作者：张启明,陈桂良,宁保明等
出版社：人民卫生出版社
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实用化学药品检验检测技术指南试读：
前言
药品检验是以药物分析和生物测定方法为基础，专门研究药物及其制剂质量控制方法的一门学科，是药物科学的重要组成部分。药品检验技术在药品生产的质量控制、政府监管的监督检验和保障公众用药安全等方面起着十分重要的作用。药品检验是药物从研制、生产到经营、使用过程中的一个重要保障环节，检测水平的高低，直接反映一个国家或地区医药事业的发展水平，而药品质量标准是药品检验工作的一个主要依据。
为使从事化学药品研究、生产和检验等工作的技术人员全面了解化学药品检验的基础知识、常用方法、基本原理和操作技能，准确掌握《中华人民共和国药典》有关化学药品检测方法和检验项目的技术要求，我们编写了《实用化学药品检验检测技术指南》（以下简称《指南》）。
本书系《实用药品检验检测技术指南丛书》分册之一，共分二十三章。第一章至第十章主要讲述了药品检验涉及的一些最基本的知识和概念。第十一章至第二十三章具体讲述了药品检验最常用的检验方法和分析手段。《指南》不以讲述测定原理和反应机制为重点，而是突出具体的操作方法和实验中的注意事项等内容，并结合大量检验实例和各类谱图，使之更具实用性、参考性和可操作性，以期为药品检验的同行在实际工作中提供一本实用的、参考性强的专业书籍。
本《指南》在编写之初，恰介于《中国药典》2010年版实施和2015年版即将颁布的交替阶段，因此后期充分参照《中国药典》2015年版的更新内容对本书做了大幅调整和修改，以保证相关内容与新版药典一致。
本《指南》的编写，以中国食品药品检定研究院的专业人员为主体，组织了国内药检系统的专家，荟萃其几十年宝贵的工作经验并通力合作编撰而成。同时，在本《指南》的编写过程中，还参阅了大量的文献专著。在此，一并表示衷心的感谢！
本《指南》适用于从事化学药品研发、生产、质量控制的科技工作者以及药检系统从事化学药品检验检测的工作人员，也可作为大中专院校药学专业的教师、研究生和技术人员的参考书。
由于本书编者水平所限，难免存在不足和疏漏，敬请广大读者和同行批评指正和不吝赐教。编者2017年1月第一章 概 论
药品是用于预防、治疗和诊断疾病，有目的地调节人体生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质。药品是一种特殊的商品，药品质量的好坏既直接影响到预防与治疗的效果，又密切关系到消费者的健康和生命安全。因此，必须严格加以控制，保证用药的安全、合理与有效。所以说，药品检验是保障人们用药安全、合理与有效的重要工作，是药品生产质量的技术保障，是药品执法监督的重要基础，是药品监督管理的技术依托。它不仅为药品生产过程中的质量控制、工艺优化、确定科学合理的贮存条件提供依据，而且为新药的研发、药品质量与质量标准的研究、药物进入生物体内的综合评价、打击药品掺杂掺假提供了有效的现代化检测手段。
化学药品检验是运用化学、物理学、生物学以及微生物学等方法和技术，对化学结构明确的天然药物、合成药物及其制剂，以及合成药物的副产品、药品的降解产物等进行定性和定量分析以及其他质量特性的测定。它包括药物成品的检验、药物生产过程的质量控制和药物贮存过程的质量考察等。值得一提的是，中药作为我国国粹，在我国治疗药品中具有独特地位，中药药品的检验除了化学药品检验的通行内容外，还有其特殊方面，而这部分内容已在本系列丛书《实用中药药品检验检测技术指南》的章节中专门论述。第一节 药品检验的一般原则及药品质量标准简介
药品检验是依据质量标准对药品的真伪及其质量优劣进行检定，其根本目的就是保证用药的安全与有效。在药品检验过程中，会遇到各种各样的矛盾和问题，要处理好这些矛盾和问题，就要求我们必须坚持实事求是的基本原则。药品检验人员必须本着对人民健康高度负责的工作态度，严谨求实的工作作风，凭借扎实的药物分析基础理论知识以及熟练的实验操作技能，细心、耐心、专心地工作，才能做好药品检验工作，保证药品检验工作的公正性、权威性和检验结果的准确性。检验前，应仔细审查待检样品的真实性和代表性，明确其检验目的，了解待检药品的质量标准、规格、检验方法、所需仪器设备和试剂试药的使用方法及注意事项等，并对待检样品的标签(包括品名、规格、批号等)、包装、数量、取样方法、外观性状等做全面的检查。
正确选取和使用质量标准是保证检验顺利进行至关重要的步骤。药品质量标准是国家对药品质量、规格、检验方法所作的技术规定，是药品研制、生产(进口)、经营、使用和监督管理等相关单位均应遵循的法定技术标准。《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)，是由国家药典委员会制定，国家食品药品监督管理总局批准并颁布实施，目前是每5年修订一次。《中国药典》2015年版是新中国成立以来的第10版药典，新版药典分为四部，一部收载中药材和中药饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等；三部收载生物制品；与以往药典不同的是，《中国药典》2015年版将原来的中药、化学药、生物制品三部中分别收载的附录(凡例、制剂通则、分析方法指导原则、药用辅料等)三合一，独立成卷作为《中国药典》四部，制定了统一的技术要求。《中国药典》2015年版自2015年12月1日起施行。
