作者：邓小明 姚尚龙 曾因明
出版社：人民卫生出版社
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2019麻醉学新进展试读：
前言
自2006年4月《麻醉学新进展》首次发行，至今已有13个年头。13年间，我们共完成8辑《麻醉学新进展》的编写，总字数逾1000万字。《麻醉学新进展》得到了国内麻醉界诸多前辈、专家与同仁一直以来的倾心、厚爱、支持与帮助，在此我们表示真挚的感谢。
我们编撰初心明确《麻醉学新进展》内容定位，主要反映国内外麻醉学的前沿与最新进展，满足广大麻醉学同道对麻醉学专业领域内最新发展的需求，使之成为麻醉学经典教科书以外的重要补充。13年来，我们坚持了本系列书籍反映麻醉学“新理论、新技术、新疗法和新观念”以及对以往理论与观点“再认识、再提高”的初始编写目的和内容定位。综观已出版的逾千万文字里，本书从临床医疗到科研教育，系统阐述近年麻醉学发展所关注的重点、热点、难点及最新研究成果。可以说，每两年出版一次的《麻醉学新进展》已成为广大麻醉从业人员的案头书、各级麻醉科带头人的参考书、麻醉相关专业研究生的必读书，得到了业内同行的广泛认同和热烈反响。这也是对参与编写本书的麻醉学前辈、专家学者和工作人员的最大肯定。
在最新一辑的《2019麻醉学新进展》里，我们又邀请国内外在麻醉临床和科研领域颇有建树的60余位专家亲自执笔，从麻醉学基础、临床监测、临床麻醉学、危重病医学、疼痛诊疗学、麻醉学科建设6个方面，以掌握麻醉学基础研究动态、提高患者围术期安全和舒适医疗、解除患者急慢性疼痛、改进麻醉科管理为主线，组织了90篇专题文章。文章内容覆盖面广，内容具体深入。有的在阐述最新进展的同时，融入自身研究成果及临床经验；有的专题则根据当前研究热点，专门约稿而成。总之，全书仍保持既往的风格，既介绍新知，也更新“旧念”。我们期望，本辑《2019麻醉学新进展》能继续为广大读者带来新的知识、新的理念、新的技术，引发新的学术思考。期望本系列丛书能成为麻醉专业同仁的良师益友。
在本书完成之际，我们要感谢为本书撰稿的每一位作者；感谢10余位专家于2019年初在重庆对稿件进行认真细致的选择与审阅；感谢为本书的组织、校对等工作付出大量辛勤劳动的上海长海医院麻醉学部薄禄龙副教授及赵珍珍、王琳阳、朱洁等同志。最后，我们要特别感谢人民卫生出版社编辑们对麻醉学科的支持与奉献，感谢他们在短时间内为高质量地完成该书的编辑出版工作付出的辛劳和作出的贡献。“拉长时空之镜头，才能看清当下之意义”。在举国欢庆改革开放40周年，以更优异成绩迎接祖国70周年华诞之际，《麻醉学新进展》系列将继续脚踏实地，集纳广大麻醉同道的学术智慧，不断更新麻醉学新知理念，为推动麻醉学科的持续发展与进步提供绵薄之力。
由于本书编写时间紧迫，且审校人员众多，难免存在诸多不足和疏漏，敬请同道不吝赐教和批评指正。邓小明 姚尚龙 曾因明2019年1月29日一、麻醉学基础1 丘脑中央正中核在睡眠、麻醉和觉醒中的作用
经典神经解剖学认为，脑干网状结构-丘脑-皮质被认为在功能上是一个整体，共同参与意识的形成和觉醒的维持。丘脑位于脑干网状结构-丘脑-皮质通路这一通路的中间环节，也是上行激活系统和下行易化通路的共同通道，在维持意识和觉醒中具有关键地位。丘脑中央正中核（central medial thalamus，CMT）是高级丘脑核团中的一员，也是脑干网状结构-丘脑-皮质轴的重要组成，近年来多项研究证实CMT在参与麻醉诱导的意识消失、睡眠及觉醒过程中有重要作用。因此，本文梳理有关文献，就CMT在麻醉、觉醒等方面的作用和机制做综述。一、丘脑核团在意识消失和觉醒中的作用
