作者：任卫东 张玉奇 舒先红
出版社：人民卫生出版社
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心血管畸形胚胎学基础与超声诊断试读：
前言
先天性心血管畸形是由于心脏及大血管的胚胎发育障碍，或出生后应自动关闭的通道未能闭合形成的。心脏超声在先天性心血管畸形的诊断中发挥着重要作用，但同时也存在诊断的难度和失误。分析这些临床上出现的误诊与漏诊的原因，不难发现原因之一是先天性心脏病患者异常结构和血流的复杂性以及显著的个体差异性；原因之二是由于我们的心血管专业基础知识相对薄弱，对先天性心血管畸形的形成过程了解不足，对畸形的复杂性和个体差异性认识不够。
本书的目的就是通过介绍最新的心血管胚胎学知识和遗传学相关知识，从基础医学的视角去认识先天性心血管畸形的解剖异常和血流动力学异常，正确认识相似解剖异常的同源性和不同解剖异常的相关性，建立一种从胚胎发育—解剖异常—超声解剖—超声诊断的完整临床超声诊断思维方式，以期提高各级医院心脏超声的诊断水平。《心血管畸形胚胎学基础与超声诊断》共24章，第1～2章介绍了正常心脏、大血管胚胎发育及正常心脏、大血管解剖结构；第3～5章重点介绍了先天性心脏病的命名和标记符号，诊断复杂先天性心血管畸形的节段分析方法，先天性心脏病的肺动脉压力评估方法；第6章为心脏位置异常；第7～8章为心房、心耳及房间隔异常；第9章为室间隔异常；第10～11章为心内膜垫发育异常及房室瓣异常；第12章为心室异常；第13～14章为圆锥动脉干异常及半月瓣畸形；第15～18章为大血管异常；第19～24章分别介绍了心包发育异常、联体儿心血管畸形、十字交叉心脏、小儿原发性心脏肿瘤、遗传性心肌病及心内膜弹力纤维增生症。《心血管畸形胚胎学基础与超声诊断》近90万字，共介绍100余种心血管畸形，每一病种均详述病因或病名、胚胎及解剖、病理和病理生理、超声表现、诊断要点和鉴别点、临床价值等内容。尤其详细介绍了各种先天性心脏病的胚胎发育来源和过程，对认识与了解疾病的性质、部位、范围、立体方位与毗邻关系等有较大帮助，对于心血管畸形的诊断、鉴别诊断、病情评估以及外科手术和介入治疗的监护等具有重要意义。
为了便于读者的理解和掌握，在参考了大量最新专著和文献的基础上，本书自行绘制了近300幅精美的胚胎发育和解剖结构示意图，并辅以700余幅二维超声、频谱多普勒、彩色多普勒、三维超声图像，以及少量相关的DR、CT、MRI、手术和病理图像。
本书作为临床实际工作的参考书，图文并茂，言简意赅，深入浅出，适合各级医院从事心脏超声检查的医师、心脏内外科的临床医师及研究生阅读参考。
衷心感谢中国医科大学附属盛京医院超声科全体工作人员对本书的支持和帮助；衷心感谢中国医科大学附属盛京医院放射科和心外科为本书提供的精美图像。
由于作者的视野有限，对先天性心血管畸形的系统知识掌握有限，编写过程中难免出现疏漏之处，恳请尊敬的读者批评指正。任卫东2015年5月于沈阳第一章 正常心脏、大血管胚胎发育概述
由于人类伦理道德的限制，至今还没有人体胚胎学活体过程的直接证据，只有胚胎自然终止发育后存留的即时证据，所有活体胚胎学的研究都是在动物体内完成，包括鸡和鼠等。这些动物实验揭示了许多的胚胎发育过程中的规律和特点，对认识人类胚胎发育有极大的参考价值。然而，人体胚胎发育的详细过程和机制至今仍不完全清楚。
下面所叙述的内容主要参考了近年来人体胚胎学的最新研究进展，并在一定程度上结合相关的胚胎发育异常可能导致的临床疾病类型，建立一种“胚胎—解剖—临床”的纵向思维理念，便于更好的认识和记忆病变特征。
与其他器官和系统相同，心脏血管系统的发育和形成主要发生在胚胎第4～8周，遵循着胚胎发育的共同机制，即细胞的生长、细胞的迁移、细胞的分化和粘连、细胞的死亡。在胚胎发育过程中心脏血管结构的外形、大小、空间位置等随时间发生极其复杂的变化：结构的发生与消失、结构的分离与融合、结构的移位与旋转、对称性结构演变为非对称性结构或非对称性结构演变为对称性结构等变化贯穿着整个发育过程。基因、环境和偶然事件等因素的交互作用将可能改变或终止正常的心脏、大血管发育，导致先天性心血管疾病的发生，70%～85%的先天性心血管疾病归于此类原因。
胚胎发育第17～21天，位于卵黄囊的胚外中胚层细胞演变为成血管细胞（hemangioblast），这些细胞集聚形成若干个血岛（blood island）。血岛的内部细胞转化为原始造血干细胞（primitive hemato-poietic stem cell），最外层细胞转化为内皮细胞（endothelial cell）。通过血管发生（vasculogenesis）过程，形成较小的毛细血管（图1-1）。这些较小的毛细血管生长、融合、交通，形成了胚胎期原始血管网。图1-1 原始毛细血管形成过程示意图
伴随着胚胎24天全身血液循环的建立，原始血管网内的血液开始循环流动，有血液流动的毛细血管逐渐增粗，没有血液流动的毛细血管逐渐萎缩消失。在基因调控的作用下，EphrinB2、Nrp1等在动脉内皮细胞上表达，EphrinB4、Nrp2等在静脉内皮细胞上表达，同时伴有局部血管内血流压力和组织对氧的需求量不同，导致部分血管壁的间充质细胞分化为平滑肌细胞，并逐渐演变为血管壁厚薄不一的动脉系统和静脉系统（图1-2）。
