作者：王素梅
出版社：人民卫生出版社
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小儿抽动障碍——中西医基础与临床试读：
前言
抽动障碍是小儿时期常见的一种神经精神疾病，近年来，本病有增多趋势。1885年法国医生Gilles de la Tourette描述了本病的表现，20世纪60年代以后国际上对本病的研究逐渐增多。本病初期因为可能只表现为面部一些小动作而被家长忽视，但是病情发展严重者，常常对患儿的学习、生活、社会交往造成严重影响，一部分患儿的症状甚至持续到成人，虽然没有明显的器质性损害，但影响生活及工作。如何提供安全有效的治疗方法是医疗界一直重点研究的课题。
笔者致力于儿童抽动障碍研究30余年，在继承刘弼臣教授学术理念及临床经验的基础上，力求传承中创新，形成了从肝脾论治的学术观点及“健脾平肝”的独特的临证治疗体系。近20年来，我和我的团队成员积极进行抽动障碍的多项临床及实验科研工作，主持并参与了多项国家级、省部级、中管局科研项目，借助数据库等现代化研究方法及手段，对多发性抽动症进行多视角的研究，通过对中医诊疗方案进行完善和补充，整理形成了《多发性抽动症和注意力缺陷多动障碍的中医儿科常见病诊疗指南》（2012年7月1日发布）；同时对抽动障碍动物模型的造模用药剂量、神经递质及中药对其的调节、中医证候模型建立的探索均进行了研究，促进了儿童抽动症的临床及实验工作。
本部专著对儿童抽动症的多个方面进行了详尽的论述。在编写过程中，参阅了大量的国内外文献，从西医发病机制、临床表现、诊断、治疗、调护方面进行了简洁而全面的介绍；同时，在中医方面，结合多年的研究结果，参阅古籍及现代医家的经验，从中医病机、证候规律、中医内治、外治，中医调护方面，均进行了客观而详细的介绍；并且较全面地展示了到目前为止的实验研究，阐述了儿童抽动症的实验研究的动物造模及模型比较、中药相关研究、中医证候模型研究、目前热点及难点。本书反映了儿童抽动症国内外中西医研究的最新进展，不仅紧密结合临床实际，对临床提供切实的帮助，在实验研究方面，也做了一些探索和研究，希望对该病的深入研究会起到一定的参考作用，对广大的患儿和家属提供有益的帮助。总之，本书注重科学性及实用性，中西医兼顾，可供临床医生、科研工作者、患者及患儿家属及其他相关人员阅读参考。
由于时间仓促，加之水平有限，书中难免有所疏漏或有错误之处，敬请各位专家和同道予以批评指正。
值此书稿完成之际，感谢长期以来关心帮助我的各位领导和同事的大力支持！尤其要感谢汪受传教授、丁樱教授、马融教授百忙之中为此书作序！感谢我的团队的每一位成员，是他们的共同努力才完成了这些工作！王素梅北京中医药大学东方医院2017年6月于北京第一章 中西医对儿童抽动障碍的认识
抽动障碍（tic disorder，TD）是一种儿童和青少年时期发病，具有明显遗传倾向的神经精神性疾病，是一组原因未明的运动功能障碍。主要表现为不自主、反复、快速、无目的的一个或多个部位肌肉运动性和（或）发声性抽动，常伴有诸多行为问题。近年来，关于抽动障碍的报道呈逐年上升的趋势，中西医均从病因、发病机制等方面对本病进行了深入的研究和探索。第一节 西医概述
抽动（tic）被认为是机体一种快速的、突然的、反复的、无目的的刻板动作，全身任何部位均可出现。抽动可发生于身体某一部位的某组肌群，也可出现在多个部位累及数组肌群。抽动形式多种多样，临床既可以表现为眨眼、皱眉、噘嘴、耸肩等运动性抽动，也可表现为清嗓、怪叫连连，甚至秽语等发声性抽动。在特定条件下，如注意力集中、自我意志力控制等，抽动可明显减少甚至短时间内缓解。但这种意志控制不能持久，随着时间延长抽动可再次出现。抽动具有明显的波动性，不但表现为部位的多变性，如运动性抽动通常从面部开始，逐渐发展到头、颈、肩部肌肉，而后波及躯干及上下肢；还表现为抽动频率和强度的多变性，如情绪紧张、焦虑、劳累时抽动加重，而精神放松时症状缓解。