丘脑是皮质神经下传和感觉信号上传的中继站，参与广泛的神经网络交互应答反应。丘脑中央核团可接受脑干来源的觉醒信号，包括来自楔状核、中央被盖、中脑网状结构和基底前脑等区域。丘脑板内核群前部接受上行激动信号，并在板内核群内部形成相互投射，对觉醒状态进行调节。丘脑还接受其他由上而下的意识相关神经网络的投射，如皮质-皮质神经通路在此中继，皮质-纹状体苍白球-丘脑-皮质环路也通过丘脑神经元中转，此外，前额叶皮质与丘脑-纹状体还形成反馈性环路。与睡眠-觉醒密切相关的下丘脑核团，如下丘脑腹外侧视前区（VLOP）、下丘脑后部结节乳头体核（TMN）等核团，在丘脑也有广泛的神经支配。Lewis在人体试验中发现，丙泊酚麻醉后大脑皮质电活动在时空上呈现“碎片化”，伴随以非同步化的慢波振荡（﹤ 1Hz），具体表现为远距离（2cm）皮质间的信息传送中断，而短距离（﹤ 4mm）皮质电活动仍保持同步，推测可能是丘脑功能受抑制，从而使得皮质-丘脑-皮质之间的信息传送被迫中断。
从神经投射与核团功能上划分，丘脑主要由两种核团构成。一种是一阶丘脑核团（first order thalamic nuclei），又称为旧丘脑、丘脑特异性核团，主要接受外周感受信号并特异性投射至特定区域皮质。例如，丘脑腹后内侧核接受孤束核的纤维，随后投射至大脑皮质躯体感觉区。而另一种是高阶丘脑核团（Higher order thalamic nuclei），包括大部分丘脑中缝核和板内核群，此类核团与丘脑其他部分、纹状体以及脑干网状结构等存在联系，并投射到大脑皮质的广泛区域，同时又接受来自皮质和皮质下结构的广泛调控。
在功能上，一阶和高阶丘脑核团对大脑皮质的影响完全不同。在刺激丘脑特异性核团后，皮质在较短时间内出现点状反应（1～2ms）；刺激丘脑非特异性核团后，在大脑两侧半球皮质区域中出现广泛应答。然而，丘脑一阶和高阶核团之间并非完全割裂，高阶丘脑能够接受一阶核团的传入，并将其与其他信息整合以便做出复杂的反应，从而维持觉醒状态。在猫和猴子的研究中已经证实，听觉刺激能够引起眼睛和头部向刺激的方向转动，而这一现象与板内核的电活动程度完全一致；反过来，电刺激板内核也可以引起头部运动，并增加对视觉刺激的电生理反应。二、CMT核团的功能和投射特征
CMT位于丘脑中央，其神经细胞形态各异，较明显的特点是树突上存在众多膨体，而这使得它们的远端树突看起来像轴突。通过膜电位特征，可将CMT中的神经元分为强直放电（tonic）和簇发（burst firing）放电模式，这两种神经元在CMT中的分布比较均衡。
作为高阶丘脑的代表，CMT既可以接受特异性核团的传入，也接收来自脑干和间脑的支配，同时向包括扣带回在内的皮质和皮质下组织发出广泛的投射，是丘脑-皮质环路（thalamo-cortical loop）的重要组成部分。功能上，丘脑中的神经元包括三类，丘脑皮质神经元（thalamocortical neuron，TC）、网状神经元（Reticular neuron，RT）和丘脑中间神经元（interneuron，IN）。TC受到RT神经元的调控与皮质-丘脑神经元共同形成丘脑-皮质环路。丘脑皮质环路的不同部位的损害可以对皮质振幅变化产生不同影响。无论是皮质、丘脑内还是皮质丘脑内的快波和慢波都会受到影响。目前已经证实丘脑-皮质环路是睡眠特征性脑电波—梭形波（spindles）的物质基础，也是丙泊酚麻醉维持期特征性脑电波形—α波的物质基础。在清醒状态下，来自脑干的兴奋性信息传入丘脑，丘脑TC神经元激活后持续去极化。在体电生理研究表明，动物麻醉时，TC细胞显著超极化，可能是由于双孔钾离子通道激活或者GABA受体功能增强所导致。三、CMT在意识消失和觉醒中的作用
