作者：封志纯,王艳
出版社：人民卫生出版社
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实用遗传代谢病学(第2版)试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据
实用遗传代谢病学/封志纯，王艳主编.—2版.—北京：人民卫生出版社，2016
ISBN 978-7-117-23012-4
Ⅰ.①实… Ⅱ.①封…②王… Ⅲ.①遗传性代谢病-诊疗 Ⅳ.①R589.9
中国版本图书馆CIP数据核字（2016）第181672号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！实用遗传代谢病学（第2版）
主 编：封志纯 王 艳
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年8月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-23012-4
策划编辑：闫宇航
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在中央专项彩票公益金的支持下，为做好中国出生缺陷干预救助基金会“出生缺陷干预救助项目-出生缺陷防治宣传和健康教育”工作，中国出生缺陷干预救助基金会联合陆军总医院共同完成了本书。
主编简介
封志纯，国家临床重点专科主任，全军儿科研究所所长，出生缺陷防控关键技术国家工程实验室主任，发育生物学全军重点实验室主任，儿童器官功能衰竭北京市重点实验室主任。
兼任中国医师协会新生儿科医师分会会长和儿童重症医师分会名誉会长，全军医学科委会计划生育优生优育专业委员会主任委员，中国医学救援协会副会长和儿科救援分会会长，北京医学会围产医学分会主任委员，中华围产医学会副主任委员。任《发育医学杂志》主编，Neural regeneration research等SCI杂志特邀编委、《中华儿科杂志》等6种专业杂志副主编、《Pediatric中文版》等12种学术杂志编委。
获国家科技进步二等奖1项，军队医疗成果一等奖3项、二等奖6项，北京市科学技术二等奖2项。获军队杰出专业技术人才，全国科技工作先进个人，军队科技创新群体带头人，爱军精武标兵等奖励。
王艳，陆军总医院附属八一儿童医院发育生物学实验室、全军发育生物学重点实验室的负责人，全军计划生育优生优育专业委员会常委兼秘书长，中国合格评定国家认可委员会（CNAS）实验室和检查机构技术评审员，检验检测机构资质认定国家级评审员。主要研究方向是遗传病分子诊断和早产等新生儿复杂疾病的遗传易感性的研究。
先后主持参与了国家科技支撑计划、军队后勤“十二五”和国家自然基金等研究项目，相关研究结果发表在Scientific Reports、PLoS ONE、Mol Genet Genomics等杂志，共发表30余篇论文，其中作为第一作者的SCI论文9篇；先后获得军队医疗成果奖二等奖和全国第一届妇幼健康科学技术奖三等奖。第2版 序言
2015年美国总统奥巴马在国情咨文中提出了“精准医学计划”，预示着一个医学新时代的到来。以“质谱分析”、“高通量测序”等技术为基础的精准医疗将成为“罕见病”的主要诊疗模式。遗传代谢病是最早的“罕见病”，对遗传代谢病的诊疗突破昭示着遗传病是可治可防的，打破了世世代代在家族传递的观念。代谢病也不再停留在代谢水平、代谢物测定、酶学测定方面，而是随着分子检测（尤其是基因诊断）的发展，使得我们认识的疾病越来越多，分类也越来越细。
同年，中华人民共和国国家发展和改革委员会（简称国家发改委）批准八一儿童医院联合国内四家知名企业成立出生缺陷防控关键技术国家工程实验室，这是对我们在遗传代谢病等出生缺陷干预工作的肯定，也是新的责任和挑战。《实用遗传代谢病学》的再版正是基于这样的历史背景下完成的，书中增加了遗传代谢病作为一大类疾病总的分子遗传、生化机制，常见的临床表现、实验室检查以及新生儿筛查等内容。有助于医学工作者先从整体了解遗传代谢病。对常见的氨基酸类、有机酸、脂肪酸、糖类代谢障碍疾病不仅保留了第1版的内容，还增加了近年来被大家逐渐了解的溶酶体贮积症、线粒体病等能量代谢障碍的疾病，并对每类疾病增加了代谢通路的图解。临床医生和从事遗传代谢病筛查、诊断的技术人员通过阅读此书，首先，可以获得相关疾病的遗传机制和最新分子信息，帮助大家更好的认识遗传代谢病；其次，书中从横向和纵向描述了临床表现，并提供了实验室的检查参数和参考范围，更加有助于医学工作者作出诊断。
本书参编人员均为年轻的、具有博士学历的医学工作者，长期从事遗传代谢病的筛查、诊断和治疗。衷心希望第2版不仅能够像第1版一样成为大家认识遗传代谢病的参考书，更会成为诊断疾病的工具书，对遗传代谢病做到早诊断，早治疗，改变更多孩子乃至家庭的命运。
中国出生缺陷干预救助基金会对本书的出版给予了资助，八一儿童医院从事遗传代谢病诊疗的团队为此书的撰写、修改和完善付出了许多努力，在此表示诚挚的感谢。此外，人民卫生出版社为此书的再版做了大量的工作，在此一并表示感谢。封志纯2016年11月第2版 前言
现代医学和技术的快速发展，不仅在不断地改变着人们的生活，也正在改变着医学工作者甚至每个普通人对于疾病的认识和认可。遗传代谢病作为一大类特殊疾病的总体，不断提醒现代医学工作者，我们需要更加系统和全面地认识这类疾病，它们很可能是我们职业生涯中将要面对的一种新的疾病，一个新的挑战。本书的诞生正是基于这样一个目的，那就是，希望普通医学工作者阅读本书后能改变对遗传代谢病的态度，能够认识到不是所有的遗传代谢病都不能治疗，现代医学正渐渐改变着这一现状，医学工作者的一点努力很可能改变一个人甚至一个家族的命运。
本书共分为十五章，对常见的氨基酸类、有机酸、脂肪酸、糖类代谢障碍疾病、溶酶体贮积症和线粒体病等进行较为全面和系统的介绍，包括疾病的发生机制、临床表现、实验室检查、诊断、鉴别诊断、治疗，适合医学工作者用于提升对于此类疾病的认识。第2版增加了遗传代谢病作为一大类疾病总的分子遗传、生化机制，常见的临床表现、实验室检查以及新生儿筛查等内容，有助于医学工作者对遗传代谢病的致病机制、实验室诊断、临床干预及预防有全面的了解。对常见的氨基酸类、有机酸、脂肪酸、糖类代谢障碍疾病不仅保留了第1版的内容，还增加了近年来被大家逐渐了解的溶酶体贮积症、线粒体病等能量代谢障碍的疾病，并对每类疾病增加了代谢通路的图解，有利于对各种疾病代谢途径更加形象的理解。
