作者：刘吉成,牛英才
出版社：人民卫生出版社
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抗肿瘤天然产物分子药理学试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据抗肿瘤天然产物分子药理学/刘吉成，牛英才编著.—北京：人民卫生出版社，2016
ISBN 978-7-117-23249-4
Ⅰ.①抗… Ⅱ.①刘…②牛… Ⅲ.①抗癌药-药理学 Ⅳ.①R979.1
中国版本图书馆CIP数据核字（2016）第214334号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台版权所有，侵权必究！抗肿瘤天然产物分子药理学编 著：刘吉成 牛英才
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制作时间：2019年10月
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标准书号：ISBN 978-7-117-23249-4
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责任编辑：崔曼曼打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。前 言
肿瘤严重威胁人类健康，所以抗肿瘤天然产物的研究是当今生命科学中极挑战性且意义重大的领域。随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与细胞外基质的相互作用等各种基本过程正在逐步阐明，抗肿瘤天然产物分子药理学研究与分子生物学的结合，大大提高了抗肿瘤天然产物分子药理基础理论水平，而且促进了其他基础医学和药学理论的发展。
近些年来，我国科技工作者对天然产物抗肿瘤的分子药理进行了大量的基础性研究工作并取得了可喜的成绩。但是，有关天然产物抗肿瘤的药理书籍较少，难以适应社会需求。已有的研究文献多散见于各种期刊、参考书及一些专著中，因此撰写一部能反映天然产物抗肿瘤分子药理研究水平和最新成果的著作，是从事肿瘤药理教学、科研及开发应用的广大学者和科技工作者的迫切要求。作者长期工作在抗肿瘤药物药理研究科研的第一线，现将近年来国内外学者关于抗肿瘤药物药理研究的学术论文综述成章，编写了《抗肿瘤天然产物分子药理学》专著，以期对抗肿瘤药物的深入研究、开发利用及临床应用作出贡献，加速我国抗肿瘤药物基础和应用研究的发展，为社会主义现代化建设服务。也给广大从事抗肿瘤药物工作的同仁们提供较系统和易于查阅的参考资料。
在本书编写过程中，引用了国内外学者在期刊和有关专著中的大量文献资料，在此特向原作者致以谢意。
书中错误和不当之处在所难免，欢迎广大读者批评指正，以便今后进一步使之完善。刘吉成2016年5月于齐齐哈尔医学院绪 论
肿瘤是严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病。目前，全世界每年新增癌症病人2000余万，约700[1]万人死于各种癌症。化疗是癌症治疗的有效手段之一，天然药物是化疗药物中一个重要组成部分，发现有效的抗肿瘤天然药物已成为当务之急。
天然药物是千百年医疗实践和经验智慧的结晶，是世界优秀文化的精华和人类的宝贵遗产。天然药物源自植物药、动物药、矿物药、微生物药和海洋药，其中以植物药为主。人类在与疾病长期的斗争过程中积累了丰富的天然药物应用知识，天然药物是人们防治疾病的重要手段之一。天然药物来自自然界的生物，它不同于化学药物，化学药物是具有明确元素组成和化学结构的化合物，包括无机药物、合成药物、抗生素和生物制品。
天然药物经过自然选择而具有特定的生物学功能，在进化过程中与蛋白质结合而具有类药性、高度进化性和高度专一性的特征，对于与其共同进化的基因产物产生高效的药理作用。天然药物具有结构独特、生物活性广泛、不易耐药等优点，是结构新颖和作用独特的抗肿瘤化合物的重要来源。在全世界发现的药用小分子中，来源于天然产物的占61%，其中6%直接来源于天然产物，27%为天然产物衍生物，5%来源于天然产物衍生物药效团的合成化合物，23%是以天然[2]产物结构进行模拟设计的合成化合物，约40%的天然产物结构是合成化合物文库所没有的。天然产物占上市抗肿瘤药物的60%以上，一些来源于天然产物的抗肿瘤药物如紫杉醇类、喜树碱类、长春碱类和鬼臼毒素类等在治疗肿瘤中发挥了重要作用。