胚胎第4周原始的心血管系统主要包括：（1）头侧的弓动脉（arch artery）部分。（2）中部的原始心管（primary heart tube）。（3）尾侧的脐动静脉（umbilical arteries and veins）、卵黄动静脉（vitelline arteries and veins）。（4）头侧至尾侧的主静脉（cardinal veins）。
其中弓动脉、原始心管和主静脉的结构演变较为复杂。图1-2 胚胎第4周原始动静脉形成示意图第一节 心脏胚胎的细胞分化一、胚胎的发育与细胞分化
人体胚胎从受精卵开始，经过胚前期、胚期和胎期的发育，止于胎儿出生。其胚胎发育的过程需经过细胞分裂、迁移、分化和凋亡的精密调控，而细胞分化是发育的核心。所谓细胞分化（cell differentiation）就是指同一来源的细胞逐渐产生出形态、结构及功能特征各不相同的细胞类群的过程，其结果是细胞在空间上产生差异，形成具有特定形态和功能的组织，在时间上则是同一细胞与其从前的状态有所不同。通过细胞分化，使具有相同遗传组成的细胞，选择性地表达不同的基因，产生不同的结构蛋白、执行不同的功能，共同参与构成一个复杂的个体，所以细胞分化的实质是基因的差别表达（differential expression）。
胚前期发育过程中，随着胚胎组织细胞分化进程的进行，细胞分化的潜能或可塑性逐渐降低。哺乳动物在8个卵裂球阶段，细胞的发育处于“全能性”，即一个体细胞如受精卵一样，在一定条件下，经过分裂、分化有能力重新形成完整的个体，或者分化形成该个体任何种类的细胞。但是，发育为三胚层胚盘后，随着细胞空间关系的改变和微环境的变化，这些细胞在发生潜能上已经开始出现一定的局限性，只具有演变为多种细胞类型的能力，这些细胞被称为多能细胞（pluripotent cell）。例如Beltrami等在2003年报道了成人心脏内的c-kit细胞具有多潜能性并在体外具有增殖能力。这些细胞不仅能分化为心肌细胞，还可以分化为平滑肌细胞和内皮细胞。当经过器官发生，各种组织、细胞的命运被最终确定时，那些仅具有分化形成某一种类型能力的细胞被称为单能细胞（monopotential cell）。由单能细胞最终形成特化细胞类型的过程称为终末分化（terminal differentiation）。在细胞发育过程中，这种逐渐由“全能”变为“多能”，最后趋向于“单能”稳定型的分化趋势是细胞分化过程中的一个普遍规律。一般情况下，细胞分化的过程是不可逆的，然而在某些条件下，分化细胞的基因表达模式可以发生可逆性变化，回到其未分化状态，这一过程称为去分化（dedifferentiation）。二、细胞分化的途径
细胞分化的机制极其复杂，主要取决于两个方面：一是细胞的内部特性，二是细胞的外部环境。前者与细胞的不对称分裂（asymmetric division）以及随机状态有关，尤其是不对称分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出不同于其他细胞的核质关系和应答信号的能力。后者则表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产生不同的细胞行为，如定向分裂、生长、迁移、黏附、凋亡等，这些行为在形态发生中具有极其重要的作用。具体分化途径有如下几种：1.不对称分裂
一次不对称的分裂会造成两个子细胞的不同，在这样的一个过程中，一些重要的分子在分裂时被不均等地分配到两个子细胞中。这些分子通过直接或间接地改变所在子细胞基因表达的格局，决定这个细胞的命运。不对称的分裂在发育的初期、受精卵分裂成不同命运的子细胞时非常普遍，但在晚期阶段，如神经细胞发生时也会出现。在哺乳动物中，干细胞的分裂也是不对称的，可以产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞只具有有限的自我更新能力，属于多能或单能干细胞。2.细胞间的相互诱导
所谓诱导（induction）就是指胚胎发生过程中两个细胞群体，即两种胚胎组织，通过相互作用使一个细胞群体或两个细胞群体都发生定向分化的过程。一般说来，在诱导过程中，一个细胞群体发出和传递一种细胞信息或生物刺激，另一个细胞群体则接受这种信息或刺激并发生相应的反应。前者称诱导组织（inducer tissue），后者称反应组织（responding tissue）。这种诱导是通过信号来实现的，其中有些诱导信号是短距离的，仅限于相互接触的细胞间；有些是长距离的，通过扩散作用于靶细胞。诱导方式分为如下两种：（1）接触性诱导（contact induction）：
是通过诱导组织与反应组织间的细胞接触而实现的一种诱导。细胞间的接触有两种方式，即简单的表面接触和细胞间的缝隙连接。在简单的表面接触中，诱导细胞引起的反应细胞膜上的局部变化迅速扩展到整个细胞膜，通过细胞内信号传导系统引起基因转录和表达的变化，从而导致细胞形态结构和代谢方面的分化发育。借助缝隙连接而形成的细胞接触，沟通了诱导细胞和反应细胞间的生物信息，从而诱导了反应细胞的分化。细胞接触性诱导的存在已为若干实验和观察所证实，但其诱导信号的传导途径和反应细胞的反应机制至今仍未阐明。（2）非接触性诱导（noncontact induction）：