尽管《中国药典》2015年版收载的品种总数已达5608个，较《中国药典》2010年版增加1082个，但药典收载的标准只占我国药品标准的一部分，另有一部分是国家食品药品监督管理总局或国家药典委员对不同企业的药品注册标准进行统一规范后颁布的药品标准，还有一部分是企业注册标准，都属国家药品质量标准，这些标准中收载的品种不仅应符合现行版药典的相关通用要求，而且药品注册标准的规定不得低于《中国药典》或局(部)颁标准的规定。
地方标准一般是指没有制定国家标准的中药材和中药饮片等，由各省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定和批准的中药材或中药饮片炮制规范和标准。《中国药典》是记载药品标准和规格的国家法典，凡《中国药典》收载的品种，自药典实施之日起，原收载于局(部)颁的同品种国家药品标准同时废止。因此，在药品检验时，首先应该按照药典的检验标准作为检验依据，药典中没有的品种才按照局颁或者部颁标准做检验依据。
我国《药品管理法》规定：“药品必须符合国家药品标准的规定”，不符合规定的药品均不得出厂、销售和使用。但《中国药典》所规定的指标是该药品应达到的最基本要求，制药企业可根据自己的生产工艺和质量特点制定自己的、高于药典的注册标准或内控标准。如因条件(仪器设备、试剂等)限制或其他原因，制药企业也可制定自己认为合适的检验方法作为内控方法，但其准确度和精密度等需满足相应要求，如有异议或仲裁时，则仍以药典方法或注册标准为准。
进口药品则由中华人民共和国口岸药品检验所按进口药品复核标准(进口药品注册标准)进行检验。
有关药品质量标准方面的内容后面将有专门的章节讨论。第二节 药品检验的基本程序
药品检验工作的基本程序一般包括取样、检验(项目包括性状、鉴别、检查、含量测定)和出具检验报告等。一、取样
分析任何药品首先是取样，要从大量的样品中取出能够代表药品整体质量水平的少量样品进行分析。取样时必须考虑取样方法的科学性以及所取样品的真实性和代表性，不然就失去了检验的意义。日常药品检验工作中不可能对出厂的所有药品都进行检验，而只能从中选取少量样品作为代表。因此，样品的代表性是取样工作的基本原则。为了保证取样的真实性和代表性，在具体的取样工作中应遵循随机、客观、均匀、合理的科学原则。取样方法应按照国家食品药品监督管总局《药品抽样指导原则》进行，取样时应对供试品名称、批号、规格、数量、来源、取样方法和取样日期等信息做详细记录和说明。根据药物的性质，不同剂型采用不同的取样方法和不同的取样量。一般来说，取样量与样品总数(x)有如下关系：
当x≤3，每件取样；
当3 当x>300，按x /2+1随机取样。 根据样品总数确定抽验取样量的原则，在我们的日常检验工作中常常被忽略，应引起重视。 除另有规定外，一般为等量取样，混合后作为样品进行检验。一次取得的样品至少可供3次检验用。抽取性质均匀的供试品不需要复杂的工具和程序，生产规模的固体原料药的取样需采用采样器(探子)。二、性状 性状项下记述药品的状态(片状、粉末状、液态等)、外观色泽、臭、味、晶型和一般稳定性情况、溶解度以及物理常数等。物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等。药品的某些性状可以直接观测出来，如状态、色、臭、味等，另外一些性状可以通过相应的实验测出，如溶解度、熔点、沸点等。 随着分析手段的丰富，性状项下的信息有弱化的趋势，比如，《中国药典》2015年版对大部分品种(主要为原料药)性状中的“味”进行了删除，一方面是其在质量标准中的价值有限，另一方面主要是考虑到对检验者的健康防护及安全。 不同的药品往往具有不同的性状。物理常数的测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可以反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一，也是药品质量标准的一项重要内容。测定方法常收载于药典附录(通则)中。需要指出的是，溶解度是药品的一种物理性质，各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，主要是供参考的，不作为每次必检的检验项目和检验依据，对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，该品种检查项下会另作具体规定。