由于撰稿时间紧，编者水平有限，难免有疏漏之处，本书出版之际，恳切希望广大读者在阅读过程中不吝赐教，欢迎发送邮件至邮箱renweifuer@pmph.com，或扫描封底二维码，关注“人卫儿科”，对我们的工作予以批评指正，以期再版修订时进一步完善，更好地为大家服务。王艳2016年11月第1版 前言
现代医学和技术的快速发展，正在大大地改变着我们的生活，也正在改变医学工作者甚至我们每个普通人对于疾病的认识。遗传代谢病作为一大类特殊疾病的总体，不断提醒现代的医疗工作者，我们需要更加系统和全面地认识这类疾病，它们很可能是我们职业生涯将要面对的一类新的疾病，一个新的挑战。本书的诞生正是基于这样一个目的，我们希望能改变普通医学工作者对于遗传代谢病诊疗的态度，不是所有的遗传代谢病都不能治疗，现代医学正渐渐改变着这一现状，我们医学工作者的一点努力很可能改变一个人甚至一个家族的命运。
本书共分为十二章，主要对常见如氨基酸类、有机酸、脂肪酸、糖类代谢障碍疾病进行较为全面和系统的介绍，包括疾病的发生机制、临床表现、实验室检查、诊断、鉴别诊断、治疗，在遇到可疑病例时具有较强的适用性和指导性，适合医学工作者在疾病的各个层面认识遗传代谢性疾病。对于普通医学工作者而言，本书有以下三个特色：一是提供众多遗传代谢病的遗传病理学信息，医学工作者通过查阅此书，可以获得相关疾病的最新的分子信息，从基因的角度认识遗传代谢病，并借助现代的分子诊断技术获得疾病的具体分型，帮助我们认识疾病，从而有益于治疗；第二个特色是首次提供详细的实验室检查参数和参考范围，有助于临床医师做出遗传代谢病的怀疑诊断；第三个特色是提供遗传代谢病治疗包括药物、基因疗法或手术等的最新病例报道。我们希望此书能改变更多医学工作者，尤其是儿科医生对于遗传代谢病不能治疗的传统错误观点。
本书参编人员均为年轻的、具有博士学历的医学工作者，长期从事遗传病检查、诊断和治疗，由于撰稿时间紧、我们的水平有限，尤其所涉及的临床知识有可能不够深入，难免有疏漏之处，请同行及前辈、广大读者不吝赐教！
八一儿童医院的任晓暾、王三梅、马秀伟医生对本书涉及临床方面的内容进行了细致的审核和指导，钱雪梅老师对此书的整理做了大量的工作，在此表示诚挚的感谢。此外，人民卫生出版社为出版本书做了大量工作，在此一并表示感谢。封志纯 刘海洪2013年11月第一章 概 论第一节 绪 论一、遗传代谢病学历史
先天代谢异常（inborn errors of metabolism，IEM）或称遗传代谢病（inherited metabolic disease，IMD）是指由于基因突变引起酶活性下降、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成反应底物、中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组特殊的疾病。所有涉及人体不同营养代谢环节、营养代谢的场所异常均可发生遗传代谢病。
对遗传代谢病的认识和研究起始于1908年，至今已有百年的历程。英国的医师Archibald Garrod首先发现患者的尿液暴露在空气中会逐渐变黑，命名为黑尿病。随后他又陆续发现了4种代谢异常，在1908年他撰写了一篇题为“先天性代谢缺陷”的论文，从此开启了遗传代谢病诊断和研究的大门。但是在这之后的几十年间，医学界并未给予遗传代谢病应有的关注。直到1935年挪威生化学家Foling首次报道了苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU），遗传代谢病才真正意义上引起了各国科学家和医师的广泛关注。同年，Penrose医师证实PKU为常染色体隐性遗传；1953年，德国医师Bickel通过饮食治疗苯丙酮尿症获得了成功，并提出了对新生儿进行筛查可使遗传代谢病得到早诊断、早治疗的概念，这对于改善患者的疾病症状、提高患者的生存率具有重要意义，标志着有效新生儿筛查的开端。第一种PKU筛查试验（尿布试验）是基于PKU患者会排泄出含大量苯丙酮酸的尿液，这种尿液能与Fölling试剂反应并显影。但是，对于新生儿患者来说，该检测方法的灵敏度很低，因为仅当患者血中苯丙氨酸浓度超过900～1200μmol/L，新生儿才会排泄苯丙酮酸。1962年，Robert Guthrie发明了细菌抑制试验（bacterial inhibition assay）来检测PKU，这是PKU检测上的一次突破。通过穿刺患者脚后跟抽取毛细血管血并吸附在滤纸，制成干血片以用于化验，这种标本制备方法后来成为通用的新生儿筛查标本，这种简单易行的标本采集方法，使进行大规模的人群筛查成为可能。在接下来的数年间，代谢性疾病枫糖尿症（MSUD）、高胱氨酸尿症（homocystinuria）、组氨酸血症（histidinemia）、半乳糖血症（galactosemia）均建立了相似的检测方法。随着时间的推移，可用的疾病筛选试验越来越多。
1975年，日本人Iire和Naruse开始利用干滤纸片测定TSH进行先天性甲状腺功能减退筛查。随后，在世界范围内开始进行以PKU和CH为主要项目的新生儿遗传代谢病筛查。此后，生物素酰胺酶缺乏症、先天性肾上腺增生症（CAH）、血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症和囊性纤维化（CF）也进入了可筛查疾病的名单。1990年，Millington提出将串联质谱法（tandem mass spectrometry，TMS）技术中用于新生儿筛查的设想；1995年，TMS技术开始应用于人群遗传代谢病的新生儿筛查，使得原来那种“一种疾病一种方法”的检测模式基本上被抛弃，实现了“一份标本、批量检测”，可对众多种类氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病的系统性快速筛查。目前，通过TMS技术一次试验（氨基酸或酰基肉毒碱）就能检测高达35种疾病。由于通过新生儿筛查使得许多疾病能早期诊断，使得这些以前预后不良的疾病现在可能会有比较好的临床预期。
随着医学的发展和人类健康意识的提高，新生儿应该进行遗传病筛查的概念早以深入人心，新生儿遗传性疾病筛查也逐步在发展中国家普及，现在，欧美、日本等发达国家新生儿疾病筛查覆盖率近100%。在我国，近年来越来越多的医疗机构开始采用LCMS/MS干滤纸片法对新生儿遗传代谢病进行系统性筛查。随着LC-MS/MS技术的快速更新，基因检测技术的飞速发展使得越来越多IEM的致病基因被确定，相信在不久的将来，可实现对所有遗传代谢病的产前诊断。二、遗传代谢病流行病学