是一种较接触性诱导更广泛的组织诱导方式。很多证据表明，与前侧内胚层共同培养，能诱使后侧非心脏中胚层分化成心脏谱系细胞。在培养过程中，将后侧中胚层短暂地放置到纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和骨形成蛋白（bone morphogenetic pro-tein，，BMP）中也足以诱导心脏发育。这一实验说明，对中胚层的诱导作用，可以不通过细胞的直接接触而实现。3.细胞内在程序的调控
发育过程中，细胞在最初的特化之后，通过增殖使细胞的数量得以增加，然后通过一系列局部的诱导作用，对最初的细胞群逐步地进行细化和精加工。细胞因子在相邻的细胞中诱导一部分细胞以第三种方式特化，第三种细胞反过来再把信号传给旁边的其他两种细胞，产生第四种乃至第五种细胞，其余以此类推。这种渐进式地产生更复杂格局的策略被称为依次诱导（sequential induction）。通过这种细胞内在程序的调控方式在最初构成的大致轮廓的基础上一次又一次地精雕细琢。4.细胞行为
外界信号和细胞的固有特征，不仅决定细胞内部的基因表达，而且还影响细胞的行为，使其参与形态的构建和进一步的分化。这些行为主要包括定向分裂（directed mitosis）、差别生长（differential growth）、细胞凋亡（apoptosis）、细胞迁移（migration）、区别黏附（differential adhesion）、细胞收缩（contraction）、基质膨胀（matrix swelling）、缝隙连接（gap junction）和细胞融合（fusion）等。例如小鼠胚胎发育的第8.5天，心肌前体细胞迁移至胚胎的前侧区，要求心肌细胞正确分化；同时为了指导迁移还需要信号途径引导细胞移向腹中线或是阻止某些侧板细胞的迁移。5.细胞生长控制
细胞生长控制不仅是发育中形态构建的重要机制，也是成体形态维持的重要机制。细胞生长主要取决于刺激细胞分裂、抑制细胞分裂及细胞凋亡的状态，这些过程都受外界信号的调节。如肌肉细胞发育的原肠胚形成阶段，整个胚胎细胞都能合成肌球蛋白，但原肠期以后，合成肌球蛋白的细胞仅局限于心区，而其他部位的细胞则被抑制。三、心脏细胞的起源
早在胚胎原始心管形成之初，心肌细胞和心内膜细胞两种细胞谱系就已经确定。其中前者构成了心脏的绝大部分（占95%），最终形成心房心肌细胞群、心室心肌细胞群和心脏传导系统细胞群；后者在心脏中只占很小一部分（约5%），最终分化形成心内膜、瓣膜、隔膜等组织。1.心内膜细胞和心肌细胞的起源
在原始心管阶段，中胚层生心区细胞首先是一层上皮细胞，随后这层细胞产生两个亚细胞群：其中大部分仍然作为上皮层细胞存在，维持N型钙黏着蛋白的表达，后分化成心肌细胞；而较小的亚细胞群则减弱了N型钙黏着蛋白的表达，从初期的上皮层中迁移出来，成为内胚层心内膜的前体细胞。而心房和心室肌细胞前体在囊胚期中期分离，在中胚层细胞移入生心区时已经形成了。2004年，Messina等人从人和小鼠的心脏中分离出了心肌前体细胞，这些心肌干细胞可以在体外增殖、分化。2005年，Laugwitz等报道了ISL1（一种LIM同源异型的转录因子）可以用来标记出生后心脏中的心肌前体细胞。在出生后的心脏，ISL1阳性的细胞可以进行自我更新，并在纯系选择后迅速分化为成熟的心肌细胞。2.心脏传导系统的起源
心脏传导系统的细胞与心肌细胞相比具有自身的特点：如半径较大、肌原纤维分布较少，糖原含量大量增加，含有神经元特异性蛋白，如神经丝蛋白、脑相关的糖蛋白。但确定的细胞谱系说明浦肯野纤维的前体细胞是心肌细胞衍生物而非神经嵴细胞衍生物。另外有研究表明浦肯野纤维的分化和冠状血管的发育在时空上关系密切，提示冠状血管形成的诱导作用可能使收缩性的肌肉细胞形成浦肯野纤维。虽然心房心室连接处的细胞在发育早期就停止增殖，但此处的环状结构仍被认为是传导系统形成的起始位点。3.冠状血管细胞系的起源
冠状血管的前体、内皮层细胞以及来自神经嵴的血管平滑肌细胞都在胚胎发育的第3周进入心脏。冠状血管的形成有两种方式：血管发生和维管发生。前者是指从已形成的血管上长出或分支而成的新血管；后者则是由局部内皮小囊融合而形成新血管。目前对于冠状血管的形成方式还存在争议，有一种模型认为冠状血管网通过如下发生机制形成：在外心膜形成时，独立的内皮层和平滑肌前体从前外心膜移入管状心脏；内皮层细胞分化成为窦状小管囊，随后融合成为毛细血管；一旦封闭的血管网建立起来并环化成大动脉，心脏内平滑肌细胞前体就迁移至确定的内皮层通道处，参与冠状血管的形成。四、心脏胚胎组织的分化
胚期发育过程中，侧中胚层（lateral mesoderm）位于中胚层最外侧的部分，两侧的侧中胚层在口咽膜的头侧汇合为生心区。随着胚体的形成，生心区移到胚体原始消化管的腹侧，口咽膜的尾侧，分化形成原始心管。之后胚内体腔出现，侧中胚层分裂为体壁中胚层（parietal mesoderm）及脏壁中胚层（visceralmeso-derm），前者分化为体壁的骨骼、肌肉、血管和结缔组织；后者覆盖于原始消化管外面，分化为消化和呼吸系统的肌组织、血管和结缔组织等。两层之间的腔为原始体腔，最初呈马蹄铁形，继而从头端到尾端分化为心包腔、胸膜腔和腹膜腔。
