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发布时间:2020-06-08 16:00:58

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作者:王玉姝

出版社:重庆大学出版社

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生理及药理基础

生理及药理基础试读:

前言

本书是编者根据教育部《关于加强高职高专教育人才培养工作的意见》、《关于加强高职高专教育教材建设的若干意见》等文件精神,针对课程内容与职业标准、教学过程与生产过程,以提高人才培养的针对性、实效性为目的,从高职学生的特点和认知规律出发,用多年来的教学与实践经验编写而成。

本书在内容上将《人体解剖生理学》、《微生物基础》与《药理学》的相关内容进行整合,全书分为10个模块,共计22章。每个模块中分别设有生理章节和药理章节,生理章节中编入药理所涉及的必需内容,并引入相关疾病知识;药理章节中结合医药商品购销员考试及相关岗位需求编写。本书编写过程中删繁就简、图文并茂、注重实用,还设有案例导入、案例分析、知识链接、课堂讨论、模块综合测试等内容,既增加了本书的趣味性和可读性,又注重提高学生解决实际问题的能力。

本书适合高职层次生物技术、制药技术专业及相关专业(或方向)教学使用,也可供医药行业相应岗位的业务技术培训使用或相关从业者参考。

本书由天津现代职业技术学院王玉姝(负责全书统稿并执笔第6、7、14、16、17章)担任主编;天津生物工程职业技术学院张腾(负责部分章节初审并执笔第1、2、3、4章)和杨凌职业技术学院胡莉娟(负责部分章节初审并执笔第5章)担任副主编;信阳农林学院叶兆伟(负责执笔第19、20、21、22章)、重庆广播电视大学田蜜(负责执笔第8、9、10、11、12、13章)、天津生物工程职业技术学院陈静(负责第15、18章)参与了编写。

由于编者水平有限,本书难免存在不足和错误,诚恳希望各院校师生和使用者批评指正,编者将非常感谢!编者2015年9月模块1基础知识第1章细胞1.1 细胞膜的结构与功能【学习目标】

熟悉细胞膜的结构与功能。导言细胞是构成人体和其他生物体形态结构和功能的基本单位。人体细胞的大小和形态不一,例如:卵细胞较大,直径约120 μm,小淋巴细胞直径只有6 μm左右,流动的血液中血细胞呈圆形,有收缩功能的肌细胞呈梭形或长圆柱形,接受刺激并传导冲动的神经细胞有长的突起等。1.1.1 细胞膜的结构

细胞膜又称细胞质膜,是细胞表面的一层薄膜。细胞膜的化学组成基本相同,主要由脂类、蛋白质和糖类组成。各成分含量分别约为50%、40%、2%~10%。其中,脂质的主要成分为磷脂和胆固醇。此外,细胞膜中还含有少量水分、无机盐与金属离子等。在电子显微镜下,细胞膜具有明显的“暗—明—暗”3条平行的带,其内、外两层暗带由蛋白质分子组成,中间一层明带由双层脂类分子组成。细胞结构见图1.1,细胞膜结构见图1.2。1)细胞膜的化学组成(1)脂类

脂类包括磷脂(主)、胆固醇和糖脂。脂类分子具有共同的结构特点:都由两部分组成,即亲水的极性基团(头)和疏水的非极性基团(尾)。膜脂的这种特性使其在膜中排列具有方向性,对形成膜的特殊结构有重要作用。(2)蛋白质

细胞内20%~25%的蛋白质与膜结构相联系,根据它们在膜上的定位可分为膜周边蛋白质(外周蛋白质)和膜内在蛋白质(内在蛋白质)。外周蛋白质分布在膜外表面,不深入膜内部,占膜蛋白的20%~30%。内在蛋白质分布在膜内,有的插入膜中,有的埋在膜内,有的贯穿整个膜,有的一端暴露于膜外侧或两端暴露,称为跨膜蛋白。图1.1 细胞结构图(a)动物细胞;(b)植物细胞图1.2 细胞膜结构图(3)糖

细胞膜中的糖以寡糖的形式存在,通过共价键与蛋白形成糖蛋白,少量还可与脂类形成糖脂。糖蛋白中的糖往往是膜抗原的重要部分,如决定血型A、B、O抗原之间的差别,只在于寡糖链末端的糖基不同。糖基在细胞互相识别和接受外界信息方面起重要作用。2)细胞膜的结构特点

细胞膜的结构模型是脂质双层流动镶嵌模型。这种结构模型的主要特征有以下几点:(1)流动性

合宜的流动性对细胞膜表现正常功能十分重要。例如能量转换、物质运转、信息传递、细胞分裂、细胞融合、胞吞、胞吐以及激素的作用等,都与膜的流动性有关。细胞膜的流动性表现为膜脂分子的不断运动。(2)细胞膜结构的两侧不对称性

①膜脂两侧分布不对称性。这种不对称分布会导致膜两侧的电荷数量、流动性等的差异,与膜蛋白的定向分布及功能有关。

②膜糖基两侧分布不对称性。这种不对称分布与细胞互相识别和接受外界信息有关。

③膜蛋白两侧分布不对称性。膜蛋白是膜功能的主要承担者。膜内、外两侧的蛋白质分布不同,膜两侧功能也不同。1.1.2 细胞膜的功能

细胞膜的主要功能包括能量转换、物质运输、信息识别与传递。此处将重点介绍细胞膜与物质运输的关系。根据运输物质的分子大小,物质运输可分为小分子物质转运和大分子物质转运两类。小分子物质转运可通过被动转运和主动转运方式通过细胞膜。被动转运是指物质分子流动从高浓度向低浓度,不消耗能量。主动转运是指物质可逆浓度梯度方向进行,需耗能。大分子物质转运是细胞膜结构发生改变的膜动转运。1)小分子物质的转运

由于细胞膜的脂双层结构含有疏水区,因此对运输物质具有高度的选择通透性。(1)小分子物质的直接通透

细胞膜上的膜脂分子是连续排布的,这样在脂分子间不存在裂口。但是膜脂分子是处于流动状态,在疏水区会出现暂时性间隙,间隙孔径0.8 nm,可使一些小分子(如水分子0.3 nm)通过。但这种小分子物质的通过速度各不一样,通过速度取决于分子大小及其在细胞膜上的相对溶解度,一般来说,分子越小其疏水性或非极性越强,通过膜越容易。不带电荷的极性小分子有时也可通过,但速度慢,带电荷的小分子则不能直接通过。(2)通道蛋白运输

