划编辑：张春月责任编辑：陈伟打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。《临床药师案头工作手册丛书》 总 序
临床药师开展的许多工作都需要记录，而不同的临床药师记录格式和习惯不同。为了便于工作的考核和总结，从而更利于交流与分享，应该推广规范化的记录格式；另外临床药学许多问题的解决都需要思路，即找到解决问题的切入点和流程，同时解决问题的证据散在不同的期刊和图书中，每次都查阅相同的资料为重复劳动，浪费时间。基于上述原因，为规范临床药师的工作记录，提高临床药师的工作效率和解决问题的准确性，我们组织全国开展临床药学工作较好的医院，结合工作中积累的经验，编写了《临床药师案头工作手册丛书》。《临床药师案头工作手册丛书》包括12本，它们分别是：《华法林抗凝治疗临床药师指导手册》；《抗癫痫药物治疗临床药师指导手册》；《抗心力衰竭治疗临床药师指导手册》；《哮喘治疗临床药师指导手册》；《疼痛治疗临床药师指导手册》；《高血压治疗临床药师指导手册》；《糖尿病治疗临床药师指导手册》；《戒烟治疗临床药师指导手册》；《肾功能不全患者治疗临床药师指导手册》；《肝功能不全患者治疗临床药师指导手册》；《妊娠和哺乳期患者治疗临床药师指导手册》；《18岁以下患者治疗临床药师指导手册》。
本丛书的每个分册介绍临床药师开展工作的方法、思路、流程、记录格式、标准操作规程、实际工作经验、国外工作模式、用药教育及评估、指南及专家共识等（不同分册可能略有不同和侧重），以图表、文字等形式编写，内容来源于指南、专家共识、循证医学结果和药品说明书，形式新颖，简洁实用，重点突出规范化治疗和预防，以及不同治疗药物的差异和特殊注意事项（药学监护点）。相信本套丛书的出版，将为临床药师开展工作、开拓思路、提升药师价值发挥促进作用和提供切实的帮助。丛书总主编 袁锁中 赵志刚 王爱国2012年3月序 医药互为师—为《肝功能不全患者治疗临床药师指导手册》作序
医疗质量是医院生存和可持续发展的生命，临床药物治疗水平是医疗质量的重要组成部分。一项满意的治疗结果既依赖于医疗团队的紧密合作，包括正确的诊断、优质的护理，又靠安全、有效、经济、合理的药物治疗。改善和提高药物治疗的效果不仅是每位医师的职责，也是每位药师义不容辞的责任与义务。《肝功能不全患者治疗临床药师指导手册》的编写者，立足于肝功能不全研究前沿，阅读和收集了大量国内外最新文献，将近年来肝功能不全领域里诸多的新理论、新变化以及临床优化给药方案整合其中，不仅系统全面介绍了肝功能不全这个疾病，而且系统全面阐述了药物治疗进展和治疗方案。尤其突出细胞色素P450代谢酶与药物代谢的关系。编写思路清晰、内容新颖、层次分明、有理有据，既开阔视野，又密切联系临床。是专就单病种探索“整合医学”的一次重要的尝试。
本书以需求为牵引，注重实用性与操作性，力争将一部精良的肝功能不全用药指导手册呈现给广大的临床药师和医生，是一本具有“整合医学”理念和实践的工具书。众所周知，肝功能不全是一种危急重症，涉及的病理机制复杂，经常导致多脏器功能衰竭，常常需要多学科联合救治。在用药方面，所用药物的种类、剂量、时限、配伍也非常复杂。临床上给一个患者用一种药一般不会出大错，出了问题患者可以自身调节，医生也容易纠正，但如果给一个患者用两种、三种（或以上）的药物，则影响因素大为增多，危险性就大为增加，有时可能出现不可预测的状况。因此，用“整合医学”的理念去看待肝功能不全的药物治疗必将引起该领域的巨大进步，从这个意义上讲，这本书是一个基础，由此发展《肝功能不全患者治疗临床药师指导手册》将会成为我国临床药师、医师的重要参考书籍和助手，从而提升我国临床药物治疗水平。樊代明2013年7月前 言
肝脏是药物在体内代谢的最主要场所，药物在此完成聚合、氧化、还原、羟化等一系列代谢过程。但是由于感染、药物损害、免疫功能异常等原因导致的肝功能不全可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，进而影响药物的疗效，甚至引起或加重不良反应，肝功能不全患者已经成为不可忽视的庞大群体。据WHO统计，仅药物性损伤导致的肝功能不全已经上升为全球死亡原因的第五位。随着人们对肝脏细胞、蛋白质功能的诠释与探索。对肝功能不全规范化、合理化治疗的认识也不断深入与提升。
目前针对肾功能不全患者用药，大多数的药品说明书已注明根据肌酐清除率对应的给药剂量。但是对于肝功能不全患者，药品说明书或药学专著所提供的肝功能不全时药物剂量调整信息有限，大多为“禁用”或“慎用”，因此不能准确折算药物使用剂量。肝功能不全患者的药物剂量调整和监护尤为重要。
本书立足临床实践，贯彻“实用性”第一的原则；在此基础之上更加注意循证医学证据的支持，更大范围地参考了国内外权威指导原则，并组织消化专业的临床药师和消化病专家撰写。本书共分为三章，重点介绍了不同类型的肝功能不全患者的用药指导，适合临床医师和临床药师参考使用。本书主要以《实用内科学》《临床用药须知》等专著以及相关疾病的国内外治疗指南为参考，力求做到专业、准确，并注重与临床实践相结合。其特点体现在：强调肝脏药物代谢酶与药物代谢关系；按照肝功能不全的不同类型进行用药指导分型；注重临床药师参与肝功能不全患者用药管理的实践。
我们希望本书能够对广大临床药师有所帮助，但限于能力与水平，书中仍难免存在一些不足甚至谬误，恳请读者提出宝贵意见，并与我们联系，以便尽快纠正。我们的电子邮件地址是：xjyyyjk@fmmu.edu.cn。文爱东2013年7月Table of Contents第一章 概 论 第一节 肝脏的生理病理特点第二节 肝功能不全分级及药动学特点第三节 细胞色素P450类代谢酶与药物代谢参考文献第二章 不同类型肝功能不全患者用药指导 第一节 药物性肝损伤患者用药指导第二节 围术期合并肝功能不全患者用药指导第三节 胆汁淤积型肝功能不全患者用药指导第四节 肝硬化腹水患者用药指导第五节 肝移植患者用药指导第六节 急性肝衰竭患者用药指导参考文献第三章 临床药师参与肝功能不全患者用药管理的实践 第一节 国外药师参与肝功能不全患者治疗管理的模式四、总结 第二节 国内药师参与肝功能不全期患者治疗管理的模式第三节 药师参与肝功能不全患者治疗管理标准操作规程参考文献附 录附录B：肝功能不全患者的用药安全附录C：肝功能不全患者的饮食安全附录D：肝功能不全患者用药管理药历与查房记录表附录E：肝功能不全患者用药参考图书和网站附录F：缩略词表第一章 概 论第一节 肝脏的生理病理特点一、肝脏的结构特点