在非快速动眼睡眠（NERM）状态中，皮质表现出以慢波（0.5～4Hz）为主导的同步化状态，并且皮质丘脑环路在活跃（up）和静息（down）状态中交替转变。众多研究已经证实，CMT在意识消失和觉醒中扮演重要作用。损毁CMT能够使动物迅速陷入昏迷；刺激这一区域能够改善严重脑外伤患者的微弱意识状态，促进意识和行为恢复。在麻醉的研究中发现，在CMT注射乙酰胆碱（Ach）受体激动剂尼古丁，能够逆转七氟烷导致的大鼠翻正反射消失；清醒状态下向CMT区域注射γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂能够消除大鼠翻正反射，进入类似麻醉状态，强烈提示CMT中的乙酰胆碱和GABA能系统对于麻醉导致的意识消失具有关键作用。Gent等近期利用光遗传学技术进行研究时发现，强直光刺激小鼠CMT核团的兴奋性神经元，会引起小鼠从NERM向觉醒状态转变；而用簇状发放的光刺激CMT则会产生慢波样变化，提高皮质的同步性，促进睡眠剥夺后的恢复性睡眠，表明CMT在睡眠与觉醒中发挥双重控制作用。
Baker等通过测量大脑深部脑区局部场电位，比较自然睡眠和麻醉导致意识丧失过程中不同脑区的电活动变化，证实在CMT及其投射皮质之一的扣带回、丘脑腹外侧核（一阶丘脑）及其投射皮质桶状皮质区域，脑电变化并不同步。尽管在意识消失过程中，四个脑区脑电都具有从高频向低频过度，delta波显著增加等特点，但在麻醉诱导的意识消失过程中，CMT局部场电位的变化比其他部位更早，而睡眠状态出现时，CMT场电位中的delta波也最先发生相位变化。与此相似的是，最新研究证实，CMT与其邻近的核团相比，局部场电位在由NREM向觉醒转变中的变化也最早出现，强烈提示无论是由意识清醒到麻醉或睡眠诱导的意识消失，还是此后的意识恢复阶段，CMT都具有引领作用。四、CMT在植物状态促醒中的作用
植物状态是一种没有意识的觉醒状态，在植物状态下，大脑对于外部任何刺激，如运动或声音，都没有明显的反应。有研究认为，认为麻醉和植物状态的产生都与丘脑有着密切关系，丘脑可能是促进意识恢复的动力核心。董月青等对一植物状态一年半的患者进行脑深部电流刺激两个月后发现，患者的意识状态有了极大提高，并认为刺激位点位于丘脑板内核团，主要是CMT和束旁核复合体。还有研究发现，在中央丘脑进行电刺激，可直接增强下脑干区域电活动（30～50Hz），同时激活胆碱能元，这种现象可被东莨菪碱所阻断。由此推测，CMT在植物状态促醒中具有重要的开关作用，通过适当的频率的刺激激活CMT，实现植物状态的初步解冻，其机制可能是外界刺激活化丘脑神经元，解除皮质对丘脑的抑制作用。五、CMT参与意识消失和觉醒的机制
目前CMT参与意识消失和觉醒的机制尚不十分明确。前期研究发现，在CMT注射去甲肾上腺素（NE）能够加速丙泊酚麻醉后的觉醒过程，但是对于丙泊酚的麻醉诱导或敏感性没有影响。通过全细胞膜片钳检测NE对CMT神经元和GABA能神经元的影响，证实丙泊酚可抑制CMT神经元的兴奋性，增强GABA能抑制性神经的传入，而NE则部分逆转此效应。以上结果提示，CMT中的去甲肾上腺素能通路在全身麻醉导致的意识消失过程中起着重要的作用。此外，Gent等在研究中提出，CMT丘脑皮质神经元投射至前扣带回（cingulate cortex），神经纤维进而经丘脑AD（anterodorsal nucleus）中转，投射至 VIS（visual cortex）皮质，这一神经环路（丘脑-皮质-丘脑-皮质）在NERM睡眠到觉醒的过程中发挥重要作用，且由CMT启动，由此实现皮质的同步化改变。