我国有高等植物3万种左右，其中药用植物为11 146种，占全世界药用植物的40%。战国时期《山海经》记载药物127种，东汉时期《神农本草经》记载药物365种，南北朝时期的陶弘景著《本草经集注》记载730种药物，晋代葛洪著《肘后备急方》记载350种药物，其青蒿和常山的抗疟作用便出于此书。唐代时期《新修本草》载药物844种，宋代时期《开宝本草》记载药物达985种。明代时期《本草纲目》载药1892种，其中矿物药355种、植物药1094种、动物药443种。在我国文献记载中，药用抗肿瘤植物有苦参、陈皮、莪术、红豆杉、仙人掌、番荔枝、大蒜、猕猴桃和苦瓜等。药用抗肿瘤动物有壁虎、斑蝥和蟾蜍等。药用抗肿瘤矿物有砒霜和硒等。
自文艺复兴以后，化学、物理学、解剖学和生理学的兴起为药理学发展奠定了基础。Fontana通过动物实验发现天然药物都有其活性成分，布克海姆创建了世界上第一个药理学实验室及实验药理学，这些学者对现代药理学做出了重要贡献。埃利希提出的受体理论被认为是分子药理学的始点，泽尔蒂纳首先从阿片浸膏中分离出吗啡生物碱单体，可视为近现代药物发展的里程碑。
通过对天然药物有效成分的研究，不仅可以进行药理实验和临床应用，而且还可较精确的测定它们的理化性质和化学结构。色谱技术、红外光谱、质谱和磁共振等新技术的兴起为天然药物化学的发展提供了契机，使药物的提取和结构研究工作趋向快速和准确。天然药物提取方法主要有溶剂提取法、水蒸气蒸馏法和升华法，分离方法主要有吸附色谱法、分配色谱法和高效液相法等，结构鉴定方法主要有紫外光谱、红外光谱、磁共振和质谱等鉴定方法。天然药物化学的进步，为评价天然药物活性、阐明作用机制和深入解析构效关系奠定了坚实的理论和技术基础。我国在创新药物研究方面取得的重要成果主要来自于天然药物的研究。
19世纪恶性肿瘤开始引起全世界的关注，国内外学者将天然抗肿瘤药物研究与现代分子生物学研究结合起来，进一步阐明天然抗肿瘤药物的作用机制和靶点，为其更好的应用于临床提供实验依据。对天然抗肿瘤药物分子药理的研究主要从以下几方面开展：
端粒酶是细胞中负责端粒延长的一种酶，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使细胞分裂的次数增加。端粒酶的活化是细胞永生化的必需事件，肿瘤细胞中端粒酶活性表达呈阳性，而在正常组织中则无端粒酶活性表达或活性很低，天然药物可通过降低端粒酶活性而[3]抑制肿瘤的生长。
DNA拓扑异构酶在DNA复制、转录及染色体解离等方面起着重要作用，通过调节超螺旋、连锁/去连锁及核酸解结作用，影响DNA拓扑结构。肿瘤细胞的拓扑异构酶活性往往高于正常体细胞。天然药物[4]通过抑制DNA拓扑异构酶活性可直接杀伤肿瘤细胞。
微管几乎存在于所有真核细胞的胞质中，是细胞骨架的重要组成部分，它的组合和解体在细胞生长、维持形态和有丝分裂等过程中都起着重要作用，微管成为抗肿瘤药物作用的有效靶点。天然药物通过抑制微管聚合，使纺锤体不能形成，使细胞分裂停止在有丝分裂中期。[5]天然药物通过促进微管聚合，抑制微管解聚，从而抑制细胞分裂。
肿瘤血管的生成是肿瘤增殖和转移扩散的重要条件，新生血管为肿瘤组织提供充足的营养，同时发育不完善的微血管也为肿瘤细胞转移扩散提供便利。血管内皮细胞生长因子是促血管生成因子，涉及血管生成的各个环节，天然药物可以通过血管内皮细胞生长因子抑制肿[6]瘤新生血管的生成。
肿瘤的发生、发展与机体免疫系统变化密切相关。在肿瘤患者中，普遍存在着免疫抑制现象，主要是免疫系统不能有效识别和杀伤肿瘤细胞。天然药物通过提高机体先天免疫、调整免疫应答和改变免疫细[7]胞的比例，从而提高机体识别和杀伤肿瘤的能力。
细胞分化对于正常生长和维持稳态至关重要，而肿瘤细胞失去了正常细胞的分化机制，成为去分化或低分化的细胞。天然药物可使肿[8]瘤细胞重新分化而向正常细胞方向逆转。
肿瘤细胞增殖可分为G、G、S、G和M期等多个阶段，由于肿012瘤细胞周期蛋白的超表达和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子表达的丧失，使得细胞周期蛋白依赖性激酶激活，导致细胞周期调节失控和细胞无限增殖。肿瘤细胞的细胞周期关卡阻断失控，导致对细胞损伤应答的缺失以及恶性克隆的产生。天然药物可以通过对肿瘤细胞的细[9]胞周期阻滞而发挥抗肿瘤作用。
细胞凋亡是受基因控制的一种主动性细胞自杀过程，哺乳动物细胞凋亡途径可分为3种，即线粒体途径、死亡受体途径和内质网途径。此3种途径最后汇聚到同一通路，即激活caspase-3，最终导致细胞凋亡。天然药物通过诱导肿瘤细胞凋亡过程中所需的酶、基因和细胞因[10]子等，启动细胞凋亡途径，达到杀伤肿瘤细胞的目的。
抑癌基因p53及其表达产物是许多细胞活动的一个关键调节物，参与细胞对DNA损伤的反应、基因组的稳定性、细胞周期调控和细胞凋亡。p53在恶性肿瘤的发生发展中起着重要的作用，p53基因在50%以上的人肿瘤细胞中有缺陷，天然药物通过调节p53活性而诱导[11]肿瘤细胞凋亡。
Bcl-2基因家族是一组细胞凋亡调控基因，已经发现该基因家族有20多个成员，其中有些成员可抑制细胞凋亡，而另一些成员则促进细胞凋亡。Bcl-2是最早发现的Bcl-2基因家族成员，也是最重要的一个细胞凋亡抑制基因，Bcl-2基因过度表达是多种肿瘤发生的重要机制。天然药物可以通过下调或上调Bcl-2家族基因的表达而诱导肿[12]瘤细胞凋亡。