肝脏是人体中最大的腺体，也是体内最大的消化腺和实质性脏器。我国成年人肝脏的重量，男性为1230～1450g，女性为1100～1300g，约占体重的1/40～1/50。在胎儿和新生儿时期，肝的体积相对较大，可达体重的1/20。肝的长（左右径）×宽（上下径）×厚（前后径）约为25cm×15cm×5cm。肝大部分位于右季肋区和腹上区，小部分位于左季肋区。肝的血液供应十分丰富，故活体的肝呈棕红色。肝的质地柔软而脆弱，易受外力冲击而破裂，从而引起腹腔内大出血。（图1-1）图1-1 肝脏解剖结构图
肝呈不规则的楔形，可分上、下两面，前、后、左、右四缘。肝上面膨隆，与膈相接触，故又称膈面。肝膈面有矢状位的镰状韧带附着，藉此将肝分为左、右两叶。肝右叶大而厚，肝左叶小而薄，肝右叶约是肝左叶的6倍。肝膈面后部没有腹膜被覆的部分称裸区，裸区的左侧部分有一较宽的沟，称为腔静脉沟，内有下腔静脉通过。肝下面凹凸不平，邻接一些腹腔器官，又称脏面。肝脏面中部有略呈“H”形的3条沟。其中横行的沟位于肝脏面正中，有肝左、右管，肝固有动脉左、右支，肝门静脉左、右支和肝的神经、淋巴管等由此出入，故称肝门。出入肝门的这些结构被结缔组织包绕，构成肝蒂。肝蒂中的主要结构的位置关系是：肝左、右管居前，肝固有动脉左、右支居中，肝门静脉左、右支居后。左侧的纵沟较窄而深，沟的前部内有肝圆韧带通过，称肝圆韧带裂；后部容纳静脉韧带，称静脉韧带裂。右侧的纵沟较宽而浅，沟的前部为一浅窝，容纳胆囊，故称胆囊窝；后部为腔静脉沟，容纳下腔静脉。腔静脉沟向后上伸入肝膈面，此沟与胆囊窝虽不相连，但可视为肝门右侧的纵沟。在腔静脉沟的上端处，有肝左、中间、右静脉出肝后立即注入下腔静脉，故临床上常称此沟上端为第2肝门。
肝上界与膈穹隆一致，成人肝的上界一般在锁骨中线交于第5肋水平。肝大部分为肋弓所覆盖，仅在腹上部左、右肋弓之间露出3～5cm，贴靠腹前壁，所以，正常时在右肋缘下不易触及肝下界，但腹壁松软瘦长体型者，于深吸气时可在肋弓下触及肝下缘，但在2cm以内。如果肝上界的位置正常，成人在右肋缘下触及肝脏，则为病理性肝大。小儿肝脏下界可低于肋弓。
在肝的脏面，借“H”形的沟、裂和窝将肝分为肝左叶、肝右叶、方叶和尾状叶，共4个叶：肝左叶位于肝圆韧带裂与静脉韧带裂的左侧，即左纵沟的左侧；肝右叶位于胆囊窝与腔静脉沟的右侧，即右纵沟的右侧；方叶位于肝门之前，肝圆韧带裂与胆囊窝之间；尾状叶位于肝门之后，静脉韧带裂与腔静脉沟之间。肝脏面的肝左叶与肝膈面的一致。肝脏面的肝右叶、方叶、尾状叶一起，相当于肝膈面的肝右叶。
肝脏被许多条韧带固定于腹腔内，肝的表面，除肝裸区以及脏面各沟处以外，均覆有浆膜。浆膜与肝实质间有一层结缔组织构成的纤维膜。在肝门处，肝的纤维膜较发达，并缠绕在肝固有动脉、肝门静脉和肝管及其分支的周围，构成血管周围纤维囊，或称Glisson囊。入肝的血管有门静脉和肝动脉，肝脏的血液供应3/4来自门静脉（由胃、肠、脾、胰等脏器静脉汇集而成），1/4来自肝动脉。门静脉和肝动脉入肝后反复分支，在小叶间结缔组织内形成小叶间静脉和小叶间动脉。它们沿途发出分支后，在肝小叶的周边流入肝血窦。肝动脉是来自心脏的动脉血，主要供给氧气，通常称为肝的营养血管，门静脉把来自消化道的各种营养和有害物质输入肝脏，经加工处理后，有的储存于肝细胞内，有的则输入全身血液循环，所以门静脉又称功能血管。二、肝脏的代谢功能
肝脏的分泌物是一种黄褐色的苦涩液体，即胆汁。胆汁可直接从胆管流入十二指肠，也可储存于胆囊中，浓缩后再从胆管进入十二指肠，参与脂肪的消化。肝脏的功能不只是为脂肪消化提供胆汁，而是多方面的，涉及多个器官系统。（一）肝脏对营养物质的代谢作用
食物在小肠中消化后，消化产物通过小肠绒毛而进入血液或淋巴中（血管和淋巴管是相通的），所以小肠壁上毛细血管中的血液含有高量的单糖和氨基酸。如果“放任自流”，全身血液的成分很快就会发生变化，内稳态就会遭到破坏。但实际上这种情况并不会发生，因为肝脏发挥了调节的作用。原来，小肠毛细血管在离开小肠时逐渐集合成几条静脉，这些静脉会合流入肝门脉而入肝。所以肝脏一方面有肝动脉供应含O的血液，另一方面又接受肝门脉送入的含有高量营2养物质和CO的血液。肝门脉和肝动脉入肝之后分支而成毛细血管网2（血窦），然后又集合而成肝静脉，肝静脉再和大静脉相连，而入心脏。肝门脉系统是肝脏血液循环的特征。肝门脉中的血是在肠壁上已经流过了一个毛细血管网的血，从肝门脉进入肝脏后，又要经过一个毛细血管网与肝脏细胞交换物质，就是在这一交换物质的过程中，肝脏发挥着它的调节作用。
1.对糖类代谢的调节
肝脏参与糖代谢过程。对糖的贮存、分布和调节具有重要意义。在正常情况下，血液中葡萄糖的浓度是恒定的，人的正常血糖含量约为血浆总量的0.08%～0.14%，即每100ml血液中含有0.08～0.14g（平均0.1g）葡萄糖。饭后，从肝门脉流入肝的血液含葡萄糖的量可高达0.14%，一部分直接入血液循环供人体利用，大部分经肝细胞合成肝糖原，贮存于肝脏。如果食量过大，葡萄糖摄入量过多，超过了全身的需要量，也超过了肝脏的储存能力，肝脏就将超量的葡萄糖转化为脂肪，由血液运到各处脂肪组织中储存，结果脂肪增多，则人发胖。当饥饿、劳动、发热时，血糖浓度下降，此时肝细胞又能把肝糖原分解成葡萄糖，进入血液循环，提高血糖浓度，维持血糖的正常平衡。因此，严重肝病时，易出现空腹血糖降低，主要由于肝糖原贮存减少以及糖异生作用障碍的缘故。
此外，肝脏也是糖异生的主要器官，可通过一系列的化学变化，将多余的蛋白质、脂肪转变为糖原。在机体营养状况好、肝糖原贮存丰富时，可以保护肝脏免受损害。
2.对脂类代谢的调节