以往认为CMT神经元特征类似于背侧丘脑中的中继神经元。而在中继神经元中广泛存在的超极化激活的混合阳离子电导介导的内整流（Ih）却并未在CMT神经元中观察到。和大多数电压依赖性电流在去极化时激活不同，Ih在神经元超级化时被激活，并有着强大的内向整流特性。Ih一直被认为是睡眠过程中丘脑皮质网络产生高度一致的δ振荡波的机制，而CMT中Ih的缺失则提示δ振荡波在CMT中可能较弱或不一致。Jhangiani-Jashanmal等推测，CMT中Ih减弱可能是神经网络调控的结果，CMT是众多神经网络的中继站，也是外周感受信息的整合站，因此众多外周和中枢信号的传入使得δ振荡更容易被破坏，而这一机制有可能为CMT在觉醒或麻醉后觉醒中的作用提供潜在的解释。六、问题和展望
CMT及其所代表的丘脑高阶核团在参与意识消失和觉醒中的作用得到越来越多的证实，但机制还有待深入研究。CMT中存在多种神经元，以及多种递质受体，不同的神经递质系统如何发挥作用，如何构成网络传递，有待深入探索。其次，CMT作为高阶丘脑中的一员，与其他核团有何区别，板内核-中缝核团在意识消失和觉醒前后是单独参与，还是作为整体起作用，仍需要进一步研究。此外，CMT如何与脑干网状结构和皮质相互联系，这一网络如何对睡眠、麻醉和觉醒做整体应答，都是需要解答的问题。（李沛 魏金龙 杨谦梓）参考文献
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记忆巩固（memory consolidation）是指学习后的记忆加工过程，学习后获取的新信息（记忆编码过程）在脑中形成的记忆轨迹极不稳定。最初不稳定的记忆轨迹通过复杂的短时及长时记忆巩固过程，慢慢转变为持久稳定的形式保存在神经系统中，促进不稳定的记忆与已有的信息模块融合，稳定的记忆轨迹用于未来的记忆检索能够更高效的指导行为。Marr建立了第一个模型来解释记忆巩固（系统整合）。他提出海马体在信息被转移到大脑皮层进行随后的重组和重新分类之前，会迅速地储存当天发生的事件。转移过程依赖于睡眠期间神经活动的醒着模式的重现。标准的整合模型如下。感知、运动和认知信息的编码最初发生在几个专门的初级和联想皮层区域。海马状突起整合了分布于皮质模块的信息，这些模块代表了一种体验的各种特征，并迅速地将这些特征融合成连贯的记忆轨迹。这种海马-皮质网络的持续激活通过加强现有皮质连接或建立新的连接使得皮质连接的逐步加强。皮质连接的逐渐加强最终使新的记忆独立于海马体，并逐渐与已有的皮质记忆融合在一起。这个模型的关键特征是海马系统和不同皮质区域之间连接强度的变化是快速和短暂的。
在记忆巩固过程中，海马和新皮质的作用发生了变化。海马作为新信息的临时存储，对形成初始近期记忆至关重要，但永久存储依赖于广泛分布的皮质网络。记忆最初在海马和皮质网络中被平行编码。随后在巩固过程中皮层记忆存储逐步建立。在这个过程中，海马网络的重新激活恢复了不同皮质网络的活性，空间信息缓慢地嵌入到分布式且结构化的皮层网络中，独立于海马使远期的记忆痕迹在皮质区域趋于稳定。记忆巩固能稳定与强化记忆。稳定的过程很大程度上在清醒状态下发生。在Walker Matthew P等的程序运动技能指击任务模型中发现，对一个新的运动序列进行简单的训练过程可以阻止类似记忆的重新巩固，醒着的状态下回忆或“重新激活”以前巩固的记忆，会使其再次变得脆弱不稳定，容易受到干扰，因此需要一段时间的重新巩固。强化过程主要在睡眠中进行，这种强化包括恢复曾经丢失的记忆或发生新的学习，该过程也被称为“离线”的记忆巩固。这种通过睡眠发生的记忆巩固，被称为睡眠依赖的记忆巩固。一、海马与记忆巩固