抽动障碍不同于抽动，它是一个疾病的名称，是一种多在儿童时期起病，临床以多发的、快速的、刻板的、无节律的运动性抽动和（或）发声性抽动为特征的慢性神经精神障碍性疾病。抽动的临床表现形式多种多样，轻者仅表现为挤眼眨眼、皱鼻皱眉、张口噘嘴、耸肩、四肢扭动、清嗓、呼呼发声等；重者可见旋转、踢腿、扭头、言语模仿、自言自语、秽语等症状。有关抽动症状的描述最早可追溯到远古时期，一百二十多年前首次对抽动障碍的主要类型Tourette综合征进行了记载和描述。
抽动障碍的流行病学很难研究，由于其诊断标准不同，随着年龄增长抽动的强度和频率可逐渐降低，且抽动常可短暂自我控制，患者尽量避免在公共场合发生，此外抽动障碍多与其他神经精神障碍性疾病共存，使本病的诊断变得更加复杂。抽动障碍在不同种族、文化背景及社会阶层均可发病，目前许多国家已有抽动障碍发病的临床报道及相关研究。患病率也称现患率、流行率，是指在特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。抽动障碍的患病率因采取的调查方法、样本量、年龄范围及地域不同而存在较大差异。据一项由多国合作进行的流行病学调查结果显示，在学龄期儿童中，本病的患病率约为0.6%～1%。而另一项调查显示6～17岁的美国儿童中抽动障碍的患病率约为0.3%。有关学龄期儿童Tourette综合征的患病率各国报道不同，美国为0.3%～0.8%，而瑞典为0.15%～1.1%。我国对抽动障碍的流行病学研究始于20世纪80年代初期，目前仅有少数地区性流行病学调查报道，尚无全国性流行病学调查资料。郑荣远等于2004年采用分层整群抽样的方法，对温州地区9742名7～16岁的中小学生进行抽动障碍的横断面调查，发现该病的总患病率约为104/万，其中男性患病率约为1.66%，女性约为0.29%，男女发病比例为（5～6）∶1。2009年刘永翼等对北京大兴区6～16岁的学生进行随机抽样调查，发现抽动障碍的总患病率约为2.26%，其中男生约为3.39%，女生1.04%，男生患病率显著高于女生。刘玲等于2013年对顺德龙江地区4062名6～12岁的学龄儿童进行抽动障碍的流行病学调查，结果显示总患病率约为2.98%。
抽动障碍的发病还具有明显的性别和年龄特点，男性发病显著多于女性，据报道男性发病率约为女性的3～4倍。该病多于18岁之前起病，平均发病年龄约为6.4岁，通常10～12岁时病情最为严重。抽动障碍患儿绝大多数无严重的认知功能障碍，但常存在共患病，其中最常见的是注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）和强迫障碍（obsessivecompulsive disorder，OCD），研究显示两者的发生率分别为55.6%和54.9%。此外还常伴有焦虑症、学习困难、情绪障碍、暴怒发作等，仅有不足12%的患者不伴有任何共患病。抽动障碍共患疾病的类型也随性别不同而有差别，男性患者常伴有ADHD，而女性患者更多伴有OCD、焦虑症等。第二节 中医概述
中国古代文献中并无抽动障碍相应的病名记载，但根据本病皱眉、眨眼、耸鼻、噘嘴、摇头、耸肩、甩胳膊、踢腿、发声秽语等典型临床表现，可从一些中医古籍中找出对本病相关症状的描述。早在2000年前的《素问·至真要大论》中就有“诸风掉眩，皆属于肝”“诸暴强直，皆属于风”的记载。《岭南儿科双璧》也提出“手足常惕悸，心惊也。或两手握拳，或两手搐搦，或咬牙、呵欠。肝主筋，有风故两手筋络抽搐；咬牙，亦肝风；抽筋、呵欠，是肝风搅动。喉中痰鸣……此为肝风、心火相搏而成”；清代俞根初《通俗伤寒论》中云：“血虚生风者，非真有风也，实因血不养筋，筋脉拘挛，伸缩不能自如，故手足瘛疭，类似风动，故名曰内虚暗风，通称肝风”。此外，吴谦在《医宗金鉴·幼科心法要诀》中描述：“心主惊兮，肝主风”。