肝脏对于脂类代谢也有“加工”的作用，包括脂肪与类脂（磷脂、糖脂、胆固醇和胆固醇酯等）。肝脏就像一个化学工厂，脂类的消化、吸收、运输、分解代谢和合成代谢，都与肝脏有着密切的关系。（1）促进脂类的消化吸收：
肝脏是分泌胆汁的唯一场所，胆汁直接影响脂肪的消化和吸收。胆汁中含有胆红素和总胆汁酸盐，总胆汁酸盐是胆固醇在肝内的转变产物，它可乳化脂类、促进脂类的吸收。肝损伤时，肝细胞分泌胆汁的能力下降；胆道阻塞时，胆汁排出障碍，在这些情况下均可出现脂类的消化、吸收不良，产生厌油腻及脂肪泻等临床症状。（2）肝脏是脂肪分解、合成和改造的主要场所：
肝脏是合成脂肪酸和脂肪的主要场所，肝内脂肪酸的β氧化甚为活跃，释放出较多能量，以供肝脏自身需要。同时肝脏也是酮体生成的主要场所，但生成的酮体不能在肝脏内氧化利用，必须由血液运到肝外进一步氧化分解。在正常情况下，这些少量的酮体可为肝外组织提供部分能量，但在肝脏功能受到影响的情况下，大量酮体产生，可致中毒。（3）肝脏是合成胆固醇和磷脂的主要场所：
肝合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80%以上，是血浆胆固醇的主要来源。此外，肝还合成并分泌卵磷脂（磷脂酰胆碱）胆固醇酰基转移酶，使血液中胆固醇转变为胆固醇酯。肝内磷脂的合成与甘油三酯的合成及转运有密切关系。肝不仅合成极低密度脂蛋白（VLDL），同时还是降解低密度脂蛋白（LDL）的主要器官，极低密度脂蛋白能够有效地将肝细胞内的甘油三酯运至肝外组织，对防止脂肪在肝内堆积形成脂肪肝有重要作用。
脂肪约占人体重的10%～20%，正常情况下，人体内血脂的各种成分是恒定的，其比例靠肝细胞调节。当脂肪代谢紊乱时可引起肝脏某些病变，如脂肪沉积于肝脏内形成脂肪肝。
3.对蛋白质代谢的调节
蛋白质是生命存在的形式。人体的各部组织均由细胞构成，而人体组织中各种各样的细胞，主要是由蛋白质构成，蛋白质的基本成分是氨基酸。（1）肝脏能将血中的氨基酸保留下来：经肝细胞作用氨基酸重新合成人体所需要的蛋白质，除了本身的结构蛋白外，还合成多种血浆蛋白，如血浆中的全部血清蛋白、纤维蛋白原和部分球蛋白，还可合成凝血酶原、凝血因子及血浆脂蛋白所含的多种载脂蛋白（Apo A，Apo B，Apo C，Apo E）等。（2）肝脏是转化和分解氨基酸的重要器官：肝脏是蛋白质代谢中负责转氨基、脱氨基、转甲基、脱硫与脱羧基的器官。氨基酸只有脱氨之后才能转化为葡萄糖，然后转化成糖原或淀粉储存于细胞中，或作为能源而进入三羧酸循环。另外，肝脏可将氨基酸代谢产生的有毒的氨，通过鸟氨酸循环的特殊酶系合成尿素以解氨毒。鸟氨酸循环+不仅解除氨的毒性，而且由于尿素合成中消耗了产生呼吸性H的CO，故在维持机体酸碱平衡中具有重要作用。2（3）肝脏是合成尿素的重要器官：若增加动物正常膳食中的蛋白质，则血液中氨基酸浓度上升，尿中尿素增加。若切除动物的肝脏，则血及尿中的尿素含量降低。若以氨基酸溶液注射或饲养切除肝脏的动物，则大部分氨基酸存积血液中，一部分随尿排出体外；也有一小部分脱去氨基而变成α-酮酸及氨，血氨因此增多。若将动物的肾脏切除，则尿素不能排出，血中尿素因此升高。若将肝脏和肾脏同时切除，则血中尿素含量可以维持恒定。急性黄色肝萎缩患者的血及尿中几乎不含尿素，而含有未经脱去氨基的完整氨基酸。这些实验证明肝脏是合成尿素的主要器官。（4）肝脏是处理胺类物质的重要解毒器官：肠道细菌作用于氨基酸产生的芳香胺类等有毒物质，被吸收入血，主要在肝细胞中进行转化以减少其毒性。当肝功不全或门体侧支循环形成时，这些芳香胺可不经处理进入神经组织，进行β-羟化生成苯乙醇胺和β-多巴胺。它们的结构类似于儿茶酚胺类神经递质，并能抑制后者的功能，属于“假神经递质”，与肝性脑病的发生有一定关系。（5）肝脏在血红蛋白的辅基卟啉及其代谢产物胆红素的代谢中也有重要作用。
4.对维生素代谢的调节
肝脏在维生素的贮存、吸收、运输、改造和利用等方面具有重要作用。（1）肝脏是体内含维生素较多的器官：
某些维生素，如维生素A、D、K、B、PP、B、B等在体内主2612要贮存于肝脏，其中，肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%。因此，维生素A缺乏形成夜盲症时，动物肝脏有较好疗效。（2）肝脏所分泌的总胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收：
所以肝胆系统疾患，可伴有维生素的吸收障碍。例如严重肝病时，维生素B的磷酸化作用受影响，从而引起有关代谢的紊乱，由于维1生素K及维生素A的吸收、储存与代谢障碍而表现出血倾向及夜盲症。（3）肝脏直接参与多种维生素的代谢转化：
如将β-胡萝卜素转变为维生素A，将维生素D转变为25-（OH）3D。多种维生素在肝脏中，参与合成辅酶。例如将维生素B（维生33++素PP）合成NAD及NADP；泛酸合成辅酶A；维生素B合成磷酸吡6哆醛；维生素B合成活性型维生素B（FAD），以及维生素B合成硫221胺素焦磷酸（TPP）等，对机体内的物质代谢起着重要作用。
5.对激素代谢的调节
许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性，此过程称激素的灭活。灭活过程对于激素的作用具有调节作用。（1）一些激素（如雌激素、醛固酮）可在肝内与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合而灭活：
垂体后叶分泌的抗利尿激素亦可在肝内被水解而“灭活”。因此肝病时由于对激素“灭活”功能降低，使体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，则可出现男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣及水钠潴留等现象。（2）许多蛋白质及多肽类激素也主要在肝脏内“灭活”：