在心脏发育的过程中，不仅有线性心管，还存在其他区域的细胞群参与心脏的发育和成型，这些区域包括第二心脏发育区（second heart field，SHF），以及神经嵴细胞等。SHF是位于咽中胚层的一群心脏前体细胞，在胚胎期线性心管螺旋阶段时加入，参与心管的延长，并最终成为心脏流出道、右心室和右心房心肌的大部分；而神经嵴衍生的细胞移行到流出道，形成主动脉和肺动脉之间的分隔，并且分化为主动脉弓的血管平滑肌层；而线性心管则衍变为大部分左心室和左房。α-平滑肌肌动蛋白是心肌细胞分化的早期标志，α-横纹肌肌动蛋白为横纹肌特异性标志蛋白。有研究通过标记α-平滑肌肌动蛋白及α-横纹肌肌动蛋白发现人胚C10～C15期（表1-1）咽中胚层不断分化出心肌细胞添加至心脏的动脉端使流出道延长，此处是人胚的前生心区；而流出道远端的心肌可诱导前生心区细胞增殖分化为心肌细胞，证实了心脏流出道由来自SHF的前体细胞、神经嵴细胞和心脏中胚层细胞参与形成的。还有研究采用鼠早期胚胎，发现最初这些SHF细胞参与分化形成整个心管直至绕过背侧心系膜，但随着胚胎发育，与原始心管背侧隔离后，咽中胚层内的心脏祖细胞被隔离在心包背侧，即诱导原始心管其他极向的生长（图1-3）。虽然在心脏发育时线性心管和SHF如何融合还不得而知，但通过动物模型可知SHF发育过程中极小的干扰也可能导致很严重的心脏发育异常，如大动脉转位、右心室双出口、法洛四联症、室间隔缺损等。表1-1 Carnegie分期法对人胚胎进行发育分期图1-3 鼠胚胎（9.5天）SHF细胞位于心包背侧A.左侧面观；B.矢状面观五、心脏胚胎细胞分化的信号通路
尽管细胞分化的最终命运大相径庭，但对于分化，尤其是早期分化起主要调控作用的都是少数几种相同的信号途径（图1-4），它们按照极其相似的方式调控发育过程。大多数调控的最终结果是靶细胞的DNA转录发生改变，一些基因被激活，另一些基因被阻断，不同的信号分子激活不同的基因调节蛋白。除此之外，一个特定基因调节蛋白激活的效果还将取决于存在于细胞中的其他基因调节蛋白的联合作用，因此不同类型的细胞通常对同一种信号会有不同的反应。反应既取决于信号接受前细胞内存在的其他基因调节蛋白，体现了细胞对以往信号的记忆，也取决于细胞同时接受到的其他信号。
对于那些能够远距离作用的分子，限制其作用同样非常重要（表1-2）。大多数发育的信号蛋白在细胞外都存在着能够抑制其作用的拮抗剂。这些拮抗剂一般是能够和信号分子本身或其受体相结合的蛋白，从而阻止细胞和这些信号分子的相互作用。发育中大量的细胞分化实际上更多的是受到各种抑制剂的调节。
心脏胚胎细胞分化的重要信号通路有如下几种：1.FGF信号通路
心脏的正常发育需要FGF信号通路中各因子的精确表达，其中FGF8已经被认为是影响发育条件突变的主要配体。FGF8不仅在SHF发育过程中参与心脏流出道、内膜垫及间隔的构建，还对神经嵴细胞有趋化作用；而神经嵴细胞也参与调节FGF8配体在SHF增殖和分化过程。FGF8的表达缺失可导致一系列的圆锥动脉干畸形，如大动脉转位，永存动脉干，右心室双出口，室间隔缺损或法洛四联症等。FGF信号通路通过FGF受体底物FRS2α来调节MAPK和PI3K信号途径。去除FRS2α基因的动物模型中，心内膜上皮间充质转化（EMT）和神经嵴细胞迁移到流出道均受到极大影响，导致流出道对位不良、间隔和瓣膜发育异常。图1-4 胚胎发育细胞分化的主要信号通路表1-2 心脏胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子2.Wnt信号通路
Wnt家族是最早诱导心脏发育的信号通路之一，在心脏发育过程中起诱导、增殖、分化等作用。Wnt有三种信号通路途径：①经典通路；②非经典通路；③Wnt／钙通路。经典Wnt信号通路促进细胞的增殖，维护其未分化状态，而非经典Wnt信号通路促进细胞分化。
在原始心管形成后，经典Wnt通路参与心脏前体细胞的正常发育，并需要β-联蛋白（β-catenin）的存在，表达转录因子ISL1。如果在表达ISL1的心脏祖细胞中敲除β-catenin基因，将会影响第二生心区心肌细胞增殖，出现单一、未分开的流出道，房间隔形成异常等，导致孕13天的小鼠胚胎死亡。在孕早期中胚层祖细胞分化阶段，敲除胚体的β-catenin基因，其心脏环化和右心室形成受损，第二生心区中的ISL1大幅减少。由此推断，β-catenin能调节第二生心区的发育。
非经典通路中Wnt5a和Wnt11对心脏的正常发育也具有重要作用，他们能在心脏前体细胞分化阶段中减弱β-联蛋白信号通路对ISL1标记的前体细胞的影响。在Wnt5a和Wnt11基因缺失的动物模型中，SHF心脏前体细胞严重缺失，并伴随着Wnt／β-联蛋白的表达增加。
最近，抑制心脏发育的调控分子已经被确定，它们包括Wnts及上游的Wnt基因表达的调控因子。Wnt8c和它上游的调控因子ccdx-b在前心脏形成区不表达，它在后侧中胚层中表达。在正常发育中，Wnt抑制因子crescent在胚胎的前心区表达，这使得Wnts信号在心脏形成区将会处于一个比较低的水平。因此，促进心脏发育的调节途径在前板中出现，抑制心脏发育的调控途径在后侧板中出现。3.Notch信号通路