以上诸家论述均表明抽动障碍的发病多责之于风，与肝密切相关。儿科鼻祖钱乙《小儿药证直诀·肝有风甚》云：“凡病或新或久，皆引肝风，风动而上于头目，目属肝，肝风入于目，上下左右如风吹，不轻不重，儿不能任，故目连劄也”；王肯堂《证治准绳·幼科·慢惊》引《活幼心书》云：“水生肝木，木为风化，木克脾土，胃为脾之腑，故胃中有风，瘛渐生，其瘛疭症状，两肩微耸，双手下垂，时腹动摇不已”；明代楼英在《医学纲目·颤振》中载：“颤，摇也；振，动也……风颤者，以风入肝脏经络，上气不守正位，故使头招而摇，手足颤掉也”；《温病条辨·痉病瘛总论》曰：“痉者，强直之谓，后人所谓角弓反张，古人所谓痉也。瘛者，蠕动引缩之谓，后人所谓抽掣、搐搦，古人所谓瘛也”；明代龚廷贤在《万病回春》中记载：“若是眼牵嘴扯，手足颤摇伸缩者，是风痰”。故从症状特点而言，本病又隶属于“目劄”“瘛疭”“痉风”“抽搐”“筋惕肉”等范畴。
现代医家对本病也有不同的认识。结合小儿“脾常不足，肝常有余”的生理特点，王素梅认为本病为“脾虚肝亢，风痰内扰”所致。根据本病时轻时重、波动性、反复发作性的临床发病特点，韩新民认为可将其归于中医“肝风”范畴。裘昌林认为抽动障碍的诸多表现从“风”从“痰”，可归为“肝风”“风痰”（面部表情怪异、喉中异声、症状游走性）。史英杰根据痰可影响气机升降和气血运行，因而可产生多种怪病、顽症的中医理论，认为本病属“痰饮”范畴。郑启仲根据抽动障碍不同的临床特征，将运动性抽动归纳为“瘛疭”“慢惊风”“筋惕肉”等范畴，而将发声性抽动列为“梅核气”“郁证”之属。随着中医对本病的认识和研究，目前统称本病为多发性抽动症。参考文献
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抽动障碍的分类方法很多，按临床表现分为运动性抽动和发声性抽动；按照病因分为原发性抽动障碍和继发性抽动障碍；按疾病范围和严重程度分为无器质性病因的抽动障碍、由锥体外系器质性疾病等原因引起的抽动障碍、头颈部严重的抽动障碍和Tourette综合征等。但目前国内外比较公认的是根据抽动障碍的临床特征及病程长短不同进行分类，即分为短暂性抽动障碍、慢性运动性或发声性抽动障碍和Tourette综合征。第一节 按临床特征及病程长短分类一、短暂性抽动障碍
短暂性抽动障碍（transient tic disorders），又称一过性抽动障碍、暂时性抽动障碍等，是指病程较短，通常在一年之内（但不短于4周），出现的一种或多种运动性抽动和（或）发声性抽动。既可以仅有运动性抽动或发声性抽动，也可两者相继出现。短暂性抽动障碍是抽动障碍中最常见，也是最轻微的一种临床类型。抽动是由于一组肌群突然地收缩，导致不随意、快速、反复的非节律性运动或发声，多表现为眨眼、龇牙、耸鼻、噘嘴、摇头、耸肩或清嗓的一项或多项。发病前多有诱因，如眼结膜炎、倒睫、上呼吸道感染、鼻炎或咽炎等，因此常被眼科或耳鼻喉科误诊。在一定时间中，短暂性抽动障碍大多可自然缓解，但也有部分患儿持续时间较长，甚至发展为慢性抽动障碍。二、慢性运动性或发声性抽动障碍
慢性运动性或发声性抽动障碍，又称慢性抽动障碍，是指病程持续一年以上，其间可有间歇性好转期，但持续不超过3个月的运动性抽动或发声性抽动，运动性抽动与发声不一定同时出现，但在病程中可相继发生。抽动形式可以为简单抽动，也可以是复杂抽动。该型发生的心理行为问题将损害患儿的认知功能和发育，影响患儿的日常学习和生活。三、Tourette综合征
