作者：刘志国、刘烈炬 著
出版社：化学工业出版社
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多不饱和脂肪酸：对大脑功能的影响与机制试读：
前言
脂肪是生物体内重要的储存能源，在为机体提供能量的同时，也参与各种代谢活动。脂肪中的脂肪酸种类多，结构差异明显，功能也显著不同。大量研究显示：脂肪及能量摄入过多易导致机体代谢紊乱，产生肥胖、心脑血管疾病等多种问题。究其原因，除了脂肪及能量摄入过量之外，另一个重要因素是与其中的脂肪酸种类有密切关系，受到营养与代谢研究的关注。
脂肪酸的营养研究近年取得了许多重要成果，形成了多方面的共识，包括：过量摄取饱和脂肪酸和反式脂肪酸，危害人体健康，导致多种疾病；富含单不饱和脂肪酸的地中海饮食模式对机体健康有保护作用；短链脂肪酸与肠道微生物菌群平衡以及与肥胖、糖尿病和心脏代谢性疾病之间关系密切；中链脂肪酸具有特殊的营养价值而应用于脂肪乳剂；多不饱和脂肪酸和共轭脂肪酸具有有益作用和特殊营养价值等。近十多年，ω-3 类多不饱和脂肪酸的研究极其活跃，不断揭示其新的健康作用与机制。研究领域不断延伸，从脂类代谢到中枢神经系统功能，从生长发育到退化衰老，从健康维护到疾病预防干预的全过程。其健康作用涉及全身不同组织器官与细胞结构，从储存脂肪的脂肪组织到结构功能复杂的神经组织；从吸收脂质的肠道细胞、脂代谢核心的肝细胞、储脂功能的脂肪细胞，到控制大脑功能的神经细胞与神经胶质细胞等。作用机制研究也不断深入、更新，涉及氧化应激、炎性应激、内质网应激等细胞调节通路，以及细胞内生物分子的信号转导、神经细胞突出传递、细胞内亚细胞结构与功能等的调控机制等方方面面。
ω-3类多不饱和脂肪酸的研究尽管已经取得了很大进展，但仍有大量问题有待研究。例如：ω-3类多不饱和脂肪酸对正常细胞和癌变细胞的作用差异；不同条件下的抗凋亡和促凋亡调控机制；肠-肝轴的相互调节关系；对神经、激素信号及生殖功能的调节作用机制；对生物昼夜节律的调节作用机制等。本书从脂肪酸结构入手，结合笔者多年来对ω-3类多不饱和脂肪酸的研究工作，着重从影响大脑功能的角度，论述该领域近年取得的重要进展和研究思路，为该领域研究工作者进一步深入研究提供借鉴和参考。
笔者深知自身知识的局限和能力的不足，书稿虽历经数年打磨，仍惴惴不安。在此恳请广大读者多提宝贵意见、建议。同时也感谢笔者团队成员王丽梅、王华林、张宏宇、赵秀举、李娜、曹雪红以及多位研究生的大力协助。刘志国 刘烈炬2018年4月于武汉专题一 脂肪酸的组成及其与人体健康的关系
食物中的油脂是人体正常生理活动所需的脂类营养素和能量的主要来源，与人体的健康息息相关。油脂中的脂肪酸（fatty acid，FA）种类繁多，结构差异明显，是影响油脂功能的主要因素。各种脂肪酸不仅为机体活动提供能量，作为结构材料参与组织细胞的构成，而且还可转化为信号分子，调节细胞的功能活动。然而，脂类物质摄入过多则会导致体内脂质的聚积和各种代谢紊乱，产生肥胖及各种健康问[1，2]题，日益受到人们的重视。国内常见四大慢性疾病（心脑血管疾病、糖尿病、癌症以及慢性呼吸道疾病）的发病机制均与饮食中的[3～5]脂肪酸代谢有关。
脂肪酸的研究近年取得了许多重要成果，已经形成多方面的共识，包括：过量摄取饱和脂肪酸和反式脂肪酸对人体健康有害，可导致多种疾病；富含单不饱和脂肪酸的地中海饮食模式对机体有保护作用；短链脂肪酸与肠道微生物菌群以及与肥胖、糖尿病和心脏代谢性疾病之间的关系密切；中链脂肪酸具有特殊的营养价值，并可应用于脂肪乳剂；多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）和共轭脂肪酸（conjugated fatty acids）具有有益作用和营养价值等。尤其是ω-3类PUFA的研究揭示了其广泛的健康作用，直接影响到人[6，体从脂类代谢到中枢神经系统功能、从生长发育到衰老的全过程7]。本书就PUFA近年的研究成果进行深入系统的归纳与分析，重点关注ω-3 PUFA增强大脑学习记忆功能的作用与机制，为从事相关研究的科研人员拓展思路并提供借鉴与参考。一、脂肪酸的命名
脂肪酸是一种含有RCOOH化学结构的有机酸，分子中包含一个甲基端、不同长短和不同饱和度的烃链（R）及一个羧基端。分子式为CH（CH）COOH。脂肪酸有多种命名方法，包括系统命名法和32n习惯命名法。脂肪酸的系统名由国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）颁布（即脂肪酸的学名）。脂肪酸的命名遵循有机酸的命名原则，以分子中最长的碳链为主链，依其碳原子数称为某烷酸，并从羧基端的碳原子开始编号；若碳链中含有双键，从羧基端开始编号，称为某烯酸，并将双键的位置写在前面。此外，大多数脂肪酸还有一个习惯名。附表1列出了各种脂肪酸的系统名、习惯名、简写法、英文缩写和中文名。
脂肪酸通常还采用一种简写法来表示，其表达式为CN：p ω-x。其中CN代表脂肪酸中碳原子总数，p代表不饱和脂肪酸双键的数量，ω-x代表从甲基端开始计数第一个双键的位置。表达式中的ω有时为n替代，两者通用。例如，亚油酸的化学表达式为18：2ω-6（或18：2ω-6），表明该脂肪酸具有18个碳原子，2个不饱和双键，第1个不饱和双键开始于脂肪酸甲基端开始的第6个碳原子。另一种简写法的表达式为CN：pΔx，Δx代表从羧基端开始的第1个双键的位置。例如α-亚麻酸（18：3Δ9），表明该脂肪酸具有18个碳原子，3个不饱和双键，第1个双键的位置为从羧基端开始的第9位碳原子（图1-1）。图1-1 脂肪酸的化学结构二、脂肪酸的重要理化特征
脂肪酸的熔点随脂肪酸烃链长度的增加而增加，而随脂肪酸中双键数量的增加而减少。由于动物脂肪中含饱和脂肪酸较多，故常温下呈固态；植物油中不饱和脂肪酸较多，故常温下呈液态。三酰甘油中含有3个≥12碳原子的饱和脂肪酸时，在体温条件下以固体形式存在；若其脂肪酸的碳链长度与饱和度之比为18∶2，在0℃时仍可以液态形式存在。构成细胞膜成分的脂肪酸，其不饱和度要高于储存脂中的脂肪酸，从而保证了细胞膜在各种不同环境温度下仍以液态形式存在，这对维持细胞膜的流动性、可塑性和正常的生理功能具有重要的生理意义。
在正常的生理条件下，不饱和脂肪酸中不饱和双键通常为顺式结构（cis-configuration），碳链产生30°的弯曲（deflection），从而增加了cis-不饱和双链所占据的空间，减弱了范德华效应（van der Waals interactions），导致其熔点下降。此外，脂肪酸的不饱和程度（cis-结构的双键数目）还可影响细胞膜的微黏度（microviscosity）、细胞膜的厚度 （thickness）以及脂筏的形成，从而进一步影响细胞膜中蛋白质的功能，例如酶、受体、膜转运蛋白、离子通道等。
