作者：乔杰
出版社：人民卫生出版社
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高龄女性不孕诊治指南试读：
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图书在版编目（CIP）数据
高龄女性不孕诊治指南/乔杰主编.—北京：人民卫生出版社，2017
ISBN 978-7-117-23964-6
Ⅰ.①高… Ⅱ.①乔… Ⅲ.①女性-不孕症-诊疗-指南 Ⅳ.①R711.6-62
中国版本图书馆CIP数据核字（2017）第001903号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询,在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导,医学数据库服务,医学教育资源,大众健康资讯
版权所有,侵权必究!高龄女性不孕诊治指南
主 编：乔 杰
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
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制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年6月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-23964-6
策划编辑：柴山山
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编者名单（按姓氏笔画排序）
王树玉 首都医科大学附属北京市妇产医院
王晓红 第四军医大唐都医院
卢美松 哈尔滨医科大学附属第一医院
匡延平 上海交通大学附属第九医院
乔 杰 北京大学第三医院
朱依敏 浙江大学医学院附属妇产科医院
刘嘉茵 南京医科大第一附属医院
李 蓉 北京大学第三医院
杨 菁 武汉大学人民医院
杨 蕊 北京大学第三医院
杨冬梓 中山大学孙逸仙纪念医院
陈子江 山东大学附属生殖医院
武学清 山西省妇幼保健院
金 帆 浙江大学医学院附属妇产科医院
胡丽娜 重庆医科大学附属第二医院
黄荷凤 上海国际和平妇幼保健院
曹云霞 安徽医科大学
廖秦平 清华长庚医院
魏兆莲 安徽医科大学第一附属医院前 言
随着人类寿命的增加、女性进入职场以及高效避孕手段的普及，越来越多的育龄夫妇推迟其生育计划，高龄父母的比例逐渐增加。此外，随着我国计划生育政策的改变，“二孩政策”全面放开，高龄父母的比例将进一步上升。女性不孕症的发生率也随年龄增加而逐渐增加，据统计大于35岁女性不孕症的发生率可高达30%～64%。同时，女性子宫肌瘤、瘢痕子宫、盆腔炎症等发生率亦显著增加，内科合并症，如高血压、糖尿病等发生风险亦增加。高龄女性即使通过辅助生殖技术获得成功妊娠，高龄患者流产风险增加，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎死宫内、低出生体重、早产等风险亦会随年龄增大而增加。对于高龄不孕患者的诊治策略目前尚缺乏统一性，患者的诊治疗效更是参差不一、良莠不齐。
基于以上情况，中国医师协会生殖医学专业委员会组织生殖内分泌及辅助生殖技术专家编写了《高龄女性不孕诊治指南》，并将更加详细的版本编写成本指南的解读版本，希望本指南可以规范我国高龄不孕女性患者的诊治流程。广大生殖医学工作者通过对指南的解读，可以有更高的诊疗效率、更好的治疗结果，从而使患者可以得到更好的治疗结局以及最为合理的咨询、评估结果。
本书从高龄女性的生育状况、需要进行的相关生育力评估及指标解读，以及高龄女性孕前身体和营养准备、咨询、相关妊娠风险评估等入手进行深入探讨。同时本书分析了目前临床、实验室的热点问题：高龄女性子代遗传学特征及评估、咨询，以及相应的实验室筛查、诊断方法和操作规范。另外，对于高龄女性妇产科及内外科合并症发生率高的状况，针对不同合并症探讨了相应的诊疗规范。最后，综合各方面情况制定了高龄女性不孕症的助孕策略，为高龄不孕女性的诊治提供依据和指导。2017年1月第一章 高龄女性生育状况一、高龄生育的定义