C-myc基因编码蛋白的羟基端含核酸靶序列，氨基端富含谷胺酰胺和脯氨酸，在细胞由正常转向肿瘤生长过程中起到至关重要的作用。激活的C-myc基因可导致细胞恶性转化，在肿瘤形成过程中占有[13]重要地位，天然药物可下调C-myc基因表达而诱导肝癌细胞凋亡。
凋亡发生机制中关键环节是半胱天冬酶的激活，它是一组执行哺乳动物细胞凋亡的主要蛋白酶家族，其中caspase-3是这个家族中最重要的凋亡执行者，在凋亡执行阶段负责对全部或部分关键蛋白的酶切。多种天然药物可启动caspase级联活化反应而诱导肿瘤细胞凋亡[14]。
Fas/CD95系统是介导细胞凋亡的信号转导系统之一，属于肿瘤坏死因子受体及神经生长因子受体家族成员，在许多淋巴系统肿瘤或实体瘤中，天然药物通过激发Fas/CD95表面受体与配体的相互促进[15]作用而引起肿瘤细胞死亡。
NF-κB是一种基因多显性转录因子，与多种肿瘤发生发展的基因及因子的转录有关，在多种肿瘤中存在NF-κB活化。结构性活化的NF-κB上调促细胞存活基因表达，促进肿瘤细胞增殖分化，抑制促凋亡因子，促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成等。天然药物通过[16]抑制NF-κB活化促进肿瘤细胞凋亡。
c-Met又称为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，是原癌基因编码的蛋白质。c-Met广泛存在于各种细胞中，具有多种功能并对组织器官的发育具有生理调节功能。甲状腺癌、阴茎鳞癌、乳腺癌、大肠癌、非小细胞肺癌、结肠癌和宫颈鳞状细胞癌等的发生与c-Met蛋白异常表达有关，天然药物通过抑制c-Met表达发挥抗肿瘤作用[17]。
胰岛素样生长因子家族是一类具有促进细胞增殖和分化等多种生物学活性的多肽生长因子，胰岛素样生长因子-1在肿瘤中特异性高表达并与肿瘤的发生和发展密切相关，天然药物阻断胰岛素样生长因子-1信号转导通路可以促进肿瘤细胞凋亡，提高化疗药物敏感性[18]。
信号转导和转录激活因子家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能的胞浆蛋白，可与不同细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因转录。在乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等的细胞中均可见信号转导和转录激活因子过度激活。抑制信号转导和转录激活因子的天然药物具有抗[19]肿瘤作用。
蛋白激酶C是丝氨酸/苏氨酸激酶。正常情况下，蛋白激酶C处于失活状态，当受到外界刺激时，蛋白激酶C被激活，使多种蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化，从而调节细胞增殖、分化和凋亡等生命过程。蛋白激酶C在肿瘤的发生、发展和转移中均发挥着重要作用，天[20]然药物抑制蛋白激酶C活性可以促进肿瘤细胞凋亡。
缺氧诱导因子-1是与肿瘤细胞缺氧微环境有关的主要转录因子，可诱导血管生成、糖代谢、细胞增殖及细胞浸润/转移等相关基因转录，是抗肿瘤药物靶向肿瘤缺氧的潜在分子靶点。天然药物通过抑制[21]缺氧诱导因子-1表达可发挥抗肿瘤作用。
多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因，肿瘤细胞可通过P-糖蛋白导致多药耐药性的产生。P-糖蛋白是一种保守的膜结合蛋白，在人体内广泛分布，作为依赖ATP供能的药物排出泵，P-糖蛋白与细胞色素P450具有协同作用，可影响药物代谢。天然药物通过抑制P-糖蛋[22]白表达降低化疗药物的耐药性。
肿瘤转移是恶性肿瘤的基本特征，也是临床肿瘤患者的主要死亡原因。肿瘤细胞周围胞外基质的重塑是局部浸润的一个重要前提，肿瘤细胞通过蛋白水解级联反应降解细胞外基质，基质金属蛋白酶是参[23]与降解细胞外基质的蛋白水解酶类。天然药物抑制基质金属蛋白酶可减少肿瘤转移。
肿瘤的发生可能与细胞内氧化还原失衡有关，自由基是机体内一类具有强氧化性的物质，缺少电子，在机体中会抢夺相邻组织的电子，若夺去蛋白质的电子，会导致蛋白质支链发生烷基化，形成畸变分子。该畸变分子由于本身缺少电子，又要夺取相邻分子电子，使邻近分子受到损伤。自由基不仅造成细胞损伤，同时也诱发了机体肿瘤产生。天然药物通过提高机体抗氧化酶的活性预防细胞基因突变和癌变[24]。