通常，脂肪酸的水溶性随碳链的延长而降低。在低浓度时，脂肪酸以单体（monomers）的形式存在。然而，在高浓度时则可形成脂肪酸微粒（micelles）。脂肪酸从单体转换成微粒的浓度，称为临界微粒浓度（critical micellar concentration）。在微粒中，脂肪酸亲水性的羧基端朝向外侧，而疏水性的脂肪酸的尾朝向内侧。在磷脂中的脂肪酸微粒可进一步酯化形成脂质体（liposomes）。这种酯化技术已广泛应用于包括医学和化妆品等多个领域。脂肪酸的单体、微粒和脂质体的形成过程见图1-2。图1-2 脂肪酸的单体、微粒和脂质体
在生物体内，磷脂（以磷脂酰胆碱分子为例）中的胆碱、磷酸和甘油构成了磷脂分子极性亲水性的头，而脂肪酸尾构成非极性疏水性的尾。磷脂的这种双重极性的特性构成了细胞膜脂质双层结构的基本构架。由于脂肪酸特别是长链脂肪酸的水溶性低，不能通过血液直接运输。它们在血液中形成不同种类的脂蛋白。少量的游离脂肪酸可结合白蛋白进行运输。因此，血液中的脂蛋白的种类和含量是反映机体脂质代谢的重要指标。三、人体内脂肪酸的生物合成
脂肪酸合成的主要场所是肝脏。棕榈酸（16：0）及小于16碳的单链脂肪酸在胞浆中合成。脂肪酸的合成依赖脂肪酸合成酶复合体的催化，该酶体系存在于肝脏、肾、脑、肺及脂肪等多种组织的细胞中，但在肝组织的活性最高，其活性是脂肪组织的8～9倍。虽然脂肪组织能以葡萄糖代谢的中间产物为原料合成脂肪酸，但脂肪组织中脂肪酸的主要来源仍是小肠吸收的外源性脂肪酸和肝合成的内源性脂肪酸。脂肪酸合成的基本原料是乙酰CoA，在胞浆中脂肪酸合成酶复合体的催化下，由NADPH供氢，乙酰CoA首先羧化为丙二酸单酰CoA，再通过缩合、还原、脱水、再还原的循环过程，合成16碳的棕榈酸。乙酰CoA转化成丙二酸单酰CoA是棕榈酸合成的第一步，反应由乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoA-carboxylase，ACC）催化，该酶是脂肪酸合成的关键酶。16碳以上脂肪酸的合成，在肝内质网和线粒体中进行，通过对棕榈酸加工和延长而成。脂肪酸在线粒体中通过β-氧化（β-oxidation）进行降解，并伴随着能量的释放，为机体提供能量。
虽然基因是决定脂肪酸代谢的主要因素，但饮食习惯也发挥着重要的作用。哺乳动物（包括人类），能够合成直链的饱和脂肪酸。这些脂肪酸通常是偶数碳原子。如图1-3所示，单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）可通过羧基端Δ9的位置引入双键，催化该反应的酶是Δ9-去饱和酶。在一般情况下，硬脂酸（18：0）通过去饱和作用可产生油酸（18：1 ω-9）；棕榈酸（16：0）产生棕榈油酸（16：1 ω-7）。二十至二十四碳ω-9系列的单不饱和脂肪酸是油酸的延伸产物。ω-11系列的单不饱和脂肪酸是花生酸（20：0）去饱和以及延长的产物。在Δ6和Δ5去饱和酶（desaturase）的作用下，油酸（18：1 ω-9）可进一步去饱和以及延长产生米德酸[mead acid（20：3 ω-9）]。但在人体内，米德酸的合成必须依赖于食物中的必需脂肪酸。图1-3 内源性脂肪酸的延长和去饱和Δ5、Δ6、Δ9分别代表Δ5、Δ6、Δ9去饱和酶
必需脂肪酸包括ω-6 PUFA的LA 和ω-3 PUFA的ALA。由于体内缺乏Δ12和Δ15去饱和酶，这些脂肪酸不能被机体合成，称作必需脂肪酸。上述酶类存在于植物和海藻中。必需脂肪酸，完全依赖于食物的摄取。这些脂肪酸的进一步延长以及去饱和可转化为长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFA），包括EPA、DHA和AA等。但转换往往不能满足机体的需要，在很大程度上依赖于食物的摄取。因此，这些长LC-PUFA被称为条件必需脂肪酸，其前体来源于必需脂肪酸，机体自身不能合成。ω-6系列的多不饱和脂肪酸的底物是亚油酸（LA），合成花生四烯酸（AA）；ω-3系列的多不饱和脂肪酸的底物是α-亚麻酸（ALA），合成EPA和DHA。Δ5和Δ6去饱和酶是多不饱和脂肪酸合成的关键酶。图1-4显示了LC-PUFA的合成途径。在此有三点应特别引起注意。①对LC-PUFA，由于机体的合成能力不足，在一些情况下，可能会造成机体的缺乏，特别是胎儿和婴幼儿的生长发育期和老年人的衰老期。②在LC-PUFA合成过程中，去饱和酶和延长酶是合成的关键酶。其ω-3和ω-6系列的脂肪酸使用同一的去饱和酶和延长酶，两者形成竞争关系。过多的ω-6系列脂肪酸可竞争性地抑制ω-3系列PUFA的合成。③不同种类的脂肪酸在代谢过程中不能相互转换，并且与酶的亲和力不同，其亲和力之比ω-3∶ω-6∶ω-9大约为10∶3∶1。图1-4 多不饱和脂肪酸的合成四、脂肪酸的类别与生理功能
根据脂肪酸的化学结构和生物效应可将脂肪酸分为不同的类型。首先根据脂肪酸的饱和程度将脂肪酸分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，如图1-5所示。根据脂肪酸碳链的长短将脂肪酸分为短链、中链、长链和超长链脂肪酸。根据双键的位置可将不饱和脂肪酸分为ω-3、ω-6、ω-7、ω-9、ω-11等脂肪酸。根据双键的结构可分为顺式或反式以及共轭脂肪酸等。图1-5 脂肪酸的分类1．饱和脂肪酸
饱和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）不包含任何双键。根据它们的碳链长度可分为短链、中链、长链和超长链饱和脂肪酸。（1）短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA） 短链脂肪酸包括醋酸（2：0）、丙酸（3：0）和丁酸（4：0）。这些脂肪酸来源于食物中的纤维发酵，可在近端结肠中迅速吸收。部分乙酸和丙酸也可由门脉循环吸收，运送到肝脏，转化成脂肪酸（乙酸）和葡萄糖（丙酸）。短链脂肪酸可提供人体静息能量消耗（REE）的10%～20%。短链脂肪酸对肠道的消化吸收功能起着重要的作用，包括：①刺激水、钠、氯和碳酸氢盐的吸收；②增加结肠的黏膜的血流量；③刺激结肠细胞的增殖；④促进黏液的生产；⑤通过减小肠道内的酸度，抑制腐生菌的繁殖和腐化作用；⑥参与了结肠细胞代谢、增殖和修复[8]（细胞复制）的过程，对维护肠道的健康有着重要的意义。