如胰岛素和甲状腺素的灭活。甲状腺素灭活包括脱碘、移去氨基等，其产物与葡萄糖醛酸结合。胰岛素灭活时，则包括胰岛素分子二硫键断裂，形成A、B链，再在胰岛素酶作用下水解。严重肝病时，此激素的灭活减弱，于是血中胰岛素含量增高。（二）肝脏对药物的代谢作用
肝脏在大多数药物的代谢中起着重要作用。这些药物常在肝脏内经过生物转化作用而获得药理活性和（或）排出体外。肝脏摄取脂溶性药物，将其代谢为水溶性很强的物质，排泄到胆汁中；部分药物代谢后逆流入肝窦，经肾由尿排出。肝脏的药物代谢分为氧化、结合、排泄到胆汁三个时相。氧化、还原和水解称为Ⅰ相反应，主要由细胞色素P450（CYP）催化；Ⅱ相反应即结合反应，除与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合外，还有甲基化、N-乙酰化、氨基酸结合等；Ⅲ相反应是通过结合反应使药物变为水溶性，提高其与毛细血管膜转运的亲和性，易排泄到胆汁。Ⅰ相反应首先发生的氧化反应由肝内混合功能氧化酶催化进行，这组酶是以血红蛋白细胞色素P450为核心酶的复杂微粒体系统。该酶系统受遗传因素控制，对多种诱导（刺激）或抑制因素（如药物、杀虫剂、除草剂、吸烟及咖啡等）亦非常敏感，因此在健康人中药物的肝内代谢差异很大。
很多药物可通过诱导细胞色素P450加速自身的分解。这种作用通常是非特异的，其他药物的转化也可因此而加速。这种诱导常可引起一些潜在重要的后果，例如：同时口服抗凝剂和苯巴比妥的患者，如果突然停用后者则会导致出血，因为苯巴比妥是一种较强的细胞色素P450诱导剂。同样，乙醇也具有诱导作用，因而酗酒者对镇静剂及其他一些药物表现出耐受性。相反，有些药物（如西咪替丁、酮康唑）可抑制细胞色素P450酶活性，因而可延缓其他药物的代谢。
一般认为人类肝脏摄取阴离子性药物的转运体为器官阴离子转运多肽，脂溶性药物还可经单纯扩散被肝摄取，由肝摄取的阴离子性药物与胞质溶胶蛋白结合后转运到肝内进行代谢。胞质溶胶蛋白有Y蛋白，又称谷胱甘肽S-转移酶（GST）的同工型配体蛋白，还有Z蛋白，又称脂肪酸结合蛋白。
药物生物利用度也受肝脏从循环系统中清除药物能力的调节，这依赖于肝血流和肝细胞对药物的清除效率（或称廓清率）。如后者很高，则药物（如普萘洛尔、利多卡因）的廓清就主要依赖于肝脏的血流量；如果肝细胞对一些药物（如茶碱、华法林、地西泮）的廓清速度较慢，肝血流量的影响也就较小。大多数药物是以中等速度被清除的，受肝血流量和肝廓清力改变的影响。三、肝脏的免疫功能
随着对肝脏的深入研究，现已发现肝脏不仅具有内分泌功能，而且可能参与机体局部或整体水平的免疫调节。肝脏是胸腺以外的T细胞分化的重要场所。（一）血窦细胞
一般将肝小叶内4种非实质性细胞，即内皮细胞、库普弗细胞、储脂细胞、Pit细胞称为血窦细胞。这些细胞各有其特殊的结构，功能以及不同的分化来源，它们之间相互关联并与肝细胞活动密切相关，共同构成肝脏的微生态环境和肝功能的结构基础。
1.库普弗细胞（KC，Kupffer细胞）
固定在肝窦内皮衬上的库普弗细胞数量甚多，是体内固定型巨噬细胞中最大的群体，约占巨噬细胞总数的80%。具有吞噬细菌和病毒的作用，参与调节免疫、炎症反应及调控组织和基质修复等功能，还能清除衰老和变性的血细胞和肿瘤细胞。库普弗细胞和一般巨噬细胞不同，库普弗细胞不具有增加抗原免疫原性的能力，相反有消除或减弱抗原性的作用。库普弗细胞能吞噬来自血液循环的抗原抗体复合物和其他有害物质，以消除这些物质对机体的损害。KC通过其表面的Fc受体和C受体参与吞噬或吞饮反应清除肝内的免疫复合物。KC表3面带Ⅰα抗原，具抗原递呈作用，KC还销毁所摄取的抗原，KC可分泌IFN-γ、IL-1、IL-6、IFN-α、TNF-2、TGF-α、HGF、IGF-2等细胞因子参与调节免疫、炎症反应与调控组织和基质修复，还能清除衰老与变性的血细胞和肿瘤细胞。
2.内皮细胞
内皮细胞约占血窦细胞总体积的44%。研究显示内皮细胞具有Fc受体和因子Ⅲ相关抗原的表达，提示内皮细胞可能参与抗原处理和传递作用。
3.Pit细胞
Pit细胞是肝脏特异的自然杀伤（NK）细胞，具有NK细胞的活性，它与血液中NK不同之处在于它不表达T细胞的OX-19抗原，它通过KC接触，释放TNF与IFN增强杀灭活性，为抵御病毒、细菌、真菌和寄生虫的防线。
4.储脂细胞（fat-storing cell）
储脂细胞（fsc）位于窦间隙和肝细胞间陷窝内。它的主要功能是储存维生素A、合成胶原蛋白，胶原蛋白与肝脏增生性病变的发生和发展密切相关。（二）淋巴细胞
1.T淋巴细胞
在胚胎时期，许多造血细胞存在于肝实质细胞空间，但却没有淋巴细胞存在于肝窦隙中。出生后淋巴细胞出现在肝窦中，并随着年龄的增长而增多，肝是淋巴细胞早期的分化和系统发育场所，也是胸腺以外的T细胞分化场所。肝T细胞在自身免疫病、恶性肿瘤、老化和细菌刺激等条件下成为主要T细胞。淋巴毒素、TNF、IL-1是调节因子，调节肝T细胞准备。
2.B细胞
肝有抗体分泌细胞。肝抗体分泌细胞来源于脾，非肠道免疫途径也引起肝中IgG、IgM、IgA抗体分泌细胞增加。胆汁抗体由肝抗体分泌细胞分泌。肝、脾IgG分泌细胞主要是IgG分泌细胞，受TH调节。1已证实肝含有IgA、IgG、IgM抗体分泌细胞。（三）NK细胞
肝25%以上的单核细胞由NK细胞组成，NK细胞主要存在于人和动物的循环系统中，一部分存在于脾、扁桃体、淋巴结和骨髓中。近年来，在肝、肺、消化道黏膜下组织也发现了这种细胞，并把这些位于非免疫器官部位的NK细胞称为器官相关NK细胞。肝NK数量增加同肝生长有关，NK对肝再生的单核实质细胞有毒性，NK参与肝细胞生长的调控，并对宿主畸形细胞、恶性细胞、病毒感染的细胞有毒性。（四）肝脏实质细胞的免疫调节作用
巨噬细胞是经典的抗原递呈细胞。此外还发现许多上皮细胞，如表皮角膜细胞、胸腺上皮、胰岛B细胞等也能表达HLA-DR分子，起抗原递呈作用。肝脏实质细胞属于这类，急、慢病时，细胞表达活性表型，如MHC-Ⅱ、HLADR、细胞内黏附分子-1、淋巴细胞功能协助抗原-3（LFA-3）、CD抗原、CDW抗原、CD抗原及细胞因子受366044体等，从而启动或调节各种免疫反应。肝细胞为专职抗原递呈细胞的+替代与补充细胞，为CD细胞的靶细胞。肝细胞免疫调节是T释放的4细胞因子控制下完成的，炎症肝细胞表达细胞因子的受体，如干扰素、TNF、CD等受体。40
