作者：赖克方
出版社：人民卫生出版社
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慢性咳嗽试读：
前言
慢性咳嗽是临床上最常见的病症，大约占专科门诊的三分之一甚至二分之一的比例，但误诊误治现象普遍，严重影响了患者的生活质量，给患者带来严重的经济负担，也是抗菌药物滥用的重灾区。国内于2000年后对慢性咳嗽的病因及发病机制开展了系统的研究，并取得了重要进展，2005年颁布了中国首部咳嗽诊治指南。在此基础上，我们于2008年撰写出版了《慢性咳嗽》。本书出版后获得同行专家们的高度评价，成为呼吸内科和相关学科医师的重要参考书。
时间如梭，转眼已进入2018年，距离本书第1版出版时间已整整十年。在这十年间，国内外慢性咳嗽研究取得了很多进展。我们完成了全国多中心的慢性咳嗽病因分布调查研究，对嗜酸粒细胞性支气管炎的预后及其与哮喘的关系进行了长期的观察，进一步明确了诱导痰细胞检查与呼出气一氧化氮对慢性咳嗽的诊断价值，对咳嗽变异性哮喘和难治性胃食管反流性咳嗽的治疗进行了有益地探讨，同时发现了更多的慢性咳嗽少见病因。在基础研究方面，慢性咳嗽高敏感性分子神经机制、空气污染与慢性咳嗽发病的关系及胃食管反流性咳嗽的神经反射机制等方面也取得了不少的进展。结合研究成果，我们先后两次修订了中国《咳嗽的诊断与治疗指南》（2009年版，2016年版），举办了年度中国咳嗽论坛和国际咳嗽高峰网络论坛，特别是与欧美国家联合主办了两届高水平的国际咳嗽会议（2013年，2016年）。2016年成立了中国咳嗽联盟，并在2017年启动了“中国咳嗽指南万里行”全国巡讲推广活动。这些工作有力地提高了中国慢性咳嗽诊治水平，使更多的临床医师关注到慢性咳嗽的问题，同时亦为本书的再版奠定了良好的基础。
新版专著保留了第1版的基本结构，并结合近年来慢性咳嗽研究的新进展，在基础部分增加了咳嗽的外周及中枢调控机制、咳嗽高敏感性的发生机制与气道黏液高分泌的机制等，诊断部分增加了呼出气一氧化氮检测，病因部分增加了迁延性细菌性支气管炎、胸外科术后咳嗽、不明原因慢性咳嗽与慢性咳嗽高敏综合征等章节，治疗部分增加了慢性咳嗽的经验性治疗和咳嗽中药的药效物质基础及作用机制等内容。本书既注意与国际慢性咳嗽诊治规范接轨，又反映了中国慢性咳嗽的研究成果，内容编排上以临床诊治内容为主，同时亦有关于慢性咳嗽基础研究的最新进展，遵循“重点突出，注重实用，反映前沿”的原则。相信本书的再版将对中国慢性咳嗽诊治水平的提高起到推动作用。
本书系集广州呼吸健康研究院和全国多家医疗机构及研究单位的专家的智慧和经验编撰而成，来自呼吸内科、胸外科、耳鼻咽喉头颈外科、儿科、中医科、中药学、神经解剖学等相关学科的60多位专家参与了本书的编写工作，我们对全体编者的辛勤劳动深表感谢！感谢钟南山院士对《慢性咳嗽》编写工作的大力支持和指导！感谢我的课题组同事罗炜、李春穗和研究生对于本书的编撰、校对工作所作出的努力！
由于编者水平有限，书中难免有不足之处，恳切希望专家、同行和读者批评指正。赖克方2019年3月第一章 咳嗽流行病学一、概述
咳嗽是内科门诊中最常遇见的主诉。全球普通人群慢性咳嗽的患病率为9.6%，在专科门诊中，慢性咳嗽的比例高达10%～38%。慢性咳嗽虽然是一个如此常见的症候，但对其系统、深入的研究不过三四十年的历史。1977年美国的Irwin教授发表了第一篇慢性咳嗽治疗综述。从神经解剖学的角度系统论述了咳嗽的病因，强调肺外因素的重要性，首先提出了鼻后滴流综合征和胃食管反流性疾病相关性咳嗽，拉开了近代咳嗽系统研究的序幕。国内从2001年开始了慢性咳嗽病因和发病机制的系统研究。作为一个严重的公共卫生问题，咳嗽日益受到各国的重视。欧洲国家、美国、日本、比利时、澳大利亚、德国和韩国相继制定了咳嗽方面的指南，我国亦在2005年颁布了国内首部《咳嗽的诊断与治疗指南》（草案），并先后于2009年、2015年对指南进行了修订。二、咳嗽的发生率