遗传代谢病种类繁多，迄今为止发现的遗传代谢病有4000多种，1969～1996年，其中常见的有500～600种。虽然单一病种的患病率较低，属于罕见病，发病率在几万分之一至几千分之一，但如将多有IEM的种类相加，其总体发病率则较高，报道的新生儿遗传代谢病的患病率在0.5%以上。
文献报道，对以白人为主的哥伦比亚地区进行遗传代谢病发病率的调查发现：氨基酸代谢异常包括苯丙酮尿症的发病率为7.6/10万，有机酸代谢异常的发病率为3.7/10万，尿素循环障碍为1.9/10万，糖原累积病为2.3/10万，溶酶体病为7.6/10万，过氧化物酶异常为3.5/10万，线粒体病为3.5/10万。而1999年之后新生儿遗传性疾病筛查的广泛开展为遗传代谢病提供了更为准确的流行病学数据。在美国的活产新生儿中，遗传代谢病的发病率为1/5000～1/1400；1999年2月～2003年2月，在澳大利亚19942例新生儿中，遗传代谢病的发病率为1/2215.18；在德国166 000例新生儿中，遗传代谢病的发病率为1/3390。针对高危人群的筛查，遗传代谢病的阳性检出率更高。1991～2000年间，法国Rabat儿童医院从1432例患儿中筛出134例遗传代谢病，阳性检出率为9.3%。另外，不同的遗传代谢病在不同人群及地域中的发病率差异很大，例如：囊性纤维变性在欧洲后裔中的发病率为1∶1600，镰刀形贫血在非洲后裔中的发病率为1∶600，Tay Sachs病在犹太裔中的发病率为1∶3500。
综合来看，遗传代谢病作为一组疾病的群体患病率较高，而且，遗传代谢病导致的病理生理变化会直接或间接影响多个器官系统，特别是脑的发育和功能，导致严重伤残，在新生儿中的发病率接近1/1000，已经成为新生儿死亡的重要原因之一。文献报道，1997～2007年澳大利亚维多利亚市共有120例0～14岁遗传代谢病死亡病例，其中新生儿27例，占23%，占新生儿死亡率的5.1%。因此，遗传代谢病已成为出生缺陷三级预防——新生儿遗传性疾病筛查的重点项目。三、遗传代谢病分类
遗传代谢病种类繁多，主要的分类方法有如下几种：
1.传统分类
糖代谢病、氨基酸和有机酸代谢病、脂肪酸代谢病、核酸代谢病、脂蛋白代谢病、重金属代谢病、溶酶体贮积病、过氧化酶体病及线粒体病等。
2.按照发病机制和病理生理分类
可大致分为5类：①代谢途径的某些终末产物缺乏，产生的症状多为持续性、进行性、复发性，且与进食等因素无关，如：过氧化酶体病、溶酶体病等；②受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物大量蓄积，患者出现累积物导致的中毒症状，其发病或早或迟，发病前常有无症状期，或症状间歇发作，如：苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症等；③由于代谢途径受阻，底物蓄积，旁路代谢物大量产生，引起相应的代谢紊乱，而导致对肝、脑、肌肉等组织能量供应不足，多影响多个脏器，严重者可危及生命，这是许多遗传代谢病的共同发病机制，如：糖代谢障碍、脂肪酸氧化缺陷、先天性高乳酸血症等；④物质的生物合成障碍：如先天性肾上腺皮质增生症时，21-羟化酶缺乏致皮质醇合成障碍等；⑤物质的转运功能障碍：如肾小管性酸中毒等。
3.根据受累的代谢物进行分类
可分为：①碳水化合物代谢障碍，如：半乳糖血症、糖原累积病、先天性乳糖内缺乏症等；②氨基酸代谢障碍，如：苯丙酮尿症、枫糖尿症、白化病、酪氨酸血症等；③有机酸代谢障碍，如：甲基丙二酸血症、丙酸血症、生物素酶缺乏症等；④脂肪酸氧化障碍：如：中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、原发性肉碱转运障碍等；⑤卟啉和血红素代谢障碍，如：急性间歇性卟啉病等；⑥核酸代谢障碍，如：着色性干皮症、莱施-奈恩综合征等；⑦内分泌代谢障碍，如：先天性肾上腺皮质增生症、雄激素不敏感综合征等；⑧尿素循环障碍，如：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、精氨酸血症等；⑨金属元素代谢异常，如：肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病等；⑩其他。
4.根据代谢异常影响的细胞器部位进行分类
可分为：①溶酶体病，如：戈谢病、黏多糖贮积病、异染性脑白质营养不良等；②线粒体病，如：Leigh综合征、MELAS综合征、Leber综合征等；③过氧化酶体病，如：X-连锁肾上腺脑白质营养不良、Zellweger综合征等。
5.根据异常代谢物的分子量大小分类
可将IMM分为2类：①小分子病：包括氨基酸病、有机酸代谢异常、糖代谢病、脂肪酸氧化缺陷、核酸代谢障碍、嘌呤代谢障碍、金属代谢障碍等疾病；②大分子病：包括溶酶体贮积病、黏多糖病、过氧化酶体病、线粒体病等。（杨晓 梅亚波）第二节 遗传代谢病分子遗传机制
遗传代谢性疾病（inherited metabolic diseases，IMD）是由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体功能缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积或终末代谢产物缺乏而引起一系列临床症状的一组疾病。近年来，随着气相色谱-质谱（GC-MS）、串联质谱（Tandem-MS）和酶学检测等生化分析技术在临床上的广泛应用，越来越多的遗传代谢病得以发现，迄今发现的遗传代谢疾病已经超过1000种；但由于遗传代谢病病种繁多，生化、酶学分析只能对部分小分子遗传代谢病的诊断具有重要意义，但单纯依靠这些技术常不能满足遗传代谢病诊断的需要。为进一步明确诊断或进行疾病分型，基因检测尤为重要。基因异常与是否处于急性发病期无关，通过基因分析和分子遗传机制的研究，不仅可以查出先证者，还可以检测出携带者，对疾病的诊断和鉴别诊断，治疗、预后以及携带者检出、产前诊断都至关重要。一、单基因突变
IMD大多属于单基因遗传病，一部分病因由基因遗传导致，一部分为后天基因突变造成。单基因遗传病是按照孟德尔方式传递的疾病，根据其致病基因所在染色体及基因显、隐性质的不同，可以把孟德尔遗传病分为常染色体（autosomal）遗传和性连锁（sexlinked）遗传两大类，两者各进一步分为显性（dominant）遗传和隐性（recessive）遗传两种。（一）常染色体显性遗传