最近的一系列研究发现，肠道微生物菌群与肥胖、糖尿病和心脏代谢性疾病之间有着密切的联系。在肠道微生物菌群的作用下，一些难以消化的膳食成分可通过发酵产生短链脂肪酸。这些短链脂肪酸不仅可直接影响肠道的功能，同时还可作为信号分子，进入血液循环，[9]影响机体的代谢或其他组织器官的功能。肠道不仅是营养物质消化吸收的器官，也是人体最大的免疫器官。消化道中短链脂肪酸不仅可影响肠道的炎性反应，例如溃疡性结肠炎和腹泻等；同时也可影响机[10，11]体其他器官的免疫功能和炎性反应，例如哮喘和甲状腺炎等。实验发现，一些G-蛋白偶联受体可被短链脂肪酸激活，例如GPR41（G-蛋白偶联受体41）/FFAR3（游离脂肪酸受体3）和[12，GPR43/FFAR2 等。这些受体对机体代谢的调节起着重要的作用13]。最新的研究表明，肠道中的短链脂肪酸可影响机体的多种生理功能，例如胰岛素抵抗、能量代谢的平衡、肽类激素的分泌、葡萄糖和蛋白质代谢、血液脂蛋白的调节等，而且与肥胖、糖尿病、代谢综[9，14，15]合征、心血管疾病、结肠癌等多种疾病的发病机制有关。（2）中链脂肪酸（medium chain fatty acids，MCFA） 中链脂肪酸包括己酸（6：0）、辛酸（8：0）和癸酸（10：0）。富含中链脂肪酸的油脂有椰子油（13.9%）、棕榈油（7.1%）和乳制品（4.0%～4.7%）等。人乳的含量为1.5%～2.9%。中链脂肪酸在代谢上的一些特点，最近特别受到关注：①其水溶性较好，不需要胆汁乳化，可直接被肠道吸收，通过门静脉进入肝脏，吸收后无须形成乳糜微粒，可在细胞内迅速氧化提供能量；②它们在线粒体内的转运不需要肉毒[16]碱或肉毒碱棕榈酰转移酶的存在，可迅速进入线粒体进行代谢；③摄入的中链脂肪酸在体内极少再合成三酰甘油和胆固醇，进行能量补充时，不提高血脂和血液胆固醇的水平；④作为G-蛋白偶联受体重要的配体。最近的研究表明，GPR40/FFAR1和GPR120/FFAR4可被中长链脂肪酸激活。这些受体参与了多种组织，包括肝脏、脂肪组织、肠道、免疫组织的代谢和功能的调节，目前已被视为治疗代谢紊[17，18]乱性疾病的重要靶标，如肥胖、糖尿病和代谢综合征等。实验发现，GPR40在胰腺β细胞中高度表达，在脂肪酸诱导胰岛素分泌中起着至关重要的作用。GPR120则主要表达在肠内内分泌细胞（enteroendocrine cell），在脂肪酸诱导胰高血糖素样肽-1（glucagon-[19]like peptide-1，GLP-1）的分泌中扮演着重要的角色。由于上述原因，中链脂肪酸常用于一些特殊食品，如运动员食品、减肥食品等。
中链三酰甘油是脂肪乳剂（fat emulsions）中的重要成分，作为[20]肠内和肠外的营养支持。这些乳剂可在限制热量的摄入时，抑制[21]基础能量代谢的下降，常用于肥胖个体限制性饮食疗法。同时，这些脂肪乳剂也广泛应用于临床，用于一些疾病的营养补充，如高脂蛋白血症，急、慢性肾功能不全以及一些疾病的辅助治疗，如糖尿病[22]和肝脏疾病等。（3）长链饱和脂肪酸（long chain saturated fatty acids，LCFA） 长链饱和脂肪酸包括月桂酸（12：0）、肉豆蔻酸（14：0）、棕榈酸（16：0）和硬脂酸（18：0）。长链脂肪酸主要来源于椰子油、棕榈仁油、可可油、乳木果油（shea butter）、雾冰草脂（illipe butter）。80%～90%的饱和脂肪酸来源于食物摄取。除植物性食用油外，长链脂肪酸的动物性来源包括动物的脂肪，如猪油和牛油等，以及人工产品，如巧克力和人造黄油。附表2列出了一些富含饱和脂肪酸的动、植物油脂，以及不同脂肪酸的比例。
一般认为，过量的饱和LCFA摄入有导致动脉粥样硬化和血栓形[23]成的风险，但也有一些不同的报道。研究表明，饱和LCFA可增加血浆中胆固醇的水平，特别是低密度脂蛋白中胆固醇的水平，从而增加冠心病（CHD）的发病率。不同的饱和LCFA增加LDL胆固醇的作用不同，其顺序为12：0>14：0>16：0；脂肪酸降低高密度脂蛋白（HDL）中胆固醇的作用也不同，顺序为14：0>12：0>16：0。
脂肪酸导致动脉粥样硬化和形成血栓的能力可以表达为动脉粥样硬化指数（AI）和形成血栓的指数（TI）：－1
AI＝（4×14：0＋16：0）×（ω-6 PUFA＋ω-3 PUFA＋MFA）
TI＝（14：0＋16：0＋18：0）×（0.5×MFA＋0.5×ω-6 PUFA＋－1
3×ω-3 PUFA＋ω-3 PUFA/ω-6 PUFA）（4）超长链（饱和）脂肪酸（very long chain saturated fatty acid，VLCFA） 超长链（饱和）脂肪酸包括花生酸（20：0）、山箭酸（22：0）、二十四烷酸（24：0）、二十六烷酸（26：0）、二十八烷酸（28：0）和三十烷酸（30：0）。在正常生理条件下，这些脂肪酸的浓度都很低，但在一些遗传性代谢病中，这些脂肪酸的含量可出现明显的改变。例如：齐薇格综合征（Zellweger syndrome）、肾上腺白质营养不良 （X-linked adrenoleucodystrophy）、雷夫森姆[8]病 （Refsum’s disease）、缅克斯症候群（Menkes’disease）等。2．不饱和脂肪酸
不饱和脂肪酸分单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，在结构上分为顺式和反式结构。（1）单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA） 单不饱和脂肪酸有顺式结构和反式结构两种。
① 顺式结构的单不饱和脂肪酸（cis monounsaturated fatty acids，cMUFA）。顺式结构的不饱和脂肪酸中的两个相同的原子或原子团排列在双键的同侧。导致脂肪酸双键结构中相邻的碳原子朝向不同的方向，分子结构产生弯曲。cMUFA主要有油酸（18：1 ω-9c）、异油酸（18：1 ω-7c）和棕榈油酸（16：1 ω-7c）等。其他一些内源性cMUFA，包括myristoleic（14：1 ω-5c）、gondoic acid（20：1 ω-9c）、芥子酸（22：1 ω-9c）和神经酸（24：1 ω-9c），其浓度都很低。有些cMUFA不能完全在体内合成，包括[8]gadoleic acid（20：1 ω-11c）和cetoleic acid（22：1 ω-11c）。橄榄油是油酸的主要食物来源。其他如菜籽油、红花油、花生油、榛子油、甜杏仁油和鳄梨油之中也含有高浓度的油酸。在棕榈油、米糠油、玉米油和芝麻油中也含有一定量的油酸。附表3中列举了一些富含单不饱和脂肪酸的食用油中各种脂肪酸的比例。[24]