咳嗽通常按病程分为3类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽<3周，亚急性咳嗽3～8周，慢性咳嗽>8周。急性咳嗽是呼吸科门诊最常见的症候，普遍认为急性上呼吸道病毒感染是急性咳嗽最常见的病因，因而急性上呼吸道感染的发病率可从一定程度上反映急性咳嗽的发病率。当然，也要注意到咳嗽有时并非上呼吸道感染的症状。以咽喉疼痛为主诉的上呼吸道感染者约有50%存在咳嗽，其中60%～70%伴有打喷嚏和流涕。鼻病毒、冠状病毒及呼吸道合胞病毒等造成的上呼吸道感染患者咳嗽的发病率各异，波动于9%～64%之间。在病毒感染的第1天常见的症状是流涕，而咳嗽往往是在第4～5天才出现。
在因病就医的患者中，因呼吸道疾病而就诊的占31%，其中约2/3为上呼吸道感染。成人平均每年有2～5次上呼吸道感染；学龄儿童则高达7～10次。介于16～64岁之间的女性患者因上呼吸道感染就诊的人数几乎是男性的两倍。婴幼儿上呼吸道感染的患病率显著高于成人，0～4岁的患儿的门诊量约是成人的4倍。急性咳嗽若迁延不愈则发展为亚急性和慢性咳嗽。
不同国家地区的流行病学调查均显示咳嗽的发生率非常高（表1-1），普遍在10%以上。一项在欧洲大陆进行的大样本调查结果则显示咳嗽的发生率高达33%，30%有夜间咳嗽，但该项调查并未区分急性或慢性咳嗽。英国约克郡的一项调查首先研究了慢性咳嗽的发病率，它对当地36家医疗机构近4000名就诊者在近两个月内出现单发或阵发性咳嗽的频率进行了调查，发现慢性咳嗽的患病率达12%，其中7%的患者日常生活受影响。一篇系统综述显示，全球普通人群慢性咳嗽患病率为9.6%，其中，大洋洲区域慢性咳嗽的患病率更是高达18.1%。表1-1 不同国家和地区的咳嗽患病率ab注：：吸烟者；：非吸烟者
针对广州地区1087名大学生咳嗽的现场调查显示，该群体咳嗽总患病率为10.9%，急性咳嗽为7.6%，慢性咳嗽为3.3%，性别间均未见差异。另外，一项针对慢性阻塞性肺疾病的全国多中心调查发现，在20 245位40岁以上的调查对象中，第一秒用力呼气量/用力肺活量≥0.70者的咳嗽、咳痰的总发生率高达16.1%，其中男性为20.0%，女性为13.2%，此性别间差异可能与吸烟有关；在确诊为慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者中，慢性咳嗽的发生率为44.0%。
咳嗽也是儿童最常见的症状，多数与病毒感染有关。但目前尚无统一的量化标准界定儿童异常咳嗽的频率和严重程度。研究表明，健康儿童（平均年龄10岁）一天约有10次咳嗽，大部分出现在白天，幼儿则可能更多。呼吸道感染期间咳嗽次数会增加，但病程多为7～9天。有调查显示10%～22%的学龄前和早期学龄儿童存在与感冒无关的无喘息性持续咳嗽。咳嗽发生不仅与环境因素（室内湿度和空气状况）有关，同时也受其家庭的社会经济状况影响。三、咳嗽的病因分布（一）急性咳嗽
急性咳嗽的常见病因主要为普通感冒和急性气管-支气管炎，哮喘、慢性支气管炎和支气管扩张等原有疾病的加重也可导致咳嗽加重或急性咳嗽。普通感冒和急性气管-支气管炎常见的病原体有鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒和肠道病毒属等，其中以鼻病毒和流感病毒最常见。此外，环境因素或职业因素暴露越来越多地成为急性咳嗽的原因。临床上，常可以见到不少以急性咳嗽为前驱表现的传染病或其他一些疾病，应予以注意。（二）亚急性咳嗽
亚急性咳嗽最常见的原因是感染后咳嗽（又称感冒后咳嗽），其次为嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）、咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）、上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）和迁延性感染性咳嗽等。感染后咳嗽常见病原体为病毒，以鼻病毒多见，约占30%～50%，其次为冠状病毒和流感病毒，分别为10%～15%和5%～15%。迁延性感染性咳嗽常见病原体为肺炎支原体和肺炎衣原体、细菌等。（三）慢性咳嗽