肝脏病变时会产生免疫缺陷或免疫损伤。肝脏的这种免疫作用使得在肝脏疾病时往往呈现双重性。如感染肝炎病毒后，机体在对肝炎病毒产生免疫应答的同时，也可通过对肝细胞膜上肝炎病毒抗原的识别，进而杀伤这些受感染的肝细胞而引起肝脏的炎症性损伤。四、导致肝功能不全的因素（一）微生物感染
感染寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫、阿米巴）、钩端螺旋体、细菌、病毒均可造成肝脏损害；其中尤以感染肝炎病毒导致的肝脏损害最常见（如乙肝病毒、丙肝病毒、甲肝病毒等）。（二）化学药品中毒
化学药品包括四氯化碳、三氯甲烷、磷、锑、砷剂等，往往可破坏肝细胞的酶系统，引起代谢障碍，或使氧化磷酸化过程受到抑制，ATP生成减少，导致肝细胞变性坏死；有些药物，如氯丙嗪、对氨基水杨酸、异烟肼、某些碘胺药物和抗生素（如四环素），即使治疗剂量就可以引起少数人的肝脏损害，这可能与过敏有关。（三）免疫功能异常
免疫反应异常是引起肝脏损害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的体液免疫和细胞免疫都能损害肝细胞；乙肝病毒的表面抗原（HBsAg）、核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBeAg）等能结合到肝细胞表面，改变肝细胞膜的抗原性，引起自身免疫。又如原发性胆汁性肝硬化，主要是由于激活了以T淋巴细胞为介导的细胞免疫功能，尤其是杀伤性T细胞是最重要的效应细胞。（四）营养不足
单纯营养缺乏不能导致肝病的发生，但可促进肝病的发生、发展。如饥饿时，肝糖原、谷胱甘肽等的减少，可降低肝脏解毒功能或增强毒物对肝脏损害。而随食物摄入的黄曲霉素、亚硝酸盐和毒蕈等，也可促进肝病的发生。（五）胆道阻塞
胆道阻塞（如结石、肿瘤、蛔虫等）使胆汁淤积，如时间过长，可因滞留的胆汁对肝细胞的损害作用和肝内扩张的胆管对血窦压迫造成肝缺血，而引起肝细胞变性和坏死。（六）血液循环障碍
如慢性心力衰竭时，引起肝淤血和缺氧。（七）肿瘤
如肝癌对肝组织的破坏。（八）遗传缺陷
有些肝病是由于遗传缺陷而引起的遗传性疾病。例如由于肝脏不能合成铜蓝蛋白，使铜代谢发生障碍，而引起肝豆状核变性；肝细胞内缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖尿苷酸转移酶，1-磷酸半乳糖不能转变为1-磷酸葡萄糖而发生蓄积，损害肝细胞，引起肝硬化。五、肝功能不全物质代谢的改变
肝功能不全时，代谢的变化是多方面的，包括蛋白质、脂质、糖、维生素等。而且能反映在血液内血浆蛋白、胆固醇和血糖含量的变化。（一）蛋白质代谢变化
主要表现为血浆蛋白的含量改变。血浆蛋白主要有白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原，以及微量的酶及酶原（如凝血酶原）等。正常人血浆蛋白总量为6%～7.5g%，其中白蛋白3.8%～4.8g%，球蛋白（α、1α、β、γ）2%～3g%，纤维蛋白原0.2%～0.4g%，白蛋白/球蛋白的2比值为1.5～2.5。
1.血浆白蛋白减少
血浆白蛋白由肝细胞合成，肝细胞损害时，血浆白蛋白降低。肝脏每天合成白蛋白约12～18g，半衰期约为13.5天，因此急性肝炎在短期内，血浆白蛋白改变不明显。肝细胞受到极其严重的损害（急性或慢性），如急性或亚急性重型肝炎、慢性肝炎、肝硬化等，由于白蛋白合成减少，血浆白蛋白才明显减少。血浆白蛋白减少（低于2.0g%），血浆胶体渗透压降低，是产生腹水或全身性水肿的重要原因之一。
2.纤维蛋白原和凝血酶原等凝血物质减少
纤维蛋白原、凝血酶原及凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ）均在肝细胞内合成。肝细胞严重损害，凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ）生成减少，血液凝固性降低，是肝病患者出血倾向的重要原因。
3.球蛋白增多，主要是γ-球蛋白增多
γ球蛋白是由浆细胞产生的。肝脏疾患时，由于抗原的刺激，γ-球蛋白产生增多。β-球蛋白是由肝细胞、浆细胞、淋巴细胞合成的。肝脏疾患时，β-球蛋白常常也增多，特别是在胆汁淤滞时，如阻塞性黄疸患者，血中β-球蛋白明显升高，这可能与脂类代谢障碍有一定关系。
肝脏疾患时，由于白蛋白合成减少，球蛋白增多。因此，虽然血浆总蛋白可以没有明显改变，但是白蛋白/球蛋白的比值降低，可以小于1.5～1，甚至倒置（即球蛋白多于白蛋白）。（二）血浆胆固醇含量变化
人体内胆固醇有两个来源：一是来自动物性食物，二是在体内合成。肝脏、小肠黏膜、皮肤合成胆固醇的能力很强。血浆胆固醇大部分来自肝脏，一部分来自食物，肝外组织合成的胆固醇一般很少进入血液。肝细胞分泌卵磷脂胆固醇脂酰转移酶，在血浆中将卵磷脂分子中β位置上的不饱和脂酰基转移至游离胆固醇的分子上，生成胆固醇脂，肝脏本身也能将游离胆固醇转变为胆固醇脂。因此，血浆中胆固醇有两种存在形式，一是游离胆固醇（占20%～40%），二是胆固醇脂（占60%～80%）。胆固醇一部分由肝脏经胆道系统直接排入肠内，绝大部分（约占80%）在肝内先转变为胆酸和脱氧胆酸，以胆盐的形式经胆道系统排入肠内。肝功能不全时，胆固醇的形成、酯化、排泄发生障碍，引起血浆胆固醇含量的变化。表现为：
1.单纯胆道阻塞，胆固醇排出受阻，血浆胆固醇总量明显增高，而胆固醇酯占胆固醇总量的百分比正常。
2.肝细胞受损害，胆固醇酯生成减少，血浆胆固醇酯含量减少，在胆固醇总量中所占的百分比降低，血浆胆固醇总量降低或在正常范围内。
3.肝细胞受损害的同时伴有胆道阻塞（如黄疸型肝炎伴有小胆管阻塞），血浆胆固醇总量可以增高，但胆固醇酯在胆固醇总量中的百分比降低。（三）血糖的变化