三、鉴别 药品的鉴别就是根据药品的组成、分子结构与性质，进行某些特定的化学反应，以及通过测定某些理化常数或光谱、色谱特征来判断药物及其制剂的真伪。药品鉴别是对已知药品的确证试验，并不是对未知药品的全面鉴定。常用的如下： 1.化学鉴别 是根据活性成分所具有特征官能团的化学反应。 2.紫外最大(或最小)吸收波长的鉴别 是对官能团所具有的特征紫外吸收图谱进行扫描后的确认或比较。 3.高效液相色谱或薄层色谱 是采用活性成分的对照品，在一定色谱系统条件下，观测被检组分是否具有与对照品相同的色谱特征。通常将薄层色谱看作是“正相上的行为特征”，将(反相)高效液相色谱看作是“反相上的行为特征”。 4.气相色谱 针对适用于气相色谱法的活性成分或残留溶剂的定性鉴别时使用，一般需要与对照品对照。 5.红外光谱-1 是目前最为常用、专属性最强的鉴别手段。通常根据在 400cm-1～2500cm(即所谓的“指纹区”)予以比较。 6.其他 一些其他的光谱或色谱方法。 以上是几种常用的鉴别方法。化学鉴别反应由于仅是针对某一化学官能团的反应，故其专属性相对较差。红外光谱法的专属性最强，这也是目前制剂的一些品种中逐渐引入红外鉴别的原因所在。但在制剂的红外鉴别中应注意辅料的干扰，所采取的前处理方法必须经过验证，确保辅料的影响被排除。 药物的鉴别不仅仅由一项试验就能完成，而是采用一组(两个或两个以上)试验项目全面地评价一个药物，力求使结论准确无误。例如，《中国药典》2015年版在醋酸可的松鉴别项下规定了一个母核显色反应，一个官能团反应，一个高效液相色谱法，以及一个红外光谱吸收特征；另外，同一个鉴别方法也可用在不同的药物标准中，如《中国药典》2015年版醋酸地塞米松的鉴别(1)与醋酸氟轻松的鉴别(1)方法相同，都与斐林试剂反应生成红色氧化亚铜沉淀，但二者却为两种不同的药物。需要再强调的是，供试品符合质量标准中收载的鉴别项目，只是满足已知药品必然符合的要求，不完全代表对该药品化学结构的确证。对一个未知药品的结构确认，并不能靠药典收载的鉴别项目来完成。 一些色谱和光谱的联机技术的应用，如气相色谱-质谱联用、液相色谱-质谱联用、气相色谱-红外光谱联用和液相色谱-核磁共振联用等，大大增强了对物质的鉴别能力，但在常规质量标准的鉴别实验中，目前应用还较少。四、检查 一般来说，原料药的检查，主要是检查药物中所含有的某些杂质。在不影响疗效和人体健康的原则下，可以允许生产过程和贮藏过程中引入微量的杂质。通常按照药品质量标准规定的项目进行检查，判断药品的纯度是否符合限量规定要求，所以一般称为“限度检查”或“纯度检查”。检查的项目一般按杂质的名称命名，如“氯化物”“重金属”“砷盐”“有关物质”等。 药品质量标准的检查项下除了杂质检查的内容外，还包括有效性、安全性和制剂学方面的有关要求。有效性相关的检查是指与药物的疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的项目。如“晶型”“制酸力”“黏度”等。安全性相关的检查有“异常毒性”“热原”“无菌检查”等。药物制剂还需检查是否达到制剂学方面的要求，如“重量差异”“崩解时限”“含量均匀度”等。根据原料或制剂的不同，检查项目还有很多，将有专门章节讨论。五、含量测定或效价测定 含量测定就是测定药物中主要有效成分的含量。主要采用化学分析法或仪器分析法来测定，以确定药物的含量情况是否达到药品标准的规定要求。凡以生物学方法或生化方法测定生理活性物质，并按效价单位计算的，称“效价测定”。 药物含量测定原则： 1.执行国家标准时，药物含量测定方法应以《中国药典》、局(部)颁标准等为依据，如未采用这些标准的含量测定方法，应有与之比较的实验数据，并应在允许的准确度、精密度范围内，方可应用。有时尽管自建的方法在准确度、精密度方面更优，但仲裁时仍以《中国药典》或局(部)颁标准为准。 2.试验用的化学试剂应符合相应实验的要求，并符合中华人民共和国国家标准或化学工业部颁标准。 3.称(量)取供试品应适量，有时，取样量的严重偏离会影响到结果的准确性，一般应按照标准项下规定的量来取，不得偏离太大。如规定取用量“约”若干时，一般指取用量不得超过规定量的±10%。 4.供试品如系挥发性或吸湿性物质，称取供试品时需用密封的容器。 5.含量测定时，对照品与样品均必须平行配制测定两份，其结果应在允许的相对偏差限度之内，以算术平均值为测定结果。如两份结果的差异超出合理范围，甚至于一份合格，另一份不合格时，不得平均计算，应重新测定。 另外，需要特别强调的是，平行测定两份的供试品，一定是取自同一均匀的样本。 6.实验数据应采用法定计量单位。 7.含量测定若规定按干燥品(或无水物，或无溶剂)计算，除另有规定外，应取未经干燥(或未去水，或未去溶剂)的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重值(或水分，或溶剂)扣除，含量(%)也应注明是按干燥品(或无水物，或无溶剂)计。 8.