最早发现慢性咳嗽的常见病因为支气管哮喘、胃食管反流性疾病（gastroesophageal reflux-related disease，GERD）和鼻后滴流综合征（postnasal drip syndrome，PNDS）。Irwin提出慢性咳嗽的解剖学诊断程序，强调了慢性咳嗽的病因不仅要考虑呼吸系统的疾病，还应考虑消化系统、耳鼻咽喉等肺外疾病，对慢性咳嗽的研究起着里程碑式的作用。1989年Gibson报道了一类以刺激性干咳为特点的慢性咳嗽患者，其通气功能正常、气道高反应性阴性，但诱导痰嗜酸性粒细胞比例升高，经皮质激素治疗有效，Gibson将此类咳嗽患者定义为嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）。Brighing的研究发现EB是慢性咳嗽的重要病因，约占12%。广州呼吸疾病研究所2003—2004年间对慢性咳嗽病因分布的研究表明，EB是慢性咳嗽的首位病因（占22%）。2005年中国咳嗽指南首次将EB作为慢性咳嗽常见病因单列，次年美国胸科医师学会的咳嗽诊治指南也将EB列入慢性咳嗽的病因，表明EB作为慢性咳嗽的常见病因已成为全球的共识。其他慢性咳嗽的常见病因为PNDS、CVA和胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-related chronic cough，GERC），欧美的报道指这三种病引起的慢性咳嗽大约占67%～94%。关于咳嗽各种常见病因的发病率的报道存在明显的地区差异。日本的病因分布即与欧美明显不同，其GERC患病率很低。广州呼吸疾病研究所（现为广州呼吸健康研究院）2009—2010年间牵头完成的一项全国多中心慢性咳嗽病因诊断研究显示，慢性咳嗽的常见病因依次为CVA（32.6%）、UACS（18.6%）、EB（17.2%）、变应性咳嗽（atopic cough，AC）（13.2%）、GERC（4.6%）（表1-2）。社区流行病学调查虽然显示慢性支气管炎是非常普遍的一种疾病，但在慢性咳嗽专科门诊中，确诊为慢性支气管炎的患者大致仅占4%～7%。表1-2 不同国家地区的慢性咳嗽病因分布调查注：DRC：药物相关性咳嗽，AC：变应性咳嗽，CB：慢性支气管炎，EB：嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC：胃食管反流性咳嗽，ILD：间质性肺疾病，NR：未记录，PIC：感冒后咳嗽，UACS：上气道咳嗽综合征，PNDS：鼻后滴流综合征，欧洲采用的是鼻炎/鼻窦炎的诊断，SBS：鼻窦支气管综合征；*日本AC的定义包括了EB
儿童慢性咳嗽的病因分布具有自身的一些特点：其病因随年龄而发生变化，感染因素相对较为常见，异物吸入相对成人多见（表1-3）。胃食管反流在婴幼儿期是一种生理现象，发生率为40%～65%，1～4个月达高峰，1岁时多自然缓解。一项全国多中心儿童慢性咳嗽病因调查研究显示，位列前3的病因分别是CVA（42.0%）、UACS（24.7%）、呼吸道感染和感染后咳嗽（21.7%），而GERC和EB均仅占0.6%。表1-3 年龄变化与慢性咳嗽病因的关系四、咳嗽的危险因素（一）病毒感染和季节因素
每年的冬季都是呼吸道疾病的发病高峰期，调查显示20%的咳嗽在冬季发作。包括流感病毒、副黏病毒、冠状病毒、疱疹病毒和腺病毒等在内的200多种病毒所致的上呼吸道感染都易在冬季出现。病毒或细菌感染的肺炎等下呼吸道感染性疾病也有类似的季节性。鼻部是进入下呼吸道的入口，上呼吸道的感染容易诱发下呼吸道的疾病，尤其是老年人。接种疫苗有助于降低下呼吸道感染的风险。（二）环境污染