常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传的致病基因都位于1～22号常染色体上，通常基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病，有以下遗传特点：
1.垂直传递，代代相传。每代都有可能出现患者，患者的父母有一方患病，而非患病者的后代都正常。
2.患者的任何一个子代的患病概率都为50%。
3.父母是患者的可同等的将致病基因向下一代传递，而且男女相同。
4.表型正常的个体不会有患病的子女，除非有生殖腺镶嵌体和外显不全的存在。（二）常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）是指一对常染色体上的隐性等位基因表达遗传性状的遗传方式。患者为突变基因的纯合子；杂合子为携带者（carrier），即带有一个突变等位基因和一个正常等位基因，其表型正常。遗传代谢性疾病多属于此遗传方式，图1-1显示的甲基丙二酸血症遗传方式为AR，其具有如下遗传特点：
1.患者的双亲往往无病，但都是隐性致病基因的携带者（Aa）。
2.患者同胞中约有1/4的个体发病，但在小家系中难得看到1/4的比例，如果几个双亲都是Aa的家系结合起来分析，后代患者aa的可能性接近1/4。由于致病基因在常染色体上，因此男女发病的机会均等。
3.系谱中没有连代遗传，表现为散发的遗传。很可能只是在某一代中出现病人。
4.近亲婚配的后代隐性遗传病发病风险比非近亲婚配者高得多。（三）性连锁遗传
控制疾病的基因位于性染色体上，这些基因可随性染色体向后代传递，疾病的遗传与性别有关，这种遗传方式称性连锁遗传，亦称伴性遗传。对人类而言，男性性染色体组合为XY，因Y染色体短小，缺乏X染色体上基因的等位基因，故常把XY叫半合子（hemizygote）。性连锁分类：
1.X连锁显性遗传
控制某性状的基因位于X染色体上且为显性。X连锁显性遗传方式的遗传特点为：图1-1 一例甲基丙二酸血症的家系（1）男性患者与正常女性婚配生下来的子女，男孩全部正常，而女孩全部是患者。（2）女性杂合子的子女中，有1/2患病，其传递方式与常染色体显性遗传的相同。
2.X连锁隐性遗传
位于X染色体上控制某性状的基因是隐性基因。图1-2显示鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症家系即X连锁隐性遗传可总结为：（1）患者大都为男性。（2）男性患者的子女都正常，代与代之间有明显的不连续性。（3）男性患者的女儿表型正常，但是可能是致病基因携带者，生出来的外孙可能是患病者。
3.Y连锁遗传
控制某种性状或某种疾病的基因位于Y染色体上，随Y染色体传递并表现出相应的性状，称Y连锁遗传。其遗传特点是：父传子，子传孙，女性不会出现相应的遗传性状和遗传病，也不传递有关基因，故Y遗传又叫全男性遗传。二、X染色体失活（一）X染色体失活概述
女性有两条X染色体，因此她有2倍于男性的X染色体基因。这似乎会引起一些基因过剩。然而，有人提出女性每个细胞中的X染色体（除卵巢中的卵细胞外）在胎儿早期就有一条已经失活。失活的X染色体在显微镜下可见其表现为细胞核中的一个致密的团块（巴氏小体）。图1-2 一例鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症家系
关于X染色体失活（X-inactivation）最早是于1959年由一日本研究小组发现，他们发现哺乳动物体内有两种不同形式存在的X染色体，一种与一般的常染色体相似，另一种则以异染色质化的形式存在。1961年，英国遗传学家Mary Lyon提出一项假说，即Lyon假说，认为雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性。在人类，有一条X染色体失活并异固缩，在细胞间期表现为X染色质。
通过人类和其他动物的遗传研究表明，X染色体的失活受X染色体失活中心（X inactivation center，Xic）及其所含Xist基因（X-inactive specific transcript）的调控，其位于X染色体q13带；失活起始于该中心，逐渐向两端延伸，最终使X染色体上大部分基因失活。在女性的生命周期中，X染色体活性存在着由失活和重新激活的循环。早期胚胎中两条X染色体都有活性，胚胎发育至16天以后其中一条X染色体随机失活。在这个个体随后的整个生命中，失活的X染色体在以后的细胞有丝分裂过程中不能再复活。但在成熟的卵细胞里已失活的X染色体在细胞进入减数分裂前又重新被激活。（二）X染色体失活与遗传代谢病
X染色体失活是影响遗传代谢病等单基因病分析的因素之一。X染色体失活可以解释一些X连锁遗传的代谢性疾病女性携带者表型差异的现象。如法布瑞症（Fabry disease），一种罕见的遗传代谢性疾病，它与黏多糖症、戈谢病等疾病同属溶酶体贮积症。法布瑞症（Fabry disease）是因X染色体上（Xq22）出现缺陷的遗传疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶小体，进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变。法布瑞症的基因位于X染色体的长臂上，称为GLA基因。其女性携带者的症状通常较男性患者来得轻微，其临床表现差异极大，可能毫无症状，也可能与男性患者同样严重，这与女性X染色体的随机失活有关，即失活的X染色体既可来自父亲也可来自母亲，使得女性体内的部分细胞群带有母源的X染色体，而另一部分细胞群带有父源的X染色体，成为同一个体带有两种不同亲代来源的X染色体细胞群的镶嵌体（mosaic），其表型取决于体内两种细胞群的比例。另一种遗传代谢病——黏多糖病Ⅱ型（hunter syndrome）（X连锁隐性遗传）也同样由于X染色体的随机失活使得女性杂合子的表型差异很大。三、拷贝数变异（一）拷贝数变异概述