一般认为，饮食中的单不饱和脂肪酸有助于身体的健康。橄榄油中高浓度的油酸是地中海饮食的重要构成，与地中海饮食的保护[4，24，25]作用密切相关。单不饱和脂肪酸中的油酸有助于机体代谢机能的改善，减少胰岛素抵抗，降低血脂和低密度脂蛋白胆固醇的浓[4，26]度，减少肥胖，对糖尿病和非酒精性脂肪肝起到保护作用。对心血管系统，油酸也具有保护作用，具有降压、减少血小板的聚集以[24，27]及抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的作用。同时，油酸有助于神[28]经系统功能的改善，减少忧郁症，缓解学习记忆能力的衰退。此[24，29][27]外，油酸还可作用于免疫系统，具有抗炎、抗癌和对细胞[30]膜的结构和功能的保护作用。油酸的营养价值目前已得到了广泛的关注，已大量使用转基因植物以提高油酸的含量。
值得注意的是，并不是所有的单不饱和脂肪酸都有利于健康。单不饱和脂肪酸中的芥子酸（22：1 ω-9c）具有很强的心脏毒性。在研究中发现，芥子酸可导致脂肪的沉积和心肌损伤，并可减少血液中血[31]小板的数量。芥子酸存在于一些常用的芥子油（mustard oil）和菜籽油（canola oil，rapeseed oil）中。减少芥子酸的产生和摄入是目[31，32]前大家所关心的课题。
② 反式结构的单不饱和脂肪酸（trans monounsaturated fatty acids，tMUFA）。反式脂肪酸（trans fatty acids，tFA）是所有含有反式不饱和双键脂肪酸的总称。顺式脂肪酸双键上两个碳原子上的氢原子在碳链的同侧，呈弯曲状的空间构象；与顺式结构不同，反式脂肪酸其双键上两个碳原子上的氢原子分别在碳链的两侧，呈线性的空间构象。由于其立体结构的差异，两者的物理特性也不相同。在常温下顺式脂肪酸多为液态，熔点较低；而反式脂肪酸多为固态或半固态，熔点较高。顺式和反式结构的脂肪酸的生物学效应也截然不同。反式脂肪酸的作用类似于长链饱和脂肪酸，但其危害性更大。例如，反式脂肪酸导致动脉粥样硬化的作用大于长链饱和脂肪酸，增加低密度脂[8，蛋白胆固醇和降低高密度脂蛋白胆固醇的作用两倍于饱和脂肪酸33]。
主要的反式脂肪酸，包括反式油酸（18：1 ω-9t）和反式棕榈酸（18：1 ω-7t）等。反式脂肪酸一般是外源性的，很少有内源性的合成。反式脂肪酸的产生有天然和人工两种情况。人乳和牛乳中都存在天然的反式脂肪酸，牛奶中反式脂肪酸约占脂肪酸总量的4%～9%，人乳中约占2%～6%。人工制造的反式脂肪酸主要产生于对植物油的[34]氢化改性过程，这种加工可防止油脂变质，改变食物的口味。在日常生活中含有反式脂肪酸的食品很多，诸如蛋糕、糕点、饼干、面包、抛饼、沙拉酱、炸薯条、炸薯片、爆米花、巧克力、冰淇淋、蛋黄派等。卫生部2007年12月颁布的《食品营养标签管理规范》规定，食品中反式脂肪酸含量≤0.3g/100g时，可标示为0，并不意味着不含反式脂肪酸。[35]
减少和控制反式脂肪酸的产生和摄入是目前重要的课题。大量的数据表明，控制反式脂肪酸的摄入有助于机体健康，特别是有益[36]于胎儿和婴幼儿的生长发育。通过影响血脂和炎性因子，反式脂[37]肪酸可增加患心血管疾病的风险。饮食中和血液中的反式脂肪酸与糖尿病密切相关，可影响胰岛素的分泌和细胞对胰岛素的敏感性[38]。反式脂肪酸长期慢性的摄入可影响神经系统的功能，导致多种[39]心理和生理性疾病，例如忧郁症和多动症等。此外，反式脂肪酸还与癌症、肝脏的疾病、肠道炎性反应的发病机制以及细胞的增殖有[40]密切的关系。（2）多不饱和脂肪酸 PUFA分子中含有两个或两个以上的双键。一般来说，脂肪酸的双键越多，就越容易导致脂质过氧化。内源性PUFA大多属于ω-9系列，当机体必需脂肪酸（essential fatty acids，EFA）缺乏时，合成数量增加。α-亚麻酸和亚油酸被称为必需脂肪酸，不能在体内合成，是所有ω-3和ω-6 系列PUFA的母体。必需脂肪酸的缺乏可以引起生长迟缓、生殖障碍、皮肤损伤以及肝、肾、心血管、神经和视觉方面的多种疾病。必需脂肪酸与机体的代谢功能、炎症和[41]肿瘤有着密切的关系。
① ω-3系列的PUFA。α-亚麻酸（α-linolenic acid，ALA）是ω-3系列PUFA的母体。其主要代谢产物有EPA（timnodonic acid，20：5 ω-3）、DHA（clupadonic acid，22：6 ω-3）以及DPA（docosapentaenoic acid，22：5 ω-3）。这些脂肪酸被称为长链ω-3 PUFA（LC ω-3 PUFA）。ALA的食物来源主要是一些植物种子和叶子（如大豆、亚麻籽、黑醋栗子和植草科植物的叶子等），以及植物油（附表4）。ALA的代谢产物EPA和DHA，可以通过油性鱼类（oily fish）获得，这些鱼类含有大量的EPA以及DHA，例如沙丁鱼、鲭鱼、鲑鱼、大马哈鱼、金枪鱼和鲱鱼等。ω-3 PUFA也可来源于一些非油性鱼类（如鳕鱼）的肝脏和一些非油性鱼类的白色鱼肉，但其含量很低。ALA转化为20～22碳的代谢物，海洋动物远比人类有效。因此，人体内获得的EPA和DHA主要是外源性的。
大量的研究表明，ω-3 PUFA作为机体的营养和结构成分，具有广泛的生理功能：
a．作为机体能量的来源，ω-3 PUFA参与了机体能量代谢的过[42]程，并对机体的代谢起到重要的调节作用。
b．作为机体细胞膜的重要成分，可直接影响细胞膜的结构和功能，影响细胞膜的流动性、脂筏的形成以及细胞膜内镶嵌蛋白的功能，[43]例如酶和受体等。
c．作为神经组织和视网膜重要的营养物质，可直接影响大脑学[44]习记忆等功能和视力。
d．作为脂质介质的母体，ω-3 PUFA参与了机体第二信号系统肌醇磷脂信号系统和类花生酸系统（例如前列腺素、凝血烷和白三[45]烯）的调节。
e．作为基因转录重要的配体，ω-3 PUFA参与了PPARα-β/δ、[46][47][48]PPARγ1和PPARγ2、LXRα和LXRβ、HNF4α、SREBP-1和[49][50]SREBP-2以及ChREBP/MLX的调制作用。
f．通过与受体的相互作用，对受体的功能进行调节，包括G-蛋[19，51][52]白偶联受体、大麻素受体（cannabinoid receptor）和辣椒素[53]受体（vaniloid receptors）等。[54]
饮食中ω-3 PUFA的缺乏可导致机体的氧化应激反应、炎性反[55][56][57][58]应、细胞凋亡、内质网应激、脂质和能量代谢紊乱、胰[59]岛素抵抗 等多种病理生理因素。这些因素与机体的健康和多种疾病密切相关，如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、代谢综合征、慢性[60～62]炎症及癌症等。