室内外环境污染物，如机动车尾气、生物燃料和沙尘天气等，是诱发或加剧咳嗽的重要因素。一项在北京进行的研究显示，居住于交通街道100m、200m范围内的居民慢性咳嗽的患病率分别是远离交通街道居民的2.54倍和1.97倍。使用生物燃料烹饪的女性的咳嗽发生率是不使用生物燃料女性的3.7倍。而生活于沙尘天气频发的甘肃民勤居民慢性咳嗽发病率为非沙尘天气好发地区居民的2.1倍。一项在香港地区进行的研究显示，生活于高空气污染区域的女童，慢性咳嗽患病风险是生活于低空气污染区域的女童的2.03倍。在辽宁省6个城市进行的研究也显示，居住于工厂或烟囱附近的儿童，其慢性咳嗽患病风险是非居住于工厂或烟囱附近儿童的1.40倍，居住于主要街道附近的儿童，其慢性咳嗽患病风险是非居住于主要街道附近儿童的1.59倍。环境污染物中包含的可吸入性颗粒物及NO、SO、CO、O、挥发2223性有机化合物等均可诱发或加剧咳嗽。有报道称瑞士的咳嗽发生率减少正是与当地环境中可吸入性颗粒浓度的下降有关。（三）致敏原
致敏原也是一个潜在的危险因素。致敏原可引起敏感个体的嗜酸粒细胞性气道炎症和/或血清IgE水平增高。韩国一项研究显示，44.6%的慢性咳嗽患者气源性致敏原的皮肤点刺试验呈阳性反应。有日本学者发现，烟管菌定植于气道可引起敏感人群产生真菌相关性慢性咳嗽。也有证据显示部分夜间咳嗽与室内接触猫毛等致敏原有关。（四）性别
国外慢性咳嗽患者以中老年女性为主，一方面由于咳嗽症状对女性影响较大，另一方面可能由于女性咳嗽敏感性较高所致，但这种性别差异的内在机制目前尚不明确。在我国，虽然女性咳嗽敏感性也显著高于男性，但慢性咳嗽患病率无明显性别差异，且患者更年轻化，这一现象的原因有待进一步研究，推测可能与我国环境污染相关。（五）职业因素
职业暴露是咳嗽不容忽视的病因，工作场所中的刺激物可通过免疫和非免疫机制诱发或加重咳嗽。有研究显示，暴露于高分子量的刺激物主要由IgE介导的途径引起职业性鼻炎。长期接触面粉、刺激性气味、潮湿霉变环境的工人，其发生哮喘的风险分别为无相关接触史者的2.36倍、2.04倍和4.6倍。部分EB患者的发病由职业暴露引起，相继有长期接触天然橡胶、丙烯酸盐、环氧树脂固化剂、溶解酵素等引起EB的病例报道。（六）饮食因素
一项对居住于加拿大的中国人的调查显示，日常饮食以肉食为主者，湿咳的风险增加了1.4倍。GERC患者的咳嗽常与进食有关，引起胃酸分泌的食物及辛辣刺激性食物，如甜食、咖啡、烟酒和辣椒等，均可诱发或加重此类患者的咳嗽症状。有特应征的个体，摄入致敏食物后可引起咳嗽。有研究显示，对牛奶蛋白过敏的幼儿，其干咳症状与饮用牛奶有关。也有文献报道部分慢性咳嗽患者存在维生素D、铁等微量元素的缺乏。（七）药物因素
服用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物的患者，其咳嗽发生率约为5%～35%，咳嗽可于初次服药或服药数月后发生，停药1～4周后咳嗽多可缓解。此外，也有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物引起干咳的报道，但较ACEI类少。麻醉性镇痛药芬太尼，化疗药物博来霉素、环磷酰胺，抗心律失常药物胺碘酮等均有致咳可能，用药时需注意药物不良反应。（八）吸烟
长期吸烟往往容易诱发慢性咳嗽，吸烟者慢性咳嗽的发生率是非吸烟者的3倍，但烟民多数不会因（平常）咳嗽而就诊。湿咳严重程度与吸烟量相关。暴露于家庭中的烟草烟雾是诱发学龄儿童慢性咳嗽的潜在危险因素，父母亲吸烟的儿童慢性咳嗽的发病率较高。在双亲都吸烟的<11岁的儿童中，高达50%有慢性咳嗽症状。需要注意的是，这些数据仅来源于问卷调查和家长的描述，可能存在一定偏倚。五、咳嗽的负担
对于急性咳嗽而言，频繁就医及大量使用镇咳药物是造成卫生支出负担的最主要原因。在美国，因急性咳嗽导致的年均经济损失接近400亿美元，其中就诊、检查和药物等产生的直接经济损失为170亿美元，由于误工、误学等引起的间接经济损失为225亿美元。在欧洲各国，患者每次用于诊治急性咳嗽的支出为16.6～107.3欧元，每次因急性咳嗽误工导致的经济损失为116.6～445.3欧元。在我国，感冒止咳药的年销量位居零售药店榜首，据统计，2016年我国感冒止咳药物的销售额高达近400亿元。