通道蛋白运输又称简单扩散。通道蛋白是一种膜运输蛋白,它在膜上形成液体通道,使分子大小和电荷适当的物质,借助扩散作用通过膜脂双分子层。其特点是:从高浓度到低浓度;通道蛋白不与运输的物质发生结合反应,只起通道作用。(3)载体蛋白被动运输

载体蛋白被动运输又称易化扩散或促进扩散。载体蛋白是一种膜转运蛋白,被转运的物质可与膜上的载体蛋白结合,使载体构象发生改变,从而将物质转运到低浓度的一侧。其特点是:从高浓度到低浓度;被转运的物质与载体发生可逆结合反应;运输过程不需能量。有3些阴离子的运输,如红细胞膜上存在着一种载体蛋白,可参与HCO-、Cl-的运输。(4)载体蛋白主动运输

主动运输是被转运的物质与载体蛋白发生可逆的特异结合,使物质在膜两侧进行转运。其特点是:可逆浓度梯度进行;消耗能量,常++见的是ATP提供能量。如钠-钾泵,即Na/K-ATP酶,它是一种跨膜++的载体蛋白,它对维持细胞内外Na、K浓度十分重要。每消耗1个++ATP分子,逆电化学梯度泵出3个Na和泵入2个K,保持膜内高钾、膜外高钠的不均匀离子分布。2)大分子物质的转运(1)胞吐作用

胞吐作用是细胞排放大分子物质的一种方式,被排放的大分子物质被包装成分泌小泡,分泌小泡与膜融合,融合的外侧面产生一个裂口,将排放物释放出去。胞吐作用见图1.3。图1.3 胞吐示意图(2)胞吞作用

胞吞作用的过程与胞吐作用相反。细胞将被摄取的物质由细胞膜逐渐包裹,然后囊口封闭成细胞内小泡。胞吞作用见图1.4。一些多肽激素、低密度脂蛋白、转铁蛋白、上皮细胞增殖因子及毒素等,都可经胞吞进入细胞内。图1.4 胞吞示意图小思考1.决定细胞膜具有选择透过性的主要物质基础是什么?2.细胞膜的结构特点和功能特性分别是什么?1.2 细胞的生物电现象【学习目标】

熟悉细胞静息电位、动作电位、局部兴奋。导言一切活组织的细胞,不论在安静状态还是在活动过程中均表现有电的变化,这种电的变化是伴随着细胞生命活动出现的,称之为生物电。生物电是生物的器官、组织和细胞在生命活动过程中发生的电位和极性变化。细胞膜的生物电现象主要有两种表现形式:即安静时的静息电位和受刺激时产生的膜电位的改变(包括局部电位和动作电位)。生物电现象是以细胞为单位产生的,以细胞膜两侧带电离子的不均衡分布和离子的选择性跨膜转运为基础。1.2.1 细胞的静息电位

静息电位是指细胞未受刺激时存在于细胞膜内外两侧的电位差。见图1.5。将一对测量电极中的一个放在细胞的外表面;另一个与微电极相连,准备刺入细胞膜内。当两个电极都位于膜外时,电极之间不存在电位差。在微电极尖端刺入膜内的一瞬间,示波器上显示一突然的电位跃变,表明两个电极间出现电位差,膜内侧的电位低于膜外侧电位。该电位差是细胞安静时记录到的,因此称为静息电位。几乎所有的动植物细胞的静息电位都表现为膜内电位值较膜外为负,如规定膜外电位为0,膜内电位可用负值表示,即大多数细胞的静息电位在-100~-10 mV。神经细胞的静息电位约为-70 mV,红细胞约为-10 mV。图1.5 细胞膜两侧电位差图1.6 细胞的动作电位1.2.2 细胞的动作电位

细胞膜受刺激而兴奋时,在静息电位的基础上发生一次扩布性的电位变化,称为动作电位。见图1.6。动作电位是一个连续的膜电位变化过程,波形分为上升相和下降相。细胞膜受刺激而兴奋时,膜上++Na通道迅速开放,由于膜外Na浓度高于膜内,电位内负外正,因+此Na顺浓度差和电位差内流,使膜内的负电位迅速消失,并进而转+为正电位。这种膜内为正、膜外为负的电位梯度,阻止Na继续内流。+++当促使Na内流的浓度梯度与阻止Na内流的电位梯度相等时,Na内+流停止。因此,动作电位的上升相的顶点是Na内流所形成的电-化学平衡电位。+

在动作电位上升相达到最高值时,膜上Na通道迅速关闭,膜对+++Na的通透性迅速下降,Na内流停止。此时,膜对K的通透性增+大,K外流使膜内电位迅速下降,直到恢复静息时的电位水平,形成动作电位的下降相。++

可兴奋细胞每发生一次动作电位,膜内外的Na、K比例都会发+生变化,于是钠-钾泵加速转运,将进入膜内的Na泵出,同时将逸出+膜外的K泵入,从而恢复静息时膜内外的离子分布,维持细胞的兴奋性。1.2.3 细胞的局部兴奋

局部兴奋的特点是:其幅度与刺激强度相关,不具有全或无的特征;只在局部形成向周围逐渐衰减的电紧张扩布,而不是无衰减的传播;没有不应期,可以发生空间总和和时间总和。终板电位、突触电位、感受器电位和发生器电位都属于局部电位。知识链接兴奋兴奋是指细胞对刺激发生反应的过程。兴奋性是指细胞对刺激发生反应的能力及细胞接受刺激后产生动作电位的能力。兴奋在同一细胞上传导的特点是:生理完整性、绝缘性、双向传导、相对不疲劳性。小思考1.根据本章节知识,复述动作电位产生的机制。2.静息电位的概念是什么?其产生的基本机制是什么?3.动作电位的概念是什么?其上升的顶点是什么?第2章药物作用2.1 绪言【学习目标】

熟悉药理学的性质与任务。

了解药理学发展史与新药研发流程。导言掌握药理学知识指导临床合理用药是学习药理学的重要任务之一。绪言中将重点介绍药理学相关的重要概念及其意义。2.1.1 药理学的内容和任务

药物是能对生物机体产生某种生理或生化作用,并用于预防、治疗、诊断疾病或计划生育、杀灭病媒及消毒污物的物质。药理学是研究药物的学科之一,是研究药物与机体(包括病原体)之间相互作用规律的一门科学。药理学的内容包括药物效应动力学和药物代谢动力学。(1)药物效应动力学