天然抗肿瘤药物在人类治疗肿瘤过程中发挥着重要作用，但尚有一些不足之处，一是部分抗肿瘤药物虽然抗肿瘤效果良好，但由于其资源的有限性，限制了它们的使用范围。二是有些应用于临床的天然抗肿瘤药物存在着选择性差、毒副作用和耐药性等缺陷。三是天然药物抑制肿瘤细胞生长或诱导其凋亡多来源于体外实验，但体内实验情况相当复杂，其作用机制需要阐明。参考文献
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来源于伞形科植物阿魏（Ferula assafoetida）根茎，臭阿魏（F. foetida）根乳汁，川芎（Ligusticum chuanxiong）根茎，石松科卷柏状石松（Lycopodium selago）全草，松科（Pinus laricio）树脂，异叶铁杉（Tsuga heterophylla）木材，五加科（Opopanax chirnicum）树脂，紫薇科樟树（Catalpa ovata）树皮、木材，木贼科木贼（Equisetum hiemale）全草，毛茛科植物升麻（Cimicifuga foetida）根茎，禾本科植物稻（Oryzasativa）种皮，梯牧草（Phleum pratense）叶，百合科植物洋葱（Allium）根、球茎、叶，十字花科植物莱菔（Raphanus sativus）根，菊科植物白花春黄菊（Anthemis nobilis）花，野茉莉科植物光叶子花（Bougainvillea glabra）根，唇型科植物（Ajuga iva）地上部分，黎科植物甜菜（Beta vulgaris）叶，红柳科植物希腊红柳（Periploca graeca）叶，苋科植物川牛膝（Cyathula off cinalis kuan）的干燥根。【分子结构式】【分子式】
CHO10104【分子量】
194.19【提取分离】[1]
刘芝兰等研究发现，当归中阿魏酸的最佳提取工艺条件为：乙醇浓度90%，微波功率850W，液固比6∶1，辐射时间9min，粒径大小为2mm，浸泡时间30min。提取后获得干浸膏。采用高速逆流色谱技术分离纯化当归干浸膏中的阿魏酸的溶剂系统的组成为：正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水（3∶7∶5∶5），固定相的保留值为0.58，螺旋管转速为800r/min，流动相流速为1.2ml/min。一次进柱分离可以得到纯度为98.2%的阿魏酸。【分子药理】1.上调pS2表达[2]
郝庆秀等研究发现，阿魏酸可促进T47D细胞增殖，雌激素受体拮抗剂Faslodex™能抑制这种增殖效应。阿魏酸及它们与雌激素受体拮抗剂Faslodex™共孵育对MDA-MB-231细胞的增殖作用无论在时效或者量效方面均无显著的统计学意义。阿魏酸能使T47D细胞S期细胞数增加，细胞分裂增殖指数升高。随着细胞的孵育时间延长至48h，细胞分裂增殖指数与孵育24h相比显著降低，阿魏酸以及它们与雌激素受体拮抗剂Faslodex™共孵育使T47D细胞S期和G/M期细胞比例下2降，G/G期比例升高，细胞周期停滞于G/G期。阿魏酸上调T47D0101细胞雌激素依赖性基因pS2 mRNA表达。表明阿魏酸通过上调雌激素依赖性基因pS2 mRNA表达水平，有植物雌激素样作用。2.下调VEGF表达[3]
陈伟海等观察注射用阿魏酸钠对小鼠H22肝癌生长及血管生成抑制作用及其对VEGF mRNA转录的影响。结果显示，阿魏酸钠组小鼠H22肿瘤体积和重量增长明显较对照组缓慢，同时阿魏酸钠组的肿瘤微血管密度及VEGF阳性细胞较对照组显著减少，阿魏酸钠组VEGF mRNA转录比对照组显著减少。表明阿魏酸钠可以显著抑制小鼠H22肿瘤的生长及血管生成，且能抑制VEGF的表达。阿魏酸钠对肿瘤组织VEGF表达的抑制作用可能是其抗H22肿瘤及抗血管生成的一个重要机制。3.下调环氧化酶表达[4]
Jayaprakasam等研究发现，阿魏酸盐复合物体外对人乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤等多种肿瘤细胞株具有显著的生长抑制作用，且对环氧化酶环氧合酶-1及环氧合酶-2有显著抑制作用。4.诱导细胞周期阻滞[5]
Janicke等研究发现，阿魏酸可通过影响细胞周期，如减少G1期细胞比例、增加S期和G期细胞比例、延长S期，从而抑制人结肠2内皮肿瘤细胞Caco-2的增殖，抑制肿瘤细胞增殖可能是阿魏酸抗肿瘤的机制之一。主要参考文献
1.刘芝兰，王娟，沈平，等.当归中阿魏酸的提取和纯化研究.高校化学工程学报，2007，21（6）：1008-1012
2.郝庆秀，赵丕文，牛建昭，等.阿魏酸对人类乳腺癌细胞增殖作用机制的实验研究.中国中药杂志，2010，35（20）：2752-2755
3.陈伟海，徐晓玉，胡益勇，等.阿魏酸钠对小鼠H22肝癌生长的抑制作用及其机制研究.北京中医药大学学报，2006，29（10）：690-693