尽管对女性晚生育年龄（高龄生育）尚无确切定义，但女性生育力与年龄的相关性非常明确，特别是在35岁后女性不孕发生率逐渐增加。经典的关于女性年龄对生育能力影响的报道指出，未采取避孕措施而一直未妊娠妇女的百分比随着女性年龄增加而逐渐升高：不孕症发生率在20～24岁已婚妇女中占6%，25～29岁9%，30～34岁15%，35～39岁30%，40～44岁64%。夫精宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）的临床研究和体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）临床资料均显示，即使应用辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART），随着女性年龄增加临床妊娠率仍逐渐下降，尤其是高龄女性妊娠率急剧下降，且发生自然流产的风险随其年龄增加而增加，表明ART治疗亦不［1］能改变年龄导致的生育力降低。医学界定义女性超过35周岁属于高龄孕妇或高龄产妇，其中隐含了母亲的健康风险和生育畸形儿的风险增加。二、高龄女性生育特点1.高龄与不孕
年龄是引起高龄妇女生育力下降的重要因素，主要影响因素包括：①卵巢储备功能下降，卵子的非整倍体率增加，是造成高龄妇女，尤其是40岁以上妇女生育力下降的主要因素；②盆腔炎症、输卵管炎症的可能性增加；③输卵管内膜的功能因年龄增加而下降；④子宫内膜血流减少；⑤子宫肌瘤、子宫内膜异位症的机会增加，病情加重；⑥子宫内膜的容受性下降。有研究表明，女性年龄可以作为一个独立［2］的因素影响最终的妊娠结局。2.高龄与妊娠结局
高龄女性妊娠能力下降的同时自然流产率升高，死胎发生率增加，活产率降低。根据美国1999 年ART年度报告，获得临床妊娠（超声下见到卵黄囊）却无活产的百分比随着女性年龄的升高而升高：女性年龄<35 岁为14%，35～37 岁为19%，38～40 岁为 25%，［3］40 岁以上为40%。根据 2007 年美国CDC报告，38 198个ART临床妊娠周期的流产率与年龄密切相关：女性年龄<35岁流产率为 ［4］14%，40 岁为 28%，44 岁为 59% 。2016年CDC报告美国辅助生殖协会（SART）数据，2013年美国467个生殖中心共190 773周期。随着年龄增大，尤其在35岁以后，流产率显著增加；≤35岁人群平均流产率为10%，而至44岁可高达65%；每个起始周期活产率在小于35岁人群为40.1%，而大于42岁女性仅4.5%；每移植周期活产率小于35［5］岁人群为47.7%，而大于42岁患者仅7.3%。即使近 10 年来 IVF 治疗方案有改变和更新，但其对流产率的影响很小。
女性年龄增加导致自然流产率升高、活产率下降的主要原因是染［6］［7］色体非整倍体发生率增加，最常见的是常染色体三倍体，包括多种致死性染色体三体、唐氏综合征、其他染色体三体综合征，因高龄女性卵母细胞减数分裂时，纺锤体的染色体排列和纺锤丝基质组［8］成经常出现异常，在 IVF-ET中，即使挑选形态正常的胚胎进行移植，其非整倍体发生率仍较高，故已经阴道超声观察到胎心搏动的高龄妇女的流产率同样较年轻妇女明显增高。3.高龄妊娠与内科合并症
随着年龄的增加，多脏器功能趋于衰老，罹患内科疾病的风险进行性增加，高血压、糖尿病等慢性疾病均可影响妊娠后母儿的安危。年龄对于心血管系统的最重要影响是使其逐渐丧失适应性，而妊娠期循环呈现一种高排低阻高血流动力学状态的改变，高龄孕妇对这种血流动力学的适应性改变会比较困难，妊娠期高血压疾病一旦发展至重度可致胎盘早剥、医源性早产、产后出血，危及母儿生命。高龄孕妇更易患妊娠期糖尿病，妊娠期糖尿病对胎儿的影响主要表现为巨大儿发生率高、胎儿生长受限、流产和早产、胎儿畸形；对孕妇的影响为感染、羊水过多、难产、产道损伤等。因此对于合并内科疾病的高龄女性，需系统评估其全身状况是否能够耐受妊娠。
鉴于高龄女性不仅生育力低下、损害生育能力的疾病发生率增加，而且具有较高流产率，故应积极评估年龄>35 岁试妊娠半年后未成功女性的妊娠能力并积极干预。4.高龄与高危妊娠
高危妊娠是指可能危害母婴健康或导致围产期预后不良的妊娠。35岁以上的高龄女性，发生高危妊娠的风险高于年轻女性，而且一旦发生病情更为凶险，涉及以下几个方面：（1）一般资料：身高小于145cm；从事接触有毒物质职业者；有烟、酒或某些药物成瘾者。（2）既往病史：有心血管、肝、肾、呼吸、内分泌、神经、精神病史者或有重大外科手术病史者。家族及本人遗传病或先天异常者。（3）既往孕产史：有月经失调、不孕症史；多次流产、早产、死胎、死产及新生儿死亡，畸形病史；难产、产后出血史者。（4）本次妊娠：孕早期有阴道出血、病毒感染、服过某些对胎儿有影响的药物或接触放射性物质者。（5）产前检查发现异常者：包括有内外科合并症如心血管病、呼吸系统疾病、肝肾内分泌、血液系统疾病及外科疾患。也包括有产科并发症者如妊娠高血压综合征、多胎妊娠、胎儿宫内发育异常、胎盘异常、羊水异常、胎位异常、骨盆狭窄、软产道异常、胎儿宫内窘迫、早产或过期产等。
因此，高龄女性一定要注重孕前检查、孕前保健，早期识别、积极处理，使高危妊娠转化为低危妊娠，改善母婴预后。（廖秦平、卢美松 执笔，陈子江 审校）参考文献