在心脏发育过程中，Notch信号通路通过调控下游靶点，促进心室心肌的增生和分化，对心室小梁和腔室的发育尤为重要。同时，Notch信号通路也参与上皮间质转化过程，EMT对心脏瓣膜及间隔的发育是有决定性的。此外，Notch通路参与调节神经嵴细胞在心脏流出道区域的正常发育，当Notch通路失活，可导致胚胎严重的先天性心脏发育异常，包括肺动脉狭窄，动脉弓发育异常，提示与血管平滑肌发育缺损有关。而Notch1突变的患者中出现了主动脉狭窄，强调了Notch通路在发育过程中对流出道区域发育的贡献。4.TGF-β／BMP信号通路
BMP是TGF-β超家族中最大的一族，涉及多种胚胎发育过程。TGF-β／BMP信号通路的下游通路是Smads蛋白家族信号通路，TGF-β／BMP作为配体形成的受体复合物，激活Smads进入核内，共同激活或抑制受它们调节的靶基因的转录。BMP4基因突变的小鼠模型中导致了室间隔缺损、心内膜塑形异常及不正常的瓣膜间隔发育，表明BMP4对心脏的发育具有决定性重要作用。BMP信号通路还参与EMT过程和神经嵴细胞的移行。
随着胚胎的发育，心源性中胚层细胞的定向分化是在多条途径的交叉作用下完成的，共同维持心脏的正常发育。有研究表明在胚胎第9天时，Notch信号通路中重组信号蛋白-J的条件性突变可导致心脏发育不全，而通过去除Wnt通路抑制剂Axin2蛋白基因则可使得心脏发育维持正常。由此推测在心脏前体细胞分化和流出道成型过程中Wnt／β-catenin是Notch信号通路的主要下游受体之一。并且在两者均基因突变缺失的试验中，BMP4及BMP相关基因的表达均可恢复，由此又推测出Wnt／β-catenin又是BMP信号通路的上游通路。
心脏胚胎的发育涉及一系列复杂、互相关联的信号途径及转录因子见图1-5。多种信号通路和转录因子在时间空间调控中特异表达，协同维持心脏正常的发育、增生、迁移以及之后分化的平衡。随着时间推移，正确认识心脏正常发育过程中的调控机制对将来预防和干预先天性心脏病的发生及治疗具有重大的指导意义。图1-5 心源性中胚层细胞定向分化的多途径（黄瑛 任卫东）第二节 背主动脉及弓动脉的发育和演变一、背主动脉的发育和演变
早期的胚胎动脉系统包括腹侧的腹主动脉（ventral aorta）和背侧的背主动脉（dorsal aorta），各有左右两支，头端同侧的腹主动脉和背主动脉间有弓形的动脉连接，即弓动脉（见图1-2）。左右腹主动脉的尾端融合为一较粗的血管结构，称之为主动脉囊（aortic sac），与圆锥动脉干（truncus arteriosus）头端相连接。左右背主动脉在第4胸段至第4腰段之间融合形成单一的背主动脉结构，即未来的降主动脉（descending aorta）。
融合的背主动脉在腹侧中部与卵黄动脉丛（vitelline arterial plexus）相连，后者分布于绒毛膜。至胚胎第7周卵黄动脉丛融合形成三支主要的供养腹腔脏器的动脉，从头侧至尾侧依次为腹腔干（celiac artery）、肠系膜上动脉（superior mesenteric artery）和肠系膜下动脉（inferior mesenteric artery）（图1-6）。
融合的背主动脉在尾侧连接脐动脉（umbilical artery），后者连接胎盘。胚胎第5周以后，脐动脉的连接发生变化，与融合的背主动脉断开连接，与第5腰节间动脉（fifth lumbar inter-segmental artery）形成新的连接。
背主动脉在侧后向左右方向发出许多水平走行的分支，称之为节间动脉（intersegmental artery），依据部位分别称之为颈部（cervical）、胸部（thoracic）和腰部（lumbar）节间动脉。
颈部节间动脉有7对，分别连接同侧的背主动脉，经过血管的融合与吸收，在第1～6节间动脉之间形成纵向的血管，即未来的椎动脉（vertebral artery），后者垂直连接于水平走行的第7颈节间动脉。同时，第1～6节间动脉与左右背主动脉完全断开，仅保留第7颈节间动脉与同侧背主动脉的连接。右侧第7颈节间动脉将参与形成右侧的锁骨下动脉（subclavian artery），左侧的第7节间动脉将演变形成左侧的锁骨下动脉（图1-7）。图1-6 胚胎第7周卵黄动脉形成示意图
其他颈部节间动脉将演变为胸廓内动脉和最上肋间动脉等。图1-7 胚胎第7周椎动脉形成示意图A.颈部节间动脉；B.未来椎动脉的形成；C.成熟的锁骨下动脉及椎动脉
胸部节间动脉有12对，发自于降主动脉，形成未来的肋间动脉。
腰部节间动脉有5对，发自于降主动脉尾侧，形成未来的腰骶部动脉。第5腰节间动脉将演变为髂内动脉（internal iliac artery），后者将发出下肢动脉血管芽和髂外动脉（external iliac artery），同时形成盆腔内脏器血管。左右第5腰节间动脉的近端将演变为髂总动脉（common iliac artery）。
降主动脉尾侧同时向左右发出肾上腺动脉（suprarenal artery）、性腺动脉（gonadal artery）和肾动脉（renal artery）。胚胎早期肾脏位于骶部，随胎儿发育逐渐上移，初始的肾动脉并不随肾脏同行上移和增大，而是在上升过程中，低位的肾动脉逐渐萎缩和消失，新生的肾动脉在高位与肾脏相连。此过程持续发生，直至肾脏到达最终位置，形成最终的肾动脉。如果应该萎缩消失的肾动脉持续存在，将会导致多支肾动脉畸形。二、弓动脉的发育和演变