慢性咳嗽对社会或个人的经济负担方面，目前尚未见报道，也没有保险公司将其列为影响工作的疾病。但实际上，慢性咳嗽不仅加剧了卫生服务资源的负担，而且严重影响生活质量，导致患者产生严重的心理负担。周边人群担心此类患者会传染疾病，使患者在公众场合亦受到孤立，严重干扰了日常交际。国外一项对咳嗽门诊患者的问卷调查发现，近50%的患者伴有抑郁症。有研究指出慢性咳嗽与COPD患者生活质量受影响程度类似，在咳嗽缓解后其心理状况也得到了明显改善。广州呼吸疾病研究所的一项针对慢性咳嗽患者诊疗现状的调查显示，此类患者平均病程长达将近5年，平均就诊次数达20次。另一项针对慢性咳嗽对生活质量的影响的研究显示，咳嗽延误患者学习、工作，明显影响休闲和娱乐，许多患者因咳嗽而明显感到尴尬难堪或明显厌烦，女性慢性咳嗽患者中高达51.7%因此产生尿失禁（表1-4）。国外研究也有类似结果，显示慢性咳嗽对患者生活质量造成严重的影响。表1-4 慢性咳嗽患者对生活质量的自评概况
咳嗽不仅发生率高，病因繁杂，而且严重影响了患者的生活质量，对患者和社会造成沉重的卫生支出负担。因此，不管是广大的临床医师或科研工作者，或是卫生政策制定者，均亟待予以充分的重视。（赖克方 龙 俐）参考文献
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对于哺乳类动物（包括人类）而言，咳嗽是最重要的呼吸防御反射之一，能够有效清除气道内异物及过多的分泌物，因此也被称为“watch dog of the lung”（肺的看门狗）。每次非自主的咳嗽均由完整的反射弧构成，感觉神经末梢受到刺激后，神经冲动沿迷走神经等传到脑干咳嗽中枢，信号整合后经传出神经传递至效应器（膈肌、喉、胸部和腹肌群等），引起咳嗽。
咳嗽的神经生理学研究始于19世纪。1838年，Muller提出“延髓产生神经冲动使声门收缩，同时胸腹肌肉痉挛性收缩，这时声门部分开放，产生咳嗽”的观点。近年，随着神经示踪、膜片钳等技术的发明与应用，咳嗽的神经生理研究取得重大进展，得以初窥咳嗽反射的全貌。除了延髓咳嗽中枢外，咳嗽也同时受到延髓和脑桥以上高级中枢的调控，这些高级中枢参与咳嗽感觉传入、运动传出的调节。本节将介绍咳嗽的神经生理机制及其调节影响因素。二、咳嗽感受器
此类研究大多来源于动物实验。根据其功能、起源、分布、神经化学、电生理特征或受到刺激的反射类型进行分类，与咳嗽反射有关的气道传入神经主要包括有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维，其末梢突触可以划分为对机械刺激敏感的机械感受器及对化学刺激敏感的化学感受器（亦称伤害刺激感受器）。这些位于神经末梢的感受器受到不同刺激活化后，产生动作电位与神经冲动，介导咳嗽反射，因此在功能上也称为咳嗽感受器（图2-1）。咳嗽感受器在咽部和气管隆突分布最多且敏感性最高，喉、气管和主支气管的病变多有明显咳嗽，而小气道及肺泡病变通常不以咳嗽为主要症状。图2-1 豚鼠气道传入神经分类图RARs：快适应牵张感受器；SARs：慢适应牵张感受器
多数哺乳动物的气道存在两种机械感受器：快适应牵张感受器（rapidly adapting stretch receptors，RARs）和慢适应牵张感受器（slowly adapting stretch receptors，SARs）。两者均起源于结状神经节，分布于肺内气道及肺间质，对机械刺激敏感（如肺容积变化、气道平滑肌收缩及气道黏膜水肿等）。除非同时存在了气道平滑肌张力、黏膜分泌或气道管壁的容积变化，一般情况下机械感受器对化学刺激相对不敏感。最近在豚鼠气道发现了第三种低阈值的机械感受器，其纤维同样起源于结状神经节，但主要分布于肺外气道（喉、气管与大支气管），生理特征与RARs、SARs存在明显差别：传导速度较低（0～5m/s）；对点机械刺激极其敏感；对组织牵张、表面压力变化、平滑肌收缩及ATP等不敏感。估计猫、狗和人的气道也可能存在类似纤维。