4.Jayaprakasam B，Vanisree M，Zhang Y，et al.Impact of alkyl esters of caffeic and ferulic acids on tumor cell proliferation，cyclooxygenase enzyme，and lipid peroxidation.J Agric Food Chem，2006，54（15）：5375-5381
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来源于白桦树（Betula pubescens）、滇刺枣（Ziziphus mauritiana）、夏枯草（Prunella vulgaris）、木瓜（Chaenomeles sinensis）、迷迭香（rosemary）、第伦桃（Dillenia indica）、夹竹桃（Apocynaceae）、毛茛科植物白头翁（Pulsatillachinensis）、桃金娘科赤楠（Syzygium formosanum）等多种植物中。【分子结构式】【分子式】
CHO30483【分子量】
456.71【提取分离】[1]
杨昕等将酸枣仁干燥，粉碎过60目筛，用3倍量的水加热煮沸2次，每次30min。过滤，水冲洗滤渣至洗液无色，烘干。滤渣用3倍量60～90℃石油醚浸泡5min后，超声提取4次，每次40min。抽滤，烘干。继续用2.5倍量95%乙醇超声提取滤渣3次，每次30min，合并提取液，减压回收乙醇。将所得浸膏加入95%乙醇溶解后，加活性炭脱色，过滤。滤液加入5%的氢氧化钠，调节pH至11。充分搅拌，静置，过滤，滤液用盐酸调节pH至4。静置，过滤，滤出物水洗后烘干。无水乙醇溶解重结晶，得白桦脂酸。【分子药理】1.抑制Bcl-2表达[2]
向芳等研究发现，白桦脂酸对鼻咽癌细胞CNE-1具有抑制作用，抑制效果呈时间和剂量依赖性，24、48和72h的IC分别为37.4、5024.2和21.1μg/ml。10、20和40μg/ml白桦脂酸组与空白组比较，均出现G/G期阻滞和凋亡比例的增加。白桦脂酸下调抑凋亡基因Bcl-2的01mRNA和蛋白表达。表明白桦脂酸通过介导细胞G/G期阻滞和诱导01细胞凋亡抑制鼻咽癌细胞CNE-1增殖，其诱导凋亡作用可能与下调Bcl-2表达相关。2.增加caspase-3活性[3]
程亦荃等研究发现，白桦脂酸对多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226作用24h和48h的IC值分别为10.1μg/ml和5.4μg/ml。在一50定浓度范围内，白桦脂酸对其增殖的抑制作用呈时间和剂量依赖性。RPMI-8226细胞的凋亡率随白桦脂酸浓度的增加而增加。随白桦脂酸浓度的增加G/G期的细胞比例增高，处于S期的细胞比例减低，白01桦脂酸对G/M期细胞影响不明显。随白桦脂酸浓度的增加，2caspase-3基因的表达呈增高趋势。表明白桦脂酸诱导RPMI-8226凋亡与其上调caspase-3基因的表达有关。3.上调p53表达[4]
王开祥等研究发现，白桦脂醇和白桦脂酸有显著抑制肿瘤细胞生长的作用，且呈浓度依赖性。白桦脂酸能够诱导MCF-7细胞凋亡，并诱导其p53 mRNA表达增高。表明白桦脂酸诱导的MCF-7细胞凋亡与上调p53表达有关。4.下调cyclin D3表达[5]
陈子等研究发现，白桦脂酸对Raji细胞有明显的增殖抑制作用。白桦脂酸诱导Raji细胞凋亡呈剂量依赖性，随着白桦脂酸剂量的加大，凋亡率增高。白桦脂酸作用Raji细胞后使细胞周期阻滞于G/0G期，G/G期细胞比例随白桦脂酸剂量增大而逐渐增高，而S期细101胞比例随白桦脂酸剂量增大而逐渐降低，对G/M期细胞作用不明2显。白桦脂酸作用于Raji细胞使cyclin D3 mRNA和蛋白表达减少，并与其剂量呈正相关。表明白桦脂酸诱导的Raji细胞凋亡与下调cyclin D3表达有关。主要参考文献
1.杨昕，杨光，赖玲，等.酸枣仁中白桦脂酸的提取和制备.中国中药杂志，2006，31（5）：437-438
2.向芳，袁琨.白桦脂酸抑制鼻咽癌细胞CNE-1生长及其机制探讨.华中科技大学学报（医学版），2010，39（5）：639-643
3.程亦荃，陈燕，吴秋玲，等.白桦脂酸对人多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226凋亡的诱导.中国实验血液学杂志，2009，17（5）：1224-1225
4.王开祥，张慧，郑克岩，等.白桦脂酸体外抗肿瘤的活性和机制.吉林大学学报（理学版），2009，47（3）：622-627
5.陈子，吴秋玲，陈燕，等.白桦脂酸对人Raji淋巴瘤细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响.中草药，2008，39（4）：556-559白杨素 Chrysin【来源】