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第二章 高龄女性生育力评估一、高龄女性生育力评估内容
高龄女性生育力评估的内容主要包括卵巢储备功能的评估，此外还应进行常规子宫、输卵管和全身性疾病的评估。子宫的评估可通过B超检测子宫内膜的厚度，是否有子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉及宫颈病变等影响怀孕的因素存在；输卵管的评估可以通过输卵管通液、输卵管造影等进行评估；全身性疾病应评估是否存在影响生育或不宜生育的疾病，例如是否存在内分泌疾病或其他全身性疾病如甲状腺疾病、高泌乳素血症、高血压和肿瘤等。如有相关疾病存在应进行相应的处理。本指南主要介绍卵巢储备功能的评估。
目前临床上常用的卵巢储备功能评估的指标包括：①年龄；②生化指标：基础性激素及细胞因子水平测定；③影像学指标：超声检查卵巢大小、基础窦卵泡数目和卵巢间质血流等；④卵巢刺激试验。前三项为卵巢的被动性检查方法（静态评估），卵巢刺激试验为诱发性检测方法（动态评估）。二、高龄女性生育力评估指标解读1.年龄
年龄是评估女性生育力最常用、最直接、最关键的指标。高龄女性生育力随年龄增长而下降。女性生育力从35 岁开始明显减退，37岁后减退更为迅速。35岁以上女性生育力低下的发生率可达30%～50%。高龄女性因年龄增长导致的不孕率升高，主要与卵子数量减少、质量下降有关，年龄25～34岁妊娠率最高可达65%，35～40岁为40%～50%；>35岁开始下降，≥40岁成功率在10%左右，且活产率明显下降，超过45岁妊娠率极低，胚胎染色体异常导致的子代畸形和先天异常发生率显著增加。但是单纯年龄因素并不能完全反映卵巢功能的真实状态，例如多囊卵巢综合征和卵巢早衰患者。因此，需要借助其他指标准确评估卵巢储备功能。2.生化指标（1）基础FSH（bFSH）水平：
指月经第2～3 天的血清FSH 水平，bFSH 随年龄的增长而升高。不同实验室之间bFSH 的参考值范围略有差异，通常认为bFSH 水平≤10IU/L，提示卵巢储备功能正常；连续两个周期bFSH 水平>10～15IU/L，预示卵巢功能不良；bFSH值连续两个周期>20IU/L提示卵巢功能衰竭隐匿期；bFSH值连续两个周期>40IU/L，提示卵巢功能衰［1］竭。bFSH 检测简单易行，但是单用bFSH 不能预测卵巢反应性及妊娠结局，应结合其他指标评估。有研究发现bFSH 升高的患者IVF 周期取消率显著增加，获卵率、临床妊娠率及活产率均明显降低，10IU/L
指月经第2～3 天的血清FSH/LH 的比值。高龄女性由于卵巢储备功能下降，FSH 升高早于LH 升高，即出现LH 相对降低，可导致基础FSH/LH 比值升高，预示卵巢储备降低、卵巢低反应，可能较bFSH、基础E更为敏感。一般认为FSH/LH 比值>3时提示卵巢储备2［3］功能及反应性下降，周期取消率增加。基础FSH/LH 比值升高，LH 水平降低提示卵巢对促性腺激素的反应性下降，在促排卵过程中可适量添加LH。在年龄≥35岁的人群中，基础FSH/LH≥3的女性进行IVF治疗时优胚率和临床妊娠率都会降低。在年龄<35岁的人群中，［4］基础FSH/LH≥3的预测价值不大。在FSH<10IU/L的人群中，FSH/LH≥2比FSH/LH<2的人群进行IVF时的获卵率、临床妊娠率均显著降低，提示亚临床低卵巢储备，并且激动剂方案比拮抗剂方案有更好的［5］妊娠结局。FSH/LH 比值对预测IVF周期临床妊娠率的价值还有待研究。（3）基础E2水平：
指月经第2～3天的血清E水平。E水平在生育力下降早期保持22正常或轻度升高，随着年龄增加、卵巢功能衰退，E水平逐渐下2降。基础E>80pg/ml（293pmol/L），无论年龄与FSH如何，均提示卵2泡发育过快和卵巢储备功能下降。基础E 水平升高而bFSH 正常的阶2段是卵巢储备明显降低的早期，如bFSH 和E 水平均升高，提示卵巢2储备降低。如基础E下降而FSH≥40IU/L提示卵巢功能衰竭。基础2E>100pg/ml（366pmol/L）时进行IVF会出现因卵巢低反应或无反应2而造成的周期取消率升高，临床妊娠率下降。（4）血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）检测：