弓动脉总共有6对，它们的发生并不在同一时间，主要在第3～8周，其演变也各不相同。胚胎22～24天，第1、2对弓动脉出现之后诱导第3、4对弓动脉出现，同时第1、2对弓动脉消失。第5对弓动脉发生后即吸收消失，胚胎29天第6对弓动脉生成。
弓动脉的胚胎发育为对称性演变为非对称性发育，较为复杂，变异和畸形也较多。
胚胎22～24天，第1对弓动脉发生于头端的第1对鳃弓内，在头侧连接腹主动脉和背主动脉。胚胎26天第1对弓动脉逐渐退化吸收，只保留一小部分，演变为上颌动脉（图1-8）。图1-8 胚胎第4周第1、2对弓动脉形成演变示意图图1-9 胚胎第5周第3、4对弓动脉形成演变示意图
在第1对弓动脉退化的同时，至胚胎29天，位于相应的鳃弓内，依次生成第2～6对弓动脉。随后，第2对弓动脉逐渐退化吸收，保留一小部分，演变为镫骨动脉（图1-8）。
第3、4对弓动脉出现后，胚胎35天左右，在第3、4对弓动脉之间的背主动脉局部退化吸收，断开连接，头部供血完全通过第3对弓动脉完成，即原始心管—主动脉囊—第3对弓动脉—头侧背主动脉—颅内（图1-9）。
第3对弓动脉主要形成颈总动脉（common carotid artery）和颈内动脉（internal carotid artery），其根部，即与主动脉囊连接处膨大，也称之为角部，分为左右，分别出芽发出左右颈外动脉（external carotid artery）。随胚胎发育，颈外动脉和颈总动脉上移，并逐渐连接第1、2对弓动脉生成的上颌动脉、镫骨动脉等头面部动脉（图1-9）。主动脉囊将演变为主动脉弓的升段和部分水平段。
如果此阶段发育出现异常，可导致颈总动脉和颈内、颈外动脉的发出畸形，如左颈总动脉发自于头臂干，或右颈总动脉、右锁骨下动脉发自于主动脉弓，颈动脉缺如等。
胚胎第7周，右侧的背主动脉在第7颈节间动脉与融合的背主动脉之间发生退化吸收，断开了与第3、4弓动脉和第7颈节间动脉的连接，而左侧的背主动脉保持与融合背主动脉的连接。右侧的第7颈节间动脉上移，与残留的部分右侧背主动脉结构和右侧第4弓动脉一起形成右侧锁骨下动脉。左侧第4弓连接主动脉囊的远端和左侧背主动脉的近端，形成主动脉弓的水平段（图1-10）。
如果左右两侧的背主动脉持续存在，右侧第4弓动脉消退，则会发生起源于降主动脉的右锁骨下动脉，即迷走的右锁骨下动脉，简称为左弓右迷走（图1-11A）。如果左右两侧的背主动脉持续存在，左侧第4弓动脉消退，则会发生起源于降主动脉的左锁骨下动脉，即迷走的左锁骨下动脉（图1-11B）。如果右侧的背主动脉持续保留，而左侧背主动脉在
第7颈节间动脉与融合的背主动脉之间发生退化吸收，则形成右位主动脉弓（图1-12）。如果两侧的背主动脉均持续保留，则形成双主动脉弓，即常见的血管环（图1-13）。图1-10 胚胎第7周锁骨下动脉形成示意图图1-11 迷走锁骨下动脉形成示意图图1-12 右位主动脉弓形成示意图图1-13 双主动脉弓形成示意图图1-14 C型主动脉弓离断形成示意图图1-15 B型主动脉弓离断形成示意图图1-16 A型主动脉弓离断形成示意图
如果主动脉囊发育异常，可能导致C型主动脉弓离断的发生，以及升主动脉、主动脉弓发育不良等畸形（图1-14）。
如果右侧的背主动脉正常消退吸收，而左侧第4弓也消退吸收，则形成了B型主动脉弓离断（图1-15）。
如果右侧的背主动脉正常消退吸收，左侧第4弓发育正常，而左侧背主动脉近端消退吸收，中断了与第4弓的连接，则形成了A型主动脉弓离断（图1-16）。
左侧第6弓动脉远端生成动脉导管，近端为肺动脉远端，即肺动脉分叉处，分别连接左右肺动脉分支。正常右侧第6弓动脉退化消失，如果持续存在，则生成右位动脉导管。
当有主动脉弓离断畸形存在时，左侧第6弓动脉生成的动脉导管可作为代偿性管道将经过室间隔缺损的左室血经肺动脉引入背主动脉生成的降主动脉。（任卫东 陈昳馨）第三节 原始心管的发育和演变一、原始心管和心球的发育
胚胎19天左右在胸壁胸膜中胚层的U型生心区域（cardiogenic region）生成一对心内膜管（endocardial tube），后者在胚胎21天的对褶过程中被带入胸腔，并在中线处通过程序性细胞死亡过程融合成单一的原始心管（primary heart tube）、心肌、心胶冻和心包膜（图1-17）。同时中胚层还形成心包腔、胸膜腔和腹膜腔。
原始心管（亦称直心管）的外型类似花生果，有局部膨大处和膨大处之间的束腰（图1-18）。从尾侧至头侧方向，两条呈八字的左右静脉窦角（sinus horn）汇入原始心房（primary atrium）。
原始心房的头侧为膨大的原始心室（primary ventricle），两者之间的束腰处为房室间沟（atrioventricular sulcus）。原始心室的头侧为膨大的心球（bulbus cordis），其头侧连接第1对弓动脉。原始心室和心球膨大处之间的束腰为球室间沟（bulboventricular sulcus），由于心球的下部将发育形成右心室的大部，因此球室间沟又称之为室间沟（interventricular sulcus）。图1-17 原始心管剖面示意图图1-18 原始心管外观示意图
胚胎22天（胚胎大小约2.5～3mm）心脏开始跳动，24天血液循环开始，原始心管将发生一系列的形态和结构演变，至胚胎28天左右形成心脏的基本形态，这一结构变形过程称之为心袢形成（looping）（图1-19）。图1-19 心袢形成示意图A.胚胎24天；B.胚胎25天；C.胚胎26天；D.胚胎29天