百分比用“%”符号表示，系指重量的比例；供试品为液体时应在含量(%)后注明：g/g(溶液100g中含溶质若干克)、ml/ml(溶液100ml中含溶质若干毫升)、ml/g(溶液100g中含溶质若干毫升)或g/ml(溶液100ml中含溶质若干克)。 9.检验人员应注意：主成分规格的标识应以分子式为准，而非文字表达。所取用的对照品无论为何种形式，皆应换算至该分子式的浓度后再进行计算。 概括起来，鉴别是用来判定药物的真伪，而检查和含量测定则用来判定药物质量的优劣。因此，判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。此外，药物的性状在评价质量优劣方面同样具有重要意义。如醋酸可的松性状项下有晶型、臭味、溶解度、比旋度和吸收系数的规定。并且，药物的外观、色泽、气味、晶型、物理常数等性能可以综合反映药品的内在质量，应予以重视。六、出具检验报告 上述药品检验过程及其检验结果必须有完整的原始记录，实验数据必须详实，全部项目检验完毕后，还应写出检验报告，并根据检验结果作出明确的结论。另外还必须有检验人员、复核人员及部门负责人的签名，必要时加盖检验单位章。 1.原始记录 药品检验的原始记录应完整，要在实验的同时进行记录，不应实验结束后写“回忆录”或从记录草稿上誊写。宜用钢笔或碳素笔书写，字迹清晰、色调一致，一般不得涂改(若有写错时，划上单线或双线，而后在旁边改正重写，并签名或盖章)，记录内容应包括供试品名称、批号、规格、数量、供试品来源(取样或送样部门或单位)、取样方法、外观性状、包装情况、检验目的、检验项目、检验方法与依据、取样日期或收到日期、报告日期。检验中观察到的现象、检验数据(有计算式)、结果、结论、检验者、复核者等。 检验记录完成后，应由第二人对检验方法与依据、记录内容、计算结果进行复核，检验方法与依据、记录内容及计算错误，复核人同样负有责任。 原始记录应妥善保存适当时间(应制定相应的管理文件，并按规定要求保存)，以便备查。 2.检验报告书 检验报告书是对药品质量的评价，结论必须明确。报告书必须对每一单项作出结论。检验报告一般有如下内容：供试品名称、批号、规格、数量、来源、取样方法和送样日期、外观性状、包装情况、检验目的、检验项目、检验方法与依据、检验结果(书写顺序：鉴别、检查、含量测定)、结论(或判定)。如结果符合药品质量标准规定，则结论应注明所符合的标准类型，例如本品符合《中国药典》2015年版二部的规定。否则，应给出不符合的项目。 通常会出现下列四种情况： (1)全检后，各项指标均符合质量标准。 如：本品为“维生素C”；则可表述为：本品按《中国药典》2015年版二部检验，结果符合规定。 (2)全检后有个别项目不符合规定。 如：本品为“维生素B”；检出“溶液的澄清度与颜色”不符合1规定，其他各项检验均符合《中国药典》2015年版的规定。则可表述为：本品按《中国药典》2015年版二部检验，结果不符合规定。 (3)虽未全检，但主要项目不符合规定。 如：本品为“维生素C注射液”，其细菌内毒素检查不符合《中国药典》2015年版的规定，不得供药用；则可表述为：本品按《中国药典》2015年版二部检验上述项目，结果不符合规定。 (4)根据送检者要求，仅对个别项目作出检验是否合格的结论。 如：本品(维生素B注射液)的pH值为3.5，符合《中国药典》l2015年版二部的规定(pH值应为2.5～4.0)；则可表述为：本品按《中国药典》2015年版二部检验上述项目，结果符合规定。 检验报告上还必须有检验者、复核者及部门负责人签名，否则检验报告书无效。第三节 影响药品质量的因素 药品质量的优劣主要表现为是否安全(毒副作用小)、有效(疗效肯定)。影响药品质量的因素主要有以下几个方面：一、药物本身 如著名的导致多名海豹畸形儿的反应停事件，就是由于妊娠的母亲为治疗失眠症和妊娠反应等而服用了一种叫沙利度胺(俗称反应停)的药物，它就是造成畸形婴儿的原因。后来研究发现，沙利度胺是一消旋体药物，R型沙利度胺具有镇静作用，而S型沙利度胺是致畸的祸首。二、杂质 生产过程中，使用了不纯的原料，在合成过程中未反应的原料、副产物、中间体，加入的试剂、溶剂等，在精制中未完全除去，都可成为产品中的杂质；或者在制剂过程中产生杂质，如葡萄糖注射液在高温灭菌过程中，会产生对人体横纹肌和内脏有损害的5-羟甲基糠醛；药物用有机溶剂提取或精制后，产品中就可能有残留溶剂存在等。在贮存、运输、使用过程中，尤其是贮藏保管不善或贮存时间过长，在外界温湿度、日光、空气的影响下，或因微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，使药物质量发生变化。如阿司匹林在生产中乙酰化不完全或贮存期间水解产生的水杨酸杂质，不仅使阿司匹林变色，还对人体具有毒性。三、药物制剂 药物制剂是否达到了制剂学方面的要求也会对药品质量产生影响。如片剂的含量测定符合规定，但若重量差异或含量均匀度、崩解时限或溶出度等不符合规定，药物同样达不到好的治疗效果。