朝花夕拾
小编按:吸血鬼呢,相信大家都听过。有一个病居然号称「吸血鬼病」!什么?还有这么个病?得了这个病会很白么?会吸血么?会跑得飞快么?会见光死么?究竟是什么样的特点,使这个神秘而高贵冷艳的疾病有了「吸血鬼病」这一荣誉称号?
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卟啉病何许病也?
传说中的吸血鬼病其实就是卟啉病,又称紫质病——是血红素(heme)合成过程中特异性酶缺陷引起血红素生成障碍的一类先天性代谢性疾病,在异常的合成过程中,会产生一系列卟啉类化合物及卟啉前体物质,蓄积于组织中产生相应的临床表现。
卟啉是指具有相似结构的一类化合物的统称,卟啉类化合物的基本组成单位是吡咯,4 个吡咯环连接为卟吩,卟吩的氢原子被不同的取代基取代即形成不同的卟啉化合物,但连接4个吡咯环的基团若为次甲基桥(=CH-)为卟啉类化合物,若连接基团为亚甲基桥(-CH2-)则称卟啉原类化合物,各种卟啉原化合物易氧化为相应的卟啉化合物,如粪卟啉、尿卟啉、原卟啉等。卟啉可与多种金属离子螯合,血红素属含铁卟啉化合物,叶绿素是含镁卟啉化合物,维生素 B12 则是含钴的卟啉化合物。
图 14 吡咯环形成卟吩
卟啉是人体内唯一的内源性光敏物质,暴露于长波紫外光会发出荧光,卟啉类物质光敏强度与侧链羧基多少相关,其中尿卟啉具有 8 个羧基,光敏性最强。而人们津津乐道的卟啉病「晒尿」试验正是利用了无色的卟啉前体物质在紫外光下转化为具有光敏感性的尿卟啉,从而使尿液呈现酒红色。
图 2 卟啉病患者尿液经阳光曝晒后变色(左图为曝晒前,右图为曝晒后)
血红素的合成过程
聊完卟啉,我们就来仔细看看血红素的合成过程(如下图):合成场所为线粒体及细胞质,原料为琥珀酰辅酶 A 和甘氨酸, 8 种酶参与合成过程(图中数字标出),其中酶 1 缺陷会引起遗传性铁粒幼细胞性贫血(X-Linked SideroblasticAnemia,XLSA)或 X 连锁显性原卟啉病(X-linked dominant protoporphyria,XLP)。XLP 极为罕见,其余 7 种酶缺陷均可引起卟啉病的不同亚型(图中红色所示):ALA 脱水酶缺陷型卟啉病(ADP)、急性间歇性卟啉病(AIP)、先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)、迟发性皮肤型卟啉病(PCT)、肝性红细胞生成型卟啉病(HEP)、遗传性粪卟啉病(HCP)、混合型卟啉病(VP)以及红细胞生成型原卟啉病(EPP),其中 PCT、AIP 和 EPP 最为常见,我们姑且称它们为卟啉病「三大巨头」,接下来可以重点关注!
图 3血红素合成过程
各型卟啉病遗传特点总结如下表:
分型
遗传方式
缺陷酶
缺陷基因
ADP
AR
ALAD
9q34
AIP
AD
PBGD
11q23.3
CEP
AR
UROS
10q25.2-q26.3
PCT(杂合子)
AD
UROD
1p34
HEP(纯合子)
AR
UROD
1p34
HCP
AD
CPO
3q12
VP
AD
PRO
1q22
EPP
AD
FECH
18q21.3
注:AD 为常染色体显性遗传,AR 为常染色体隐性遗传
卟啉病怎么分类
人体内血红素有两大合成场所,骨髓及肝脏,骨髓供血红蛋白用,肝内供细胞色素 P450 用,由此可将卟啉病分为肝细胞生成性和红细胞性;按照起病可分为急性和非急性;卟啉病主要累及三大系统:皮肤、消化系统及神经系统,由此可分为皮肤性、神经症状性和皮肤神经症状性。具体分类如下表所示:
分型
生成部位
起病
皮肤
神经系统
ADP
肝性
急性
-
+
AIP
肝性
急性
-
+
CEP
红细胞性
非急性
+
-
PCT(杂合子)
肝性
非急性
+
-
HEP(纯合子)
肝性红细胞性
非急性
+
-
HCP
肝性
急性
+
+
VP
肝性
急性
+
+
EPP
红细胞性
非急性
+
-
卟啉病的临床表现有哪些?
