作者：吴一龙,秦叔逵,马军
出版社：人民卫生出版社
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中国临床肿瘤学进展2014试读：
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中国临床肿瘤学进展.2014/吴一龙，秦叔逵，马军主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19676-5
Ⅰ.①中… Ⅱ.①吴…②秦…③马… Ⅲ.①肿瘤学 Ⅳ.①R73
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主 编：吴一龙 秦叔逵 马 军
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主 编 吴一龙 秦叔逵 马 军
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学术秘书 范 媛 武 雪前 言
第十七届全国临床肿瘤学大会暨2014年CSCO学术年会，定于2014年9月17日至9月21日假座厦门市国际会议展览中心隆重举行。本届大会是由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会联合主办，临床肿瘤学杂志社、中国医学论坛报社、医师报社、《中国处方药》、《基层医院》、丁香园网、24小时医学频道、CCMTV、医脉通网、万正医网和缳亚医学咨询等媒体将全程支持并协助报道。
本届大会的主题为“提升规范水平，拓展国际视野”，将秉承CSCO的根本宗旨，进一步促进国际国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，支持鼓励临床研究和创新，推动多学科规范化综合治疗。广大CSCO会员和临床肿瘤学工作者响应号召积极投稿，以切磋实践经验和分享研究成果。大会将突出原创性研究进行口头报告和壁报交流，邀请著名专家进行点评讨论；将举办一系列的专题论坛，特别邀请国内、外著名的专家学者做精彩的研究进展报告或讲座，力求全面而准确地反映临床肿瘤学领域的新观念、新知识和新技术。年会同期将与ASCO、ESMO、JSMO、IASLC、淋巴瘤联盟等国际知名学会联合共同举办国际专场（International Session），邀请国际著名专家学者前来研讨报告，共商抗癌大计，推动亚太地区广泛而深入的学术交流合作与临床研究。努力为全球的临床肿瘤学事业做出积极贡献。
组织委员会根据大会主题专门向国内、外专家约稿300多篇，经大会学术委员会的认真审稿和讨论，精选出170篇高水平的学术报告或讲座稿编辑成《中国临床肿瘤学进展2014》一书，由人民卫生出版社出版发行，其他论文摘要也汇编成册，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新进展、新知识和新技术，希望对广大与会代表了解临床肿瘤学的现状和发展动态、积极推动多学科规范化诊治和开展临床研究有所裨益。
各位编委专家不辞辛劳认真撰写和编审，为了本书的顺利出版付出了诸多心血；CSCO办公室的工作人员克服困难，加班加点，仔细审核和修改校对，谨此一并表示衷心的感谢！由于编印时间紧，书中可能会有错误和疏漏之处，敬请作者和读者不吝指正，并予谅解。吴一龙 秦叔逵 马军2014年9月头颈部肿瘤131I难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗进展陈立波 刘敏上海交通大学附属第六人民医院131
虽然手术、放射性碘（I）、甲状腺素等手段的单独或联合应用足以使绝大多数分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）得到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或病情稳定（stable disease，SD），但是临床上仍有部分患者呈现出病情进展（progressive disease，PD）。在这些进展性局部晚期或转移性DTC病灶中，有25%～50%的病灶表现出失分131化的特点，病灶失去摄碘功能而无法从I治疗手段中获益，临床上131称为I难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）。此类患者的预期生存时间仅为2.5～3.5年，［1，2］目前尚无标准治疗方法可供推荐。
近年来，伴随甲状腺癌分子病理学的研究进展，一系列针对DTC复发、转移、失分化、血管生成等信号通路上多种激酶（靶点）的抑制剂在治疗进展性RR-DTC中取得了良好的疗效，且接受治疗的患者对药物表现出良好的耐受性。临床试验和荟萃分析让我们看到了治疗RR-DTC的曙光并一度成为该领域的关注焦点和研究热点。本文从临床的角度对RR-DTC分子靶向治疗的最新主要研究成果进行综述。1 索拉非尼