来源于木蝴蝶［Oroxylum indicum（L.）Vent.］的种子和茎皮，山白松（Pinus monticola Dougl.）的心木，芒松（Pinus aristata Engelm）的心木，乔桧（Pinus excelsa Wall.）的心木。【分子结构式】【分子式】
CHO15104【分子量】
254.23【提取分离】[1]
许光明等取三叶虫茶1kg，加12倍量的丙酮超声提取3次，每次1h，合并提取液。回收丙酮，其提取物混合聚酰胺后，干法上聚酰胺柱（50cm × 3cm），依次用水10%、20%、30%、40%、50%、70%和95%的乙醇洗脱，以薄层色谱跟踪检测，合并相同的馏分，浓缩溶剂析出结晶，结晶进一步以丙酮进行重结晶，得针状浅黄色结晶，即为白杨素苷。取该结晶适量用6% HSO加热水解，析晶，丙酮重24结晶即得白杨素。【分子药理】1.上调Bax表达[2]
任翔等观察了8-溴-7-甲氧基白杨素增强三氧化二砷对急性单核细胞白血病U937细胞毒性作用。结果显示，2.0μmol/L 8-溴-7-甲氧基白杨素和三氧化二砷联合处理U937细胞的毒性作用显著高于单用相同浓度8-溴-7-甲氧基白杨素或三氧化二砷。在8-溴-7-甲氧基白杨素和三氧化二砷联合作用下，U937细胞凋亡率和Bax蛋白表达显著增高。表明8-溴-7-甲氧基白杨素具有增强三氧化二砷对白血病U937细胞毒性作用，其作用机制涉及上调Bax表达。2.抑制NF-κB活化[3]
秦勇等研究发现，6,8-二-三氟甲基-5-羟基-7-乙酰氧基白杨素显著抑制体外培养人胃腺癌SGC-7901细胞活性，呈剂量依赖性。乙酰氧基白杨素有效诱导人胃腺癌SGC-7901细胞凋亡，下调NF-κB p65和Bcl-2蛋白表达，呈浓度依赖性。表明乙酰氧基白杨素的抗胃癌作用可能与其抑制NF-κB活化相关。3.下调Bcl-2表达[4]
王宇等研究发现，0.3～30.0μmol/L浓度的白杨素衍生物5-烯丙基-7-二氟亚甲氧白杨素与对照组相比均可抑制SMMC-7721细胞生长，且呈浓度和时间依赖性。常规培养SMMC-7721细胞群体倍增时间为23.81h，30.0μmol/L二氟亚甲氧白杨素可使其延长至61.22h。二氟亚甲氧白杨素下调Bcl-2表达呈浓度依赖性。表明二氟亚甲氧白杨素对肝癌的生长抑制作用可能与下调Bcl-2表达有关。4.增加caspase-3活性[5]
肖广芬等研究发现，乙酰氧基白杨素对K562细胞的生长具有抑制作用及凋亡诱导作用，并随药物剂量的增加而加强。3μmol/L 8-溴-7-甲氧基白杨素作用K562细胞12h细胞凋亡率可达21.8%。随着8-溴-7-甲氧基白杨素浓度增加，caspase-3活性增加。表明乙酰氧基白杨素诱导K562细胞凋亡与增加caspase-3活性有关。5.逆转p53基因超甲基化[6]
单文娟等研究发现，0.3、3.0和30.0μmol/L的乙酰氧基白杨素作用于A549细胞48h后，其凋亡率分别为2.8%、5.1%和19.8%，其中30.0μmol/L的乙酰氧基白杨素组的凋亡率明显高于空白对照组，呈现典型“梯形”DNA条带。A549细胞p53基因呈现超甲基化状态，乙酰氧基白杨素能逆转p53基因超甲基化。表明乙酰氧基白杨素诱导A549细胞凋亡的作用可能与其逆转p53基因超甲基化作用有关。6.诱导PARP-1降解[7]
赵翔等研究发现，白杨素显著抑制Bel-7402细胞的体外增殖，IC为24.9mol/L或6.3mg/L。白杨素导致细胞表面微绒毛样突起密度50明显增加并形成纳米膜粒、细胞回缩、间隙加宽，出现形态上不同于凋亡的死亡细胞。白杨素可剂量依赖性诱导PARP-1降解，并以非经典方式诱导肝癌细胞死亡。7.上调Noxa表达[8]
邹敏等研究发现，8-溴-7-甲氧基白杨素明显抑制人小细胞肺癌NCI-H446细胞活性，呈浓度依赖性，而对正常小鼠肺上皮CHL细胞活性的抑制作用弱。0.3、3.0和30.0μmol/L的甲氧基白杨素作用于NCI-H446细胞48h后，其凋亡率分别为8.83%、23.7%和34.9%，凋亡相关基因Noxa表达上调。表明甲氧基白杨素诱导人小细胞肺癌细胞凋亡的作用可能与其增高Noxa表达有关。8.诱导细胞周期阻滞[9]
李婷等研究发现，5-烯丙基-7-二氟亚甲基白杨素抑制体外培养人宫颈癌HeLa细胞增殖和生长，呈剂量和时间依赖性。其效价强度高于先导化合物白杨素，而对正常人脐静脉内皮HUVEC细胞的毒性小。二氟亚甲基白杨素呈剂量依赖性抑制细胞集落形成，不同浓度的二氟亚甲基白杨素作用于HeLa细胞后，使细胞周期阻滞于G期。19.下调细胞增殖核抗原表达[10]
许金华等研究发现，白杨素衍生物对肺癌移植瘤生长具有显著抑制作用，5.0、10.0和20.0mg/kg的白杨素衍生物对移植瘤的瘤重抑制率分别为42.9%、82.3%和89.9%。白杨素衍生物具有抑制肺腺癌裸鼠移植瘤细胞PCNA蛋白表达作用。表明白杨素衍生物抑制肺腺癌裸鼠移植瘤的生长作用与其抑制移植瘤细胞PCNA的蛋白表达相关。10.抑制Akt蛋白磷酸化[11]