拷贝数变异（copy number variation，CNV）是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复。CNV是基因组结构变异（structural variation，SV）的重要组成部分。CNV位点的突变率远高于SNP（single nucleotide polymorphism），是人类疾病的重要致病因素之一。CNV的基因常影响人体对外界环境的反应，在细胞连接、感观理解、化学刺激、神经生理过程中发挥重要作用。非CNV的基因常是剂量敏感基因，维持细胞的生长发育，包括细胞信号转导、增殖、磷酸化等过程。由于CNV可以改变基因的表达量，从而造成个体间的差异，包括一些疾病如微缺失综合征和复杂的多基因疾病的发生。DiGeorge综合征、Williams-Beuren综合征、婴儿痉挛和Smith-Megenis综合征均是微小片段缺失综合征。还有复杂的多基因病包括精神分裂症、孤独症和智力低下等。（二）拷贝数变异与遗传代谢性疾病的关系
关于拷贝数变异与遗传代谢性疾病的关系目前报道较少。2014年Nicolas G1等报道一种与内分泌或生化因素相关的常染色体显性遗传性疾病——特发性基底节钙化（idiopathic basal ganglia calcification，IBGC）与CNV相关，该病的致病基因为SLC20A2、PDGFRB和PDGFB，Nicolas G1研究小组对27名三个致病基因都没有突变的患者进行了CNV的分析，结果发现1名患者PDGFB基因存在外显子2～5的杂合缺失。这也提示我们当某种遗传代谢性疾病的致病基因未检测到点突变时，可以考虑基因内部或其他区域的CNV。四、线粒体DNA（mtDNA）突变
线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类遗传代谢性疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA（nDNA）突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及mtDNA与nDNA的共同改变，认为是核基因组与mtDNA间信息交流缺陷而造成的。根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表1-1）。下面主要介绍线粒体DNA的一些特征。表1-1 线粒体疾病的遗传分类注：PEO：进行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌病；Pearson：骨髓/胰腺综合征（一）线粒体DNA概述
线粒体是人体细胞中唯一具有自主DNA的细胞器。在线粒体中要进行很多人体细胞重要的生化过程，包括三羧酸循环、β-氧化和部分尿素合成过程。其中线粒体最重要的功能为氧化磷酸化，其合成的ATP为细胞内各个耗能过程提供直接能源，因此线粒体又被称为细胞的能源加工厂。
在每个线粒体中都存在有2至十几个线 粒 体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。每个细胞通常具有100至数百个线粒体，因此每个细胞中含有数百至数千个mtDNA。人类的mtDNA是闭合双链DNA，长度为16559bp。由于两条链中G和C含量不同，将G含量高的一条链称为重链（H），C含量高的链为轻链（L），在此双链闭合环中有一区域，没有基因编码区且在人群中有很高的多态性被称为D-Loop区段。mtDNA的复制起点有两个，重链的复制起点位于D-Loop区段内。mtDNA复制的调控机制并未完全清楚，但已知与细胞核的DNA复制并不完全同步。mtDNA复制时由重链的复制起始点开始，单方向进行，直到新合成的重链越过轻链的起始点后，轻链才开始复制，也同样是单一方向。因此，在复制的过程中，有一段时间，即轻链开始复制之前，mtDNA由三股组成，这是mtDNA在复制过程中产生大片段缺失突变的主要原因。
mtDNA虽能合成蛋白质，但其种类十分有限。迄今已知，mtDNA编码的RNA和多肽有：线粒体核糖体中2种rRNA（12S及16S）、22种tRNA、13种多肽（每种约含50个氨基酸残基）。组成线粒体各部分的蛋白质，绝大多数都是由核DNA编码并在细胞质核糖体上合成后再运送到线粒体各自的功能位点上。
人身体所有细胞里面都有线粒体，但只有女性的线粒体基因能随其卵子遗传给后代。男人线粒体只伴随此男人生活一生，然后终结，不能遗传给后代。mtDNA表现为母系遗传。mtDNA结构类型是反映母系脉络的重要指标。通过检测现代人mtDNA，能弄清各民族、各地人的母系血缘关系。通过检测古尸线粒体，可弄清历史上各个民族间的母系血缘关系、历史故事、迁徙路线、历史名人的民族、身份。（二）线粒体疾病遗传特征
由线粒体功能障碍导致的疾病称为线粒体疾病，由于线粒体DNA自身的生物学特点，线粒体疾病的遗传具有以下特征：
1.母系遗传
由于受精时精子的线粒体不进入卵子，合子细胞中的线粒体，只是从卵子而来，因此，mtDNA只由母亲传递给下一代。线粒体疾病属母系遗传。母亲的线粒体疾病能往下一代遗传，男女都可能得病，也只有下一代的女性，而不是男性个体，才能将线粒体疾病继续往下一代传递。
2.异质性
一个个体中一般仅有一个类型的线粒体DNA。当不止一种类型的mtDNA在单个个体中存在时称线粒体DNA的异质性（heterogeneity），也就是说，同一个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，异质性的程度以突变mtDNA的比例为指标。异质性可以出现在同一细胞，也可出现在同一组织、器官，这样就造成疾病表型的复杂性，同一突变在同一家系的不同成员间的不同表现，同一病人在不同发育期的不同临床表现等。对于线粒体DNA异质性的检测目前可采用原位PCR、PCR-RFLP、实时荧光定量PCR、长PCR、时相温度梯度凝胶电泳、变性高效液相色谱（DHPLC）等技术。
3.阈值效应
异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变和正常mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。在特定组织中，突变mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，可引起某些器官或组织功能异常，其异常程度与突变mtDNA所占的比例大致相当。阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失5kb的变异的mtDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（MELAS）患者tRNA点突变的mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降。