一项针对索拉非尼治疗甲状腺癌的荟萃分析在总结了7项Ⅱ期临床研究结果后发现，共计219位患者中21%患者出现PR，60%患者出现SD，20%患者出现PD，平均无进展生存时间（progression-free ［3］survival，PFS）达18个月 。索拉非尼也是RR-DTC分子靶向治疗领域内第一个完成全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验（study of sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine refractory thyroid cancer，DECISION）的药物。该研究结果提示索拉非尼能显著改善患者的PFS：与安慰剂相比，索拉非尼可延长PFS多达5个月。研究提示，作为一种新的治疗选择，索拉非尼在局［4］部晚期和转移性RR-DTC的治疗中具有良好的应用潜力。美国食品药品管理局（the Food and Drug Administration，FDA）在2013年11月22日增加了该药物的适应证，批准其用于治疗进展期RR-DTC。随后，EMA（2014年5月23日）、日本（2014 年6月20日）也相继批准了该药物用于治疗晚期或转移性进展期RR-DTC这一新的适应证。
在剂量选择上，大多数临床试验采用每天2次，每次400mg口服［5-8］的用法。针对国外研究者发现药物副作用发生率高并根据副作用严重程度进行剂量调整的相关报道，我们率先报道了应用低剂量（每天2次，每次200mg）索拉非尼治疗RR-DTC的研究结果。研究发现该方法也获得了良好的疗效，且副作用相对较轻，有助于提高患者［9-12］的依从性并降低医疗费用。同时，研究还证实了在接受索拉非尼治疗的RRDTC患者中血清甲状腺球蛋白（TG）水平的变化和既往实体瘤形态学评价标准（RECIST）的相关性，提出将TG作为疗效评价手段的可能性，为甲状腺癌分子靶向治疗的疗效评价提供了新的
［13］手段。
索拉非尼常见不良反应包括手足综合征、腹泻、皮疹、疲乏、体重减轻、高血压、食欲减退等，它们通常发生在治疗早期。如果病人度过了治疗初期最容易发生不良反应的8～12周，他们的维持治疗相对就容易得多。治疗过程中需要对其副作用进行客观评价和适当处理。对1～2级副作用可予对症处理，但对3-4级副作用需要密切观察，必［14-17］要时可减量服用或暂停服用。
针对索拉非尼治疗失败，最近《临床内分泌与代谢杂志》发表了［18］有关补救治疗的初步研究结果 。研究者将64名患者分为两组，其中35名患者只接受索拉非尼治疗，另外25名患者接受索拉非尼和索拉非尼治疗失败后的其他补救治疗，后者包括舒尼替尼（4例）、帕唑帕尼（3例）、卡博替尼（4例）、乐伐替尼（3例）和维罗非尼（4例）。64名病人的平均总生存（overall survival，OS）为37个月，接受补救治疗组和只接受索拉非尼治疗组的平均OS分别为58个月和28个月（P=0.013），平均PFS分别为7.4个月和11.4个月。结果表明，尽管机制相近，索拉非尼治疗失败患者依然可以尝试接受其他补救治疗。2 帕唑帕尼
由美国国家癌症研究所资助的一项帕唑帕尼单药多中心Ⅱ期临床试验发现，37名DTC患者中滤泡状癌（follicular thyroid cancer，FTC）的治疗反应率最高（73%），其次为嗜酸细胞性肿瘤（Hurthle cell tumors，HTC）（45%）和乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）［19］（33%）。1年的PFS和OS分别为47%和81%。其中，12位病人因为转氨酶升高、高血压、蛋白尿、咳嗽或腹痛等需要药物减量至每天600mg，4名病人因口腔黏膜炎、出血、口腔疼痛、恶心或结肠炎症减至每天400mg，2名病人因为严重的出血事件而停药。
然而一项针对未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）患者的Ⅱ期临床试验却传来令人失望的消息，15个病人中无1例表现出明确的治疗疗效。作者只能得出这样的结论：帕唑帕尼单独［20］使用可能疗效甚微，也许应该与其他药物联合应用。一项紫杉醇与帕唑帕尼联合使用与安慰剂对比的多中心Ⅱ期临床试验已进入招募病人阶段。3 凡德他尼