肝脏在糖代谢中具有合成、贮藏及分解糖原的作用，使肝糖原与血糖之间保持动态平衡，维持血糖浓度在一定水平。一般地说，轻度肝脏损害往往很少出现糖平衡紊乱。当肝细胞发生弥散性的严重损害时，由于肝糖原合成障碍及贮存减少，表现为空腹时血糖降低。当血糖降低时，就会出现低血糖症，此时患者感到软弱、疲乏、头晕。脑的能量来源主要靠葡萄糖的氧化，而脑糖原的贮存量极少，主要依靠血液供给葡萄糖。当血糖急剧降低时，由于脑的能量供应不足，发生低血糖性昏迷。低血糖性昏迷常见于急性重型肝炎、肝硬化及肝癌的晚期。由于肝细胞损害，不能及时地把摄入的葡萄糖合成肝糖原，进食高糖食物后，可发生持续时间较长的血糖升高。（四）对药物代谢的影响
通常肝功能不全患者，由于肝血流量降低、血浆蛋白异常、肝细胞代谢功能减退和胆汁分泌阻碍等因素的影响，药物代谢能力减退及解毒能力减退。
1.血流量降低
由于肝硬化门脉压增高、门-体侧支循环形成和肝内门脉-动静脉短路，肝脏有效血流量降低，使本来在肝脏摄取率高的药物清除率降低，半衰期和作用时间延长，药理作用增强。由于普萘洛尔、利多卡因、盐酸哌替啶和吲哚氰绿（ICG）等通过肝脏时大部分被摄入，所以可根据肝血流量确定其清除率。
2.功能不全时血浆蛋白异常
大多数脂溶性药物在血内与白蛋白或其他蛋白结合存在，不发挥药效，也不进入肝细胞，肝细胞功能障碍所致的血清蛋白减少，血中游离型药物增多，药物在体内的分布、代谢及排泄等发生变化。
3.细胞代谢、解毒能力减退
肝功能不全不仅肝细胞数量减少，而且功能也有质的变化，使细胞水平的药物代谢和解毒能力减退。药物的肝脏代谢依赖肝细胞滑面内质网微粒体药物代谢酶，其中起主要作用的是细胞色素P450。脂溶性药物通过细胞色素P450等羟化提高极性，变成水溶性代谢物质方可在胆汁和尿中排泄。测定轻、中度肝损害时，细胞色素P450等药物代谢酶活性基本无变化，而在重症肝炎和肝硬化者中其活性大约为正常的60%。虽轻度肝损害不太影响药物的细胞水平代谢，但在肝功能不全者中这种代谢明显降低。如氨基比林等的肝代谢清除率，在肝细胞受损或胆汁郁积时有明显降低。
4.胆汁分泌障碍
若代谢药物向胆汁排泄发生障碍，就如同胆红素一样的代谢产物在肝细胞内潴留，进而逆流到血液。血液内在肝脏代谢而药效残存的药物或代谢产物有毒性的药物可引起全身多器官损害。
肝功能不全有前述的药物代谢、解毒异常，这些因素对药物代谢的影响不是各自单独起作用。另外，由于各药的代谢途径不同，受影响的比例也不同，每种药物的肝清除率降低程度就不一样。因而，这类患者用药时，应牢记这些特殊性，明确所用药物的性质、用药途径和代谢途径，应了解主要以哪个因素决定药物的肝清除率确定用药量。六、肝功能不全血清酶的改变
肝脏是物质代谢最活跃的器官，酶的含量极为丰富。肝细胞受损或肝功能障碍时，也可反映到血清中某些酶的改变，有的升高，有的降低。临床上常利用血清中某些酶的变动来衡量肝脏功能，了解肝细胞的损害程度或胆道系统的阻塞情况。（一）血清酶升高
1.在肝细胞内合成并在肝细胞内参与代谢的酶
例如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH），由于肝细胞受损害（变性、坏死、细胞膜通透性升高）而释放入血，使这些酶在血清中升高。（1）在肝细胞中ALT活力比较高，主要存在于细胞质中：
因此当肝细胞损害时，血清ALT升高比较明显，测定血清ALT有助于判断病情的变化。因ALT主要存在于肝细胞质内，细胞内浓度高于血清中1000～3000倍。只要有1%的肝细胞被破坏，就可以使血清酶增高一倍。因此，谷丙转氨酶被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标，ALT升高临床意义就在于对急性乙型肝炎、慢性肝炎、HBV携带者、重型肝炎以及肝硬化、肝癌等一系列病毒性肝炎的诊断和分析，ALT的升高只表示肝脏可能受到了损害。除了肝炎，其他很多疾病都能引起谷丙转氨酶升高。（2）门冬氨酸氨基转移酶（AST）存在于心肌、骨骼肌、肝脏：
以心肌含量最高，肝脏次之。正常值：比色法：8～28U/L；连续监测法：8～20U/L。AST增高见于心肌梗死、肝脏疾患（肝癌、肝硬化、慢性肝炎、药物中毒性肝炎、肝细胞坏死）、胆道疾患、内分泌疾病、急性胰腺炎、肺梗死、溶血性疾病、药物中毒、白血病。AST减低见于中枢神经系统疾病等。临床一般常作为心肌梗死和心肌炎的辅助检查。当ALT明显升高，AST/ALT比值＞1时，就提示有肝实质的损害。各型急、慢性病毒性肝炎患者，AST均可增高，但升高幅度与肝脏损伤程度不成正比，绝不能以AST数值的高低来判断病情的轻重。中毒性肝炎、多种药物和化学制剂，如红霉素、异烟肼、保泰松等都可引起AST升高，停药以后很快恢复正常。（3）乳酸脱氢酶（LDH）是能催化乳酸脱氢生成丙酮酸的酶，几乎存在于所有组织中：
由H（表示heart）和M（表示muscle）两种亚单位组成。它们按不同的形式排列组合形成含4个亚基的5种同工酶，即：LD（H）、14LD （HM）、LD（HM）、LD（HM）、LD（M），其中肝以2313224354LD为主，LD次之。肝炎、急性肝细胞损伤及骨骼肌损伤时LDH会54升高。肝细胞损伤或坏死后，向血流释入大量的LDH和LDH，致使45血中LDH/LDH比值升高，故LDH/LDH＞1可作为肝细胞损伤的指5454标。急性肝炎以LDH明显升高，LDH不增，LDH/LDH＞1为特5454征；若血清LDH持续升高或下降后再度升高，则可认为是慢性肝炎；5肝昏迷患者的血清LDH、LDH活性极高时，常示预后不良；原发性54肝癌以血清LDH＞LDH较为常见。45
2.从胆道排出的酶，因排泄障碍或生成增多，而在血清内增多
例如碱性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）。（1）碱性磷酸酶（ALP、AKP）的作用：