药物效应动力学简称药效学,主要研究药物对机体的作用及其规律,阐明药物防治疾病的机制。(2)药物代谢动力学

药物代谢动力学简称药动学,主要研究机体对药物的处置的动态变化。包括药物在机体内的吸收、分布、生物转化(或称代谢)及排泄的过程,特别是血药浓度随时间而变化的规律。

药效学和药动学两个过程是同时进行的,并且有着相互的联系。药理学探讨这两方面的问题,其目的在于:充分发挥药物的治疗效果,防治不良反应;帮助医药卫生工作者合理用药;为寻找新药提供线索;有助于阐明药物的作用机制,进一步了解机体功能的生理生化过程的本质。2.1.2 药理学和药物的发展简史1)本草学阶段(1)《神农本草经》《神农本草经》是我国最早的一部药物学著作,早在公元1世纪前后便系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种,其中大部分药物至今仍广为应用,如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿、常山截疟等。(2)《新修本草》《新修本草》是唐代(公元659年)的著作,共收载药物844种,是世界上第一部由政府颁布的药典。《新修本草》比西方最早的《纽伦堡药典》还早883年。(3)《本草纲目》《本草纲目》是明代(公元1596年)李时珍通过长期从事医药实践,行医、采药、考证、调查、总结用药经验等写成的巨著,分52卷,共收载药物1892种,约190万字。他提出了科学的药物分类法,叙述药物的生态、形态、性味和功能,促进了祖国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视,分别被译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等国文字,对药物学的发展作出了杰出贡献。2)现代药理学阶段

药理学真正成为一门现代科学是从19世纪开始,其建立和发展与现代科学技术的发展密切相关。在西方国家,有关药物的知识起初也停留在药物学阶段。19世纪初,由于化学、生物学及生理学的发展,德国Serturner(1804)从阿片中提取出吗啡,用狗实验证明有镇痛作用;法国Magendi(1819)和Bernald(1856),用青蛙做的经典实验,分别确定了士的宁作用于脊髓,筒箭毒碱作用于神经肌肉接头,阐明了它们的药理特点,为药理学的发展提供了可靠的实验方法;在此基础上,德国Buchheim及其Schmiedberg(1832—1921)创立了实验药理学,用动物实验方法研究药物对机体的作用,分析药物的作用部位,从而对现代药理学的建立和发展作出了伟大贡献。20世纪初,德国Ehrich(1909)发现胂凡纳明(606)能治疗锥虫病和梅毒从而开始运用合成药物治疗传染病。德国Domagk(1935)发现磺胺类可治疗细菌感染。英国Florey(1940)在Fleming(1928)研究的基础上,从青霉菌培养液中分离出青霉素,并开始将抗生素应用于临床,开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗,促进了化学治疗学的发展。

近年来,由于分子生物学等学科的迅猛发展以及新技术在药理学中的应用,药理学有了很大发展。对药物作用机制的研究,已由原来的系统、器官水平深入到细胞、亚细胞、受体、分子和量子水平。在药理学的深度和广度方面,出现了许多药理学的分支学科,如生化药理学、分子药理学、量子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学等边缘学科,分别从不同方面研究药物作用的基本理论。3)新药开发与研究(1)新药的来源

新药的来源包括:天然产物、半合成化学物质、全合成化学物质。开发新药的途径有:

①根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。如甘味药(人参、党参、黄芪)能补能缓,是因其大部分所含成分都是机体代谢所需要的营养物质,如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。

②从有效药物化学结构与药理活性关系推断,定向合成系列产品筛选。

③对现有药物进行化学结构改造(半合成)或改变剂型,以获得高效低毒应用方便的药物。

④对于机体内在抗病物质(蛋白成分)利用DNA基因重组技术(即将DNA的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞,以获得大量所需蛋白药物)进行筛选。(2)新药研究

新药研究过程一般分为两步:

①临床前研究:该阶段的主要内容为处方组成、工艺、药学、药剂学、药理、毒理学的研究。对于具有选择性药理效应的药物,在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收、分布及消除过程。临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应,在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验,目的在于保证用药安全。

②临床研究:新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶段。小思考1.根据本章节知识,分析我国自主研发新药的前景。2.药物和药理学的概念分别是什么?3.药理学的任务是什么?2.2 药效学【学习目标】

掌握不良反应的种类。

了解受体理论和药物的量效关系。导言药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制,作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。2.2.1 药物的基本作用1)药物作用的性质和方式(1)药物作用的性质

药物作用是指药物与机体组织间的原发作用。药物效应是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。实际上,二者相互通用。凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。引起功能活动减弱的药物作用称为抑制。引起兴奋的药物称为兴奋药,如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。引起抑制的药物称为抑制药,如镇静催眠药苯二氮类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用,此类药物称为抑制药。(2)药物作用的方式

根据药物作用部位,无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用,称为局部作用。如口服硫酸镁在肠道不易吸收,有导泻作用。局部麻醉药注射于神经末梢或神经干周围,可阻断神经冲动的传导起局麻作用。药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用,称为全身作用,又称吸收作用。2)药物作用的选择性和两重性(1)药物作用的选择性

机体的各组织器官对药物的敏感性是不一样的。因此,药物对各组织器官作用的选择性不同。选择性高是由于药物与组织的亲和力大,选择性高的药物,大多数药理活性也较高,使用时针对性强;选择性低的药物,作用范围广,应用时针对性不强,不良作用常较多。

通常认为临床用药应尽可能用选择性高的药物,但在有多种病因或诊断未明时,有时应用选择性低的药物,反而显得有利。如对一些广谱抗生素或广谱抗寄生虫药,虽然选择性较低,但抗菌谱或抗虫谱广是其优点。(2)药物作用的两重性

①治疗作用:凡能达到防治效果的作用,称为治疗作用。包括对因治疗(治本)和对症治疗(治因)。一般来讲,对因治疗比对症治疗重要,但对一些严重危及病人生命的症状,有时对症治疗的重要性并不亚于对因治疗。急则治其标,缓则治其本。在一定情况下,应采用标本兼治的措施。