2011年4月，凡德他尼成为FDA第一个被批准通过的治疗成人有症状或者进展性甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）［21］的药物。2012年《柳叶刀肿瘤》杂志上发表了凡德他尼的随机［22］对照双盲Ⅱ期临床试验结果。该研究从16个欧洲医学中心共招募了145名进展性或转移性RRDTC患者，包括PTC 49人（33.8%）、FTC 20（13.8%）人、HTC 57人（39.3%）。研究发现，相对于安慰剂组5.9个月的PFS，凡德他尼组患者的PFS（11.1个月）明显得到延长。
凡德他尼组患者最常见的3级不良反应包括心电图QT间期延长（14%）、腹泻（10%）、乏力（7%）、疲劳（5%）。凡德他尼组两位患者死于治疗相关副作用，其中1位死于皮肤转移出血，另1位死于肺炎。而安慰剂组也有一个病人因肺炎而死亡。最近的一项荟萃分析表明，服用凡德他尼的甲状腺癌患者中所有类型QT间期延长和严［23］重类型的QT间期延长的发生率分别为18.0%和12.0%。4 乐伐替尼
从2008年10月到2010年2月，58名RR-DTC（其中PTC占74%）［24］患者被招募进入乐伐替尼多中心开放Ⅱ期临床试验。所有患者的口服剂量为每天24mg，平均服药时间为405天，平均随访时间为14个月。研究发现，PR和SD分别为59%和36%，PFS为13.3个月。最常见的不良反应有高血压、蛋白尿、体重减轻、腹泻和疲乏。39%患者因此而减量，29%患者停药。2014年2月卫材（Eisai）公司宣布乐伐替尼的Ⅲ期临床研究达到了主要研究终点：与安慰剂相比，乐伐替［25］尼组RR-DTC患者的PFS明显延长。根据这一临床研究，该公司将向美国、欧洲、日本的卫生机构申请上市许可。此前，FDA（2013年2月）、日本厚生劳动部（2012年8月）、欧洲药品委员会（2013年5月）曾先后授予乐伐替尼孤儿药认定。5 苏尼替尼
苏尼替尼治疗FDG摄取阳性的RR-DTC和MTC的Ⅱ期临床试验已经发布结果。患者接受每天37.5mg的连续治疗。在33位可评价疗效的患者中，11位（31%）患者表现出客观反应，其中1位为CR，10名［26］为PR。SD患者占46%（16位），6位（17%）患者为PD。平均PFS为12.8个月。22位患者在接受治疗后一周后再次进行了FDG-PET扫描，根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST），反应组、SD组和PD组的平均标准摄取值（standardized uptake value，SUV）改变量分别为-11.7%，-13.9% 和 8.6%（P=0.03）。最常见的不良反应包括疲乏（11%）、中性粒细胞减少（34%）、手足皮肤反应（17%）、腹泻（17%）和白细胞减少（31%）。6 司美替尼
2012年一项多中心开放Ⅱ期临床试验评价了司美替尼对于进展［27］性RR-DTC的有效性、安全性和耐受性。研究结果提示，本治疗方案的反应率为3%（1例），SD为54%（21例），PD为28%（11例），平均PFS 为8.25个月。最常见的不良反应包括皮疹、疲乏、腹泻和外周水肿。
2013年《新英格兰杂志》发表了司美替尼使RR-DTC摄碘量增加［28］且达到临床治疗有效性的文章。研究还同时发现司美替尼在RAS突变患者中疗效更为显著。20位可进行疗效评估的患者中12位124患者病灶对I的摄取出现增加，其中包括BRAF突变患者4名（44.4%），NRAS突变患者5名（100%）。12位患者中的8位患者病灶摄碘量达到了碘治疗阈值，其中包含了所有NRAS突变阳性的患者。131该8位患者在接受I治疗后，5位表现出PD，3位为SD。研究未发现3级以上的不良反应。总结与展望131
随着全球范围内甲状腺癌发病率的持续快速上升，手术、I及TSH抑制层常规治疗手段无效或存在禁忌且病情呈现进展的局部晚期或转移性DTC患者数量不可避免出现增加，临床迫切需要有效的治疗手段。
研究表明，以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂具有了良好的疗效和安全性，有望在未来得到更为广泛的临床应用。同时，我们应该清醒地看到，与其他类型的肿瘤相比，甲状腺癌的分子靶向治疗研究才刚刚起步，积累的数据还十分有限，还有许多问题尚待解决。靶向治疗对总体生存率的影响究竟如何？如何选择靶向治疗的最佳时机？应该单独使用还是联合用药？靶向治疗能否恢复肿瘤对碘的敏感性？能否针对甲状腺癌的基因突变类型或其他分子标志物优化药物选择？迫切需要开展更多的基础和临床研究来客观回答这些实际问题。参考文献
1. Shaha AR，Shah JP，Loree TR. Patterns of nodal and distant metastasis based on histologic varieties in differentiated carcinoma of the thyroid. Am J Surg，1996，172（6）：692-694.