有些即使达到了质量标准的要求，但同样没有好的疗效，这可能和制定的标准有关。如测定溶出度的方法设定不合理，不能区分疗效好或差的药品。总而言之，就是药物是否达到制剂学的要求并具有始终一致的体内行为。四、药物检验 药物检验时应正确按照各品种项下的要求检验样品。如《中国药典》2015年版中规定，硝苯地平片的检查和含量测定均需避光，检验时就必须使用棕色量瓶，并在光线较暗的房间中进行实验，否则可能会得出不正确的结论。 影响药品质量的因素存在于药品研发、生产、供应、使用、检验等各个环节。因此，药品质量的控制也是一项涉及多方面、多学科的全面工作，药品检验只是其中重要的一环。第四节 化学药品检验的发展概况 近年来，由于分析化学、电磁学、光学、色谱分离技术与微电子测量技术的发展，使药品检验技术有了明显的进步。物理方法或物理化学方法的仪器分析技术的改进和扩大应用，取代了某些经典的化学分析手段，药品检验趋向微量化、高专属性、快速测定和自动化分析，这在《中国药典》质量标准中得到越来越明显的反映。 以《中国药典》二部为例，《中国药典》1953年版，收载品种215个，大部分采用的是重量法和容量滴定法。自1963年版《中国药典》，许多甾体激素类药物用紫外分光光度法的E值计算含量后，仪器方法得到越来越广泛的应用。《中国药典》1977年版，收载品种773种，层析法进行鉴别检查的有26种，用红外光谱鉴别的有54种，有150种药物采用紫外分光光度法进行鉴别、检查和含量测定。到1990年版，收载967个品种，采用紫外分光光度法进行鉴别、检查、含量测定的就有596种(次)，用红外光谱法进行鉴别、检查的有207种(次)，并有40多个制剂进行含量均匀度和溶出度的检查。特别是高效液相色谱法，1985年版只有7种制剂采用，1995年版有186种(次)，2005年版收载的1967个品种中，采用高效液相色谱法进行鉴别、检查、含量测定的已达到848种(次)，较2000年版增加566种(次)，其中复方制剂、杂质或辅料干扰多的品种多采用高效液相色谱法。到了2010年版，仅有关物质和含量测定采用高效液相色谱法的就达1401种(次)。2015年版中，专属、操作简便的高效液相色谱法不仅得以更加广泛的应用和发展，还扩大了先进成熟的现代分析技术，如超临界流动色谱法、X射线衍射法、HPLC-ICP-MS、GC-MS等的应用。 目前，药品检验的研究方向很多，如复杂介质中的微量(痕量)药物成分分析。其主要特点如下： 1.介质复杂 即所检验的药物成分不是处于纯净状态，而是处在复杂的混合体系中。比如各种药物制剂(包括复方制剂)、天然药物(包括中成药)、生化药物等。 2.所检验药物成分的量是微量(痕量)的 药物色谱分析、药物光谱分析以及两谱联用技术构成了药品检验领域中最主要和最基本的研究手段和方法。第五节 药品检验在控制药品质量过程中的地位与作用 在药品的研发、生产、供应、贮藏、调配以及临床使用过程中都需经过严格的分析检验。在药物的生产过程中，为保证产品的质量，需要对原料、中间体、副产物等进行分析监控。对贮存过程中的药品需要定期进行质量考察，保证药品在贮存和使用过程中的质量稳定。在医院调配制剂的快速分析检验中同样需要药品检验的手段，以保证其制剂的质量。其次，在新药的研制开发中，除对新药的合成路线、药理毒理、制剂工艺等进行研究外，还需要采用理化和生物学等方法对药品质量进行表征，根据表征结果进行质量标准和稳定性研究，即根据药物的化学结构、理化性质和可能影响质量的因素，设计出药品真伪的鉴别、纯度检查和含量测定的方法，并建立新药的质量标准。 随着药学学科的发展，药品检验扮演着越来越重要的角色，越来越多地直接参与到药物研究等重大问题中来。已由单纯提供数据上升到从分析数据中获取有用的信息和知识，成为生产和科研中实际问题的解决者。由此可见，药品检验在药品的质量控制中担任着主要的任务，从药物的研制、生产、贮藏、供应到使用一系列过程都离不开药品检验的方法和手段。药品检验已不只是“事后检验”，越来越向“过程控制”等方向发展。 综上所述，药品检验不仅仅是静态的常规检验，而且要深入到工艺流程、反应历程和综合评价上进行动态的分析监控，分析方法朝着更加准确、灵敏、专属、快速、多手段联用，以及连续化、自动化和智能化和高通量方向发展，药物色谱分析、药物光谱分析以及两谱联用技术已成为该领域重要的研究手段和方法。这些无疑会使药品检验工作的质量和效率进一步提高，从而大大促进药品质量的提高，进一步确保药品的安全性和有效性，更好地满足人民群众对身体健康日益迫切的需求。（张启明 刘玉珍） 第二章 实验室安全操作规范 在药品检测工作中常接触到有腐蚀性、毒性或易燃烧爆炸的化学药品或试剂，在实验室中也有各种电器设备，如使用不慎极易发生危险。为了避免事故的发生，检验人员必须树立安全第一的思想，切忌麻痹大意，对各种药品和仪器的性能应充分了解，并且熟悉一般安全技术知识，严格执行操作规程，一丝不苟，以确保人身与财产的安全。