②不良反应:一些与治疗无关的作用,有时会引起对病人不利的反应,称为不良反应。

a.副作用:药物用治疗量出现的与治疗无关的不适反应,称为副作用或副反应。副作用一般都较轻微,是可逆性的功能变化。其产生的原因是药物的选择性低、作用范围广。随着治疗目的的不同,副作用有时可成为治疗作用。如阿托品可抑制腺体分泌,解除平滑肌痉挛,加快心率等。在全身麻醉时,仅利用它抑制腺体分泌的作用,而松弛平滑肌引起的腹气胀或尿潴留则成了副作用;若要利用其解痉作用时,抑制腺体分泌引起的口干和加快心率引起的心悸则成了副作用。由于副作用是用治疗量时出现,通常是难以避免的。此类情况可事先向病人讲清楚,以免误认为病情加重。

b.毒性反应:用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应,称为毒性反应。毒性反应一般在超过极量时才会发生。但有时也会因病人的遗传缺陷、病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加,在治疗量时即出现中毒反应。因服用剂量过大而立即发生的毒性,称为急性毒性;因长期用药后逐渐发生的毒性,称为慢性毒性。毒性反应对病人的危害性较大,在性质上和程度上也与副作用不同。毒性反应的表现主要是对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统,以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性的损害,甚至危及生命。每个药物都可出现其特定的中毒症状。通常,药物的毒性反应是可预期的。如损害造血系统或肝、肾功能的药物,应定时检验有关血液和尿液等的生化指标。在临床用药时,应注意掌握用药的剂量和间隔时间,必要时应停药或改用其他药物。

c.变态反应:机体受药物刺激,发生异常的免疫反应,而引起生理功能的障碍或组织损伤,称为变态反应,又称过敏反应。药物如抗生素、磺胺类、碘、乙酰水杨酸等低分子化学物质,具有半抗原性,能与高分子载体蛋白结合成完全抗原。某些生物制品则是完全抗原,从而引起免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少,在治疗量或极少量时都可发生;但这种变态反应仅见于少数过敏体质的病人,反应性质也不尽相同,且不易预知。如微量青霉素可能引起过敏性休克。其致敏原可能是药物本身、药物在体内的代谢物或者是药物制剂中的杂质。对于易致过敏的药物或过敏体质的病人,用药前应进行过敏试验,阳性反应者禁用。

d.继发性反应:由于药物治疗作用引起的不良后果,称为继发性反应,又称为治疗矛盾。如人胃肠道内有许多寄生菌,这些菌群之间可相互制约,维持着平衡的共生状态。如长期服用四环素类广谱抗生素,由于许多敏感菌株被抑制,而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏,以至于一些不敏感的细菌,如耐药性(或称抗药性)的葡萄球菌大量繁殖,可引起葡萄球菌伪膜性肠炎,或使白色念珠菌等真菌大量繁殖,引起白色念珠菌等继发性感染,此称为二重感染。

e.后遗效应:停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下,但仍残存生物效应,称为后遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后,次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。少数药物如大剂量应用呋喃苯胺酸、链霉素等,偶可引起永久性耳聋。

f.致畸作用:有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎,称为致畸作用。如沙利度胺(反应停)刚上市时被认为毒性小、较安全,在西欧曾广泛用于妇女的早期妊娠反应,几年后发现孕妇用此药后常分娩畸形胎儿,致使四肢短小。由于胎儿在开始发育的最初3个月内,有丝分裂处于活跃阶段,胚胎发育分化很快,最易受药物的影响,故在怀孕的头3个月内用药应特别谨慎。除非迫切需要,一般以不用药物为宜。致畸与致癌、致突变合称三致反应,均属于慢性毒性范畴。2.2.2 受体理论1)受体的概念及特性

受体是存在于细胞膜、细胞质或细胞核内的大分子蛋白质,能准确地识别并特异地结合配体,产生特定效应。配体包括内源性配体(如激素、递质、体内活性物质等)和外源性配体(如药物)。配体与受体的结合是化学性的,除要求二者的构象互补外,还需要二者间有相互吸引力。绝大多数配体与受体的作用是通过分子间的吸引力(范德华力)、离子键、氢键等形式结合;少数是通过共价键结合,后者形成的结合较难逆转。配体与相应的受体结合成配体受体复合物,能传递信号引起一系列生理、生化效应。

受体具有下列特征:

①饱和性:每个细胞或每个定量组织内,受体的数量是有限的。当配体达到某一浓度时,最大结合值不再随配体浓度增加而加大。

②特异性:一种特定受体只与它的特定配体结合,产生特定的生理效应,而不被其他生理信号干扰。

③可逆性:配体与受体的结合是可逆的。从配体-受体结合物中解离出的配体仍为原来形式,且配体与受体的结合可被其他特异性配体置换。

④高亲和力:多数配体在1 nmol/L的浓度即可引起细胞生理生化效应。

⑤结构专一性:受体对其配体具有高度识别能力,只与其结构相适应的配体结合。2)受体类型和受体调节(1)受体类型

目前已确定的受体有30余种,大致可分为3类:第一类是细胞膜受体,位于靶细胞膜上,如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片(内阿片肽)受体、组胺受体及胰岛素受体等;第二类是胞浆受体,位于靶细胞的胞浆内,如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等;第三类是胞核受体,位于靶细胞的细胞核内,如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。(2)受体调节

细胞和受体蛋白都在不断地更新,其合成和降解速率影响着受体的数目和构象,生理和病理情况的改变也可对其发生影响。受体与配体作用,其有关的受体数目和亲和力的变化称为受体调节。根据受体调节的效果,可分为向下调节和向上调节。长期使用激动剂,如用异丙肾上腺素治疗哮喘,可使受体向下调节,其疗效逐渐下降。长期使用拮抗剂,如用普萘洛尔,突然停药,可出现肾上腺素能受体向上调节,而引起反跳现象,表现敏感性增高。2.2.3 药效学概述1)作用于受体的药物

亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。(1)激动剂和部分激动剂

激动剂是指与某生物活性物质的受体结合,呈现该活性物质的作用的物质或药品。例如,异丙基肾上腺素是β型肾上腺素能受体的激动剂。激动剂也称为完全激动剂,有很大的亲和力和内在活性,能与受体结合产生最大效应。激动剂的量效关系见图2.1。图2.1(a)表示药物浓度[D](mol/L)与效应E呈双曲线。如将纵坐标改为最大效应百分率,横坐标为log[D],则得一左右对称的S形曲线,见图2.1(b)。如将纵坐标改为效应百分率的倒数,横坐标改为药物浓度的倒数,则可得一直线,见图2.1(c)。图2.1 激动剂的量效关系