岳军等研究发现，8-硝基白杨素显著抑制HL-60细胞增殖，呈浓度依赖性，其IC值为1.34μmol/L。8-硝基白杨素呈浓度和时间依50赖性的诱导HL-60细胞凋亡和抑制p-Akt蛋白表达。表明8-硝基白杨素诱导HL-60细胞凋亡作用与其抑制Akt磷酸化相关。11.增加PPARγ活化[12]
伍尤华等研究发现，8-硝基白杨素抑制人结肠癌HT-29细胞增殖，呈浓度依赖性，其IC值为1.78μmol/L。8-硝基白杨素具有诱导50HT-29细胞凋亡作用，PPARγ特异性阻断剂（GW9662）能有效拮抗8-硝基白杨素诱导HT-29细胞凋亡作用。表明8-硝基白杨素诱导HT-29细胞凋亡作用与其活化PPARγ相关。12.下调酪蛋白激酶CK2α表达[13]
刘华清等研究发现，乙酰氧基白杨素有效抑制CoC1细胞增殖活性，呈剂量依赖性，其IC值为11.8μmol/L。乙酰氧基白杨素处理50后，部分CoC1细胞呈现典型凋亡细胞形态特征。10.0μmol/L浓度的乙酰氧基白杨素处理CoC1细胞48h出现“梯形”DNA条带。乙酰氧基白杨素下调酪蛋白激酶CK2α表达，呈浓度和时间依赖性。表明乙酰氧基白杨素抑制人卵巢癌CoC1细胞增殖和诱导细胞凋亡作用与其抑制酪蛋白激酶CK2α表达有关。主要参考文献
1.许光明，彭新君，肖美凤，等.三叶虫茶中白杨素苷的鉴定及定量分析.中国实验方剂学杂志，2008，14（7）：12-14
2.任翔，刘飞，全梅芳，等.8-溴-7-甲氧基白杨素增强三氧化二砷对白血病U937细胞毒性.湖南师范大学学报（医学版），2011，8（4）：74-76
3.秦勇，张海涛，王娟.6,8-二-三氟甲基-5-羟基-7-乙酰氧基白杨素的抗胃癌作用.肿瘤药学，2011，1（6）：486-488
4.王宇，张亮，周建国，等.5-烯丙基-7-二氟亚甲氧白杨素体外抗肝癌作用.齐齐哈尔医学院学报，2011，32（22）：3606-3607
5.肖广芬，姚晨姣，王成红，等.8-溴-7-甲氧基白杨素诱导K562细胞凋亡作用研究.中国实验血液学杂志，2011，19（3）：626- 629
6.单文娟，安东建，曹建国.8-溴-7-甲氧基白杨素诱导人肺癌（A549）细胞凋亡及其机制的探讨.中外医疗，2011，7（11）：16-17
7.赵翔，陈希，李常虹，等.白杨素对人肝癌BEL-7402细胞表面超微结构和蛋白质磷酸化及相关通路的影响.中国组织工程研究与临床康复，2011，15（6）：1050-1056
8.邹敏，安东建，曹建国.8-溴-7-甲氧基白杨素诱导人小细胞肺癌NCI-H446细胞凋亡及其机制的探讨.中华肿瘤防治杂志，2009，16（21）：1638-1641
9.李婷，谢宛玉，曹建国.5-烯丙基-7-二氟亚甲基白杨素对体外培养人宫颈癌细胞生长抑制作用的研究.现代生物医学进展，2009，9（19）：3621-3624
10.许金华，谭翔文，秦勇，等.5-烯丙基-7-二氟亚甲基白杨素对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响.中国实验动物，2009，17（5）：373-376
11.岳军，马新华.8-硝基白杨素对HL-60细胞凋亡与PTEN-Akt途径的影响.时珍国医国药，2009，20（5）：1133-1134
12.伍尤华，曹建国.8-硝基白杨素诱导人结肠癌HT-29细胞凋亡.中国现代医学杂志，2008，18（23）：3443-3445
13.刘华清，秦勇，张燕琴，等.6,8-二-三氟甲基-7-乙酰氧基白杨素抑制酪蛋白激酶诱导人卵巢癌CoC1细胞凋亡.湖南师范大学学报（医学版），2007，4（1）：15-19斑蝥素 Cantharidin【来源】
斑蝥素来源于芫青科昆虫南方大斑蝥（Mylabris phalerata Palla）、黄黑小斑蝥（Mylabris cichorii Linnaeus）、蒙古斑芫青（Mylabris. Mongolica Dokhtouroff）、丽斑芫青（Mylabris. speciosa（Pallas））、灰边齿爪芫青（Denierella serrata Kaszab）、芫青（Lytta caraganae Pallas）的干燥体。【分子结构式】【分子式】
CHO10124【分子量】
196.20【提取分离】[1]
武增玉等研究发现，提取斑蝥素的最佳工艺为：取斑蝥药粉，用75%的乙醇回流提取3次，每次加入10倍量，每次1.5h。【分子药理】1.下调NF-κB p65表达[2]
杜恒飞等研究发现，去甲斑蝥素抑制RPMI 8226细胞增殖，促进其凋亡，其剂量为20和40mg/kg时对荷瘤小鼠的抑瘤率分别为29.8%和53.5%。去甲斑蝥素抑制胞核内NF-κB p65和p-NF-κB p65的表达，对胞浆NF-κB p65的表达无显著影响。表明去甲斑蝥素对RPMI 8226细胞的抗增殖和促凋亡作用可能与NF-κB信号通路有关。2.抑制ERK磷酸化[3]