② ω-6系列的PUFA。亚油酸（linoleic acid，LA，18：2 ω-6）是ω-6系列PUFA的母体。其代谢产物包括γ-亚麻酸（γ-linolenic acid，GLA，18：3 ω-6）、DHGLA （dihomo-γ-linolenic acid，20：3 ω-6）和花生四烯酸（arachidonic acid，AA，20：4 ω-6）。此外，还包括少量肾上腺酸（adrenic acid，22：4 ω-6）和DPA-6 （docosapentaenoic acid，22：5 ω-6）。大豆油、葵花籽油、红花油、月见草油、葡萄籽油、罂粟籽油、琉璃苣籽油、黑加仑籽油中含有高浓度的ω-6 PUFA。其他如小麦胚芽油、玉米油、核桃油、棉籽油和芝麻油中也含有一定量的ω-6 PUFA。附表4列出了一些富含PUFA的食用油中不同脂肪酸的比例。
与ω-3 PUFA相似，ω-6 PUFA也具有广泛的生理功能，但两者的[3，62]功能明显不同。例如：
a．对机体炎性反应的影响。ω-3系列PUFA中的EPA、ω-6 PUFA中的AA和DGLA可在脂肪氧合酶（LOX）和环氧合酶（COX）的作用下产生不同种类的类花生酸，来源于ω-3 PUFA的类花生酸及其衍生物多具有抗炎的作用，ω-6 PUFA的类花生酸具有促炎的效应，例如[7]前列腺素、血栓素和白三烯等。
b．对心血管系统的保护作用。通常认为ω-6 PUFA可能降低冠心病的风险。然而过度摄入ω-6 PUFA也可能导致对健康的负面影响[63，64]。饮食中ω-6 PUFA可显著降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的[65]水平，但又具有促炎和促凝血的作用。实验显示，ω-3/ω-6 PUFA的混合干预可减少心肌梗死的风险和22%的冠心病死亡率；而ω-6 [3，66]PUFA单独干预可导致这种风险增加13%。考虑到心脏病的多种风险因素，美国心脏学会认为，在美国需要增加ω-3 PUFA的摄入量，[67]应保持（甚至可能增加）ω-6 PUFA的摄入量。
c．对代谢的影响。高ω-6 PUFA的摄入，通过对极低密度脂蛋白（VLDL）脂类分解和吸收的调制作用，可降低VLDL胆固醇和三酰甘油的含量；减少肝脏脂肪和血浆三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白[68]胆固醇的含量。但最近的研究提示ω-6 PUFA可能具有促进脂肪生成的作用。在啮齿动物饲料中增加ω-6 PUFA的含量，可增加机体脂[69]肪的总量。在围产期，高ω-6 PUFA的饮食可导致脂肪的逐渐累积。
d．抗肿瘤效应。ω-6 PUFA的抗肿瘤效应没有ω-3 PUFA明显。一方面，ω-6 系列PUFA AA的两个上游底物γ-亚油酸和DGLA显示出抗癌作用，包括诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。另一方面，AA的下[70]游产物（如前列腺素）又对机体产生不利的影响。研究发现，ω-3 PUFA的抗肿瘤效应是剂量依赖性的，但受到ω-6 PUFA总量的负[7]面影响。
e．ω-6/ω-3的比例。由于在LC-PUFA的合成过程中，ω-3和ω-6 系列的PUFA使用同一的去饱和酶和延长酶，两者形成竞争的关系，所以它们的作用不仅取决于自身的含量，还取决于两者之间的比例，[71]但ω-6/ω-3的比例学说目前也开始受到质疑。
③ 共轭脂肪酸。与大多数PUFA不同，共轭脂肪酸不具有戊二烯双键结构，而具有共轭双键的特征。最常见的共轭脂肪酸包括共轭亚油酸（conjugated linoleic acid，CLA）和共轭亚麻酸（conjugated linolenic acid，CLNA）。根据不饱和脂肪酸双键的位置、数量以及双键的结构（顺式或反式），每一种共轭脂肪酸都具有多种同分异构体，例如CLA具有28个同分异构体。共轭脂肪酸主要出现在红肉和乳制品[72]中，特别是反刍动物。草场放牧牛肉和牛奶中CLA的含量数倍于其他牛肉和牛奶的含量。在肉类和奶制品中最常见的是瘤胃酸（rumenic acid，18：2 Δ9c，11t）以及其同分异构体（18：2 Δ10t，[8]12c），两者均具有重要的生理功能。
共轭脂肪酸和反式脂肪酸的来源相似，但它们的功能却截然不[46，73]同，是目前营养生物学研究的重要方向。最新的研究结果表明，共轭脂肪酸对机体具有多重保护作用。a.共轭FA在体外和体内都具有[74]抗氧化特性。b.抗炎功能。实验发现，饮食中的PUFA（包括CLA）可以通过多种机制作用于机体的炎性反应，例如对AMPK和 PPARγ的激活以及对toll-like receptors （TLRs）和NF-κB pathway的抑制等[75]。共轭脂肪酸是PPARγ的重要配体，CLA 和CLNA可以通过对[76]PPARγ的表达和活性调节，发挥多种生理功能。c.共轭脂肪酸具[74，有抗肿瘤的功能，例如乳腺癌、结肠癌以及胰腺和肝脏的肿瘤等76][72，。d.改善机体的代谢功能。研究表明，CLA具有控制肥胖的功能74][72]；并可降低血糖，改善胰岛素抵抗，缓解糖尿病的症状。e.对[77，78]心血管系统的保护作用。
CLA的总体效应最初被认为是其两个主要的同分异构体（c-9，t-11和t-10，c-12）之间的相互作用的结果。最近的研究结果表明，CLA不同的同分异构体的功能有所不同，例如t-10，c-12-CLA具有抗癌、抗肥胖、抗糖尿病的作用；而c-9，t-11-CLA主要是抗炎作用。参考文献[1] Austin G L, Ogden L G, Hill J O. Trends in carbohydrate, fat, and protein intakes and association with energy intake in normal-weight, overweight, and obese individuals: 1971-2006. Am J Clin Nutr, 2011, 93（4）: 836-843.[2] Bilton R. Averting comfortable lifestyle crises. Sci Prog, 2013, 96（Pt 4）: 319-368.[3] Poudyal H, Brown L. Should the pharmacological actions of dietary fatty acids in cardiometabolic disorders be classified based on biological or chemical function? Prog Lipid Res, 2015, 59: 172-200.