部分激动剂具有一定的亲和力,但内在活性低,与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加,也不能达到完全激动剂那样的最大效应,却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。如激动剂A的内在活性α=1,部分激动剂B的内在活性β=0.25。当[B]恒定时,改变激动剂A的量效曲线,见图2.2。说明激动剂A在低浓度时两药的作用相加,曲线的交叉点说明A药在该点的效应不受[B]的影响。此时[A]所产生的效应相当于B的最大效应。以后随着[B]的再增加,对A药出现竞争性拮抗。这种小剂量激动、大剂量的拮抗作用,称为两重性。图2.2 有部分激动剂B时,激动剂A的量效曲线(2)竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂

拮抗剂是能与受体结合但不具备内在活性的一类物质。拮抗剂和激动剂对受体都有亲和力,均能与受体结合。激动剂有较高的内在活性α=1.0,可引起生物效应,而拮抗剂的内在活性β=0,结合后非但不产生生物效应,却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。

①竞争性拮抗剂:拮抗剂与激动剂相互竞争相同的受体,称为竞争性拮抗,其拮抗作用是可逆的。与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度,测定激动剂A的累积浓度效应曲线见图2.3。当[B]增加时,可使激动剂A的量效曲线平行右移,斜率和最大效应不变。

②非竞争性拮抗剂:拮抗剂B与激动剂A虽不争夺相同的受体,但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合,即使不断提高A药的浓度,也不能达到单独使用A药时的最大效应,这种拮抗剂称为非竞争性拮抗剂。与受体发生不可逆结合的药物也有类似情况。见图2.4,非竞争拮抗剂B可使激动剂A的量效曲线右移,斜率降低,最大反应压低。图2.3 有竞争性拮抗剂B时,激动剂A的量效曲线图2.4 有非竞争性拮抗剂B时,激动剂A的量效曲线2)药物作用机制

药物作用机制是药效学研究的重要内容,药物作用机制的研究有助于阐明药物的治疗作用和不良反应,进一步提高药物的疗效和减少不良反应,探索药物的构效关系,以便为开发新药提供线索,也可为深入了解机体内在的生理、生化或病理过程提供依据。(1)非特异性药物作用机制

非特异性药物作用机制主要与药物的理化性质如解离度、溶解度、表面张力等有关;可借助于渗透压、脂溶性或络合作用等改变细胞周围的理化条件而发挥药效,但与药物的化学结构关系不大,故作用机制比较简单。例如,静注甘露醇高渗生理盐水,利用其高渗压对周围组织的脱水作用,可消除脑水肿或肺水肿。此药在体内不被代谢,经肾排泄,故有渗透利尿作用。(2)特异性药物作用机制

特异性药物也称结构特异性药物,大多数药物属于此类。药物的生物活性与其化学结构密切相关。它们能与机体生物大分子的功能基团结合,发生一系列生理生化效应。这些药物大部分作用于酶和受体,例如,对受体的激动或拮抗,胰岛素激活胰岛素受体以及阿托品阻断副交感神经末梢相应的M胆碱受体等;影响递质的释放或激素分泌,如阿拉明、麻黄素等;影响自身活性物质,如乙酰水杨酸;影响酶活性,如磺胺类;影响离子通道,如麻醉药、抗心律失常药等。3)药物的量效关系

在一定的剂量范围内,药物剂量的大小与血药浓度高低成正比,亦与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称量-效关系。(1)最小有效量和最小中毒量

能引起药理效应的最小剂量(最小浓度)称为最小有效量或阈剂量。随着剂量的增加,效应强度也相应加大,直到出现最大效应以后,若再增加剂量并不能使药物效应进一步增加,反而会出现毒性反应,出现疗效的最大剂量称为极量。

出现中毒症状的最小剂量称为最小中毒量。常用治疗量应比最小有效量大,而比最小中毒量小得多,并规定不得超过极量,以保证药物作用的可靠性和安全性。(2)量反应和质反应曲线

量-效关系可用量-效曲线表示,由于所观察的药理效应指标不同,可分为量反应和质反应的量-效关系。

①量反应:药理效应强度的高低或多少,可用数字或量的分级表示,如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛程度等,这max种反应类型称为量反应。效能(E)指药物引起的最大效应。效价指能引起等效反应(一般采取50%效应量)的药物剂量或浓度。此值越小,效价越高。见图2.5。图2.5 量反应的量效关系

②质反应:观察的药理效应是用阳性或阴性表示,结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量,这种反应类型称为质反应。质反应的量-效曲线是以对数剂量为横坐标,反应率为纵坐标,得到一条对称的S型曲线。通过该曲线可求得50%反应的剂量,根据所采用的指标5050不同,可分别称半数有效量ED或半数致死量LD。5050

TI=LD/ED595

安全指数=最小中毒量LD/最大治疗量ED199)99

安全界限=(LD-ED/ED×100%

安全范围是指最小有效量和最小中毒量之间的距离。小思考1.药物作用机制有哪些?2.不良反应的概念及分类是什么?3.什么是兴奋、抑制?2.3 药动学【学习目标】

掌握机体对药物的处置过程。

理解药-时曲线、药时曲线下面积、生物利用度及半衰期。导言药动学是研究机体对药物的处置,即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。2.3.1 药物的体内过程

药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄。代谢和排泄统称为消除。见图2.6。图2.6 药物的体内过程(1)药物的吸收

药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。主要吸收部位有胃、肠、口腔、皮肤、肌肉、肺泡、鼻黏膜的上皮细胞等。除静脉注射给药外,药物吸收的快慢、多少与给药途径、药物的理化性质、吸收环境等因素有关。