对化学敏感的气道传入纤维分布于整个气道和肺组织，既可起源于结状神经节和颈神经节，也可源于背根神经节。化学感受器平时处于静止状态，当存在气道炎症时或受到化学刺激（如辣椒素、缓激肽、腺苷及PGE等）时则被激活。以往常根据对辣椒素起反应及表达辣2椒素受体（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）来确定气道化学感受器，现已证实这并非绝对，因为最近发现了气道也存在少量对辣椒素不敏感的、TRPV1表达阴性的化学感受器，以及传导速度在Aδ纤维范围内的化学感受器。因此，也有学者认为气道化学感受器是高阈值的机械感受器，虽然不易被普通机械刺激所激活，但强机械刺激（肺过度充气和强力点刺激等）下仍可激活。（一）机械感受器
1.快适应牵张感受器（1）解剖特征：
RARs是有髓鞘的Aδ传入纤维，主要特点是对机械刺激快速适应，故称为快适应牵张感受器。从鼻咽到喉部、气管及支气管均有RARs分布，其中喉部和气管隆突的密度最高，在小支气管则分布稀少，呼吸性细支气管和肺泡未见分布。气管与肺外支气管的RARs围绕整个气管黏膜周围分布。电镜和免疫荧光显示其主要位于上皮的紧密连接及基底层，上皮下血管的周围也有少量分布。RARs通常较细，直径为0.5～1mm或更小，去极化冲动无规律。喉部的RARs传入神经元胞体大多来自节状神经节，其节后纤维到达脑干孤束核。（2）生理特点：
喉、气管及肺外支气管的RARs对气道轻微机械变化（如直径、长度、间质与管壁内的压力）十分敏感，通常也称为易刺激感受器，是介导咳嗽的主要纤维。肺内RARs则是典型的多形态感受器，介导吸气反射、黏膜分泌、咳嗽、支气管收缩和声门关闭等。多数激活RARs的刺激也可影响其他气道感受器，与其他气道传入纤维协同作用以增强咳嗽反射。
RARs的除极发生在肺扩张阶段，并随着肺扩张或萎陷的速度与容量的变化而迅速增加，有时也可发生在呼气阶段。RARs对直接化学刺激不甚敏感。但当组胺、辣椒素、神经肽和缓激肽等引起支气管痉挛、黏液分泌或黏膜水肿导致细胞外间隙液体容量增加及张力改变时，与肺膨胀和肺萎陷的机械变化类似，则可活化RARs。通过阻断+终末器官的效应可以明显抑制或阻断这些刺激对RARs的活化。K通道开放剂NS1619在体外能有效抑制高渗和低渗溶液诱发的豚鼠RARs活性，其抑制剂则能阻断此作用。研究还发现，低氯溶液刺激诱发的−++咳嗽能被吸入呋塞米所减弱，呋塞米能干扰Cl-Na-K离子通道，而辣椒素诱发的咳嗽则不受呋塞米影响，提示此离子通道的开放与RARs有关。将迷走神经的温度降至可阻断RARs的活性而C纤维活性不受影响时，咳嗽也被阻断，证明了RARs在咳嗽中的作用。
2.慢适应牵张感受器（1）解剖特征：
SARs分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为低容量阈值型，主要位于肺外气道。Ⅱ型为高容量阈值型，主要位于肺内气道，机械探针显示其位于呼吸道平滑肌层，去除假复层上皮后其活性并不受影响。不同种类哺乳动物气道SARs的分布有所不同。猫、豚鼠、兔与大鼠的肺外气道RARs和C纤维分布很多但却甚少SARs分布，而狗的SARs则主要分布于肺外气道。Yu报道了兔与大鼠肺内SARs的生理结构特征，发现其末梢结构主要分布于外周气道，形态多变、分支广泛，具有多重感受区域，偶有树突状轴突与支气管平滑肌相连。（2）生理特点：
SARs受肺膨胀刺激，当吸气压恒定时规律除极。吸气末期即将开始呼气前，其活性迅速增加，参与调节肺牵张反射。这种对持续肺扩张缓慢适应的特点可以用来与RARs相鉴别。SARs活化后可引起呼吸中枢抑制及胆碱能神经对气道驱动的抑制，降低膈神经活性、减少平滑肌张力。其对气道扩张和平滑肌收缩的刺激敏感，但对组胺和乙酰胆碱之外的化学刺激并不敏感。