1825年，法国神经病学家Jean-Marc Itard首次描述了一位法国女人自7岁起出现各种不自主抽动动作并伴有不自主的尖叫、秽语、咒骂，1885年此病被正式命名为Gilles de la Tourette syndrome，简称Tourette综合征（TS），即多发性抽动症或抽动秽语综合征。Tourette综合征的病程也在一年以上，其临床特点为反复、迅速、突发、刻板的运动性和发声性抽动，其中约有不足10%的患儿出现秽语，是抽动障碍中病情相对最重的一型。国内有关Tourette综合征的临床报道，最早可追溯到20世纪60年代，林节曾于1963年首次报道了3例Tourette综合征患者，之后有关Tourette综合征的报道逐渐增多。近年来，由于生活节奏的加快、学习工作压力的增大、社会环境的变化以及对本病认识与重视程度的提高，我国TS的患病率逐步上升，引起许多学者的广泛关注，并进行了一系列临床和基础实验的研究和探索。第二节 按生理性和病理性分类一、生理性抽动障碍
如矫揉造作等。二、病理性抽动障碍1.原发性抽动障碍（1）散发性：
①短暂性抽动障碍；②慢性运动性或发声性抽动障碍；③Tourette综合征；④成年期起病（晚发型）抽动障碍。（2）遗传性：
①Tourette综合征；②亨廷顿舞蹈症：是一种少见的单基因常染色体遗传性疾病，早期主要表现为精神易激动、易怒、情感淡漠、甚至产生妄想、记忆减退等精神症状，中期出现肌肉持续收缩引起的面部、颈部和背部的肌肉异位，身体不自主的运动，出现舞蹈样动作、扭动躯体、强直性抽搐等，晚期身体僵直，运动迟缓，出现持续运动困难，不能行走，不能说话，吞咽困难，甚至生活完全不能自理；③神经棘红细胞增多症：其特征为进行性神经退行性变伴舞蹈样动作及棘形红细胞增多；④原发性肌紧张不全。2.继发性抽动障碍
指继发于各种原因的抽动障碍。（1）感染性：
如脑炎、风湿性舞蹈病、神经梅毒等疾病。（2）药物性：
某些药物可诱发或加重抽动症状，如中枢兴奋剂、抗癫痫药、左旋多巴、抗精神病药等。（3）中毒性：
如一氧化碳中毒。（4）发育性：
如染色体异常、精神发育迟滞、先天性代谢缺陷等。（5）其他：
如继发于颅脑损伤、脑卒中、精神分裂症等疾病。第三节 按病因分类一、原发性抽动障碍
包括短暂性抽动障碍、慢性运动性或发声性抽动障碍、Tourette综合征、晚发型抽动障碍等。二、继发性抽动障碍1.遗传性
包括亨廷顿舞蹈症、染色体异常（如唐氏综合征等）、肌张力障碍等。2.发育性
包括Rett综合征、全面发育延迟等。3.神经变性
包括神经棘红细胞增多症等。4.精神性
包括精神分裂症、强迫障碍、自闭症等。5.药物性
包括中枢兴奋剂、抗癫痫药、抗抑郁药、左旋多巴等。6.感染性
包括脑炎、风湿性舞蹈病等。7.中毒-代谢性
包括一氧化碳中毒、低血糖等。8.刻板性运动障碍
包括摇摆躯体、摇摆头颅（如点头或摇头）等。9.习惯性动作
包括捻发、咬指甲、吸吮拇指、挖鼻孔、触摸外生殖器等。
此外，还有许多其他分类方法，如Kurlan分类、Robertson分类等。参考文献
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5.郑毅.儿童抽动障碍药物治疗[J].中国实用儿科杂志，2012，27（7）：491-494.第三章 儿童抽动障碍的病因与发病机制第一节 西医发病机制
目前关于儿童抽动障碍的病因及发病机制尚不十分明确，其发病可能是由神经遗传、神经生物、免疫、心理、社会及环境、感染、创伤、药物滥用等因素单独或联合致病的结果。然而，无论是遗传还是环境等非遗传因素都不能完全解释抽动障碍发生的复杂性、易波动性。目前从神经生物学角度探讨抽动障碍的发病成为研究的主流方向，其中对皮质-纹状体-丘脑-皮质回路（CSTC circuit）的研究尤为深入。以下将抽动障碍可能的病机及发病机制进行简述。一、神经遗传因素
抽动障碍是最易出现遗传的神经精神障碍性疾病之一，研究表明其遗传可能性高达60%～80%。尽管数十年来国内外学者已从家族史调查、双生子研究、分离分析、连锁分析、候选基因研究等多途径对抽动障碍的遗传因素进行探索研究，但目前仍不能确定引起该病的特定致病基因。