下面主要介绍常用给药途径对药物吸收的影响。

①消化道吸收:口服给药是最常用的给药方式,其主要吸收部位为小肠,吸收方式主要为脂溶扩散。影响药物口服吸收的因素很多,其中包括:

a.药物的理化性质——药物的脂溶性、解离度、分子量等均可影响药物的吸收。

b.药物的剂型——剂量相同的同一药物,因剂型不同,药物的吸收速度、药效产生快慢与强度都会表现出明显的差异。如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂起效迅速,但维持时间较短。

c.药物的制剂工艺——即使剂量、剂型相同的同一药物,因制剂工艺不同,也会对药物作用产生明显影响,而改变口服药物的吸收速度和程度。

d.首关消除——又称为首过效应,是指口服给药后,部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活,使进入体循环的药量减少的现象。首关消除明显的药物一般不宜口服给药(如硝酸甘油、利多卡因等);但首关消除也有饱和性,若剂量加大,虽有首关消除存在,仍可使血中药物浓度明显升高。

e.吸收环境——胃排空、肠蠕动的快慢、胃内容物多少和性质等因素均可影响口服药物的吸收。例如,肠道功能亢进(如腹泻)或肠道功能减退(如消化不良)等,均会妨碍药物的吸收;空腹服药,药物的吸收速率一般都会增加。另外,由于油和脂肪类的食物可促进脂溶性药物的吸收,因此服用驱虫药时,应尽可能少进油性或高脂肪食物,这样既有利于提高药物在肠道的驱虫疗效,又能降低药物吸收后产生的毒性。

直肠给药也是消化道吸收的给药途径之一,部分药物通过直肠内给药后,可经直肠上静脉通路进入门静脉到达肝脏。因此,经直肠给药仍避免不了首关消除。由于直肠吸收表面积非常小,肠腔内液体量少,pH值高(约8.0),故对许多药物来说直肠内给药的吸收不如口服迅速和规则。直肠内给药的优点仅在于可避免药物对上消化道的刺激性。

舌下给药也是消化道吸收的给药途径之一,虽然口腔吸收面积仅20.5~1 m,但血流非常丰富,故舌下给药吸收迅速,药物在该处可经舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环,无首关消除,特别适合口服给药时易于被破坏(如异丙肾上腺素片等)或首关消除明显(如硝酸甘油片等)的药物。

②注射部位吸收:最常用的注射给药途径为皮下注射和肌内注射。注射后药物多可沿结缔组织迅速扩散,再经毛细血管及淋巴管的内皮细胞间隙(d>400 nm)迅速通过膜孔转运吸收进入体循环,所以注射给药的最大特点是吸收迅速、完全。另外,注射给药也适用于在胃肠中易被破坏(如青霉素G等)、不易吸收(如庆大霉素等)和在肝脏中首关消除明显(如硝酸甘油片等)的药物。

③肺泡吸收:吸入给药是指一些气体及挥发性药物(如吸入麻醉药、亚硝酸异戌酯等)经过呼吸道直接进入肺泡,由肺泡表面吸收,产生全身作用的给药方式。由于肺泡表面积很大,又与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层,且毛细血管内血流量大,故药物只要能到达肺泡,其吸收极其迅速。

肺泡是由单层上皮细胞构成的半球状囊泡。肺中的支气管经多次反复分枝成无数细支气管,它们的末端膨大成囊,囊的四周有很多突出的小囊泡即为肺泡。肺泡的大小形状不一,平均直径0.2 mm。成2人约有3亿~4亿个肺泡,总面积近100 m,比人的皮肤表面积还要大好几倍。肺泡是肺部气体交换的主要部位,也是肺的功能单位。氧气从肺泡向血液弥散,要依次经过肺泡内表面的液膜、肺泡上皮细胞膜、肺泡上皮与肺毛细血管内皮之间的间质、毛细血管的内皮细胞膜等四层膜。这四层膜合称为呼吸膜。呼吸膜平均厚度不到1 μm,有很高的通透性,故气体交换十分迅速。

④皮肤吸收:皮肤给药是指将药物涂擦于皮肤表面,经完整皮肤吸收的给药方式。儿童的皮肤因含水量较高,经皮肤吸收的速率也比成年人快。特别是当药物中再加入了促皮吸收剂如氮酮(azone)、二甲基亚砜、月桂酸等制成贴皮剂或软膏,经皮给药后都可达到局部或全身疗效,如硝苯地平、雌二醇、芬太尼等制成的贴皮剂就可被皮肤吸收,产生全身疗效。贴皮药还可制成缓释剂型,以维持持久的作用,如硝酸甘油缓释贴皮剂,每日只需贴一次,就可用于全日预防心绞痛发作。另外,祖国医学的膏药也是经皮给药而产生局部治疗作用的。因此,经皮给药不失为一种有效的给药途径。(2)药物的分布

药物分布是指进入血液循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。影响药物分布的主要因素为药物的理化性质、体液pH、血浆蛋白结合率和膜通透性等。由于不同器官的血量差异,药物与组织结合力不同,各部位pH值和细胞膜通透性差异等影响,药物分布通常是不均匀的。

药物进入循环后,首先与血浆蛋白结合成为结合型药物,未被结合的药物则称为游离型药物。一般以血浆蛋白结合率来表示药物与血浆蛋白结合的程度,即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。药物与血浆蛋白的结合是可逆的,结合型药物暂时失去药理活性。由于结合型药物分子体积增大而不易通过血管壁,因此暂时“储存”于血液中,起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合,也起到药库作用。此库对于药物作用及其维持时间长短有重要意义,一般蛋白结合率高的药物体内消除慢,作用维持时间长。体内只有游离型药物才能透过细胞膜,进入到相应的组织或靶器官,产生效应或进行代谢与排泄。许多难溶于水的药物,与血浆蛋白结合后在血液中被转运,结合型与游离型药物快速达到动态平衡,游离型药物不断透过细胞膜,血中游离型药物浓度降低,结合型药物随时释出游离型药物。

药物与血浆蛋白的结合率受到许多因素的影响。血浆中蛋白有一定的量,与药物的结合有限,因此,药物与血浆蛋白结合具有饱和性,当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时,会导致血浆中游离型药物急剧增加,引起毒性反应。在某些病理情况下,血浆蛋白过少(如肝硬化、慢性肾炎)或变质(如尿毒症)时,药物与血浆蛋白结合减少,也易发生毒性反应。某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象,若两种药物竞争与同一蛋白结合时而发生置换现象,使游离型药物浓度增加,可能导致中毒,如保泰松可将结合型的双香豆素游离出来,使血浆中游离型药物浓度急剧增加,导致出血倾向。药物也可能与内源性代谢物竞争而与血浆蛋白结合,如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合,可引起新生儿核黄疸症。此外,注射白蛋白可与药物结合而影响疗效。