演变过程为原始心管心球的尾侧膨大并向尾腹侧及右侧弯曲，心球的头侧形成动脉干（truncus arterio-sus），尾侧形成动脉圆锥（conus cordis）和未来的右心室（future right ventricle）。动脉干将形成左右心室的流出部分，其头端为主动脉囊（aortic sac），它参与主动脉弓的形成。
原始心室膨大并向左侧移位，原始心房和静脉窦角结构向头背侧及左侧弯曲和移位，这样形成了心脏结构基本的空间位置关系。左右心室在尾侧，左心房在头侧，右心室在左心室的右侧（右袢，r-looping），右心房在左心房的右侧。
如果心袢形成过程中出现异常，如空间位置错误，则形成十字交叉心；如果心球膨大并向左侧弯曲，则形成左心室在右心室的右侧（左袢，l-looping），导致大动脉及与心室连接异常等各种心脏大血管畸形。二、原始心房、静脉窦角及肺静脉的发育和演变
胚胎第4～5周，右静脉窦角与原始心房的右后壁融合，形成窦房开口（sinoatrial orifice）。窦房开口周围的心房壁由光滑的静脉壁成分构成，并逐渐扩展形成未来右心房壁的光滑部分，而富含肌小梁的原始心房右侧部分逐渐向右腹侧移位并部分萎缩形成未来右心房壁的肌性部分和右心耳。与左心耳相比较，右心耳形态呈宽、短的三角形。
至心脏发育成熟，光滑部分与肌性部分的交界处为一隆起的肌性结构，称之为终嵴（terminal crest），是识别右心房的重要解剖标志之一。
左右心房随原始心管的膨大和向右下弯曲而上移至头侧和背侧，两个心耳位于两侧最外方。如果移位出现异常可导致心耳同时位于一侧，称之为心耳并置，包括右心耳并置（juxtaposition of right atrial appendage，JRAA）和左心耳并置（juxtaposition of left atrial appendage，JLAA）。心耳并置多伴随有明显的心血管结构异常，包括室间隔缺损、三尖瓣异常、腔静脉异常和主动脉异常等。
右静脉窦角发育变化的同时也牵拉残存的左静脉窦角向右侧移位至右静脉窦角开口旁。通过右侧静脉窦的这一套叠过程，上腔静脉、下腔静脉和冠状静脉窦的开口被牵拉至解剖定义上的右心房后壁，在此形成与右心房的沟通（图1-20）。图1-20 窦房开口示意图图1-21 静脉窦瓣示意图
同时在上腔静脉、下腔静脉和冠状静脉窦的开口的左右两侧形成一组扁平的瓣膜型结构，即左右静脉窦瓣（图1-21）。静脉窦瓣的头侧融合形成一过性的间隔成分，即假性间隔（septum spurium），左侧的静脉窦瓣将参与后来的继发房间隔形成，形成卵圆窝的上、后、下缘。如果出现发育异常，则可能形成特殊位置的房间隔缺损，如静脉窦型房缺，包括上腔静脉型和下腔静脉型，以及无顶冠状静脉窦型房缺。
右侧的静脉瓣部分退化消失，部分继续保留，头侧的静脉瓣完全消失，导致上腔静脉入口无瓣膜结构，中部和尾侧的瓣膜后期将演变为下腔静脉瓣（Eustachian valve）和冠状窦瓣（Thebesian valve）。
下腔静脉瓣在健康成人中有较大的个体差，大部分个体的下腔静脉瓣出生后基本退化消失，少部分人可有残留。残留的下腔静脉瓣主要表现为膜性结构，可呈瓣样或网状，肌性结构罕见。若与冠状窦瓣连接成网状结构，则称之为Chiari网。冠状窦瓣出生后多数退化消失，少数保留，瓣膜狭窄者罕见。
在右房发育和演变的同一时期，左房经历了不同的演变过程。在胚胎早期第3～4周，原始心房的左后位置有原始肺静脉丛生成，并逐渐融合生成肺静脉分支和肺静脉总干。肺静脉总干与左侧心房后壁连接并开口于此，之后肺静脉总干逐渐扩张形成左侧心房的大部，最终形成光滑的解剖定义上的左心房壁，其特征为内膜光滑，无肌性结构。伴随着肺静脉总干的扩张，与其相连的4支肺静脉分别被带入并开口于左侧心房。而原始的左侧心房结构被推向腹侧和左侧，萎缩形成左心耳，其内有梳状肌性结构（图1-22）。图1-22 肺静脉演变示意图A.肺静脉总干连接左心房；B.左、右肺静脉连接左心房；C.4支肺静脉连接左心房图1-23 完全肺静脉异位引流路径示意图A.垂直静脉型；B.上腔静脉型；C.奇静脉型；D.冠状静脉窦型；E.右房型；F.心下型；G.混合型AV：奇静脉；CS：冠静窦；HV：肝静脉；IMV：肠系膜下静脉；IVC：下腔静脉；LA：左心房；LIV：左无名静脉；LPV：左肺静脉；LVV：左垂直静脉；PV：门静脉；RA：右心房；RPV：右肺静脉；SMV：肠系膜上静脉；SV：脾静脉；SVC：上腔静脉；VV：垂直静脉
如果肺静脉总干未能与左心房相连接，则会出现完全肺静脉异位连接和引流，其分型与原始肺静脉丛和其他静脉系统的胚胎发育有关。
胚胎第3～4周，原始肺静脉丛分别与主静脉系统、卵黄静脉系统和脐静脉系统相连，而肺静脉总干与左侧心房不连接。此时胚胎发育若出现异常，肺静脉的血只能经主静脉系统和卵黄静脉系统绕回心脏。
经主静脉系统者分别为经冠状静脉窦回流的心内型完全肺静脉异位引流，和经垂直静脉、无名静脉或奇静脉、再经右上腔静脉回流的心上型完全肺静脉异位引流；经卵黄静脉回流者为心下型完全肺静脉异位引流（图1-23）。
若肺静脉总干未与左侧心房连接，而是与右侧心房连接，也表现为心内型完全肺静脉异位引流。