是在碱性环境中水解有机磷酸酯类化合物，并促进磷酸钙在骨骼中沉积。正常人血清ALP主要来自肝脏，在正常情况下可经胆道排出。当胆道阻塞、肝内胆汁淤积时，该酶从胆道排出受阻，而随胆汁逆流入血，与此同时，肝内ALP的合成也增加，故血清ALP的活性明显升高。而在肝炎或肝硬化等肝细胞病变时，此酶活性变化不大，据此可作为区别阻塞性和肝细胞性黄疸指标之一。此外，当肝脏中有原发性肝癌或肝内占位性病变（如肝脓肿）时，也可见血清ALP增高，尤以转移性肝癌患者，增高更显著。（2）γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）催化以下反应：
谷胱甘肽+氨基酸→氨酰氨基酸+半胱氨酰甘氨酸。γ-GT在肝脏的活性强度居第三位（肾＞胰＞肝），在肝脏广泛分布于肝细胞毛细胆管一侧和整个胆管系统。因此在胆汁瘀滞、特异性γ-GT同工酶生成（肝癌）、酒精性肝损害等情况时升高。肝癌时，肝内阻塞致使胆汁淤滞，诱使肝脏产生多量γ-GT，癌细胞也产生γ-GT，因而γ-GT明显升高。阻塞性黄疸γ-GT上升，上升幅度与黄疸程度平行，急性肝炎γ-GT中度升高（＜200U/L），在恢复期若γ-GT为唯一升高的酶，提示肝炎未愈。在慢性肝炎和肝硬化患者中若γ-GT呈持续高值，为病情不稳定或有恶化趋势，若逐渐下降，表明肝病变趋向非活动性。酒精性肝损害患者尽管AST和ALT仅轻度上升，而γ-GT却多在中度以上（＜300U/L）。急性酒精性肝炎γ-GT可达1000U/L以上，经常饮酒者γ-GT大部分在80U/L左右。（二）血清酶降低
在肝细胞内合成并不断释放入血的酶，例如血清胆碱酯酶（CHE）（或称假性胆碱酯酶），因肝细胞受损害，合成减少，血清胆碱酯酶降低。人体内的胆碱酯酶分为乙酰胆碱酯酶和拟胆碱酯酶两种，人血清中以拟胆碱酯酶为主。血清胆碱酯酶活力测定常用于有机磷中毒患者的诊断和疗效随访。近年来研究发现，血清CHE水平在慢性肝炎、肝硬化、肝癌等肝病患者有显著变化，尤其是肝硬化和肝癌患者较正常人显著降低。
血清内酶活性的变化，取决于组织内酶释放的多少、组织内酶产生的改变和酶排泄的异常三个因素。这些改变缺乏特异性，不同的疾病均可引起同一酶活性的变化，但如果把各种不同的酶组合成酶谱，用以分析不同疾病时酶谱的谱型，则能弥补单项酶活性测定之不足。在由丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、磷酸己糖异构酶（PHI）和γ谷氨酶转肽酶（γ-GT）组成的酶谱中，若ALT、PHI显著升高，其余各酶活性正常或轻度升高，则提示肝细胞受损，称为“肝细胞损伤型酶谱”；若以γ-GT和AKP活性升高为主，则称为“梗阻型酶谱”；如ALT正常或轻度升高，其余酶显著升高，则称为“肝癌型酶谱”。临床上所作的酶谱测定，利用不同的谱型对肝胆疾病作早期诊断和鉴别诊断有一定帮助。第二节 肝功能不全分级及药动学特点
客观、准确地判断及评价终末期肝病患者的病情及肝脏储备功能，对临床医师判断患者预后、选择个体化治疗方案及指导调整肝病患者用药剂量具有重要意义。与肌酐清除率被用于指导调整肾功能受损患者的给药剂量不同，肝功能指标中转氨酶、胆红素等指标并不能指导调整肝功能损害的给药剂量折算。目前Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级和终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分是国际上广泛用于评价肝病的预测模型。一、Child-Pugh分级
1954年Child首先提出肝功能分级的概念，在此基础上，Child-Turcotte于1964年提出Child-Turcotte分级，即通常所称的Child分级。临床上采用Child-Pugh分级来评估肝硬化患者肝功能储备、手术风险及预后，他们选用5个指标作为计分与评级的基础，5个指标分别是：①血清胆红素浓度；②血清白蛋白浓度；③腹水的程度；④肝性脑病的分期；⑤营养状况。该分级具有经典、简单、实用的优点，是目前国内外肝功能分级最常用的方法。但在应用中，该方法具有以下缺陷：①营养状况及腹水为非量化指标，评价较为困难，受主观因素影响较大；②将相关指标分别列出，独立对待，以一项指标确定整个肝功能分级不够全面。白蛋白、腹水及营养状况是并存和相关的，不宜简单重复；③未能针对不同病因予以考虑，胆汁性肝硬化、肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化在上述指标上有不同的反映，采用相同的标准不准确；④缺乏凝血酶原时间这一影响手术预后的重要指标；⑤血浆白蛋白、血清胆红素不敏感，白蛋白半衰期为2～3周，不能及时反映肝功能变化。同时，血浆制品的广泛应用易造成临床上的假象，影响了肝功能的准确评价。
1973年，Pugh在Child-Turcotte分级的基础上加以改良，修订Child及Turcotte（1964年）制订的评分标准（即CTP系统）（表1-1），将凝血酶原时间延长（或活动度）取代难以评估的营养状况，并以综合评分的方式评价肝功能。同时将肝性脑病的程度也予以分期，对病因予以重视，单列出胆汁性肝硬化血清胆红素，部分克服了Child-Turcotte分级的缺点。Child-Pugh分级的最大优点在于采用评分法估计肝功能的状况，使原来独立的指标得以全面考虑，从而不至于受一个指标过大的影响。其缺点是不够简便。Child-Pugh分级根据这5个指标的轻重程度分为三个层次（1、2、3）进行计分（score），5个指标的总分最低为5分，最高为15分；再根据总分进行分级（grade），即A、B、C三级，A级为5～6分，手术危险度小；B级为7～9分，手术危险度中等；C级为10～15分，手术危险度大。该计分评级标准预测短期存活率的敏感性及特异性约80%。基本上正确地反映了慢性肝病的预后，并有助于手术危险性的估测，形成了一个用于确定肝病患者推荐给药剂量的一般性分级方案。
Child-Pugh分级标准自提出以来，一直受到临床医学工作者的广泛认同，并因此为肝硬化患者治疗方案的选择提供了较具体的临床参考，具有重要的临床价值。该分级指标简便、无创、测定费用低，对病情的评估起到了一定程度的指导作用。但是其中也存在某些缺点和不足，主要是此系统对病情的严重程度无法细分，如对腹水量、肝性脑病（等）的判断，都是采用主观性的参数。在此系统中，即使是客观的实验室指标的划分也比较粗略。表1-1 ChiId-Pugh肝功能分级法评分系统续表二、终末期肝病模型（MELD）与肝功分级