张卫东等研究发现，斑蝥素对人肺癌A549细胞有增殖抑制作用，A549细胞周期出现明显的G/M期阻滞，ERK1、ERK2、p-ERK12和p-ERK2表达均下降。表明MAPK信号传导途径参与了斑蝥素对A549细胞的增殖抑制作用。2+3.升高细胞内游离Ca浓度[4]
陈武等研究发现，CFPAC-1细胞经去甲斑蝥素处理24h后，细胞凋亡率明显上升，且呈剂量依赖性，其基因组DNA在琼脂糖凝胶电2+泳中呈典型的“梯状”带型，CFPAC-1细胞内游离Ca浓度进行性2+升高。表明去甲斑蝥素触发的CFPAC-1细胞凋亡与胞内游离Ca浓度升高密切相关。4.下调hTERT mRNA表达[5]
徐瑞荣等研究发现，斑蝥素可抑制HL-60细胞增殖，具有明显的时间和剂量效应。中、高剂量斑蝥素组均能降低hTERT mRNA的相对表达量，高剂量组hTERT mRNA的相对表达量低于中剂量组，各组hTERT启动子均处于甲基化状态。表明斑蝥素抑制HL-60细胞株增殖的作用与其下调hTERT mRNA的表达有关。5.下调E2F1表达[6]
张帅等研究发现，去甲斑蝥素诱导K562细胞凋亡过程中，癌基因E2F1蛋白的表达显著降低。表明去甲斑蝥素诱导K562细胞凋亡与下调E2F1蛋白的表达有关。6.下调survivin蛋白表达[7]
张金梅等研究发现，去甲斑蝥素可显著抑制HepG2细胞的增殖，呈浓度（5、10、20和40μg/mL）依赖性，40μg/ml去甲斑蝥素作用48h时HepG2细胞抑制率达81.2%。去甲斑蝥素作用HepG2细胞24h后，可见HepG2细胞出现核固缩和核裂解现象，基因组DNA呈现典型的凋亡梯状图形。5、10、20和40μg/ml去甲斑蝥素作用后，HepG2细胞的凋亡率分别为7.3%、18.2%、32.5%和48.2%。随着去甲斑蝥素作用浓度的增加，HepG2细胞中survivin蛋白的表达逐渐减少。表明去甲斑蝥素促进HepG2细胞凋亡与下调survivin蛋白表达有关。7.下调PKCζ表达[8]
黄松音等研究发现，SKBR3和MDA-MB-231的趋化和侵袭能力明显高于MCF-7。用去甲斑蝥素处理后，三种乳腺癌细胞体外迁移、黏附和侵袭均受到不同程度抑制。去甲斑蝥素对SKBR3和MDA-MB-231细胞迁移、侵袭抑制作用明显高于MCF-7细胞株。使用PKCζ抑制剂可促进去甲斑蝥素抑制SKBR3和MDA-MB-231的侵袭和迁移能力。经去甲斑蝥素处理后，三种乳腺癌细胞PKCζ表达均降低。表明去甲斑蝥素可明显抑制人乳腺癌细胞株的细胞侵袭和迁移能力，其机制可能通过抑制PKCζ信号传导途径实现。8.下调Cdc6蛋白表达[9]
李金龙等研究发现，去甲斑蝥素显著抑制HeLa、HepG2、Jurkat和Ramos细胞的增殖，肿瘤细胞Cdc6蛋白被降解，DNA复制受到明显抑制。表明Cdc6蛋白可能是去甲斑蝥素的一个有效抗肿瘤靶点。9.下调c-FLIP的表达[10]
许欣等研究发现，去甲斑蝥素对人食管癌Eca-109细胞具有生长抑制作用，并呈时效和量效依赖关系。去甲斑蝥素处理后食管癌Eca-109细胞趋于凋亡，出现典型的DNA“梯状”条带。去甲斑蝥素作用后，食管癌Eca-109细胞中c-FLIP蛋白的表达水平明显下降。表明去甲斑蝥素能够抑制食管癌Eca-109细胞的生长并诱导其凋亡，其机制可能是通过下调c-FLIP的表达来实现的。10.下调Cyclin B1表达[11]
李金龙等研究发现，不同浓度（16～128μmol/L）去甲斑蝥素作用于HL-60细胞12h后，DNA复制受到抑制，细胞周期出现明显的S期累积，并呈剂量依赖性趋势。同时观察到G/M的阻滞，且调控G/22M周期进程的调节蛋白Cyclin B1蛋白表达下调。表明去甲斑蝥素可抑制HL-60细胞DNA复制和下调周期调控蛋白，从而干扰肿瘤细胞的周期进程。11.增强AIF的活化[12]
李先茜等研究发现，去甲斑蝥素对人肝癌细胞SMMC-7721具有生长抑制作用，随浓度升高和时间延长，其抑制作用增强，呈剂量和时间效应关系。随去甲斑蝥素的浓度增加，细胞凋亡率也增加，呈剂量依赖性。随去甲斑蝥素的浓度增加，线粒体膜电位随之下降，去甲斑蝥素可诱导AIF活化。表明去甲斑蝥素能显著抑制SMMC-7721细胞增殖，并可通过内源性线粒体信号转导途径诱导细胞凋亡。12.下调趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）表达[13]
徐小峰等研究发现，去甲斑蝥素可抑制MCF-7细胞增殖，具有明显的量效关系，24h的IC值为582μmol/L。在体外条件下，去甲50
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]