Shimizu E等通过CA1区域N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAr）特异性敲除模型发现，海马CA1区域对于将新记忆转化为长期记忆至关重要，记忆巩固取决于NMDA受体的重新激活，可能加强特定位点的突触修饰以巩固记忆痕迹。训练后第一周内CA1区域NMDAr的激活最大化，是长时程增强作用（LTP）表达和长期记忆巩固所必需的，提示训练后第一周是研究记忆皮质化的最佳时期。与此一致的是在两个海马依赖性学习任务中，Morris水迷宫和情境恐惧调节训练后，立即在一周内抑制CA1区域NMDAr功能，可以阻断远程记忆的形成，但在随后的时间点抑制NMDAr功能却没有阻断。提示海马重放对皮质网络记忆巩固至关重要，另外还存在长达一周的窗口期。在此期间，正常的海马活动对记忆巩固很重要。Frankland Paul W等研究发现，近期空间记忆的回忆与海马体和内嗅皮层的激活有关。对远期空间记忆的回忆主要与皮质区域的激活有关，如前额、额叶、前扣带回、后皮质和颞叶皮质。在回忆空间记忆或情景记忆后，海马体没有被激活，并且海马体活动可能在回忆远期记忆时被抑制。在人类功能性磁共振成像（fMRI）中，空间记忆巩固早期海马和后顶叶皮层的活动性和连接性增加，随后在重复训练期间逐渐解离，即海马活动性降低，而后顶叶皮质活动增加。在顶叶皮层，神经元激活的分布模式随时间推移从皮层深处Ⅴ～Ⅵ转移到更浅层（Ⅱ～Ⅲ和Ⅳ）。第二层和第三层是大多数皮质连接的起源和终止。
Vahda等运用fMRI联合EEG技术探究睡眠期间驱动运动记忆巩固的动态神经变化，应用临床手指敲击任务实验发现，腹外侧壳核在睡眠过程中的程序性记忆巩固起着重要作用。且在睡眠中，壳核与其他大脑区域的相互作用越强，第二天早上参与者就越能完成手指敲击任务。在经典的行为学模型如恐惧条件反射及社会获得性食物偏好中发现，扰乱海马功能优先影响最近的记忆。在大鼠空间探索中记录海马位置细胞的活动研究中发现，海马CA1放电模式可在随后的休息或睡眠状态中重现。重放仍保持最初的时间顺序，且优先发生在被称为锐波纹波的高频振荡中。虽然这种高频振荡活动可能促进海马体突触连接的加强，但它也被认为是协调目标皮层区域的记忆巩固。与此相一致的是，海马纹波活动与内侧前额皮质慢波纺锤波记录的时间相关。提示在海马-皮质和皮质-皮质连接中，这种经验依赖活动的协调回放可以促进皮质内记忆的逐渐稳定。
海马体对于空间记忆的形成至关重要，但它并不能储存持久的记忆。通过结合小鼠的脑功能成像和区域特异性神经元失活，Maviel Thibault等研究发现前额叶和前扣带皮层对远程空间记忆的存储和恢复至关重要。活动依赖基因的影像学检查还发现，在远端记忆巩固过程中，顶叶和脾后皮质参与。在这些新皮层区域内的长期记忆存储伴随着结构变化，包括突触发生和层状重组，伴随海马和后扣带回皮层的功能分离。因此，空间记忆的巩固需要依赖于时间的海马-皮质对话，最终使广泛的皮质网络能够独立地协调记忆和使用皮质存储的远程记忆。
区域表达的可诱导的早期基因（inducible immediate early genes，IEGs）zif268和c-fos在小鼠记忆处理中发挥着重要的作用，这些IEGs是突触可塑性和记忆形成所必需的，被用作神经激活的指数。对C57BL/6小鼠进行五臂迷宫训练，在获得记忆后的1天（近期）或30天（远期）测试一次记忆保留试验中发现，在广泛的皮质区域，包括前额叶、前扣带回和后皮质，Zif268免疫反应阳性神经元的表达显著增加。而在背侧及腹侧海马发现，Zif268的表达在1天（近期）升高，30天（远期）下降。在后扣带回也观察到类似的减少，提示在早期记忆处理过程中海马和某些皮层网络联合参与。在第1天或第30天接受测试的动物中，反应的准确性是相似的。这表明所观察到的基因表达的变化不仅与记忆表现水平有关，还反映了在长期记忆存储和检索中特定新皮质区域的功能暗示的增加。在小鼠工作记忆测试中并没有发现海马中Zif268的表达减少，提示海马脱离与记忆巩固特别相关。在用利多卡因注入选定的脑区暂时抑制神经活动的实验中发现，海马或后扣带回皮层的失活破坏了近期记忆的恢复。这表明这两个相互连接的脑区在记忆巩固的早期阶段并行调节信息处理。相比之下，前额叶或前扣带皮层的神经元活动的沉默，会选择性干扰对远期记忆的恢复。