2. Durante C，Haddy N，Baudin E，et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma：benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab，2006，91（8）：2892-2899.
3. Thomas L，Lai SY，Dong W，et al. Sorafenib in Metastatic Thyroid Cancer：A Systematic Review. Oncologist，2014，19 （3）：251-258.
4. Brose MS，Nutting CM，Jarzab B，et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory，locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer：a randomised，double-blind，phase 3 trial. Lancet，2014，S0140-6736（14）60421-60429.
5. Kloos RT，Ringel MD，Knopp MV， et al. Phase Ⅱ trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer. J Clin Oncol，2009，27 （10）：1675-1684.
6. Hoftijzer H，Heemstra KA，Morreau H，et al. Beneficial effects of sorafenib on tumor progression，but not on radioiodine uptake，in patients with differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol，2009，161（6）：923-931.
7. Cabanillas ME，Waguespack SG，Bronstein Y，et al. Treatment with tyrosine kinase inhibitors for patients with differentiated thyroid cancer：the M. D. Anderson experience. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（6）：2588-2595.
8. Marotta V，Ramundo V，Camera L，et al. Sorafenib in advanced iodine-refractory differentiated thyroid cancer：efficacy，safety and exploratory analysis of role of serum thyroglobulin and FDG-PET. Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（5）：760-767.
9. Liu M，Shen Y，Ruan M，et al. Notable decrease of malignant pleural effusion after treatment with sorafenib in radioiodinerefractory follicular thyroid carcinoma. Thyroid，2014［Epub ahead of print］.
10. Chen L，Shen Y，Luo Q，et al. Response to sorafenib at a low dose in patients with radioiodine-refractory pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma. Thyroid，2011，21（2）：119-124.
11. Shen，Y，Ruan M，Luo Q，et al. Brain metastasis from follicular thyroid carcinoma：treatment with sorafenib. Thyroid，2012，22（8）：856-860.
12. Liu M，Ruan M，Chen L. Update on the molecular diagnosis and targeted therapy of thyroid cancer.Med Oncol，2014，31 （6）：973.
13. Ruan M，Shen Y，Chen L，Li M. et al. RECIST 1.1 and serum thyroglobulin measurements in the evaluation of responses to sorafenib in patients with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid carcinoma. Oncol Lett，2013，6（2）：480-486.
14. Nexavar（sorafenib） tablets prescribing information. Wayne，NJ；Bayer HealthCare Pharmaceuticals，Inc；2012.
15. Zhang L，Zhou Q，Ma L，et al. Meta-analysis of dermatological toxicities associated with sorafenib. Clin Exp Dermatol，2011，36：344-350.
16. Walko CM，Grande C. Management of common adverse events in patients treated with sorafenib：nurse and pharmacist perspective. Semin Oncol，2014，41 Suppl 2：S17-28.
17. Brose MS，Frenette CT，Keefe SM，et al. Management of sorafenib-related adverse events：a clinician's perspective. Semin Oncol，2014，41 Suppl 2：S1-S16.
18. Dadu R1，Devine C，Hernandez M，et al. Role of salvage targeted therapy in differentiated thyroid cancer patients who failed first-line sorafenib. J Clin Endocrinol Metab，2014，99 （6）：2086-2094.
19. Bible KC，Suman VJ，Molina JR，et al. Efficacy of pazopanib inprogressive，radioiodine-refractory，metastatic differentiated thyroid cancers：results of a phase 2 consortium study. Lancet Oncol，2010，11：962-972.
20. Bible KC，Suman VJ，Menefee ME，et al. A multiinstitutional phase 2 trial of pazopanib monotherapy in advanced anaplastic thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metabol，2012，97：3179-3184.
21. Wells SA Jr，Robinson BG，Gagel RF，et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer：a randomized，double-blind phase Ⅲ trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol，2012，30：134-141.
22. Leboulleux S，Bastholt L，Krause T，et al. Vandetanib in locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer：a randomised，double-blind，phase 2 trial. Lancet Oncol，2012，13：897-905.
23. Zang J，Wu S，Tang L，et al. Incidence and risk of QTc interval prolongation among cancer patients treated with vandetanib：a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE，2012，7：e30353.