体液pH会对药物在体内分布和转运产生影响。在生理条件下,细胞内液的pH约为7.0,细胞外液的pH约为7.4,弱碱性药物在细胞外液解离型少,容易进入细胞内,故细胞内浓度略高,而弱酸性药物则相反。根据这一原理,如用碳酸氢钠碱化血液和尿液,可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄,这是重要的救治措施之一。

药物在体内的转运需要跨越各种生理屏障,体内还存在两种特殊的生理屏障,即血脑屏障和胎盘屏障,这些生理屏障会影响到药物的转运。

①血脑屏障:脑虽是血流量较大的器官,但药物在脑组织中的浓度一般较低,这是由于血脑屏障的存在。血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞3种隔膜的总称,能阻碍药物穿透的主要是前两者。由于这些隔膜的细胞间比较致密,比一般的隔膜多一层胶质细胞,因此,外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。新生儿的血脑屏障尚未发育完全,其中枢神经易受药物的影响。许多全身作用的药物包括抗癌药和某些抗生素(如氨基糖苷类),由于脂溶性差而不能透过血脑屏障。但在脑膜炎症时,局部血脑屏障通透性增加,磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液,治疗化脓性脑脊髓膜炎。有些药物、病理因素会影响药物通透性,如甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高渗溶液可显著开放血脑屏障,促进药物进入脑内;中风、惊厥、脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放;某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能,如安非他明慢中毒、化学致惊剂、铝和铝离子等都可引起血脑屏障通透增加。

②胎盘屏障:是指由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的一种膜性结构。在妊娠前3个月,胎盘还没有完全形成,故无屏障可言。即使在妊娠中后期,其通透性与一般生物膜无明显的差别,药物非常容易进入胎儿体内。应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良影响,甚至致畸。因此,在妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物。(3)药物的代谢

肝脏是体内药物代谢(化学变化)的主要部位。机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化,包括氧化、还原、分解、结合等方式。经过代谢,其药理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用(如环磷酰胺)。

有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增强,称为酶诱导作用,从而使药物代谢加速,导致药效减弱,如苯巴比妥、苯妥英钠可使双香豆素、糖皮质激素、雌激素代谢加快,药理作用减弱。反之,有些药物可抑制肝微粒体酶的活性,称为酶抑制作用,从而使某些代谢减慢,药效增强甚至引起中毒。例如,异烟肼、氯霉素、香豆素类可抑制苯妥英钠代谢,从而使苯妥英钠血药浓度增高,引起中毒;西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢,疗效增强甚至出现出血倾向等。另外,有少数药物进入血液循环后,经肝脏代谢,以原形随胆汁排入肠道,又经肠黏膜重新吸收进入血液循环,称为肠肝循环。肠肝循环可延长药物在体内的作用时间,亦会造成药物在体内的蓄积中毒。知识链接肝肠循环肝肠循环是指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物,在肠道中又重新被吸收,经门静脉又返回肝脏的现象。此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中,有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G,极性高,很少能再从肠道吸收,而大部分从粪便排出。有些药物如氯霉素、酚酞等,在肝内与葡萄糖醛酸结合后,水溶性增高,分泌入胆汁,排入肠道,在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物,又被肠道吸收进入肝脏。动物实验显示,抗菌药物抑制肠道细菌后,可降低某些药物的肝肠循环。肝肠循环的意义决定于药物在胆汁的排出率,药物在吸收,增加其排泄。胆汁排出量多时,肝肠循环能延长药物的作用时间,如果能阻断该药物的肝肠循环,则能加速该药物的排泄。

药物从体内消除主要有两种方式,即代谢和排泄。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合4种类型,氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢,结合反应为Ⅱ相代谢。有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。

按照代谢部位分,可分为肝脏代谢和肠壁代谢。

①肝脏代谢:肝脏是药物的主要清除器官,肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶,其中以P450酶最为重要。P450酶存在有明显的种属差异,药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。

②肠壁代谢:近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢,从而导致药物的生物利用度降低,这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。(4)药物的排泄

药物的排泄是指吸收进入体内的药物以及代谢产物从体内排出体外的过程。药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。当药物的排泄速度增大时,血中药物量减少,药效降低以致不能产生药效;由于药物相互作用或疾病等因素影响,排泄速度降低时,血中药物量增大,此时如不调整剂量,往往会产生副作用,甚至出现中毒现象。

药物排泄方式和途径包括经肾脏排泄、经胆汁排泄及其他排泄途径。许多药物还可随唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄到体外。同时要考虑年龄的影响,随着年龄的老化,肾脏排泄药物能力逐渐减退。

①经肾排泄:肾脏是最重要的排泄器官,通过肾小球的滤过及肾小管的重吸收和分泌的方式进行排泄。

②胆汁排泄:许多药物经肝排入胆汁,由胆汁流入肠腔,随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收后重新回到肝,形成肝肠循环。有肝肠循环的药物作用时间延长,中毒时可采用洗胃、导泻等方法,促进排泄。

③乳汁排泄:是被动转运,乳汁偏酸有利于弱碱的排出。有乳汁排泄的药物,应考虑对乳儿的影响。

④其他途径:包括肠液、唾液、泪液和汗液等的排泄,呼吸道可排出挥发性药物和气体。2.3.2 药动学基本概念1)血药浓度-时间曲线

以时间作横坐标,血药浓度作纵坐标,绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线,称为血药浓度-时间曲线,简称药时曲线。见图2.7。图2.7 药时曲线maxmax2)药峰时间(T)和药峰浓度(C)

药峰时间是指用药后血药浓度达到峰值所需的时间,药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。3)药时曲线下面积(AUC)

药时曲线下面积是指由坐标横轴与药时曲线围成的面积。它代表一段时间内,血液中的药物的相对累积量,也是研究药物制剂的一个重要指标。4)生物利用度(F)

生物利用度是指血管外给药时,药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示,即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。F=A/D×100%

式中,A为吸收进入体循环的药量;D为服药剂量。

绝对生物利用度是指血管外给药的AUC与静注定量药物后AUC之比。相对生物利用度是指受试药品AUC与标准药AUC之比。当药物的剂型不同,其吸收率不同,故相对生物利用度可以某一制剂为标准,用于评价药制剂的质量。见图2.8。图2.8 三种制剂的药时曲线比较5)表观分布容积(Vd)

药物在体内达到平衡后,按血药浓度(C)推测体内药物总量(A)在理论上应占有的液体容积,即Vd =A(mg)/C(mg/L)。意义在于估计药物在体内分布的情况,Vd大,分布广,血药浓度低;反之,血药浓度高。1/26)半衰期(half life, t)1/21/2