AMH 随年龄增加而下降，至绝经前和绝经期不能测及，是预测卵巢储备功能的标志物。相对于年龄或其他血生化指标如bFSH、E2和INH-B等，AMH是反映卵巢储备更好的标志物。AMH是唯一的在月经周期任何时间都能检测的卵巢储备功能指标。目前认为1.15ng/ml（8.21pmol/L）可以作为AMH预测卵巢储备功能降低的阈值，且其［6］有良好的敏感度（80%）和特异度（85%）。ART治疗中，AMH可以预测控制性超促排卵中卵巢的低反应和高反应。但是参考值范围尚无统一标准，AMH的界值在0.99～3.65ng/ml（7.07～26.06pmol/L）的范围内均有报道。国内一项研究显示不同年龄段（20～25岁，25～30岁，30～33岁，33～37岁，37～40岁，40～55岁）AMH中 位 数平均值分布为 6.23ng/ml、5.65ng/ml、4.55ng/ml、3.74ng/ml、［7］2.78ng/ml和1.09ng/ml。国内学者认为，AMH在0.5～1.1ng/［8］ml（3.57～7.85pmol/L）可以作为卵巢低反应的参考范围。鉴于在临床中仍有部分AMH低水平的妇女获得了妊娠，因此应客观对待AMH的预测价值，不能夸大或过度依赖。AMH受种族、检测试剂盒、吸烟等影响，因此对其准确的预测价值仍需进一步研究确定。（5）抑制素B：
由窦卵泡的颗粒细胞分泌的内分泌因子INH-B 是一项可直接预测卵巢储备功能的指标。高龄妇女血清FSH可能正常，但其INH-B水平已降低，故INH-B是比FSH更敏感的反映卵巢储备功能的标志物。随年龄增加，INH-B的释放逐渐降低，从而减少对FSH 释放的负反馈调节，导致FSH 逐渐升高，INH-B 与FSH 呈负相关。目前INH-B 尚无统［9］一的检测标准，一般认为<40～56ng/L 提示卵巢储备功能减退。INH-B 是否能有效预测IVF妊娠结局目前仍存在争议。3.影像学指标（1）窦卵泡数目（antral follicle count，AFC）：
指早卵泡期阴道超声下检测到的直径<10mm的窦卵泡数目，窦卵泡数在37岁以前以每年4.8%的速度下降，37岁以后则以11.7%的速度下降，AFC 的数目与年龄呈负相关。目前以AFC<5 个作为预示卵巢储备降低的标准。AFC 也可预测bFSH 正常患者的卵巢反应性与妊娠结局。若AFC<2～6 个同时伴bFSH>10IU/L，无论年龄大小，均提示卵巢反应低下、妊娠结局差。陈士岭等认为当AFC<5个时卵巢储备重度降低，AFC为5～7个之间者为卵巢储备功能中度降低，AFC为8～10个之间者为卵巢储备功能轻度降低。任何年龄妇女AFC≤7个或年龄≥38岁而AFC≤10个是卵巢储备降低较为合适的界定指标，若40岁而AFC≤10个，出现卵巢低反应的概率高，AFC结合年龄是评估卵巢［10］储备、预测卵巢反应性的最佳指标。（2）卵巢体积：
卵巢体积大小与卵巢内窦卵泡数目有关，卵巢的正常体积为4.0～6.0ml，卵巢体积明显减小者卵巢储备功能下降。体积>3ml提示卵巢反应性好；卵巢体积<3ml提示卵巢储备功能下降。卵巢体积<3ml组的周期取消率为52.8%，卵巢体积>3ml组的周期取消率为8.9%，卵［11］巢体积与卵巢反应不良及周期取消率高有关。（3）平均卵巢直径（mean ovarian diameter，MOD）：
MOD系任一侧卵巢两个相互垂直平面最大径线的均值，因为测量方法简单易行，可替代卵巢体积的测量，以20mm 作为MOD 的界［12］值，MOD<20mm预示IVF 治疗结局较差。（4）卵巢基质内动脉收缩期血流速度峰值（peak systolic velocity，PSV）：
PSV低提示卵巢储备功能下降。卵巢基质血流速可能与运送到刺［13］激卵泡生长的靶细胞的促性腺素有关。4.刺激试验（1）氯米芬刺激试验（clomiphene citrate challenge test，CCCT）：
检测CC刺激后卵巢的反应能力。卵巢储备功能与反应性正常的女性，其生长发育的卵泡可产生足量的INH-B 和E，从而能抑制CC2诱发的FSH 水平过度上升。CC 刺激试验操作简单、经济，能有效预［14］测卵巢低反应性，敏感性优于bFSH和卵巢体积等指标。测定方法为检测月经第3天bFSH及E水平，在月经周期第5天开始每天口服2CC 100mg持续5天，检测月经周期第10天的血清FSH及E水平。若2周期第10天FSH≤10IU/L，提示卵巢储备功能良好；FSH 水平>10IU/L 或给药前后血清FSH 之和>26IU/L，为CC刺激试验异常，提示卵巢［15］储备下降和卵巢低反应。进行CCCT试验FSH>10IU/L时发生不［16］孕症的比值为2.11（95%可信区间，1.04～4.29）。进行CCCT试验时第10天FSH水平升高可以预测低获卵数和低获卵质量，但并不［17］能有效预测妊娠率，对预测其IVF结局的价值有限。（2）促性腺激素释放激素激动剂刺激试验（GnRH agonist stimulation test，GAST）：