下面介绍一些实验室中可能发生的危险及防控方法。第一节 防止中毒和污染环境 中毒有急性中毒和慢性中毒，重在预防。专业的、良好的预防完全可以做到避免对实验人员的伤害和环境的污染。如今，进入化学实验室，一般要求穿上工作服，戴上防护眼镜，必要时戴上橡皮手套等。 1.实验前，应了解所用药品的毒性及防护措施。 2.严禁试剂入口，用移液管吸取有毒样品时应用橡皮球操作，不得用嘴；如需以气味鉴别试剂时，应将试剂瓶远离鼻子，以手轻轻扇动，稍闻其味即可，严禁以鼻子接近瓶口鉴别。 3.苯、四氯化碳、三氯甲烷、乙醚、硝基苯等有机溶剂应贮存在密闭容器中，放于低温处，因为长期吸入其蒸气会引起中毒。它们虽有特殊气味，但久嗅会使人嗅觉减弱，所以应在通风良好的情况下使用。 4.产生或操作有毒、有害气体或难闻刺激气味的化学品(如H 2S、Br、NO、吡啶和HF等)应在通风橱内进行，头部应该在通风橱22外面，以免引起危害健康的事故。凡有必要使用防毒面具的工作地点应悬挂一个防毒面具，以备检验人员急需时戴用。 5.有些药品或试剂(如苯、汞等)能透过皮肤进入人体，应避免与皮肤接触。 6.遇酸可产生有害气体的盐类(如：氰化钾、硫化钠、亚硝酸钠、氯化钠、亚硫酸钠等)不能与酸混放。 7.所有试剂药品瓶，都要有标签。氰化物、高汞盐[如HgCl、2Hg(NO)]、可溶性钡盐(BaCl)、重金属盐(如镉盐、铅盐)、三氧化322二砷等剧毒药品，必须制定保管、使用制度，并严格遵守。此类药品应有专柜保管，双人双锁，使用时要特别小心，需要双人领用。不慎撒落于地面不便回收的有毒药品，要经无害化或稳定化处理后方可进入生活垃圾或下水管道。例如，不慎将金属汞撒落于地面后，应尽快用20%三氯化铁(FeCl)溶液喷洒或用硫黄粉覆盖一段时间后再行处3理。 8.实验室的废液不能直接排入下水道，应根据污物的性质分别收集，交专业公司处理。少量废液最简单的处理方法是使用大量的水稀释后排放。废无机酸先收集于陶瓷缸或塑料桶中，然后以过量的碳酸钠水溶液或废碱中和，中和后用大量水稀释排放。废碱液用稀废酸中和后，用大量水稀释排放。 有毒化学物质及其废液(如乙腈、氯仿、苯等)，不应直接倒入下水道，应集中起来并采取适当的措施对废液以及所用的器具进行处理。下面介绍一些常见的有毒有害废液及废弃物的处理方法。 (1)含汞废液的处理：先将含汞盐的废液的pH值调至8～10，然后加入过量的Na S，使其生成HgS沉淀。再加入共沉淀剂FeSO，与242-过量的S生成FeS沉淀，将悬浮在水中难以沉淀的HgS微粒吸附共沉淀。然后静置、过滤，排放清液，沉淀作为废渣，统一交环保部门处理。 (2)含镉废液的处理：在含镉的废液中投加熟石灰，调节pH值至10.5以上，充分搅拌后放置使沉淀完全。加入FeSO(共沉淀剂)，分4离沉淀，滤过，滤液中和至近中性，达标后排放，沉淀作为废渣，统一交环保部门处理。 (3)含铅废液的处理：在废液中加入熟石灰，调节至pH值大于11，使废液中的铅生成Pb(OH)沉淀。然后加入Al(SO)(凝聚剂)，将pH2243值降至7～8，则Pb(OH)与Al(OH)共沉淀，分离沉淀，废液达标后排23放，沉淀作为废渣，统一交环保部门处理。 (4)含砷废液的处理：在含砷废液中加入FeCl，使Fe/As达到503倍(mol/mol)，然后用熟石灰将废液的pH值控制在8～10。利用新生成氢氧化物和砷的化合物共沉淀的吸附作用，除去废液中的砷；也可以加入硫化钠调pH值至10，生成低毒难溶的硫化物。上述液体放置过夜，分离沉淀后，排放废液，沉淀作为废渣，统一交环保部门处理。 (5)含酚废液的处理：酚属剧毒类细胞原浆毒物，处理方法：低浓度的含酚废液可加入次氯酸钠或漂白粉煮一下，使酚分解为二氧化碳和水。如果是高浓度的含酚废液，可通过乙酸丁酯萃取，再加少量的氢氧化钠溶液反萃取，经调节pH值后进行蒸馏回收。处理后的废液直接排放。 (6)含氰化物废液的处理：含氰化钾(钠)的废液，应先用氢氧化钠试液调节pH值至10以上，加入FeSO，将滤液加水稀释至近中性；4或者加入硫代硫酸钠反应完全后，稀释到规定浓度以下排放。 (7)铬酸洗液失效后，浓缩冷却后加高锰酸钾粉末氧化，用砂芯4+漏斗滤去MnO后即可重新使用。废洗液用废铁屑还原残留的Cr到23+Cr，再用废碱中和成低毒的Cr(OH)沉淀，排放废液，沉淀作为废3渣，统一交环保部门处理。 (8)综合废液处理：用酸、碱调节废液的pH为3～4，加入铁粉，搅拌30分钟，然后用碱调节pH为9左右，继续搅拌10分钟，加入硫酸铝或碱式氯化铝混凝剂，进行混凝沉淀，上清液可直接排放，沉淀作为废渣，统一交环保部门处理。 (9)生物类废物：生物类废物应根据其病源特性、物理特性选择合适的容器和地点，专人分类收集进行消毒、烧毁处理，日产日清。 液体废物一般可加漂白粉进行消毒处理。固体可燃性废物分类收集和处理，一律及时焚烧。固体非可燃性废物分类收集，可加漂白粉进行消毒处理，满足消毒条件后作最终处置。 一次性使用的制品，如手套、帽子、工作物、口罩等，使用后放入污物袋内集中专门处理。 