一句话来回答:以三大系统受累为主,多种多样。
皮肤:光暴露部位产生光敏性皮炎,表现多样如红斑、水疱、表皮性剥蚀、粟丘疹、瘢痕、皮肤色素沉着或减退等;
神经系统:可累及自主神经系统、运动系统及感觉系统,表现多样如:自主神经症状(常见有高血压、心动过速)、四肢疼痛及麻木、意识障碍、抽搐、精神症状、排尿障碍、球麻痹及呼吸障碍等;
消化系统:腹痛、恶心、呕吐、便秘、排便排气停止、黄疸、肝脾肿大等;
此外,可出现发热、低钠血症(尤以 SIADH 为著)及贫血。
卟啉病怎么诊断?
不同分型的诊断是不同, 把握各个分型的特点就好,卟啉病的实验室检查很难记,原则就是缺陷酶上游产物蓄积,下游合成物质降低,再来个表格列举常见几种:
分类
ALA
PBG
尿/尿卟啉
尿/粪卟啉
粪/粪卟啉
粪/原卟啉
红细胞原卟啉
PCT
→
→
↑↑
↑
缓解时↑
缓解时↑
→
AIP
↑↑
↑↑
通常↑
有时↑
有时↑
有时↑
→
EPP
→
→
→
→
→
通常↑
↑↑
卟啉病能治吗?
基因突变导致的问题必然没办法根治了,但聪明的人类还是有一些办法的,治疗原则就是避免诱发因素+对症支持治疗。
避免诱因方面:卟啉病的诱因总结起来有:药物、酒精、卡路里摄入减少、性激素波动(如月经或妊娠)、应激、感染、吸烟等,不同亚型的诱因谱有所不同,临床中注意嘱咐病人避免这些诱因。
具体而言,我们来看看「三大巨头」的治疗方法:
PCT:
预后相对较好,避免酒精、雌激素及铁剂,可通过静脉放血降低肝脏铁负荷,每 1-2 周放血 1 次,每次放血量 400-500ml,但应避免贫血;羟氯喹在肝内可与卟啉结合至尿中排泄,因此可用于卟啉病,用法为 0.2g,biw,持续 6-12 个月,并可与腺苷蛋氨酸联合应用,效果更佳。
AIP:
避免饥饿、饮酒、感染及相关药物,对于女性患者月经及妊娠是重要的诱发因素,如果明确是月经诱发,可以考虑应用促性腺激素释放激素类似物控制行经来避免急性发作。由于卡路里摄入减少会诱发 AIP,因此发作期间可嘱患者高糖饮食,并静脉输入 10% 葡萄糖 100-150ml/h,持续 24h;或静脉输入正铁血红素4mg/kg/qd,连用 4 天(遗憾的是血红素在大陆还没有上市……),血红素可负反馈抑制 ALAS,减少卟啉前体物质产生,减轻蓄积毒性;AIP 患者易合并低钠血症、恶心呕吐及神经精神症状,给予适当对症治疗。
EPP:
蛮有意思的是 EPP 患者可用β-胡萝卜素治疗,β-胡萝卜素是一种自由基清除剂,可降低皮肤对日光的敏感性,口服 20-60mg,tid;考来烯胺可结合原卟啉促进从粪便中排泄,降低蓄积浓度减轻肝损害,口服 4g,tid;另外正铁血红素同样可用于 EPP。
小结「三大巨头」
分型
遗传方式
主要表现
LAB
治疗
PCT
AD
非急性,皮肤损害
尿中尿卟啉升高
放血、羟氯喹
AIP
AD
急性,神经症状为主
ALA,PBG 升高
高糖、血红素
EPP
AD
非急性,皮肤损害
粪中原卟啉升高
β-胡萝卜素,考来烯胺、血红素
现在,大家是不是发现,卟啉病和吸血鬼确实有很多相似之处了吧?为大家总结一下,也便于大家记住卟啉病的特点:
畏光:部分卟啉病分型具有光敏感性,光照后皮肤产生水疱
面容苍白:因血红素合成障碍往往有贫血,因此面色苍白。
嗜血:血红素治疗有效
作者:玎玎玎
审阅:北京协和医院消化内科 李晓青主治医师
编辑:紫花苜蓿
质控:小二仙草