GnRH-a的生物活性为天然GnRH的50～300倍，其与垂体的GnRH受体特异性结合，刺激垂体在短期内释放大量的促性腺激素，使外周血FSH、LH浓度急剧升高，即Flare up作用。在外周血中高浓度的促性腺激素刺激下，卵巢分泌的E升高，若卵巢储备功能降2低，卵巢内存留的卵泡数量减少，则E的合成、分泌减少。GAST能2够很好地预测正常月经周期妇女的卵巢低反应性，其准确性与AFC相当。具体方法为月经周期第2～3天检测b E水平，随后皮下注射2GnRH-a短效制剂1次，24小时后，检测血E水平，如较注射前基础2值增加1倍或1倍以上者为E有反应。如增加不足1倍提示卵巢储备功2［18］能降低。朱明辉等人研究认为GAST能很好地预测卵巢低反应性，但其临床应用价值及预测准确性不及周期第3天AFC和INH-B，并且不［18］能预测妊娠结局。（3）促性腺激素刺激试验（exogenous FSH ovarian reserve test，EFORT）：
Gn刺激试验包括EFORT和尿促性素（HMG）刺激试验，机制与GAST类似，是临床使用较久的卵巢功能检测试验。刺激试验直接反映卵巢对FSH的敏感性，大剂量FSH作用于卵巢，刺激卵巢内的卵泡合成，分泌E，若卵巢储备功能下降，卵巢内存留的卵泡数量减2少，质量下降，卵巢对FSH的敏感性下降，则FSH刺激后的E上升幅2度较小，甚至无改变。具体方法为在月经周期第3天给予重组FSH或HMG 150～300IU，并在FSH给药前、后24小时测量血清E水平。若2FSH刺激24小时后血清E水平的升高<30pmol/L为异常，预示卵巢储2备功能下降。EFORT在预测卵巢低反应方面低于CCCT，而在预测卵［19］巢高反应则优于CCCT，但是存在一定的假阳性。但是有综述［16］认为GAST和EFFORT的预测价值有限，可以摒弃。（武学清、匡延平 执笔，黄荷凤 审校）参考文献
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对于计划怀孕的高龄女性，在准备怀孕前至少3个月对健康状况进行检查、调整，并根据计划妊娠夫妇的个体情况，接受孕前健康教育与指导，主要内容包括：
1.饮食结构及生活方式调整
由于饮食偏好、运动不足以及内分泌改变等原因，女性年龄超过35岁，尤其是40岁以上的妇女，体重常可发生改变。不仅可降低受孕机会，而且可增加妊娠后各系统的代谢负荷，提高多种产科并发症的发生风险。因此计划妊娠的高龄妇女，孕前数月应通过适宜规律的2锻炼，将孕前身高体重指数控制在18～24kg/m。可参考《中国居民膳食指南》均衡摄入营养物质，保持饮食结构的多样化及合理化。
2.补充叶酸
已知胎儿神经管缺陷发生与叶酸缺乏有关。与计划妊娠的年轻女性一样，高龄妇女从计划妊娠开始尽可能早地多摄取富含叶酸的食物或从孕前3个月开始每日补充叶酸400μg并持续整个孕期；如孕前有神经管缺陷儿或因叶酸缺乏所致其他缺陷儿（如唇腭裂、先天性心脏畸形、尿路畸形等）出生史，或同时服用抗惊厥药物，叶酸每日服用剂量可加大至4～5mg，自孕前3个月开始服用持续至孕3个月。考虑到围孕期和孕期碘缺乏可影响胎儿神经、肌肉发育，增加新生儿患克汀病风险，孕前及孕期除食用加碘食盐外，每周至少进食一次富含碘的海产品。
3.基础疾病处理
除传染病尚未恢复、生殖器畸形尚未矫治者建议暂缓怀孕外，高龄女性，特别是40岁以上的女性，患有心血管、肝、胆、肾、胰等疾病的比例会明显增加。轻者可在专科医生指导下妊娠，重者应先经内科治疗，适宜妊娠时再准备受孕；经常发作的慢性阑尾炎、与妊娠有关的良性肿瘤如卵巢囊肿，考虑到妊娠期间可能手术，建议孕前治疗；精神类疾病在治疗中及治疗后短期内不适宜妊娠，需巩固疗效后再受孕。
4.改变不良生活习惯
与年轻女性一样，高龄女性及其配偶孕前3个月应避免烟（包括二手烟）酒暴露，如有抽烟、酗酒等不良嗜好，应坚决戒除，远离毒品，不饮浓茶及咖啡，保证充足的睡眠时间和质量，避免高强度工作，保持心理健康，解除精神压力。
5.远离不良理化刺激
女性及其配偶孕前3个月应避免诸如高温、噪声环境、放射线、化学有害物质及农药等暴露；避免居住在新装修、污染严重的房屋和环境中。
6.采用合理避孕方式
服用长效避孕药者应在停药3～6个月后再怀孕，短效避孕药停药后可立即怀孕，目前尚无证据表明其有明显致畸作用，与出生缺陷亦无相关性。取环后建议3个月后再怀孕，不到3个月怀孕者无须中止妊娠，可观察随访。
7.疫苗接种
原则上受孕前3个月内及孕期禁止接种疫苗，免疫用类毒素、灭活疫苗必要时应谨慎接种。乙肝疫苗为灭活疫苗，不会对胎儿造成明显影响，孕前及孕期均可接种，对于有高危因素（如有多个性伴侣、配偶为乙肝病毒感染者等）的女性孕前必须接种；自身为乙肝病毒携带者需就如何切断水平及垂直传播途径咨询专科医师意见。处于流感高发季节或自身存在心肺功能障碍、代谢性疾病等个体，孕前接种灭活流感疫苗有助于避免孕期流感病毒感染引起的流产及其他合并症，孕期亦可接种，但应避免接种减毒活疫苗。MMR疫苗（麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗）为减毒活疫苗，接种后3个月内应避免受孕。百［1，2］白破疫苗孕前及孕期均可接种；水痘疫苗接种后应避孕1个月。二、孕前咨询与风险评估