[4] Lamarche B, Couture P. Dietary fatty acids, dietary patterns, and lipoprotein metabolism. Curr Opin Lipidol, 2015, 26（1）: 42-47.[5] Yanai H, et al. Effects of intake of fish or fish oils on the development of diabetes. J Clin Med Res, 2015, 7（1）: 8-12.[6] Wood L G. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2015, 18（2）: 128-132.[7] Witte T R, Hardman W E. The effects of omega-3 polyunsaturated Fatty Acid consumption on mammary carcinogenesis. Lipids, 2015, 50（5）: 437-446.[8] Tvrzicka E, et al. Fatty acids as biocompounds: their role in human metabolism, health and diseasea review. Part 1: classification, dietary sources and biological functions. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2011, 155（2）: 117-130.[9] Hur K Y, Lee M S. Gut Microbiota and Metabolic Disorders. Diabetes Metab J, 2015, 39（3）: 198-203.[10] Aldunate M, et al. Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis. Front Physiol, 2015, 6: 164.[11] MacFabe D F. Enteric short-chain fatty acids: microbial messengers of metabolism, mitochondria, and mind: implications in autism spectrum disorders. Microb Ecol Health Dis, 2015, 26: 28177.[12] Sekiguchi H, et al. A novel antidiabetic therapy: free fatty acid receptors as potential drug target. Curr Diabetes Rev, 2015, 11（2）: 107-115.[13] Mohammad S. Role of Free Fatty Acid Receptor 2 （FFAR2） in the Regulation of Metabolic Homeostasis. Curr Drug Targets, 2015, 16（7）: 771-775.[14] Kasubuchi M, et al. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients, 2015, 7（4）: 2839-2849.[15] Janssen A W, Kersten S. The role of the gut microbiota in metabolic health. Faseb J, 2015, 29（8）: 3111-3123.[16] Ribas G S, Vargas C R, Wajner M. L-carnitine supplementation as a potential antioxidant therapy for inherited neurometabolic disorders. Gene, 2014, 533（2）: 469-476.[17] Ichimura A, Hara T, Hirasawa A. Regulation of Energy Homeostasis via GPR120. Front Endocrinol （Lausanne）, 2014, 5: 111.[18] Huang H, Dai M H, Tao Y X. Physiology and therapeutics of the free fatty acid receptor GPR40. Prog Mol Biol Transl Sci, 2014, 121: 67-94.[19] Yonezawa T, et al. Free fatty acids-sensing G protein-coupled receptors in drug targeting and therapeutics. Curr Med Chem, 2013, 20（31）: 3855-3871.[20] Zhu M, Li X. Meta-analysis of structured triglyceride versus other lipid emulsions for parenteral nutrition. Nutrition, 2013, 29（6）: 833-840.[21] Lee Y Y, Tang T K, Lai O M. Health benefits, enzymatic production, and application of medium and long-chain triacylglycerol （MLCT） in food industries: a review. J Food Sci, 2012, 77（8）: R137-R144.[22] Zugasti Murillo A, Petrina Jauregui E, Elizondo Armendariz J. Parenteral nutrition-associated liver disease and lipid emulsions. Endocrinol Nutr, 2015, 62（6）: 285-289.