对抽动障碍患者进行家族流行病学调查研究，发现8%～57%的父母曾有抽动症状或明确诊断为抽动障碍；与一般人群比较，一级及二级亲属抽动障碍的发生率分别为18.7%和4.6%。刘智胜等对39例抽动障碍患儿进行家族史调查，结果显示有26%的患儿有明确的抽动障碍家族史。张世吉等对66例抽动障碍患儿进行调查，发现一、二级亲属中有抽动障碍病史者10例。石志鸿等对抽动障碍患者的临床资料分析和随访发现，三代近亲中患有抽动障碍者占16.9%。抽动障碍的遗传易感性还可以通过双生子研究体现出来，研究发现同卵双生抽动障碍的发病率高达75%～90%，远远高于异卵双生（约8%～23%），表明本病主要由遗传因素决定。早期的分离分析研究显示，抽动障碍的遗传方式是一种常染色体单基因显性遗传伴不完全外显率，且男性外显率明显高于女性。依据美国Tourette综合征协会的研究，抽动障碍的遗传是由携带致病基因的父母传递给后代的，双亲之一携带抽动障碍基因，则其后代约有50%出现抽动症状。目前关于抽动障碍具体的致病基因定位尚无定论，Tourette综合征协会国际遗传联盟（TSAICG）通过对由2040名抽动障碍患者组成的大样本基因连锁研究发现，染色体2p23.3、1p、3p、5p、6p等连锁相关。由于神经递质失衡与抽动障碍发病密切相关，近年来许多研究已从分子遗传学角度探讨多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）等神经递质相关的候选基因与抽动障碍的关联性，如DA受体家族（DRD～DRD）、DA 15转运蛋白（DAT）、单胺氧化酶（MAO）、多巴胺β-羟化酶、5-羟色胺受体家族、组氨酸脱酸酶（HDC）等基因，其中多巴胺D受体基2因、多巴胺D受体基因、5-羟色胺受体2A、组氨酸脱羧酶等基因异4常可能与抽动障碍发病密切相关。尽管对抽动障碍的遗传机制进行了诸多探索，但迄今为止仍无法确定其发病的遗传机制及明确的致病基因。二、神经生物学因素（一）神经递质学说
抽动障碍临床表现的多样性决定其发病涉及多条神经通路和不同神经递质，尽管其具体的细胞及分子机制尚不十分明了，但神经解剖学及神经生理学研究表明皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）回路中的多种神经递质改变参与了本病的发生，其中尤以多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）等为代表的单胺类神经递质及以谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）等为主的氨基酸类神经递质研究最为深入。
1.抽动障碍与单胺类递质（1）抽动障碍与多巴胺：
多巴胺（DA）来源于食物中的酪氨酸，在酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴，又在多巴胺脱羧酶的催化作用下生成多巴胺。DA是中脑皮层、边缘叶、黑质-纹状体部的重要神经递质之一，具有调控运动、奖赏、情绪反应等运动、心理行为的作用。其中来自黑质-纹状体致密部（SNpc）的DA能纤维在纹状体信号整合与传出方面扮演重要角色。黑质-纹状体DA能神经元主要通过与分布在纹状体区不同的DA受体结合，使大脑皮质运动区兴奋或去抑制，从而产生抽动行为。黑质-纹状体DA能神经元通过分布在纹状体区不同的DA受体，调节基底核活跃度。早期根据受体偶联的腺苷酸环化酶不同，将DA受体分为两型（D和D）。之后有5种DR陆续被发现，并将存在相似功12能的DR仍合并为两种亚型，即DR（包括D和D）和DR（包括1152D、D和D）。这两种受体在分子水平上的功能是相反的，DR激活2341后表现为兴奋性特点，DR激活后表现为抑制性特点，两者常常在通2路中发挥协同作用。在基底核区的纹状体细胞上，DR激活后启动直1接通路，而DR激活后启动间接通路。