根据孕前健康检查结果，对所获得的夫妻双方所有资料进行综合分析，评估高龄女性可能存在的遗传、身体和环境等方面的危险因素，并综合评估风险程度，提出个性化医学指导意见，供计划怀孕夫妇知情选择。（一）健康状况检查
通过咨询和医学检查，了解准备怀孕夫妇及双方家庭成员的健康状况，针对存在的可能影响生育的健康问题提出建议。主要内容包括：
1.了解一般情况，重点询问与生育有关的用药史、疾病史、家族［3，4］史、婚育史、生活方式、营养状况等（表1）；表1 孕前风险评估的主要危险因素续表
2.孕前医学检查（1）一般检查：包括体格检查和辅助检查，在孕前咨询过程中发现有其他高危因素存在时，应进行针对性检查并提出具体检查项目（表2），40岁以上女性建议在妊娠前行乳腺钼靶摄片排查乳腺病变［4～6］，同时建议男方完成HBsAg、梅毒螺旋体、HIV筛查等病原微生物学检测。（2）生育力评估：高龄女性在常规孕前体检的基础上须针对性开展生育力评估检查。卵巢储备功能评估主要包括基础性激素测定、［7，8］窦卵泡计数、抗苗勒管激素测定、氯米芬刺激试验等。随着年龄的增加，子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症及子宫腺肌病等疾病的发病风险增加，应常规行妇科超声检查排除子宫及双附件疾病。怀疑宫腔内有占位性病变、子宫畸形，或既往有子宫手术史、分娩史及多次人工流产史考虑宫腔粘连者建议行宫腔镜检查。同时建议男方完成精液动力和形态学检测。表2 孕前女性常规检查项目（3）遗传学检测：既往有不良妊娠结局、有遗传性患儿出生或有遗传性疾病家族史的夫妇，建议双方均接受相应的遗传学咨询及细胞遗传学或分子遗传学检测。（二）咨询内容与风险评估
女性年龄超过35岁，自然受孕能力下降，一个自然年内的累计受孕率大约为75%，40岁后下降更为迅速，仅为35岁时生育力的一半。高龄女性受到年龄和卵巢储备功能减退的双重影响，不孕率、流产率及子代出生缺陷、各类妇产科并发症及合并症等发生风险均显著增加。1.卵巢储备功能减退与不孕
年龄和卵巢储备功能是影响妊娠的两个独立因素，均与卵子数量减少和（或）卵子质量降低直接相关。
年龄>35岁的女性若6个月内性生活正常而未受孕，应积极进行不孕症检查并接受助孕治疗。
年龄>40岁的女性，其生育力已接近衰竭，推荐尽快接受评估，若接受2个周期的促排卵治疗仍未孕，应考虑行IVF助孕治疗。
高龄女性应警惕年龄所致的生理性卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR），尽早对卵巢储备功能进行评估。DOR的治疗策略主要包括：①辅助生殖技术（ART）助孕；②辅助治疗，即在诱导排卵时添加生长激素（GH），辅以弱雄激素及抗氧化剂提高卵子质量；③对生理性和病理性卵巢功能早衰的患者，唯一的［9］生育途径为赠卵IVF-ET。DOR的患者，促排卵方案多采用较为温和刺激、微刺激及自然周期方案。但对于年龄>40岁的DOR患者，无论采用何种促排卵方案，其着床率及临床妊娠率均低。
需要说明的是，卵巢储备功能可间接反映卵巢中的窦卵泡数量以及卵巢对促排卵药物的反应性，但不能反映卵子质量，也不能作为预测女性生育力的绝对标准。卵巢储备功能下降可预示妊娠率降低，但并不排除有妊娠的可能。
无论自然妊娠还是接受辅助生殖技术助孕，高龄女性临床妊娠［7，10］率、活产率与年龄<35岁女性相比均明显降低，主要与卵巢储备功能的下降有关。高龄者子宫内膜对激素反应性的影响并不十分显著，目前尚无证据表明子宫因素对年龄相关的不孕有显著影响，即便是绝经后的女性，经激素刺激后，行供卵-胚胎移植仍可成功受孕［7］
。2.妇科合并症
随年龄的增加，子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科合并症的发病风险增加，在对高龄女性进行孕前咨询及评估时，应考虑以下妇科合并症可能对生育力所造成的影响。（1）子宫肌瘤：
肌瘤的类型、大小和数量是影响生育能力的主要因素。
黏膜下肌瘤可对生育产生影响，当考虑妊娠时，无论其是否有症状均建议手术剔除。
肌壁间子宫肌瘤对生育力的影响并不确切，行切除术后对妊娠结局的改善作用尚不明确，对手术指征的把握需结合患者的具体情况综合考虑，包括肌瘤部位、大小、数目、对宫腔大小和形态的影响、既往妊娠情况等，若肌壁间肌瘤出现月经过多、贫血、压迫膀胱及直肠等症状，建议手术剔除，无症状者不推荐积极手术治疗。剔除肌壁间肌瘤时，无论采用何种入路的肌瘤剔除方式，都可能增加手术分娩和子宫破裂的风险，且至少25%的女性在术后出现肌瘤复发。