4.不均等的有丝分裂
分离细胞分裂时，正常和突变mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。在连续的分裂过程中，异质性细胞中突变mtDNA和正常mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质性细胞。突变mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型mtDNA的同质性细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。（三）mtDNA突变引起的疾病
线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异。
mtDNA与nDNA有不同的遗传特性，因此mtDNA突变所引起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。由于线粒体基因组和生化的复杂性，使线粒体疾病发病机制非常复杂，表现型很不一致。不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同一突变也可引起不同表型，并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。如A8344G、T8356C均可导致MERRF；又如低比例的T8993G（ATPase6基因）点突变导致NARP，比例>90%时导致Leigh病；高比例的A3243G突变造成MELAS，低比例时可导致母系遗传的糖尿病和耳聋（表1-2）。表1-2 一些mtDNA突变相关的疾病（王艳）第三节 遗传代谢病生化机制
1908年，英国医师Sir Archibald Garrod开始研究遗传代谢性疾病，经过100多年的发展，遗传代谢性疾病与生化遗传性疾病成为可以交替使用的名词，都是指可以用生化手段检测代谢物质及蛋白质功能的遗传性疾病。
虽然所有代谢性疾病归根到底都是由DNA突变引起的，但是目前用来确诊遗传性疾病的检测手段主要有三类：基因水平上的分子遗传性疾病、染色体水平上的细胞遗传性疾病以及蛋白和分子水平上的生化遗传性疾病。其中生化遗传学不同于细胞和分子遗传学的要点在于它是研究这些基因的功能。我们知道，基因是通过蛋白质来行使功能的，只有对蛋白质（包括酶蛋白）的功能进行研究，才能对致病机制有所了解，从而制定出一系列筛查、诊断、治病和预防的措施。
人体蛋白质功能种类很多，例如酶蛋白、酶调节蛋白、辅助因子蛋白、结构蛋白、转运载体蛋白等。目前，遗传代谢病的生化机制主要包括两大类：一类是酶反应相关蛋白缺陷，包括酶蛋白缺陷、酶调节缺陷、辅助因子缺陷；另一类是非酶蛋白缺陷，包括结构蛋白缺陷、转运载体蛋白缺陷。一、酶反应相关蛋白缺陷
生物体内的新陈代谢、营养和能量转换等绝大多数催化过程都是酶反应过程，因此酶反应具有重要的作用，酶反应不仅与酶蛋白相关，还与酶调节机制、辅助因子等有关。酶反应一旦出现异常，往往会导致相关的代谢异常，体内某些物质异常增高或降低，引起疾病的发生。（一）酶蛋白缺陷
酶蛋白是指具有生物催化功能的高分子物质。与其他非生物催化剂相似，酶蛋白通过降低化学反应的活化能来加快反应速率，大多数的酶蛋白可以将其催化的反应之速率提高上百万倍，与其他非生物催化剂不同的是，酶蛋白具有高度的专一性，只催化特定的反应或产生特定的构型。在机体内，酶蛋白的正常数量大大超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此，即使在杂合状态下只有正常活性的50%也能保证机体正常的代谢。
目前已知的生化遗传病中，几乎一多半是由于酶蛋白的活性功能丧失引起的。酶蛋白缺陷是编码酶蛋白的结构基因发生突变而带来酶蛋白的结构异常；或者由于基因的调控系统异常而带来酶蛋白的量的变化，从而引起的先天性代谢紊乱。遗传方式一般都属常染色体隐性。如果编码某一种酶蛋白的基因发生的突变使所编码的蛋白质的活性中心发生了改变，那么这一种酶蛋白的活性往往降低甚至完全丧失，相应的生化反应也就不能顺利地进行，由此可以造成这一反应的底物或前体的积贮或者造成正常产物的不足或异常产物的出现。如果是大分子物质，由于不易扩散，因此在酶蛋白缺陷时常在某些组织、细胞或细胞器中大量堆积，而造成损害；如果是小分子物质，由于易于扩散，当酶蛋白缺陷时往往弥散到全身多种组织、细胞中，引起全身性病变。对于某一基因突变可导致多种不同的酶蛋白活性改变，表现为多种复杂的临床表型；而同样的病理、临床表型又可能由多种不同的基因突变所引起。
例如常见的苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病都是由于苯丙氨酸代谢途径中的某种酶蛋白失活导致的。在正常情况下，苯丙氨酸经苯丙氨酸羟化酶的催化成为酪氨酸，酪氨酸一方面在酪氨酸酶的催化下形成多巴，多巴经过酪氨酸酵素和色素聚合物中间体过程形成黑色素；另一方面酪氨酸在酪氨酸转氨酶催化下形成对羟苯丙酮酸，后者经对-羟基苯丙酮酸氧化酶催化形成尿黑酸，尿黑酸经尿黑酸氧化酶形成延胡索酸和乙酰乙酸。如果在代谢过程中编码这些酶的基因发生突变导致酶活性功能的丧失，都会导致疾病的发生。当苯丙氨酸羧化酶缺陷时，苯丙氨酸无法转化成酪氨酸，那么体内苯丙氨酸发生积贮，尿中出现苯丙氨酸的氧化产物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸和邻-羟苯丙酮酸等异常产物，从而导致苯丙酮尿症，同时导致患者脑发育受损，多数出现智力低下；同时苯丙氨酸无法转化成酪氨酸，导致酪氨酸的不足，进一步影响多巴以及黑色素的生成，因此苯丙酮尿症的患者毛发和肤色都较浅。如果苯丙氨酸能够正常转化成酪氨酸，但是当酪氨酸酶失活，则酪氨酸无法转化成多巴和黑色素，导致出现白化症；当酪氨酸转氨酶失活时，酪氨酸无法转化成对羟苯丙酮酸，导致体内的酪氨酸增多，于是发生高酪氨酸血症（或称酪氨酸血症Ⅱ），患者同时伴有智力低下；当对-羟基苯丙酮酸氧化酶失活时，导致体内对-羟基苯丙酮酸的堆积，于是发生遗传性酪氨酸血症（或称酪氨酸血症Ⅰ）；而尿黑酸氧化酶失活，会导致尿黑酸的增多，尿液中的尿黑酸在接触空气后变为黑色物质，就是黑酸尿症。