24. Sherman SI，Jarzab B，Cabanillas ME，et al. A Phase Ⅱ trial of the multitargeted kinase inhibitor E7080 in advanced radioiodine（RAI）-refractory differentiated thyroid cancer （DTC）. J Clin Oncol，2011，29 Suppl：Abstr 5503.
25. American Cancer Society. Phase 3 Trial Shows Lenvatinib Meets Primary Endpoint of Progression Free Survival in Radioiodine- Refractory Differentiated Thyroid Cancer. 2014. http：//www.thyroid.org/wp-content/ uploads/news/2014/ Lenvatinib-P3-FINA LUS.pdf.
26. Carr LL，Mankoff DA，Goulart BH，et al. Phase Ⅱ study of daily sunitinib in FDG-PET-positive，iodine-refractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary carcinoma of the thyroid with functional imaging correlation. Clin Cancer Res，2010，16（21）：5260-5268.
27. Hayes DN，Lucas AS，Tanvetyanon T，et al. Phase Ⅱ efficacy and pharmacogenomic study of Selumetinib（AZD6244；ARRY-142886）in iodine-131 refractory papillary thyroid carcinoma with or without follicular elements. Clin Cancer Res，2012，18（7）：2056-2065.
28. Ho AL1，Grewal RK，Leboeuf R，et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med，2013，368（7）：623-632.新辅助化疗在头颈部鳞癌中的应用——器官保留郭晔复旦大学附属肿瘤医院
在过去的30年间，局晚期头颈部鳞癌的治疗模式发生了很大的变化，由传统的手术治疗为主转变为手术、放疗以及化疗的多学科综合治疗。与其他恶性肿瘤不用，头颈部鳞癌治疗失败的主要原因是局部复发，因此希望通过辅助化疗降低远处转移发生率的传统做法并不适用于头颈部鳞癌。与此相反，作为化疗敏感性肿瘤，头颈部鳞癌的新辅助化疗具有其独特的优点。首先，头颈部是血供丰富的器官，在没有进行局部治疗（手术或放疗）前进行化疗有利于利用完好的脉管从而保证良好的化疗药物浓度。其次，化疗能够快速缩小肿瘤负荷从而减轻肿瘤压迫的相关症状如局部疼痛、进食和发音障碍等，从而为后续的局部治疗创造有利条件。最后，由于肿瘤对于化疗和放疗的敏感性具有一定的关联性，新辅助化疗有助于检验肿瘤的生物学行为，为后续的局部治疗模式选择提供依据。
一直以来，器官保留是头颈部鳞癌多学科治疗中的重要课题，特别是针对喉癌和下咽癌而言。虽然一部分声门型喉癌由于声音嘶哑的症状发生较早而获得早期诊断，从而能够接受激光、放疗乃至部分喉切除术，大部分的喉癌和下咽癌就诊时已达局晚期 （T3-4或区域淋巴结转移）。对于这部分患者，全喉切除继以辅助放疗是标准的治疗模式，其无论是局部控制还是生存的数据均优于单纯放疗。但全喉切除术的后遗症也是显而易见的，患者在术后丧失了、天然的发音功能，需要永久地保留气管造瘘，并且很多患者的吞咽功能发生了不用程度的障碍，从而严重地影响了患者的心理状态和生活质量。
对于不愿意接受全喉切除术的患者，根治性放疗能够使一部分患者避免手术并保留器官，但这是以较差的局控和生存为代价的。由于单纯放疗的疗效欠佳，许多研究试图联合新辅助化疗希望改善疗效。首先，Ensley等的研究发现对于新辅助化疗取得部分缓解的肿瘤后续接受放疗的敏感性高达97%（41/42），而对于化疗不敏感肿瘤的放疗敏感性同样很低（6%，1/18），由此证实了化放疗的内在疗效联系。基于上述研究的发现，Jacobs等开展了一项探索性的前瞻性研究。30例局晚期头颈部鳞癌患者接受了3个周期PF方案（顺铂联合5-FU）的新辅助化疗，获得完全缓解的患者随后接受局部放疗，而其他患者接受手术治疗联合辅助放疗。结果显示，12例（40%）患者化疗后获得了完全缓解，2年的局控率和生存率分别为60%和70%，由此提示化疗敏感性肿瘤的非手术治疗是可行的。随后，另外2个中心的研究同样发现新辅助化疗后部分缓解的患者同样可以有效地接受后续的根治性放疗，并且具有类似的器官保留率。