浆膜下肌瘤对生育影响较小，剔除后并不能提高妊娠率。无明显临床症状的浆膜下肌瘤可不予以剔除；若有明显临床症状，如有压迫症状、带蒂肌瘤扭转引起的急腹症等建议先剔除肌瘤后再妊娠。当有其他手术指征须行腹腔镜或开腹手术时，可一并剔除浆膜下肌瘤。
较小的阔韧带肌瘤对妊娠没有影响，但当出现压迫症状时可影响受孕。宫颈肌瘤可能会影响宫腔形态、阻碍精子通过及胚胎移植，应考虑手术治疗。
另外，考虑到较大肌瘤在孕期增大及发生红色变性概率较高，当肌瘤≥4cm时考虑手术。
肌瘤数目对妊娠的影响尚不确切，有研究表明肌瘤的数目不会对患者术后的妊娠能力造成影响，但也有学者认为，当剔除的肌瘤数目超过3个时，可能降低患者的妊娠率。（2）子宫内膜异位症与腺肌症：
40%～50%的子宫内膜异位症患者均合并不孕。对于年龄大于35岁卵巢储备功能尚正常的子宫内膜异位症患者，可视患者情况行腹腔镜手术，术中评估子宫内膜异位症的类型、分期及子宫内膜异位症生育指数（endometriosis fertility index，EFI），根据EFI评分给予患者生育指导。术后应积极行ART助孕，助孕前使用GnRH-a预处理3～6个月。
复发型子宫内膜异位症或卵巢储备功能下降者，不建议再次手术，予以GnRH-a 预处理后直接行IVF-ET。有生育要求的子宫腺肌病［11］患者，与子宫内膜异位症的治疗相同。（3）宫腔良性疾病
1）子宫内膜息肉：
直径<1cm的息肉若无异常子宫出血等症状，1年内自然消失率约27%，恶变率低，可以观察随诊。对于有高危因素如高龄、肥胖、高血压、体积较大息肉，应首选宫腔镜下子宫内膜息肉摘除及刮宫，术［12］后复发风险3.7%～10.0%。
2）宫腔粘连（Intrauterine adhesion，IUA）：
既往有人工流产史、诊断性刮宫、黏膜下肌瘤剔除及其他宫腔操作史的患者，应警惕宫腔粘连的可能。宫腔镜检是诊断宫腔粘连的准确方法，可对宫腔形态、子宫内膜分布及损伤程度进行全面评估，有条件者应作为首选方法。对于不孕、反复流产、月经过少且有生育要求的患者，首选宫腔粘连分离手术以恢复宫腔解剖学形态及宫腔容积。术后辅以雌孕激素序贯治疗促进内膜再生修复。轻度IUA不合并宫腔以外因素及男方因素者，根据患者年龄可先尝试自然受孕或人工授精；若伴有宫腔以外因素应及早行ART助孕。中、重度IUA术后宫腔形态恢复正常者尽快考虑妊娠，但其内膜状态较术前虽有明显改善，仍易出现胎盘异常引起的妊娠相关并发症，因此在孕期应加强监［13］护。（4）瘢痕子宫：
剖宫产术及子宫肌瘤剔除术等子宫手术都可能形成瘢痕子宫。我国剖宫产率持续居高，随着二胎政策的开放，部分寻求医学帮助的高龄夫妇均存在剖宫产史。
对有剖宫产史的患者，孕前咨询应了解以下情况：剖宫产术时间、次数、孕周、切口类型、切口缝合及愈合情况、术后有无感染发热等；对子宫肌瘤剔除术后的患者，应了解手术时间、肌瘤大小及数量，肌瘤类型（黏膜下、肌壁间、浆膜下或阔韧带）及位置（宫体或宫颈），肌瘤剔除术方式（开腹手术、腹腔镜手术、腹腔镜中转开腹或经阴道肌瘤剔除），瘤腔缝合是否彻底等。
剖宫产术后有再生育要求的妇女，在严格避孕2年后孕前检查无其他禁忌证可尽早计划妊娠。人工流产术中子宫穿孔建议避孕6个月。子宫肌瘤剔除术后的受孕时间需根据术中情况决定。黏膜下肌瘤电切后建议避孕3个月；肌壁间肌瘤较大、多发、剔除肌瘤数≥3个、肌瘤突入宫腔者，建议避孕1年；浆膜下肌瘤的剔除不会损伤子宫壁，一般术后无须额外时间等待子宫肌壁恢复。
有剖宫产史的孕妇再次妊娠时应警惕切口妊娠的风险，且发生前置胎盘或胎盘植入的风险明显升高。较大或多发的子宫肌瘤，在行腹腔镜剔除后经电凝止血，局部组织可能因电损伤愈合不良而形成缺损，妊娠时发生子宫破裂的风险增加，多发生在妊娠晚期。
计划妊娠前，应常规评估瘢痕愈合情况，了解瘢痕是否连续、是否存在局部缺损（如子宫憩室）、缺损的大小、缺损处参与肌层的厚度以及缺损处子宫浆膜处是否平整连续等，首选高分辨率经阴道超声进行诊断。（5）妇科恶性肿瘤：
罹患妇科恶性肿瘤的高龄女性，若需保留生育功能，需妇科肿瘤医师共同参与治疗方案的制订及患者的随诊。结合患者年龄、肿瘤病理类型、免疫组织分型、临床分期、治疗方法、患者及家属意愿综合［14］考虑。详细方案需参照相关指南。
1）子宫颈癌：
子宫颈癌保留生育功能的患者术后需严格随诊，每3个月进行1次宫颈细胞学检查，若两次细胞学检查阴性，可建议患者妊娠。自然受孕失败者可行IVF-ET。
2）子宫内膜癌：
对于年龄≤40岁，有强烈生育要求的高龄女性，若病理类型提示为高分化子宫内膜样腺癌，PR表达阳性且无孕激素治疗禁忌证，病变局限于子宫内膜内而无肌层浸润、子宫外扩散及淋巴结受累者可考虑大剂量高效孕激素治疗。但必须向患者详细阐述保守治疗的利弊及风险，获得患者知情同意。病情缓解稳定后，根据患者既往妊娠情况行不孕症检查或监测排卵，决定行ART助孕的时机，期间仍需对病情进行监测。