海马体作为新信息的临时存储，但永久存储依赖于广泛分布的皮质网络。使用影像学和小鼠遗传方法以及传统的药理学和解剖损伤的方法，发现前额皮质在处理远程记忆方面起着重要作用，表明前额皮质可能是该网络的一个重要节点。二、前额叶皮质与记忆巩固
前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）是指额叶中央前回和中央旁小叶以前的大脑皮层区，主要包括背侧PFC（大脑半球的背外侧面）、腹内侧PFC（medial prefrontal cortex，MPFC）和眶额皮层（眶面）。PFC具有丰富的皮层间和皮层下交互纤维联系组成两类回路，分别以认知和情感工作记忆来指导个体行为。PFC在许多高级认知功能中都发挥着重要作用，包括工作记忆、注意力、思维、逻辑推理等。PFC结构损伤或功能紊乱与许多临床疾病或精神症状的发生相关，如精神分裂症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、神经病理性疼痛等。因此，它的理想位置是整合和综合来自大量不同来源的信息。这种整合的可能性表明，前额皮质处理远端记忆的能力，可能与海马体处理近期记忆的能力相同。前额皮质在记忆回忆过程中调节海马活动。
以MPFC为种子点进行正常人静息态及任务态的功能影像学研究显示，在静息状态和工作记忆任务下，相关脑区的激活范围和激活强度存在差异。静息状态下与前额叶内侧皮层相关性较高的区域是左侧丘脑、小脑蚓部等，而在工作记忆任务下后扣带回和左颞叶内侧面与内侧前额叶正相关性较高，这可能说明作为边缘系统一部分的丘脑，参与了静息状态下自发心理和情感活动，在工作记忆下丘脑活动可能有所减弱。内侧前额叶能够整合来自多个皮层区域的信息。与此相一致的是，即使海马结构完整，内侧前额叶或前扣带回皮质的失活或损伤会阻碍对远端记忆的回忆。内侧前额叶可能仅通过其在短期助记、执行或监控功能中的作用来促进有意记忆检索，而这些功能可能不会作为情景记忆的组成部分存储。另外，内侧前额叶可能能够离线再处理，给定任务生成创建记忆巩固所需的网络活动类型。这些独特的记忆巩固形式是否是共同或独特的神经机制的结果，还有待确定。三、海马－前额叶神经环路与记忆巩固
有多种理论用于解释睡眠依赖的记忆巩固，其中比较有代表性的是序列假说和双过程假说。序列假说认为SWS和REM两种睡眠的有序推进是记忆巩固的关键。如果干扰学习后这两种睡眠的循环，被试者在后测中的成绩就不会提高。双过程假说则认为两种睡眠各有侧重：陈述性记忆巩固主要在SWS睡眠期，而程序性记忆和有情绪色彩的陈述性记忆巩固则主要在REM阶段发生。随后，人们结合脑成像的结果还提出了海马-内侧前额叶依赖假说，认为清醒时与个人未来计划相关的记忆会激活海马-内侧前额叶系统，睡眠过程中这些记忆通过海马-内侧前额叶之间的对话得到巩固。