在1991年的《新英格兰医学杂志》上报道了一项具有里程碑意义的Ⅲ期随机对照研究。在这项名为VA（Veterans Affairs）的研究中，332例理论上需要接受全喉切除术的局晚期喉癌患者被随机分成2组，1组接受传统的手术联合辅助放疗，另1组接受3个周期的PF方案后获得缓解（完全或部分）的患者接受根治性放疗，而未获得缓解的患者仍然接受全喉切除。结果显示，82%的患者通过新辅助化疗避免了全喉切除术，2年的喉保留率为64%。虽然新辅助化疗组的局部复发率高于手术组（12% vs. 2%），但通过解救手术，2组的2年生存率没有差别（均为68%）。这项研究提示，对于局晚期喉癌而言，新辅助化疗能够有效地筛选对于放疗敏感的人群，避免了全喉切除术从而保留了喉部器官。随后，一项名为EORTC 24891针对局晚期下咽癌验证了类似的结果，该研究入组了202例局晚期下咽癌并接受类似于VA研究的治疗模式，所不同的是该研究设定只有完全缓解的患者才能接受根治性放疗。结果显示，新辅助化疗组患者3年和5年的器官保留率分别为42%和35%，在后期的长期随访中，新辅助化疗组和手术组的3年生存率分别为57%和43%，统计学上没有差别。
基于VA研究的成功，RTOG进行了一项名为91-11的Ⅲ期随机对照研究，分别比较单纯放疗、序贯化放疗（新辅助化疗联合放疗）和同期化放疗的器官保留率。该研究总共入组了547例局晚期喉癌患者，并去除了侵犯甲状软骨或者舌根超过1cm的T4肿瘤。单纯放疗的剂量为70Gy，同期化放疗则在此基础上同期联合顺铂作为放疗增敏药物。结果显示，同期化放疗组的2年喉保留率高达88%，显著由于序贯化放疗组（75%）和单纯放疗组（70%）并且具有较高的局控率（80% vs. 64% vs. 58%）。在后续的长期随访中，同期化疗组仍然保持了很高的喉保留率（5年84%），而5年总生存率3组没有差别。基于这项研究的结果，ASCO在2006年的指南建议对于大部分T3/T4喉癌，同期化放疗是标准的器官保留治疗手段。但是，同期化放疗的弊端也十分明显。首先，同期化放疗并不适用于所有患者，特别是高龄、伴有严重基础疾病或者对于顺铂具有使用禁忌的患者。其次，仍然有一部分患者会出现局部复发，而这部分患者的手术并发症会显著增加。比如在RTOG 91-11研究中，同期化放疗组解救手术后发生咽瘘的比例（30%）明显高于序贯化放疗组（25%）或单纯放疗组（15%）。最后，同期化放疗的远期毒性不容忽视。Machtay等分析了包括91-11在内的3项RTOG前瞻性研究后发现，同期化放疗的远期毒性导致了43%的严重远期毒性，包括27%的喉部功能障碍、13%的鼻饲管依赖以及12%的咽部功能障碍，并且10%的患者发生治疗相关性死亡。由此可以部分解释为何在RTOG 91-11的10年生存随访中，同期化放疗组的非肿瘤相关性死亡相对较多，导致序贯化放疗组的10年生存率（39%）明显优于同期化放疗组（28%）。
为了更加有效的提前筛选适合接受根治性放疗的患者，从而避免不必要的手术解救，Eisbruch等开展了一项研究验证新辅助化疗1个周期结果与总体疗效的相关性。结果显示，20例患者在接受PF方案1个周期后获得部分缓解，其中18例在完成3个周期后获得完全缓解或者肿瘤降期至T1；与此相反，4例没有获得部分缓解的患者，其中只有1例在3个周期后获得部分缓解。因此，对于选择适合接受非手术治疗的指征，新辅助化疗1个周期后的部分缓解获得了90%的阳性预测值和75%的阴性预测值。基础上述研究的结果，一项名为UMCC 9520的前瞻性Ⅱ期研究得以开展。该研究入组了97例局晚期喉癌（Ⅲ期46%，Ⅳ期54%），接受PF方案1个周期后获得部分缓解的患者后续接受同期化放疗的治疗（放疗70Gy联合每3周1次的顺铂100mg/2m），而其他患者接受全喉切除联合辅助放疗。结果显示，73例（75%）患者获得了部分缓解（实际缩小＞70%）并成功接受了后续的同期化放疗。经过中位41.9个月随访，全组患者的保喉率为70%，3年的无病生存和总生存率分别为78%和85%。虽然该研究入组了较多的T4 和声门上型喉癌患者，其3年总生存要优于VA研究（54%）和RTOG 91-11研究（68%）。上述研究的意义在于高度选择了适合接受非手术治疗的患者，并且由于敏感患者只暴露了1个周期的顺铂和5-FU，因此得以成功接受后续同期放化疗的治疗。虽然该项研究获得了有意思的结果，但仍需Ⅲ期随机对照研究的验证。