可重复利用的玻璃器材，如玻片、吸管、玻瓶等，可以用1000～3000mg/L有效氯溶液浸泡2～6小时，然后清洗，重新使用或者废弃。 盛标本的玻璃、塑料、搪瓷容器可煮沸15分钟，或者用1000mg/L有效氯漂白粉澄清液浸泡2～6小时，消毒后用洗涤剂及流水刷洗、沥干；用于微生物培养的，用压力蒸汽灭菌后使用。 微生物检验接种培养过的琼脂平板应压力灭菌30分钟，趁热将琼脂倒弃处理。 尿、唾液、血液等生物样品，加漂白粉搅拌后作用2～4小时，倒入厕所，或者进行焚烧处理。 (10)放射性废弃物(一般由环保部门最终处置)：一般实验室的放射性废弃物为中低水平放射性废弃物，将实验过程中产生的放射性废物收集在专门的污物桶内，桶的外部应有醒目的标志，根据放射性同位素的半衰期长短，分别采用贮存一定时间使其衰变和化学沉淀浓缩或焚烧后掩埋处理。13132 放射性同位素半衰期短的(如：碘[ I]、磷[ P]等)的废弃物，用专门的容器密闭后，放置于专门的贮存室，放置十个半衰期后排放或者焚烧处理。5960 放射性同位素半衰期较长的(如：铁[ Fe]、钴[Co]等)的废弃物，液体可用蒸发、离子交换、混凝剂共沉淀等方法浓缩，装入容器集中埋于放射性废物坑内。 9.禁止在实验室内喝水、吃东西。饮食用具不要带进实验室，以防毒物污染，离开实验室及饭前要洗净双手。 10.发生中毒情况时，必须采取急救措施。如果是由于吸入毒性气体或蒸气，那么应立即把中毒者移到新鲜空气中；如果中毒是由于吞入毒物，那么最有效的办法是借呕吐以排出胃中的毒物。必须立即将中毒者送至医院，救护得越早，恢复健康也越快。第二节 防 止 燃 烧 实验室中，通常由于使用或蒸馏易燃液体不慎以及电器使用不当或电线老损而引起火灾。因此，应采取相应的措施，预防火灾的发生。一旦发生火情，实验室人员应沉着冷静，及时采取相应的灭火措施，防止火势的扩展。 1.挥发性有机药品或试剂应存放在通风良好的阴凉处所、冰箱或试剂柜内；许多沸点较低、易挥发的有机溶剂，如乙醚、石油醚、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、苯等，遇明火非常容易燃烧，蒸气与空气的混合物达到一定浓度会发生爆炸。因此，要密封存放在阴凉通风的试剂橱中，远离火种和氧化剂。大量使用时室内不能有明火、电火花或静电放电，用后还要及时回收处理，不可直接倒入下水道，以免聚集引起火灾。 2.加热低沸点或中沸点等易燃液体，例如乙醚、二硫化碳、丙酮、苯、乙醇等，最好是用水蒸气加热，至少用水浴加热，并应时时察看检查，不得离开操作岗位。严禁用直火或电炉等直接加热。 3.在蒸馏可燃性物质时，首先应将水充入冷凝器内，再旋开开关加热(不能用直火加热)。如需往蒸馏器内补充液体，应先灭火，放冷后再进行。另外，乙醚在室温时的蒸气压很高，在蒸馏乙醚时应特别小心，不能用电、用火，只可用热水加热。 4.有些物质如磷与空气接触，易自发着火(自燃)，宜贮存在水中；金属钠暴露于空气中能自发着火，与水能起猛烈反应、着火，应贮存于煤油中；还有一些金属如铁、锌、铝等粉末，由于比表面大也易在空气中氧化自燃。这些物质都要隔绝空气保存，使用时要特别小心。 5.在工作中使用或倾倒易燃物质时，注意要远离明火。 6.实验室如果着火，不要惊慌，应根据情况进行灭火，局部小火可立即用毯状物或专用灭火毯覆盖，实验室应备有灭火器材。常用的灭火剂有：水、沙、二氧化碳灭火器、四氯化碳灭火器、泡沫灭火器和干粉灭火器等。可根据起火的原因选择使用： (1)酒精及其他可溶于水的液体着火时，可用水灭火。 (2)金属钠、钾、镁、铝粉、过氧化钠等着火，不能用水，应用干沙灭火。 (3)比水轻的易燃液体，如汽油、苯、丙酮等着火，绝不能用水，否则反而扩大燃烧面，可用沙土或泡沫灭火器灭火。 (4)有灼烧的金属或熔融物的地方着火时，应用干沙或干粉灭火器灭火。 (5)导线和电器设备或带电系统着火，应首先切断电源，不能用水和二氧化碳灭火器，应使用四氯化碳灭火器灭火。 (6)衣服着火时，忌奔跑，应就地躺下滚动，或用湿衣服在身上抽打灭火。 7.如果电脑着火，即使关掉机子，甚至拔下插头，机内的元件仍然很热，仍可能会迸出烈焰并产生毒气，荧光屏、显像管也可能爆炸。应付的方法如下： (1)电脑开始冒烟或起火时，马上拔掉电源插头或关闭电源总开关，然后用湿毛毯或棉被等盖住电脑，这样既能阻止烟火蔓延，也可挡住荧光屏的玻璃碎片。 (2)切勿向失火电脑泼水，即使已关掉电源的电脑也是这样，因为温度突然降下来，会使炽热的显像管爆裂。此外，电脑内仍有剩余电流，泼水可能引起触电。 (3)灭火时，切勿揭起覆盖物观看，为防止显像管爆炸伤人，只能从侧面或后面接近电脑。第三节 防 止 爆 炸 可燃气体与空气混合，当两者比例达到爆炸极限时，受到热源(如电火花)的诱发，就会引起爆炸。所以，使用可燃性气体时，要防止气体逸出，室内通风要良好，严禁同时使用明火，还要防止发生电火花及其他撞击火花。 1.