海马-前额叶回路有解剖学和电生理学特性基础。从海马到前额叶的神经投射，具有单突触、单向和同侧投射的特点。Barbas和Blatt的研究表明，恒河猴的海马到前额叶的投射呈地形图样分布，海马到前额叶的腹内侧部的投射最密集，其次是眶额部，只有很少的纤维投射到外侧前额叶；海马投射到前额叶的神经元胞体在海马中的分布也呈地形图样分布，主要分布在CA1区的嘴侧（腹侧）及下托的尾侧（背侧）。研究证明，大鼠也存在从海马投射到内侧前额叶下边缘皮层（infralimbic cortex）的神经纤维，其主要来自腹侧CA1区，下托也有密集的纤维投射到下边缘皮层。Croxson等采用磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术证明，人脑中存在与猴脑类似的海马至前额叶的神经投射。免疫细胞学研究则进一步表明，前额叶中来自海马的传入纤维除与前额叶锥体细胞形成单突触连接外，还与GABA能中间神经元形成单突触连接。这种连接方式可将前额叶锥体细胞的兴奋状态控制在一定水平，不至于兴奋过度。最近一项采用免疫荧光技术进行束路追踪的研究，明确了从腹侧海马发出的神经纤维主要沿海马伞-穹隆经前联合前方进入前额叶，终止于前边缘皮层区和下边缘皮层等处。
总之，海马-前额叶投射主要起自腹侧海马的下托和CA1亚区，终止于前额叶内侧、眶额侧和外侧部分。一般认为，前额叶到海马不存在直接投射。前额叶信息主要通过扣带回、旁海马回、内嗅皮层等间接传递到海马。
早年研究表明，海马-前额叶突触与很多部位的突触类似，具有可塑性。电刺激大鼠腹侧海马的下托或CA1亚区，可在内侧前额叶记录到兴奋性突触后电位，并且可在前额叶诱导长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）。Laroche等认为在海马-前额叶突触可诱导出LTP说明，海马-前额叶回路可能参与记忆巩固过程。Dégenètais等发现，对海马施以单脉冲刺激可在前额叶锥体细胞记录到早期的兴奋性突触后电位和稍晚的抑制性突触后电位；以特定的参数刺激海马，不仅可在前额叶诱导出LTP和LTD等长时程突触可塑性现象，还可诱导出短时程突触可塑性现象。Izaki等则发现，用高频刺激海马在前额叶诱导出LTP后再用低频刺激可迅速诱导出LTD，反之亦然。这说明海马-前额叶突触具有双向灵活性。以上电生理研究结果支持解剖学研究中的发现，表明海马和前额叶存在神经纤维投射，海马-前额叶回路具备参与学习和记忆的功能基础。
大鼠在操作空间工作记忆任务时，其海马和前额叶的脑电图及局部场电位之间均存在时相锁定（phase-locking）的同步化现象（主要位于theta频段），并且这种现象与空间工作记忆过程相关。Siapas和Wilson发现，大鼠海马和前额叶的脑电图在慢波睡眠时存在时间相关，由此可推测海马-前额叶回路可能参与将白天所获信息在睡眠中进行巩固的过程。以上的电生理证据表明，海马-前额叶回路具有明显的突触可塑性，并提示该回路可能主要涉及长时记忆巩固和工作记忆。
综上所述，记忆的巩固需要依赖于时间的海马-皮质对话，最终使广泛的皮质网络能够独立地协调记忆和使用皮质存储的远程记忆。前额皮质可能是该网络的一个重要节点，在处理远程记忆方面起着重要作用，且在记忆巩固过程中调节海马活动。（林诗竹 曾凯 吴晓丹）参考文献
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），俗称老年痴呆，是一种高发于65岁以上人群的神经退行性疾病，临床上表现为进行性学习记忆能力与日常生活行为能力下降。AD发病机制不明，进展隐匿缓慢，后果严重且难以治愈。目前世界范围内约有4680万痴呆患者，估计造成8180亿美元的经济负担。大麻素系统在AD中具有重要的神经保护作用而备受关注，本文就大麻素系统在阿尔茨海默病神经源性炎症中的调节作用进行综述。一、AD的重要特点之一：神经源性炎症