酶蛋白缺陷的治疗主要采用补充酶疗法。20世纪70年代以来用在体内能降解的尼龙薄膜包装酶制成微囊（人工细胞），把这种人工细胞定期给患者输入是治疗酶缺陷很有前途的方法。补充缺乏的代谢（产）物，避免接触诱发物质，诱导代谢以减少体内积贮的物质，使用抑制剂，使用辅酶，限制摄入缺陷酶的底物以及补充缺乏的物质等都是临床上常用的疗法。（二）酶调节缺陷
虽然酶具有较高的催化活性，但是在正常情况下生物体并不需要每个酶都处于最有效的催化状态，而是要求又快又慢。在长期的进化、选择过程中，生物体为适应外界环境变化，满足生理功能的需要，形成了一整套酶调节机制，通过对酶的催化活性的调节，就可以达到调节代谢活动的目的。
酶调节机制主要包括：①变构调节：此种调节与酶在活性状态和非活性状态之间的变构转换有关。某些代谢物能与变构酶分子上的变构部位特异性结合，使酶的分子构象发生改变，从而改变酶的催化活性以及代谢反应的速度。具有变构调节作用的酶就称为变构酶，能使酶分子变并使酶的催化活性发生改变的代谢物就称为变构效应剂。变构酶的变构部位（非底物结合部位）非共价结合变构调节物，并通过异促协同，改变酶与底物的结合，引起酶活性的抑制或激活。变构调节是快速动作调节，在数秒钟内就能完成调节过程，并对代谢途径形成“精密”调节。②共价修饰调节：此种调节通过酶的共价变换来调节催化活力。酶蛋白分子中的某些基团可以在其他酶的催化下发生共价修饰，从而导致酶活性的改变，称为共价修饰调节。共价调节酶的多肽链接受其他酶的可逆或不可逆修饰作用，从而使酶获得或失去催化活性。能进行共价调节的酶至少存在两种不同的形式，即有活性或高活性形式和无活性或低活性形式。最常见的共价修饰方式包括：磷酸化-脱磷酸化、乙酰化-脱乙酰化、腺苷化-脱腺苷化等。共价修饰调节也是体内快速调节代谢活动的一种重要的方式。与变构调节相比，共价修饰调节的激活或抑制进行速度缓慢，需时数分钟，但是共价修饰调节具有放大效应。③酶含量的调节：此种调节可通过酶蛋白的合成或降解速度变化来调节酶的活力。酶蛋白的合成速度通常通过一些诱导剂或阻遏剂来进行调节。凡能促使基因转录增强，从而使酶蛋白合成增加的物质就称为诱导剂；反之，则称为阻遏剂。酶的底物对酶蛋白的合成具有诱导作用；代谢终产物对酶的合成有阻遏作用。同时通过调节酶蛋白的降解速度也可以控制酶的活性。酶含量的调节是人体细胞中一组缓慢反应过程，往往历时数小时到数天，通过DNA转录和mRNA指导下的重新合成来进行。酶含量的调节提供了对代谢途径的长期或“粗”调节。
常见的痛风症、甘油三酯蓄积症、家族性高胆固醇血症分别是三种酶调节缺陷导致的代表性遗传代谢病。①痛风症：痛风是由于遗传性或获得性病因，引起嘌呤代谢紊乱所致的疾病，其中磷酸核糖焦磷酸合成酶活性过高是遗传性痛风的病因之一。磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）为变构酶，受多种代谢产物的变构调节，被无机磷酸盐所激活，并被ADP和GDP等化合物所抑制，PRS能催化由核糖-5-磷酸与ATP合成磷酸核糖焦磷酸（PRPP），PRPP是嘌呤核苷酸合成中首要的单一竞争底物，作为嘌呤合成的前体促进嘌呤核苷酸在体内的合成代谢。PRS基因突变导致对嘌呤核苷的反馈抑制减弱，PRPP过多的产生，PRPP的浓度升高则造成下游嘌呤核苷酸浓度增加，必然导致分解产物即尿素的增加，使患者出现高尿酸和痛风。②甘油三酯蓄积症：甘油三酯脂肪酶（ATGL）能够催化甘油三酯水解成甘油二酯和游离脂肪酸，甘油二酯经过催化反应最终形成甘油和游离脂肪酸，其中ATGL是人类脂肪细胞中甘油三酯分解的速度决定酶。在激素等因素调控下，ATGL酶上的丝氨酰基发生磷酸化，ATGL由非活动型转变为活动型，开始催化甘油三酯的分解。当ATGL蛋白结构发生变异后，导致ATGL不能并磷酸化，不能催化甘油三酯的分解，导致甘油三酯在体内聚积，患者发生甘油三酯蓄积症。③家族性高胆固醇血症：羟甲基戊二酸单酰-CoA（HMG-CoA）内源性胆固醇生物合成途径中重要的速度决定酶。它催化HMG-CoA转变成1-甲羟戊酸，这一过程是许多细胞中固醇合成第一关键步骤。调节HMG-CoA还原酶涉及一特异性高亲和力细胞表面受体，此受体系供与低密度脂蛋白（LDL）结合后，能够对HMG-CoA还原酶表达产生阻遏，抑制HMG-CoA还原酶的合成。当受体蛋白发生缺陷时，无法与LDL结合，体内的LDL不能有效地被分解，同时HMG-CoA还原酶的合成没有受到阻遏，导致内源性胆固醇合成持续增加，导致LDL的大量生成，LDL产生的增加和分解减少导致LDL代谢双重异常，患者出现高胆固醇血症。
酶活力调节发生缺陷而引起的生化变化与酶蛋白缺陷引起的生化变化有所不同。酶蛋白缺陷引起的遗传代谢病是一种罕见代谢紊乱，酶的催化活力受到损害。缺陷通常是结构基因的突变和蛋白质活性部位的氨基酸置换。通过进化选择可防止它们在人群中出现，并且受损的个体往往不能存活到生殖期。苯丙酮酸尿症是最常见遗传缺陷的一7种，在人群中出现频率介于1∶3000～1∶10之间。一般它们在代谢途径上的作用是使中间代谢物（例如苯丙酮酸）在体液中出现异常蓄积，并引起这一代谢途径终产物减少。往往蓄积的中间代谢物可损伤组织并造成疾病的病理学特征。酶调节缺陷与酶蛋白缺陷相反，可引起代谢途径的抑扬调节作用的丧失，并造成终产物的过量形成，但并非中间代谢物的大量蓄积。一种突变如仅影响酶的变构部位并不涉及催化部位，虽然可使催化功能保持正常，但酶对变构调节物的反应仍将发生损害。如果此种异常的酶对生物合成途径中某一决定速度的步骤起催化作用，则终产物的合成可失去调节。由于代谢终产物（例如葡萄糖、甘油三酯、尿酸）的危害性往往较代谢中间物为小，所以进化选择对其防止作用也较小，而且此种代谢紊乱的出现频率要比酶蛋白缺陷遗传代谢病大几个数量级。
此外，这两类代谢缺陷的治疗措施也完全不同。酶蛋白缺陷遗传性代谢病的确切治疗方法是酶替换法，理论上是可能的，但距实际使用还有一段长的距离。而酶调节缺陷遗传代谢病的治疗要容易得多，因为受影响组织中已含有催化活性蛋白质。最简单的情况是酶的变构抑制部位丧失或阻遏物的缺陷，此两者将使酶的催化活力增强，对此类疾病的适当治疗是采用特异性的酶抑制剂，并且在临床医学的其他分支科学中已经使用（例如别嘌呤醇）。相反的，酶的变构激发部位发生缺陷时，其临床表现与酶蛋白缺陷遗传代谢病相似，只是组织中有催化活性蛋白质存在，但由于酶的非对抗性抑制部位的功能，使酶保持抑制状态，采用酶激发物的类似物，此者可与有缺陷的变构部位结合，并可用来恢复酶的活力。相对来说，酶调节缺陷遗传代谢病的治疗更简单、更有效果。（三）辅助因子缺陷