近年来，紫杉类药物被广泛证明对于头颈部鳞癌的高度敏感性，并且多西他赛能够与PF方案联合组成TPF方案进一步发挥协同作用。在主要针对不可手术切除的局晚期头颈鳞癌的TAX323和TAX324的研究中，所有患者接受新辅助化疗继以单纯放疗或放疗同期联合卡铂的治疗。与PF方案相比，TPF方案显著改善了肿瘤缓解率、无进展生存和总生存。由于新辅助化疗后的肿瘤缓解与否直接决定了非手术治疗的可能性，GORTEC 2000-01研究进一步验证了TPF方案在器官保留中的价值。该研究入组了213例局晚期喉癌和下咽癌患者，随机接受3个周期PF或TPF方案的新辅助化疗，获得缓解的患者接受70Gy的根治性放疗。结果显示，TPF方案组的肿瘤缓解率（80%）显著高于PF方案组（59.2%，P=0.002），由此显著改善了3年保喉率（70.3% vs. 57.5%，P=0.03）。在生存方面，TPF方案组的3年无进展生存较高（58% vs. 44%），但无统计学差异（P=0.11），2组的总生存没有差别（均为60%）。虽然该项研究初步确立了TPF方案在器官保留新辅助化疗中的地位，但从保喉率的数据上没有超过同期化放疗。此外，3药组合明显增加了血液学毒性，需要选择体力评分好的患者并在治疗中加强包括预防性G-CSF在内的支持治疗。
综上所述，在放疗同期联合化疗（放疗联合顺铂）和改善新辅助化疗的强度（TPF方案）是提高器官保留率的2个重要手段，那下一个问题在于是否有可能强强联手，即使用TPF方案联合同期化放疗。另一方面，Bonner研究显示抗表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）的单克隆抗体——西妥昔单抗同样具有放疗增敏作用，另一个问题是这种治疗模式可否用于器官保留治疗。为了解决上述问题，Lefebvre等开展了一项名为TREMPLIN的前瞻性Ⅱ期随机对照研究。该项研究入组了153例局晚期喉癌和下咽癌患者，所有患者在接受了3个周期TPF方案的新辅助化疗后随机接受放疗联合顺铂或放疗联合西妥昔单抗的治疗。在本研究的主要研究终点方面，放疗联合顺铂获得了95%的保喉率，与放疗联合西妥昔单抗组没有差别（93%，P=0.63），而18个月的喉功能保留率也没有差别（87% vs. 82%，P=0.41），3年的总生存同样类似（75% vs. 73%）。而在耐受性方面，放疗联合顺铂组的完成率较差（43% vs. 71%），很大程度上是由于顺铂导致的累积性肾功能不全，而2组的严重口腔黏膜反应的发生率类似。这项研究证明，在TPF方案后再进行放疗联合顺铂的治疗在安全性方面并不是合理的选择，而放疗联合西妥昔单抗是否能够比单纯放疗改善局控或生存尚存在疑问。虽然TREMPLIN研究中2组患者的3年生存均超过70%，数值上似乎优于GORTEC研究中的60%，但前者统计的是经过新辅助化疗敏感的患者，因此具有高度的选择性。
目前，对于理论上需要接受全喉切除术的局晚期喉癌和下咽癌而言，最佳的保喉治疗模式仍存在一定的争议。美国的NCCN和ASCO指南均倾向于使用同期化放疗，而ESMO指南则额外推荐使用新辅助化疗（特别是TPF方案）进行局部治疗前的筛选。不可否认，同期化放疗具有最高的保喉率，但单纯的器官保留率并不等同于功能保留率，因此今后的研究终点应着重于后者。对于这个问题，国际上的一个专家共识建议采用无喉咽功能不良生存（laryngoesophageal dysfunctionfree survival）这一研究终点，终点事件包括死亡、局部复发，接受全喉或部分喉手术，气管造瘘或鼻饲依赖超过2年。
在国内，头颈部鳞癌的多学科治疗尚处在起步阶段，绝大部分喉癌或下咽癌患者接受了全喉切除术，很多患者并没有提供非手术治疗进行器官保留的治疗选择，而部分拒绝手术的患者仅仅接受了单纯放疗。此外，对于放疗后复发的患者，国内进行手术解救的比例较低，大多由于手术技巧以及担心手术并发症高等原因。因此，笔者认为通过新辅助化疗提前筛选适合接受非手术治疗患者的模式在国内具有现实意义，既能够保证根治性放疗相对较高的疗效，又能够与国际接轨在追求疗效同时关注器官功能和生活质量。而对于患者而言，通过新辅助化疗检验肿瘤的生物学行为从而决定后续的局部治疗模式，也有利于患者对于器官保留和抗肿瘤效果这两方面综合考虑，从而做出合理的选择。参考文献
1. Yang ES，Murphy BM，Chung CH，et al. Evolution of clinical trials in head and neck cancer. Crit Rev Oncol Hematol，2009，71：29-42.