根据SARs对呼吸模式的调节及其在呼吸周期中的持续活性，可以推断其参与调节咳嗽反射。但目前研究结果并不一致。在氨水诱发兔咳嗽的前后，SARs的活性无变化。辣椒素与缓激肽诱发清醒动物咳嗽也未能活化SARs。呋塞米虽然可以增加基线SARs活性，但是却与其镇咳作用有关。气道正压增加基线SARs活性，增加动物咳嗽期间的呼气用功，但对人无影响。也有实验支持SARs对咳嗽的易化作用，给兔吸入二氧化硫阻断了SARs活性，同时也减少了咳嗽。
对咳嗽中枢信号整合的研究中发现SARs对咳嗽可能存在双向的调节作用。SARs反射通路的脑干次级命令神经元（也称泵细胞）活化模型显示SARs对咳嗽有易化作用。但有研究显示SARs（通过泵细胞）可抑制RARs介导的反射，这又与泵细胞易化咳嗽的作用相悖。因此，对SARs在调节咳嗽及其他反射中的作用还需要更多的研究。
3.“咳嗽受体”（cough receptor）
最近在豚鼠气道发现了第三种低阈值机械感受器，在咳嗽中也发挥重要作用。这些纤维分布于喉、气管和主支气管壁内。与RARs和SARs的功能明显不同，这种低阈值机械感受器对轻微点刺机械刺激高度敏感，也可因pH的迅速变化而激活（如胃内容物反流误吸引起的pH变化），但对组织牵拉、支气管痉挛、ATP及黏膜表面压力变化并不敏感。结合其对刺激的敏感性及独特的防御性分布，有学者提出这种气道低阈值机械感受器很可能是激发防御性咳嗽反射的初始传入神经纤维，称其为“咳嗽受体”。目前不清楚其他物种的大气道是否存在类似的神经纤维。在狗、猫、人身上也观察到轻触喉、气管或主支气管很容易诱发咳嗽的现象，且支气管收缩剂不易诱发咳嗽，提示这些物种也可能存在相似的神经纤维。
豚鼠气道的“咳嗽受体”呈树突状轴突围绕着气道壁环形分布，附着于基底膜细胞外基质，末端止于气道黏膜而介于平滑肌与上皮之间（这也提示其对平滑肌收缩不敏感），左右两边各自汇入同侧的迷走神经。引起基质结构振动或运动刺激（如吸入微粒或黏液积聚、机械刺激或吸入气流涡流引起的继发改变）都可以刺激“咳嗽受体”，诱发咳嗽。气道疾病，上皮脱落，“咳嗽受体”暴露后更容易感受刺激。某些气道疾病引起的基质重构，也可以改变咳嗽受体的兴奋性。
尽管“咳嗽受体”对机械刺激迅速适应，但与典型的RARs不同：“咳嗽受体”不仅对诱导气道平滑肌收缩的物质无反应，如组胺、白三烯C（LTC）、P物质（SP）、5-羟色胺（5-HT）、ATP和腺苷等，44且对气道黏膜压力的变化也不敏感。“咳嗽受体”的动作电位传导速度在0～5m/s，与肺内RARs传导动作电位速度（15m/s）也不一。“咳嗽受体”也不属于C纤维，这些有髓鞘的“咳嗽受体”并不表达TRPV1，在正常情况下也不合成与表达神经肽。不过，“咳嗽受体”可表达独特的钠泵同工酶。在麻醉豚鼠，钠泵抑制剂可降低或阻断柠檬酸、机械或电刺激气管和喉部激发的咳嗽，但对刺激气管C纤维的反射没有影响。体外研究发现钠泵抑制剂可以强效而选择性抑制此种“咳嗽受体”。
不过，对于应用“咳嗽受体”一词来描述此类低阈值机械感受器，目前还存在争议。因为“受体”是一个药理学的概念，任何在神经末梢上感受刺激、产生电活动从而引起咳嗽反射的蛋白，其在药理学上都可称为咳嗽受体。在感觉神经末梢上分布着许多不同的受体和离子通道，在其他组织、细胞上也可以表达分布，但却未必行使其在气道的相应功能。以TRPV1为例，除了在气道感觉神经末梢上表达以外，很多其他系统、组织的细胞也广泛表达TRPV1，但不参与咳嗽反射。大鼠与小鼠体内也有很多表达TRPV1的气道传入神经纤维，但它们并不介导咳嗽反射。因此，有待一个更合适的名称来替代“咳嗽受体”。（二）化学感受器（C纤维）
1.解剖特征