易爆品应与易燃品、氧化剂隔离存放，宜存于20℃以下，最好保存在防爆试剂柜、防爆冰箱或经过防爆改造的冰箱内。有些药品如高氯酸盐、过氧化物等受震和受热都易引起爆炸，使用要小心。 2.还原剂、有机物等不能与氧化剂、硫酸、硝酸混放。强酸(尤其是硫酸)，不能与强氧化剂的盐类(如：高锰酸钾、氯酸钾等)混放。 3.进行容易引起爆炸的操作，不得对着人进行：例如过氧化钠熔融时，坩埚口不得对着人；又如用高氯酸处理或回收含高氯酸的冰醋酸时，要加强安全措施，应事先避免可能发生的伤害，必要时，应戴面罩或使用防护挡板。 4.当抽滤或真空操作时所用抽滤瓶壁要较厚，以免抽滤瓶受压过大而炸碎，伤及人。 5.下列物质混合，都可能引起爆炸： (1)过氯酸与乙醇； (2)金属钠或钾与水； (3)高锰酸钾与浓硫酸、硫黄或甘油； (4)硝酸钾与醋酸钠； (5)过氯酸盐或氯酸盐与浓硫酸； (6)磷与硝酸、硝酸盐、氯酸盐； (7)氧化汞与硫黄。第四节 防止腐蚀、化学灼烧、烫伤、割伤 保护检验人员的安全和健康，全面保证实验工作安全有效地进行是化验室管理工作的重要内容。根据实验室工作的特点，防止腐蚀、化学灼烧、烫伤、割伤是日常化学实验室最需要防范的。 1.腐蚀类刺激性药品或试剂，如强碱、强酸、浓氨水、浓过氧化氢、氢氟酸、冰醋酸、三氟乙酸、苯酚和溴水等，取用时尽可能戴上橡皮手套和防护眼镜等，不要让皮肤与之接触，尤其应防止其溅入眼中。如瓶子较大，搬运时必须一手托底部，一手拿住瓶颈。腐蚀性物品不得在烘箱内烘烤。盐酸、硝酸、氢氟酸的蒸气对呼吸道黏膜及眼睛有强烈的刺激作用，导致发炎溃疡。因此，在倾倒上述酸类时应在通风橱中进行。用移液管吸取有腐蚀性、刺激性液体时，必须用橡皮球操作。 2.启开易挥发的试剂瓶时，尤其是在夏季，不可使瓶口对着自己或他人脸部，因在启开时极易有大量气液冲出，如不小心，会引起严重伤害事故。在室温高的情况下，打开密封的装有易挥发试剂的瓶子时，最好先把试剂瓶在冷水里浸一段时间。 3.稀释硫酸时，必须在烧杯等耐热容器内进行，而且必须在玻璃棒不断搅拌下，缓慢地将比重大的浓硫酸加入水中，而绝对不能将比重轻的水加注到浓硫酸中去；且在混合振摇时，切勿密塞，轻轻摇晃即可！否则极易发生喷溅。 在溶解氢氧化钠、氢氧化钾等发热物时，也必须在耐热容器内进行。如需将浓硫酸或浓碱中和，则必须先行稀释。 4.在压碎或研磨氢氧化钠、氢氧化钾或其他危险物时，要注意防范小碎块或其他危险物质碎片溅散，以免严重烧伤眼睛、面孔或身体其他各部位。 5.取下正在沸腾的水或溶液时，须先摇动后才能取下使用，以防使用时突然沸腾溅出伤人。 6.装配或拆卸玻璃仪器时，要防备玻璃管和其他部分的损坏，以避免受到严重的割伤。往玻璃管上套橡皮管时，必须正确选择它的直径，不要使用薄壁的玻璃管，且须将管端烧圆滑后插入。最好用水或甘油浸湿橡皮管的内部，并用布裹手，以防玻璃管破碎时割伤手部。把玻璃管插入塞内时，必须握住塞子的侧面，不要把它撑在手掌上。 7.发生化学灼伤、烫伤及割伤等情况的处理 (1)硫酸、盐酸、硝酸都具有强烈的刺激性和腐蚀作用。硫酸灼伤的皮肤一般呈黑色，硝酸灼伤呈灰黄色，盐酸灼伤呈黄绿色。被酸灼伤后，立即用大量流动清水冲洗，彻底冲洗后，可用2%～5%碳酸氢钠溶液、稀氨水等进行中和，切忌未经大量流水彻底冲洗，就用碱性药物在皮肤上直接中和，这会加重皮肤的损伤。被氢氟酸灼伤时，先用大量流动清水冲洗，继用肥皂水或2%～5%碳酸氢钠溶液冲洗，再用石灰水浸泡或钙制剂湿敷，然后再涂以维生素AD软膏或可的松软膏等。严重者应立即送医院进行检查或治疗。 (2)被碱类烫伤时，立即用大量清水冲洗至皂样物质消失为止，然后可用1%～2%醋酸或1%硼酸溶液进一步冲洗。 (3)强酸或强碱溅入眼内时，在现场立即就近用大量清水或生理盐水彻底冲洗。冲洗时应将头置于水龙头下，使冲洗后的水自伤眼的一侧流下，这样既避免水直冲眼球，又不至于使带酸的冲洗液进入好眼。冲洗时应拉开上下眼睑，使酸不至于留存眼内和下穹窿而形成留酸或碱死腔。如无冲洗设备，可将眼浸入盛清水的盆内，拉开下眼睑，摆动头部，洗掉酸液，切忌惊慌或因疼痛而紧闭眼睛，冲洗时间应不少于15分钟。近年来，随着实验室的改造和大量新实验室的建设，一般均会安装喷淋和冲洗设备，以备需时。经上述处理后，还应立即送医院眼科进行检查或治疗。 (4)浓过氧化氢能引起烫伤，可用热水或1%硫代硫酸钠溶液敷治。 (5)苯酚有腐蚀性，使皮肤呈白色灼伤，应立即将毒物除去，否则易引起局部糜烂，治愈极慢。治疗方法：用10%酒精反复擦拭，再用大量清水冲洗，直至无酚味为止，然后用饱和硫酸钠湿敷。灼伤面积大，且酚在皮肤表面滞留时间较长者，应注意是否存在吸收中毒的问题，并积极处理。 (6)溴能严重刺激呼吸道、眼睛及烧伤皮肤。被溴灼伤后的伤口一般不易愈合，必须严加防范。一旦溴液沾到皮肤上，立即用2%Na SO溶液冲洗，再用大量水冲洗干净，包上消毒纱布后就223医。
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