AD经典病理特征包括由β淀粉样蛋白构成的细胞外淀粉样斑块，即老年斑，由过度磷酸化tau蛋白聚集形成的细胞内神经元纤维缠结，并且伴随不同程度的神经源性炎症、氧化应激、兴奋性神经递质毒性、线粒体功能紊乱，最终导致功能脑区内突触结构功能改变，锥体神经元缺失，脑组织萎缩等。而Aβ或tau病理性蛋白聚集相关的慢性神经源性炎症是当前国际研究的热点。AD神经源炎症反应主要由Aβ、tau蛋白沉积和衰老相关因素引起小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、增生，炎性因子和神经毒性自由基的释放。神经源性炎症不仅是老年斑和神经纤维缠结引起的下游反应，更是疾病进展的重要病因，调节脑内慢性神经源性炎症可能是抗AD治疗的有效手段。二、大麻素系统简介
内源性大麻素系统因其广泛参与调节脑内神经元功能和免疫炎症反应而备受关注。内源性大麻素系统主要包括至少2种大麻素受体，内源性大麻素配体以及合成酶、降解酶等。大麻素受体（cannabinoid receptor，CBR）属于G蛋白偶联受体家族，包括CB1R和CB2R，在中枢神经系统内前者主要分布于神经元末端，调节神经递质释放和精神神经行为；后者主要分布于神经源性炎症时激活的小胶质细胞，调节免疫细胞迁移和细胞因子释放。内源性大麻素成分主要包括安南迈得（anandamide，AEA）和2-甘油花生四烯酸（2-arachidonoyl-glycerol，2AG），可结合于大麻素受体，导致G和Gαβγ亚单位分离，调节细胞膜离子通道活性，激活多种细胞内信号通路，然后迅速经再摄取和脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）或甘油一酯分解酶（monoacylglycerol lipase，MAGL）特异性降解酶清除。而外源性大麻素主要包括植物源大麻素和合成类大麻素，前者包括大麻酚、大麻二酚（cannabidol，CBD）和四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）；后者包括CB1R/CB2R混合激动剂（如HU210和WIN 55 212-2）、CB1R激动剂ACEA以及CB2R激动剂（如JWH-133、JWH-015以及HU308）等，外源性大麻素成分同样可结合CB1R和（或）CB2R而发挥相似的生物学效应同样可以结合CB1R和（或）CB2R而发挥相似的生物学效应。
在AD疾病进展中，内源性大麻素系统表达水平发生改变。研究表明，在AD患者脑内发现激活型小胶质细胞的CB2R和星形胶质细胞的FAAH降解酶的表达水平显著增强。AD患者脑内和血液样品中CB2受体mRNA水平增高，并与患者的认知功能损害相关。在AD患者发现2-AG信号通路显著上调，而AEA水平显著下降，并且与Aβ水平负相关。因此，内源性大麻素系统紊乱可能是AD发病的风险因素或生物标志物。三、大麻素系统与AD神经源性炎症
内源性大麻素系统的改变与AD神经源性炎症和病程进展密切相关，因此药物性调节大麻素系统可能是AD治疗的重要手段。在AD模型中，内外源大麻素成分对神经源性炎症相关的异常蛋白聚集、炎性细胞反应以及学习记忆能力方面发挥重要调节作用。（一）大麻素系统与Aβ蛋白
Aβ蛋白是由β蛋白前体物质（APP）经过两个主要的蛋白水解酶—β位点APP裂解酶和γ分解酶作用形成的40或42个氨基酸多肽，并且自我聚集成寡聚态Aβ和纤维态斑块沉积。Aβ蛋白具有神经毒性和促炎型小胶质细胞激活能力，是AD发病的重要因素。
大麻素系统对Aβ蛋白的清除具有一定作用。首先，药物性激活
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