3）卵巢恶性肿瘤：
①对于35岁以上的卵巢上皮性癌患者，一般不建议保留生育功能。②卵巢恶性生殖细胞肿瘤多数发病为单侧，对PEB、PVB等化疗方案敏感，复发很少发生在子宫及对侧卵巢，故无论分期如何均需保留生育功能。治疗以患侧附件切除+化疗为主，化疗时应注意保护卵巢功能。早期卵巢无性细胞瘤及Ⅰ级未成熟畸胎瘤在患侧附件切除同时行大网膜及腹膜后淋巴结切除，病理分期确认为Ⅰa1期者，术后也可不予以化疗。③卵巢交界性肿瘤术后容易复发，在行保留生育力治疗前必须向患者及家属交代治疗的风险和利弊，征得同意并签署治疗同意书。
4）妊娠滋养细胞肿瘤：
保留生育功能是治疗滋养细胞肿瘤的基本原则，治疗以化疗为主。
保留生育功能者，术后可自然怀孕，或行促排卵治疗及辅助生殖技术助孕。目前虽然尚无确切证据表明促排卵会增加肿瘤复发，但药物促排卵导致的高雌激素血症对女性生殖系统肿瘤细胞的刺激增生及其风险不能绝对排除。
从生殖内分泌角度对妇科恶性肿瘤及其他恶性肿瘤患者生育功能的保护可选择胚胎冷冻、卵母细胞冻存、卵巢抑制、卵巢组织冷冻和移植等。胚胎冷冻是最为成熟、成功率最高的保留生育功能方法；卵母细胞冻存目前在我国暂未普遍施行；其他方法的价值亦有待进一步确认。3.产科合并症及并发症
高龄女性妊娠可能存在原有基础疾病加重及并发症发生概率增加的风险。（1）流产：
高龄女性自然流产率升高的主要原因是卵子质量下降、染色体非整倍体异常的发生率增加。高龄孕妇黄体功能不全和子宫内膜容受性下降也可引起流产；既往有分娩史或宫腔操作史者，应警惕因蜕膜发育不良、炎症反应、子宫容积欠佳所致流产。（2）子代出生缺陷：
高龄女性卵细胞质量下降，细胞减数分裂时，染色体排列和纺锤丝基质组成常出现异常，染色体分离错误导致异常胚胎形成增加。最常见的染色体异常为多倍体、单体型、三体型等，此外还包括多体型、严重染色体结构异常、严重染色体微缺失、微重复及其他染色体严重畸形。
除部分X单体（45，X），少数三体综合征（21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征）等可出生为畸形儿外，多数染色体畸形均为致死型，在孕早期即发生流产。高龄孕妇流产率为30%～40%，其中因染色体异常发生流产的比例高达50%～80%。随着年龄的增长，子代出生风险增加，在20岁左右孕龄期女性中，各类染色体异常的发生风险约为1/526，30岁时上升至1/384，35岁时达1/204，40岁时［7］为1/65，45岁时甚至高达1/2。
孕前咨询时，应告知计划怀孕夫妻双方上述遗传学异常疾病的发病风险，敦促计划怀孕夫妻双方加强孕前检查、植入前遗传学筛查及产前检查，根据检查结果，对子代患病风险进行评估，提供相应的生育建议。
部分高龄妇女或有病残儿生育史，除外明确的后天获得性疾病，建议其行孕前遗传学咨询，调查家族疾病史，明确临床诊断，选择适当的遗传学分析技术，如染色体核型、CGH /SNP芯片、代谢性疾病的生化筛查、基因病的突变检测等，对病残儿和夫妇双方的遗传学异常或异常携带进行检测，并依检测结果进行再发风险评估、推荐产前诊断方法，减低病患儿再出生的风险。（3）妊娠合并糖尿病：
妊娠合并糖尿病可分为孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），其发生率与女性年龄呈正相关。血糖持续高水平及高胰岛素血症容易并发巨大儿，增加肩难产、剖宫产率以及新生儿死亡率。
糖尿病患者孕期症状可能加重，因此需告知患者妊娠对病情的影响，在妊娠前及妊娠期积极控制血糖。
在计划妊娠前须评价是否存在并发症，糖尿病肾病、神经病变、糖尿病视网膜病变及心血管疾病等；已存在慢性并发症的患者，妊娠期症状可能加重，在妊娠期需重新检查评价。既往有GDM史者，再次妊娠时发生GDM的可能性为30%～50%，再次妊娠前或最晚于妊娠早期需行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），［15］若血糖正常，需在妊娠24～28周再次行OGTT 。（4）妊娠期高血压疾病：
妊娠期高血压疾病病情复杂、变化快，应注意识别高危因素并加以预防。
有以下高危因素者，孕期子痫前期的发病风险增加：年龄≥40岁、2体重指数≥28kg/m、既往有子痫前期病史、子痫前期家族史（母亲或姐妹），内科疾病史或潜在疾病（高血压、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）。在孕前咨询时，
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