[23] Fattore E, et al. Palm oil and blood lipid-related markers of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials. Am J Clin Nutr, 2014, 99（6）: 1331-1350.[24] Sales-Campos H, et al. An overview of the modulatory effects of oleic acid in health and disease. Mini Rev Med Chem, 2013, 13（2）: 201-210.[25] Calton E K, et al. Certain dietary patterns are beneficial for the metabolic syndrome: reviewing the evidence. Nutr Res, 2014, 34（7）: 559-568.[26] Krishnan S, Cooper J A. Effect of dietary fatty acid composition on substrate utilization and body weight maintenance in humans. Eur J Nutr, 2014, 53（3）: 691-710.[27] Khodarahmi M, Azadbakht L. The association between different kinds of fat intake and breast cancer risk in women. Int J Prev Med, 2014, 5（1）: 6-15.[28] Lang U E, Borgwardt S. Molecular mechanisms of depression: perspectives on new treatment strategies. Cell Physiol Biochem, 2013, 31（6）: 761-777.[29] Siriwardhana N, et al. Modulation of adipose tissue inflammation by bioactive food compounds. J Nutr Biochem, 2013, 24（4）: 613-623.[30] Lopez S, et al. Membrane composition and dynamics: a target of bioactive virgin olive oil constituents. Biochim Biophys Acta, 2014, 1838（6）: 1638-1656.[31] Wendlinger C, Hammann S, Vetter W. Various concentrations of erucic acid in mustard oil and mustard. Food Chem, 2014, 153: 393-397.[32] Shu Y, et al. Interaction of erucic acid with bovine serum albumin using a multi-spectroscopic method and molecular docking technique. Food Chem, 2015, 173: 31-37.[33] Vucic V, et al. Trans fatty acid content in Serbian margarines: Urgent need for legislative changes and consumer information. Food Chem, 2015, 185: 437-440.[34] Trattner S, et al. Fatty acid composition of Swedish bakery products, with emphasis on trans-fatty acids. Food Chem, 2015, 175: 423-430.[35] Hendry V L, et al. Impact of regulatory interventions to reduce intake of artificial trans-fatty acids: a systematic review. Am J Public Health, 2015, 105（3）: e32-e42.[36] Mennitti L V, et al. Type of fatty acids in maternal diets during pregnancy and/or lactation and metabolic consequences of the offspring. J Nutr Biochem, 2015, 26（2）: 99-111.[37] Ganguly R, Pierce G N. The toxicity of dietary trans fats. Food Chem Toxicol, 2015, 78: 170-176.[38] Takkunen M J, et al. Longitudinal associations of serum fatty acid composition with type 2 diabetes risk and markers of insulin secretion and sensitivity in the Finnish Diabetes Prevention Study. Eur J Nutr，， 2016, 55（3）: 967-979.[39] Pase C S, et al. Chronic consumption of trans fat can facilitate the development of hyperactive behavior in rats. Physiol Behav, 2015, 139: 344-350.[40] Werlein A, et al. Interference of phosphatidylcholines with in-vitro cell proliferation-no flock without black sheep. Biochim Biophys Acta, 2015, 1848（7）: 1599-1608.