C纤维是无髓鞘的迷走传入神经，属于多形态感受器。其在整个呼吸道均有分布，以气道上皮、平滑肌和肺血管分布为主。反向跟踪技术和免疫组化双标技术显示其神经元胞体来自迷走神经的节状神经节和脑内颈神经节，不同神经节来源的纤维其解剖、神经化学和功能特征也有差别。豚鼠是哺乳动物中C纤维高表达速激肽的特殊物种，特别是在肺外气道。其他哺乳动物（包括人）的气道C纤维表达速激肽程度并不如豚鼠。Hunter在研究豚鼠气道传入神经时，发现大于90%含速激肽的传入纤维是C纤维，其神经元胞体源于颈神经节，而有髓鞘的Aδ纤维神经元胞体多来自节状神经节。来自迷走神经节的C和Aδ型纤维对高渗盐水都敏感，而来自节状神经节的则不然。但这些神经解剖特征是否同样存在于其他物种（包括人类）则尚未清楚。
2.生理特点
C纤维末梢对化学和机械刺激的反应具多样性。C纤维对机械刺激反应的阈值显著高于RARs和SARs，因此在整个呼吸周期通常处于静止状态。但C纤维对化学刺激十分敏感，能被辣椒素、缓激肽、柠檬酸、高渗盐水及二氧化硫所激活。缓激肽与辣椒素对C纤维的激活可被PGE、肾上腺素和腺苷增强，采用膜片钳技术观察气道传入神2经细胞显示，缓激肽和辣椒素能直接活化支气管肺C纤维。C纤维活化产生的反射效应包括增加副交感神经活性、肺化学反射，典型的反射是呼吸暂停、心动过缓和低血压。豚鼠和大鼠C纤维的活化与轴突反射有关。
气道C纤维可进一步分为支气管C纤维和肺C纤维。狗的肺C纤维可能对组胺无反应，而支气管C纤维则可被组胺激活。对于豚鼠而言，来源于颈神经节的C纤维支配肺内与肺外气道，几乎都表达神经肽。这些C纤维对ATP、5-HT或腺苷不敏感，但可被辣椒素、缓激肽、高渗盐水和酸活化。而结状神经节起源的C纤维多终止于肺内气道，正常情况下不表达P物质，不仅能被辣椒素和缓激肽激活，也可被ATP、5-HT和腺苷活化。C纤维感受刺激的反应，可由中枢反射通路、局部或轴突反射介导。前者需C纤维将神经冲动传入到中枢和神经元胞体，再影响自主或躯体传出神经纤维的活性，后者则有C纤维末梢释放神经肽介导，并通过轴突反射扩大其效应。上述效应有种属区别，其中啮齿类动物的轴突反射最突出。
相当多的证据提示，C纤维（尤其是支气管C纤维）的激活能激发清醒动物和人咳嗽。辣椒素、缓激肽、柠檬酸和二氧化硫可激活支气管C纤维直接诱发清醒动物和人咳嗽。其他TRPV1激动剂（nandamide和resiniferotoxin）也可激发清醒动物和人咳嗽，TRPV1阻断剂和拮抗剂则能抑制辣椒素和酸诱发的清醒动物咳嗽。缓激肽、柠檬酸、辣椒素和机械刺激诱导的狗、猫、豚鼠和猪的咳嗽能被神经肽受体拮抗剂减弱或阻断，通常这些拮抗剂是不能透过血脑屏障的。
但对麻醉动物而言，刺激C纤维并不能诱发咳嗽。清醒与麻醉之间（包括动物与人）咳嗽反应性差异的原因尚不清楚。麻醉本身并不能完全阻止C纤维活化和/或C纤维介导的反射。在清醒状态下，辣椒素激发的咳嗽能被自主抑制也说明了感觉判断在C纤维依赖的咳嗽中的作用。不过清醒状态下由误吸诱发的咳嗽似乎不可能被有效的自主抑制，推测除C纤维外还有其他传入纤维亦参与此反射。
不同物种间C纤维调节咳嗽的作用存在差异，但实际上差别最明显的是所采用的研究方式（人和豚鼠的研究大多在清醒状态下，而猫与狗则大多在麻醉状态下）。有学者将咳嗽分为两种类型：C纤维依赖和非C纤维依赖的咳嗽。C纤维依赖的咳嗽对全麻敏感，能被辣椒素、缓激肽、酸和其他化学刺激物激活。非C纤维依赖的咳嗽对麻醉不敏感，能被机械刺激和酸激发。对所有清醒动物，辣椒素、缓激肽和酸能选择性地活化C纤维，持续而可靠地诱发咳嗽。大部分有髓鞘的迷走传入纤维对辣椒素不敏感，但在清醒与麻醉状态下均能激发咳嗽。
现将不同的咳嗽感受器的特征归纳总结如下（表2-1）。表2-1 气道咳嗽感受器特点123注：NA：未见报道；：咳嗽受体目前仅见于豚鼠；：种属差异较大；：机械相4关的牵张可以是纵向的，也可以是环绕支气管壁的；：所有气道传入神经对点机械刺激都起反应，但化学感受器活化的阈值是机械感受器的100倍三、咳嗽传入神经
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