2. Weems DH，Mendenhall WM，Parsons JT，et al. Squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx treated with surgery and/ or radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1987，13：1483-1487.
3. Strojan P，Zwitter M. Mental disorders after laryngectomy. Onkologie，2005，28：617-618.
4. Ensley JF，Jacobs JR，Weaver A et al. Correlation between response to cisplatinum-combination chemotherapy and subsequent radiotherapy in previously untreated patients with advanced squamous cell cancers of the head and neck. Cancer，1984，54：811-814.
5. Jacobs C，Goffinet DR，Goffinet L，et al. Chemotherapy as a substitute for surgery in the treatment advanced resectable head and neck cancer. A report from the Northern California Oncology Group. Cancer，1987，60：1178-1183.
6. Karp DD，Vaughan CW，Carter R et al. Larynx preservation using induction chemotherapy plus radiation therapy as an alternative to laryngectomy in advanced head and neck cancer. A long-term follow-up report. Am J Clin Oncol，1991，14：273-279.
7. Pfister DG，Strong E，Harrison L et al. Larynx preservation with combined chemotherapy and radiation therapy in advanced but resectable head and neck cancer. J Clin Oncol，1991，9：850-859.
8. Wolf G. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer：The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. N Engl J Med，1991，324：1685-1690.
9. Lefebvre JL，Chevalier D，Luboinski B，et al. Larynx preservation in pyriform sinus cancer：preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase Ⅲ trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst，1996，88：890-899.
10. Lefebvre JL，Andry G，Chevalier D et al. Laryngeal preservation with induction chemotherapy for hypopharyngeal squamous cell carcinoma：10-year results of EORTC trial 24891. Ann Oncol，2012，23：2708-2714.
11. Forastiere AA，Goepfert H，Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med，2003，349：2091-2098.
12. Forastiere AA，Zhang Q，Weber RS et al. Long-term results of RTOG 91-11：a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol，2013，31：845-852.
13. Pfister DG，Laurie SA，Weinstein GS et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline for the use of larynx-preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol，2006，24：3693-3704.
14. Pignon JP1，le Maître A，Maillard E，et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer（MACH-NC）：an update on 93 randomised trials and 17，346 patients. Radiother Oncol，2009，92：4-14.
15. Machtay M，Moughan J，Trotti A，et al. Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer：an RTOG analysis. J Clin Oncol，2008，26：3582-3589.
16. Eisbruch A，Thornton AF，Urba S et al. Chemotherapy followed by accelerated fractionated radiation for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer. J Clin Oncol，1996，14：2322-2330.
17. Urba S，Wolf G，Eisbruch A et al. Single-cycle induction chemotherapy selects patients with advanced laryngeal cancer for combined chemoradiation：a new treatment paradigm. J Clin Oncol，2006，24：593-598.
18. Posner MR，Hershock DM，Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med，2007，357：1705-1715.
19. Vermorken JB，Remenar E，Van Herpen C et al. Cisplatin，fluorouracil，and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med，2007，357：1695-1704.
20. Pointreau Y，Garaud P，Chapet S et al. Randomized trial of
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