半衰期指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t表示。t是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。半衰期具有重要的1/2临床指导意义,包括确定给药的间隔时间;预测按t的间隔连续给1/2药,血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t;预测病人治愈停药后1/2血中药物基本消除的时间为5个t。

7)清除率(clearance, CL)

CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除,其单位为mL/min。CL仅表示药物从血中清除的速率,并不是被清除药物的具体量。CL=Vd·K

式中,K为消除速率常数。8)稳态血药浓度(steady state plasmaconcentration, Css)

大多数药物均需多次给药,属一级动力学消除的药物,如每隔一1/21/2个t等量给药一次,则经过4~5个t后血药浓度可达到稳态血药浓度。小思考1.常见的给药方式有哪些?哪种给药方式吸收最快?2.药物的体内过程包括什么?3.什么是血药浓度-时间曲线?什么是半衰期?半衰期的临床指导意义是什么?2.4 影响药物作用的因素【学习目标】

熟悉机体方面影响药效的因素。

熟悉药物方面影响药效的因素。导言药物在机体内产生的药理作用和效应受药物和机体的多种因素的影响,这些因素会引起不同个体作用的差异。因人而异的药物反应称为个体差异。其表现为同样剂量的某一药物对不同病人不一定都能达到相等的血药浓度,相等的血药浓度不一定都能达到等同的药效。2.4.1 药物方面的因素1)药物剂型与用药方法(1)药物剂型

同一种药物的不同剂型会有明显不同的药代学特征。例如,水溶液注射剂吸收比油溶液和混悬剂快,维持时间短;散剂的口服吸收快于片剂和胶囊剂;缓释制剂使药效明显延长;靶向制剂可定向分布于病灶部位。(2)用药方法

①给药途径:给药途径能直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄,影响药物的作用强度和速度。有些药因给药途径不同而表现出完全不同的药理作用,如硫酸镁口服有泻下作用,而注射则有抗惊厥作用。一般来说,药效出现时间从快到慢依次为:静脉注射、吸入、舌下、肌内注射、皮下注射、口服、直肠、皮肤给药。

②给药时间和次数:

a.给药时间:一般情况下,饭前服药吸收较好,发挥作用较快;饭后服吸收较差,发挥作用也较慢。但有刺激性的药物在饭后可减少对胃肠道的刺激。给药的时间有时可影响药物疗效,需视具体药物而定,例如,催眠药应在睡前服用;助消化药需在饭时或饭前片刻服用;驱肠虫药宜空腹服用,以便迅速入肠,并保持较高浓度。

b.用药次数:用药次数应根据病情的需要及药物的半衰期而定,如肝、肾功能不全的患者其用药剂量应减少,用药次数也相应减少;半衰期短的药物给药次数应增多。有些药物反复连续使用,会产生耐受性和耐药性(药物耐受性是指机体对某种药物的敏感性特别低,要加大剂量才出现预期的作用)。产生耐受性的原因有先天与后天两种,先天性耐受性多受遗传因素影响,在初次用药时即出现;后天耐受性则因反复使用某种药使机体的反应性减弱而获得。药物耐药性是细菌、病毒和寄生虫等接触药物后,产生了结构、生理、生化的变化,形成抗药性变异菌株,它们对药物的敏感性下降甚至消失。2)剂量

在一定范围内,剂量越大,药物在体内的浓度就越高,作用也越强。见图2.9。随着剂量加大,血药浓度继续升高,则会引起毒性反应,出现中毒甚至死亡。几乎所有的药物均有从量变到质变的基本规律,因此,临床用药一定注意药物剂量与作用的关系,严格掌握用药的剂量,以期出现较好的疗效。

①治疗量:药物的常用量,即临床常用的有效剂量范围,一般介于最小有效量和极量之间,即既可获得良好的疗效而又较安全的量。

②最小有效量:应用药物能引起药理效应的最小剂量。

③极量:治疗量的最大量,即安全用药的极限,超过极量就有可能发生中毒。规定了极量的药物主要是那些作用强烈、毒性较大的药物,一般不得超过极量使用。

④中毒量:超过极量,产生中毒症状的剂量。

⑤致死量:超过中毒量,导致死亡的剂量。50

⑥治疗指数:引起半数动物死亡的剂量(LD)与产生50%有效50反映量(ED)之比值。治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药5050物安全,以LD/ED表示,常用来表示药物的安全范围。安全范围表明药物的安全性大小,一般以药物产生疗效的最小有效量至最小中毒量这一段距离表示,这段距离越宽、药物的安全范围就大,反之就小。不过,以药物的治疗指数表示药物的安全性更准确些。图2.9 药物剂量与作用强度的关系2.4.2 病人的生理因素1)年龄与体重

一般所说的药物剂量是适用于18~60岁成年人的药物平均剂量,儿童及老年人由于生理特点不同,对药物反应与成年人有所不同,这不仅与体重有关,也与机体的发育状况有关。

小儿的肝肾功能、中枢神经系统等尚未发育完全,应用某些在肝脏内代谢的药物易引起中毒。老年人的生理功能和代偿适应能力在逐渐衰退,对药物的代谢和排泄功能降低,因此对药物的耐受性也较差,故用药剂量也应比成年人少,通常为成年人剂量的3/4。另外,老年人对升压药、麻醉药等特别敏感,使用时应严格掌握剂量。2)性别

药物对不同的性别作用无明显差异,但妇女的特殊生理阶段,如月经、妊娠、分娩、哺乳等特殊过程,用药时应适当注意,以免引起胎儿或乳儿中毒的可能。故在此期间,切不可滥用药物。3)精神状态

一般情况下,乐观的情绪对疾病的痊愈可产生有利的影响,忧郁、悲观的情绪可影响药物的疗效。使用“安慰剂”后,能够使很多疾病(如高血压、心绞痛、神经官能症等)的症状得到很大程度的改善。4)个体差异

少数的病人对药物作用的反应有所不同,甚至有质的改变。有的病人对某种药物特别敏感,别人的最小有效量对于该病人来说可能是中毒剂量,这种现象称为“高敏性”;有的病人使用某种药物需要用比别人更大的剂量才能产生应有的疗效,这种现象称为“耐受性”。另有少数人由于体质特异,对某些具有抗原性的药物产生变态反应,

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