[41] Kajla P, Sharma A, Sood D R. Flaxseed-a potential functional food source. J Food Sci Technol, 2015, 52（4）: 1857-1871.[42] Poniedzialek-Czajkowska E, et al. Polyunsaturated fatty acids in pregnancy and metabolic syndrome: a review. Curr Pharm Biotechnol, 2014, 15（1）: 84-99.[43] Muller C P, et al. Brain membrane lipids in major depression and anxiety disorders. Biochim Biophys Acta, 2015, 1851（8）: 1052-1065.[44] Yurko-Mauro K, Alexander D D, Van Elswyk M E. Docosahexaenoic acid and adult memory: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2015, 10（3）: e0120391.[45] Astarita G, et al. Targeted lipidomic strategies for oxygenated metabolites of polyunsaturated fatty acids. Biochim Biophys Acta, 2015, 1851（4）: 456-468.[46] Yuan G, Chen X, Li D. Modulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma （PPAR gamma） by conjugated fatty acid in obesity and inflammatory bowel disease. J Agric Food Chem, 2015, 63（7）: 1883-1895.[47] Varin A, et al. Liver X receptor activation promotes polyunsaturated fatty acid synthesis in macrophages: relevance in the context of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35（6）: 1357-1365.[48] Brejning J, et al. Loss of NDG-4 extends lifespan and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Aging Cell, 2014, 13（1）: 156-164.[49] Jeon T I, Osborne T F. SREBPs: metabolic integrators in physiology and metabolism. Trends Endocrinol Metab, 2012, 23（2）: 65-72.[50] de Castro G S, et al. Fish oil decreases hepatic lipogenic genes in rats fasted and refed on a high fructose diet. Nutrients, 2015, 7（3）: 1644-1656.[51] Liu H D, et al. FFA4 receptor （GPR120）: A hot target for the development of anti-diabetic therapies. Eur J Pharmacol, 2015, 763: 160-168.[52] Urquhart P , Nicolaou A, Woodward D F. Endocannabinoids and their oxygenation by cyclo-oxygenases, lipoxygenases and other oxygenases. Biochim Biophys Acta, 2015, 1851（4）: 366-376.[53] Kremmyda L S, et al. Fatty acids as biocompounds: their role in human metabolism, health and disease: a review. part 2: fatty acid physiological roles and applications in human health and disease. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2011, 155（3）: 195-218.[54] Walker J M, Harrison F E．Shared Neuropathological Characteristics of Obesity, Type 2 Diabetes and Alzheimer’s Disease: Impacts on Cognitive Decline. Nutrients, 2015, 7（9）: 7332-7357.[55] Serhan C N, Chiang N, Dalli J. The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution. Semin Immunol, 2015, 27（3）: 200-215.[56] Wu S, et al. Omega-3 free fatty acids inhibit tamoxifen-induced cell apoptosis. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 459（2）: 294-299.[57] Begum G, et al. Docosahexaenoic acid reduces ER stress and abnormal protein accumulation and
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