多数人有4支肺静脉分支连接左房，发育异常时数目有变化，可表现为3支或2支，也可表现为5支或单支。如果连接左侧心房的位置异常，或房间隔的位置发育异常，可以出现肺静脉分支直接连接右心房，表现为部分肺静脉异位引流。三、房间隔的发育和演变
胚胎第4周的晚期，约26～28天，在原始心房的顶壁正中线房壁向内凹陷，形成镰状隔膜，即原发隔（septum primum），又称第一房间隔，以纤维结构为主，无肌性结构。原发隔自上而下呈矢状位向房室管方向生长。
同时房室交界处，也称之为房室管的背侧壁和腹侧壁分别增生突起，形成前、后心内膜垫（endocardial cushion），随后两者对接、融合成为中间隔，后者将房室管分隔成左、右房室通道。
在原发隔下缘与房室管内膜垫（即中间隔）之间，暂存一孔，即原发孔（foramen primum），又称第一房间孔，为房内血流通道（图1-24）。图1-24 原发隔和原发孔生成示意图图1-25 继发孔生成示意图图1-26 成熟胎儿心脏的房间通道示意图
随后原发隔继续向下生长使原发孔逐渐变小，并与房室管内膜垫融合，最终封闭原发孔，将原始心房分隔成两部分，即左心房与右心房。在封闭之前，原发隔的上部逐渐吸收而出现若干个孔，此即继发孔（foramen secundum），又称第二房间孔（图1-25）。
胚胎第40天左右，在原发隔的右侧，由心房的顶壁又发生一肌性隔膜，即继发隔（septum secundum），又称第二房间隔。此隔向下生长，但不完整，呈新月状，其下缘围成一孔，称为卵圆孔（foramen ovale）。卵圆孔位于房间隔的中下部位，邻近下腔静脉入口，使氧饱和度较高的下腔静脉血易于直接进入左心房。卵圆孔和继发孔构成成熟胎儿心脏的房间通道（图1-26）。
原发房间隔如果发育异常可出现原发孔型房间隔缺损、卵圆孔未闭、筛孔型房缺和房间隔膨出瘤等。有的学者认为左房三房心与原发隔的过度发育有关。
从胚胎的角度看，生后右心房出现胚胎期残留的膜性结构和肌性结构的概率明显大于左心房，而左心房内几乎没有肌性结构的残留，只有左心耳内有少许肌性结构。临床上也证实正常健康人群中右心房内好发附加膜性或肌性结构，但一般不影响局部血流和功能，不需要治疗。而左房内较少出现附加结构，若有则为条索样或膜样结构，几乎没有肌性结构。四、房室通道和二、三尖瓣的形成
原始房室管最初位于原始心房和原始心室（未来的左心室）之间，在心袢运动时移位至由心球发育的右心室左侧，后由于房室管的主动迁移或被动牵拉，房室通道逐渐向右侧移位至中线处心室的头侧，并骑跨于左右心室的后方（图1-27），这样就完成了右心室与右心房及左心室与左心房的直线排列顺序。图1-27 左右房室通道形成示意图A.腹侧观；B.头侧观
当胚胎第5周原发房间隔向下发育时，房室管处的心内膜及心肌增生并向内膨大，称之为心内膜垫。从房室交界的断面看，可分为腹侧、背侧和左侧、右侧心内膜垫4个对称部分，此外还有一个突起位于腹侧突起与右侧突起之间（图1-28A）。图1-28 房室环和房室瓣形成示意图A.心内膜垫生成；B.桥瓣形成；C.二、三尖瓣形成
胚胎第6周时腹侧和背侧心内膜垫对接融合形成中间隔（septum intermedium），中间隔向上与向下生长的原发隔组织融合封闭原发孔，向下参与构成室间隔膜部，完成初始的左右房室通道。
胚胎第5～8周，二、三尖瓣开始形成，并附着在其周围的胶原纤维组织形成的瓣环之上，主要由心内膜垫和邻近的心肌组织发育和演变而来（图1-28B、C）。
形象地讲，最早期房室交界为一个房室环、一组房室瓣叶和一个共同房室口，随着胚胎发育，腹侧和背侧心内膜垫生成瓣膜样结构，并向对侧延伸，最终融合成一个共同瓣膜，也称之为桥瓣，此时房室交界为一个共同房室环、一组共同房室瓣叶和两个房室口（图1-28B）。
随后，腹侧和背侧的房室环中部逐步向对侧生长，最终形成两个独立的房室环、两组房室瓣和两个房室孔（图1-28C）。左侧的房室瓣有两个瓣叶，称之为二尖瓣（mitral valve），前叶较大，靠前内侧，后叶略小，位于后外侧。右侧的房室瓣有三个瓣叶，称之为三尖瓣（tricuspid valve），前叶较大，位于前方，后叶位于前叶的后外侧，隔叶位于前、后叶的内侧。
尽管房室瓣的形成还不完全清楚，目前普遍认为瓣叶主要由心内膜垫突起的心内膜和心外膜迁移细胞构成，二尖瓣后叶和三尖瓣后叶分别来源于左侧、右侧心内膜垫突起，二尖瓣前叶和三尖瓣隔叶来源于共同的桥瓣，而三尖瓣前叶来源于腹侧突起与右侧突起之间第五个突起。
房室瓣的腱索、乳头肌结构最初由邻近瓣口的心肌组织构成，发育过程中连接房室瓣的肌性成分逐渐纤维化形成纤维组织特性的腱索，主要由心内膜迁移细胞构成。而与心室壁连接的部分仍为心肌组织，并逐渐融合成较大的束状肌性肉柱，即乳头肌。也有人认为房室口周围的心肌组织可能也参与了二、三尖瓣的形成。
左右房室瓣环由心内膜垫分化和增生的结缔组织构成，主要成分为纤维细胞，来源于心外膜和心内膜的迁移细胞。
二尖瓣器的结构较为复杂，胚胎发育异常可导致各种类型的先天性二尖瓣畸形，详见第十一章。五、原始心室、室间隔的发育1.心室发育
原始心管的心球尾侧发育成为解剖定义上的右心室，正常心袢运动后位于心脏的右前方。原始心室发育成为解剖定义上的左心室，心袢运动后位于心脏的左后方。
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