酶的本质是蛋白质，根据酶的化学组成不同，可分为单纯酶和结合酶两类。结合酶由蛋白质部分和非蛋白质部分组成，前者称为酶蛋白，后者称为辅助因子，酶蛋白和辅助因子结合形成的复合物称为全酶，只有全酶才有催化作用。根据与酶蛋白结合的牢固程度，辅助因子又分为辅酶和辅基两类。辅酶为结构复杂的小分子有机物，辅基则常以共价键与酶蛋白牢固结合，不易与酶蛋白分离。包括维生素、生物素、金属离子等，如果缺少这些成分，某些酶就显不出活性。
维生素B（Vit B）又名钴胺素，是唯一含矿物质的维生素，1212它是蛋氨酸合成酶的辅酶，同时也是甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶。5蛋氨酸合成酶催化N-甲基四氢叶酸脱去甲基再生成四氢叶酸，而同型半胱氨酸获得甲基生成蛋氨酸；甲基丙二酰CoA变位酶将甲基丙二酸单酰CoA转化为琥珀酰辅酶A，这一反应与神经鞘中脂蛋白的形成有关，有助于保持中枢神经纤维的完整功能。当体内Vit B因为先天12转运障碍或代谢异常时，会导致细胞内Vit B缺乏。当Vit B缺乏时，1212一方面蛋氨酸生成受阻，引起神经髓鞘形成障碍和脱失等神经病变，同时四氢叶酸生成减少，影响DNA的合成以及RNA聚集，导致细胞增殖的速度减慢，胞体变大，核浆发育分离，形成巨幼细胞，红细胞寿命缩短，发生早期溶血，出现贫血症状；另一方面Vit B缺乏使甲基12丙二酸单酰CoA代谢途径受到抑制，导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤，患者出现甲基丙二酸尿症。
生物素就是催化羟化反应中不可缺少的一个辅基，它的缺失会导致生物素再循环的紊乱而致病。人体内有四种羟化酶，它们分别是丙酮酸羟化酶、丙酰辅酶A羟化酶、β-甲基巴豆酰辅酶A羟化酶以及乙酰辅酶A羟化酶，在氨基酸的代谢、脂肪酸合成以及葡萄糖异生催化过程中具有重要的作用。合成这些羟化酶的第一步骤是先合成没有催化活性的脱辅基羟化酶，然后由羟化全酶合成酶将生物素和这些脱辅基羟化酶共价联接而形成具有催化特异性的四种羟化全酶。当这些羟化全酶完成其羟化功能而通过蛋白质分解作用降解时，它们会形成生物胞素和含生物素的多肽，这时生物素酶会通过裂解生物素与赖氨酸之间的酰胺键来分解生物素和含生物素的多肽，并释放游离素。生物素酶也可以分解通过饮食进入体内的含生物素的蛋白质或多肽。这些被生物素酶释放的游离生物素酶的缺失，生物素就不能进入再循环致使辅酶缺失。这样，羟化全酶合成酶就不能将脱辅基羟化酶转化成羟化全酶，这四种羟化酶的催化作用就会大大降低甚至缺失，导致生物素酶缺失综合征。患有生物素酶缺失综合征的患儿通常会出现癫痫、低能、试听力障碍、发育迟缓、酮症酸中毒以及脱发、皮疹等症状，大部分患儿会出现有机酸尿症。
对于辅助因子缺乏的患者治疗手段是给病人增补辅酶/辅基因子，其原理都是增加酶蛋白的催化活性，目前此方法已用于治疗多种其他代谢疾病，例如给亚甲四氨叶酸还原酶缺失的病人添加甜菜碱和叶酸，为甲基丙二酸尿症病人补充钴胺素，以及给苯丙酮尿症的病人增补四氢生物蝶呤都是为了疏通代谢途径而达到缓解病情，减轻病人病情的目的。二、非酶蛋白缺陷
蛋白质是由DNA分子上的碱基顺序和数量决定的。如果DNA分子的碱基顺序和数量发生变化，即发生基因突变，由它编码的蛋白质结构就会发生相应的变化。如果这个改变了结构的蛋白质是酶蛋白，其催化活性就会下降或缺失，如果这个改变了结构的蛋白质不是酶蛋白，而是其他蛋白质，例如结构蛋白、转运载体蛋白等，这些蛋白质功能的丧失也会导致遗传代谢性疾病的发生。（一）结构蛋白缺陷
结构蛋白是人体内用来组装细胞、组织和器官的重要组成部分，是实现细胞、组织和器官功能的物质基础。编码结构蛋白的基因发生突变，会导致结构蛋白结构和功能的改变，进而影响细胞、组织和器官的正常功能，引起疾病的发生。结构蛋白缺陷常导致显性遗传病。
某些线粒体疾病就是常见的结构蛋白缺陷导致的遗传代谢病。线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器，被称为细胞内的“动力工厂”。线粒体通过氧化磷酸化作用，进行能量转换，为细胞进行各种生命活动提供所需的能量，而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。Leber遗传性视神经病变（leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）是当前最常见、最经典的线粒体遗传病之一。当线粒体中结构基因MT-ND4、MTND6以及MT-ND1，三个基因中任一基因发生突变均可引起呼吸链复合物Ⅰ蛋白亚基结构的改变，使得呼吸链电子传递发生障碍，进而造成NADH活性降低，氧化磷酸化障碍，细胞供能效率降低，影响线粒体的正常功能，最终导致视神经节细胞及神经纤维退行性病变甚至凋亡。
目前，对于结构蛋白缺陷引起的遗传代谢病是最难治疗的遗传代谢病，目前没有特别有效的治疗方法，基因治疗是此类疾病唯一的希望。通过对症治 疗能够缓解疾病的后遗症，如在LHON急性期使用血管扩张剂艾地苯醌联合维生素B、维生素C、泛癸利酮和前列腺素类2的降眼压药异丙乌诺前列酮，能够缩短视力恢复的时间。对于有家族阳性病史的男性个体要注意随访。对女性患者如已证实为女性携带者应进行产前检查，以利优生。（二）转运载体蛋白缺陷
转运载体蛋白是膜蛋白的一大类，介导生物膜内外的化学物质以及信号交换。脂质双分子层在细胞或细胞器周围形成了一道疏水屏障，将其与周围环境隔绝起来。尽管有一些小分子可以直接渗透通过膜，但是大部分的亲水性化合物，如糖、氨基酸、离子、药物等，都需要特异的转运蛋白的帮助来通过疏水屏障，形成细胞或细胞器内外物质交流的通道。如果载体蛋白发生变异，内外物质交流受阻，就会引起某些物质的缺失或大量蓄积而致病。
肾性氨基酸尿症就是由于肾小球膜上氨基酸转运蛋白缺陷导致的遗传代谢病。氨基酸转运载体既是氨基酸作为营养素从机体胞外进入胞内的通道，也是氨基酸进出细胞完成神经细胞兴奋、抑制等重要细胞功能的通道，氨基酸转运载体家族根据底物分为中性、酸性和碱性
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