MELD（model for end-stage liver disease）评分是由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath 于2000年创立的一个判断晚期肝病病情的评分方式。2001年，Malinchoc等对231例行经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）术患者进行随访至少3个月，术前24小时内收集患者的统计学资料，并分别将统计资料进行统计学处理，得到MELD评分原型。Kamath等提出了新的评价系统，即终末期肝病模型（model for endstage liver disease，MELD）。他们利用Cox比例风险回归的统计学方法，确定4项实验室和临床指标：血清肌酐、胆红素、PT的国际标准化比值（INR）和病因，由4项指标的回归系数组成死亡风险预测公式：MELD评分=9.6×log（血肌酐mg/dl）+3.8×log（胆红素mg/dl）+ 11.2×logINR+6.4×病因（酒精性和胆汁淤积性肝硬化取0，其他取1），结果取整数。
Kamath等为了验证此模型能否普遍应用于判断慢性晚期肝病病情，尤其是能否作为判断导肝移植的标准，选取了4组独立患者的资料：肝硬化失代偿住院患者、非胆汁淤积性肝硬化门诊患者、原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者和20世纪80年代非选择性肝硬化患者进行验证。结果认为：MELD是一个可用于预测终末期肝病患者短期预后的可靠标准。2002年美国器官分配网络（UNOS）正式将MELD评分作为确定肝移植器官分配优先权的标准。
MELD评分是以凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、血肌酐和血胆红素3个可重复的客观实验室检查为依据，经严谨的统计学资料获取并在大量的不同病因的人群中得到验证，有助于更客观的反映患者病情。与CTP相比，MELD评分的优点：①客观。MELD评分中引用的3项指标均为实验室常规检测变量，无腹水、肝性脑病等主观性指标，唯一需要人为解释的指标是病因，但去掉病因后，对MELD评分的功能并无明显影响；②简单易得，且可重复性好，可反复检测；③对病情的变化敏感，可动态反映患者病情的变化；④分辨率高。MELD评分的R值是连续的数值，不存在“平顶”和“封底”现象，R值变动范围广，对患者的病情评估较细，分辨率相对地提高，同时也克服了CTP分级不能预测患者在某一时间生存率的不足；⑤更全面。肝肾综合征是肝硬化患者的晚期并发症，MELD评分增加了反映肾功能的重要参数血肌酐，在一定程度上可以反应肝硬化并发症-肝肾综合征对患者预后的影响；⑥MELD评分是使用前瞻性统计学方法分析资料所得，因而其预测结果较为准确地反映病情的发展变化。
MELD评分的临床应用：①预测终末期肝病患者TIPS术后的预后；②评价终末期肝病预后；③评估候肝患者生存率及调配肝移植顺序；④评估移植术后患者的生存率；⑤评估再次肝移植的效果；⑥评估肝癌肝移植的效果；⑦评价慢性重型肝炎的预后；⑧评价肝硬化与自发性腹膜炎（SBP）的关系；⑨评价食管静脉曲张预后。
MELD评分的局限性：①各个实验室之间INR、血肌酐及胆红素指标存在一定差异；②没有包括血流动力学的指标；③唯一反映肾功能指标的血肌酐易受血流动力学、利尿剂及其他医疗干预措施如乳果糖、利福昔明等药物的影响，因而不能准确地反映肾功能；④肝硬化常见严重并发症如肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血等在患者预后中的影响没有被充分体现出来。这些并发症过去曾被作为供肝分配原则的标准之一。有研究证实有并发症的患者生存时间较无并发症的患者明显缩短，而MELD评分中却没有可以体现上述并发症的指标，从而在肝脏移植中也就没有优先权，使得部分有严重并发症的重症患者没能得到与其疾病严重程度相一致的分值，从而延误了肝移植的时机，增加了等待肝移植候选人的病死率；⑤建立在国外患者临床研究资料基础之上的MELD评分系统是否适用于国内患者，也有待进一步的相关研究证实。
综合国外的研究，MELD评分系统主要用于终末期的肝病，而Child-Pugh评分正广泛应用于肝硬化患者的描述性研究和临床治疗中。三、肝脏疾病状态下药动学特点
众所周知，肝脏是药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程与肝脏有关。在患有肝脏疾病时，常伴有不同程度的肝细胞坏死和肝纤维化，肝血流量降低，肝细胞微粒体内代谢酶减少，活性降低，使药物代谢减慢，药物半衰期延长，易发生药物中毒。不仅如此，肝脏疾病状态下还会影响药物的吸收、分布。一般来说，不同程度的肝功能损害药动学均有不同程度的改变。（一）对药物吸收的影响
肝脏疾病，如肝硬化伴门脉高压时，胃肠黏膜淤血、水肿，会改变小肠黏膜的吸收功能，使药物的吸收出现异常。此外，肝功能不全时胆汁的形成或排泄障碍，使脂肪不能形成微粒而发生脂肪泻。脂肪泻则导致无机盐（铁、钙）、维生素（叶酸、维生素B、维生素A、12维生素D及维生素K）及一些脂溶性高的药物（如地高辛）吸收障碍。但对水溶性药物无明显影响。肝脏疾病时，内源性的缩血管物质在肝内灭活减少，影响高摄取药的摄取比例，药物不能有效的经过肝脏的首过效应，使具有首过效应的药物生物利用度明显提高，血药浓度明显提高，药物不良反应发生率也可能相应增加。（二）对药物分布的影响
药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。我们知道，
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