DA释放后，通过激活直接通2路上的DR，对运动回路产生去抑制作用，促进运动发起；当DA缺1乏时，DR则由谷氨酸（Glu）激活，通过间接通路对丘脑-皮质投射2产生抑制作用，从而降低运动兴奋性。围绕DA系统异常提出的致抽动障碍发病的假说，大多与DA自身及DR数量和功能异常有关。其中比较有代表性的包括“DA活动过度”“DR超敏感”“DA能神经纤维过度支配”，以及“突触前膜DA功能异常”等。DA活动过度指DA合成和释放明显增多或摄取障碍，Singer等发现抽动障碍患者多巴胺受体区的多巴胺含量明显增高，其中纹状体中的多巴胺含量更高。Albin等应用PET技术对19名成年抽动障碍患者脑内单胺转运体112（VMAT）研究发现，患者右侧纹状体腹侧C摄取率升高，表明2该区域单胺能神经纤维分布密度增高。刘初生等采用血浆儿茶酚胺高效液相色谱法，检测抽动障碍患儿血浆多巴胺含量，结果显示抽动障碍患儿血浆多巴胺水平显著高于正常对照组。此外，临床研究发现：应用氟哌啶醇、硫必利、匹莫齐特等多巴胺D受体拮抗剂可以有效2降低抽动障碍患者的暂发性抽动症状，以上均表明抽动障碍的发病与多巴胺功能改变密切相关，但此种改变是原发性或是继发于其他神经递质的缺陷，尚不十分明确。（2）抽动障碍与去甲肾上腺素：
脑内的去甲肾上腺素（NE）主要聚集于脑干的蓝斑区，其合成的前体物质也为酪氨酸，是由DA经多巴胺β羟化酶（DβH）的催化作用而成，中枢NE又可在单胺氧化酶（MAO）作用下进一步降解为3-甲氧基-4羟基苯乙二醇（MHPG）排出体外。NE系统功能失调参与抽动障碍发病的学说，源于应激可加重抽动症状的临床发现，以及中枢性α受体激动剂（如可乐定和胍法辛）可缓解抽动障碍患者症状的临2床药物研究。这些药物可通过刺激突触前α受体，反馈性抑制中枢蓝2斑对于NE的合成以及释放，同时降低DA系统的兴奋性，从而起到抗抽动作用。临床中还发现紧张、激动、恐惧等应激状态下抽动障碍患者病情有加重趋势，Leckman对33名抽动障碍患者和39名强迫障碍患者进行了脑脊液单胺类递质检测，发现脑脊液中NE水平高于正常人55%和35%，而脑脊液中NE升高后又继发性导致中枢及外周皮质醇升高。Chappell等研究发现抽动障碍患者尿中NE的分泌水平也较正常组明显增高，且这种升高的程度与抽动严重程度呈正相关。（3）抽动障碍与5-羟色胺：
5-羟色胺（5-HT）主要分布在脑干背侧近中线区的中缝核群内，协同DA共同负责机体运动、认知及情感活动的调控。色氨酸（Trp）经一系列脱羧作用形成5-HT，释放至突触间隙的5-HT，依赖突触前膜的特异性转运体（SERT）重摄取，被摄取的5-HT，一部分被单胺转运体（VMATs）转入囊泡贮存，另一部分则在MAO作用下降解为5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）。5-HT参与抽动障碍发病机制的学说源于一些临床试验及药理研究。Leckman发现抽动障碍患者血中5-HT及Trp含量较正常人低下，这种降低在抽动障碍患者尸检的基底核区也得到了验证。但张骠等却有不同发现，即抽动障碍患儿血浆5-HT含量明显高于健康儿童。动物实验研究发现，5-HT受体激动剂可诱发动2A物产生活动过度的行为；而药理研究结果显示，对5-HT受体有高亲2和力的新一代抗精神病药物利培酮可用于抽动障碍的治疗，尤其对共患强迫障碍及情绪障碍的抽动障碍患者疗效更显著。
2.抽动障碍与氨基酸类递质（1）抽动障碍与兴奋性氨基酸：
CSTC回路中的兴奋性氨基酸主要有谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）两种，其中约60%的大脑神经元将Glu作为主要的兴奋性神经递质。在脑发育中，兴奋性氨基酸从神经末梢释放出来具有营养作用，参与神经通路和神经结构的发育。通过对新生大鼠脑内Glu分布的研究，发现Glu几乎遍布所有神经元，尤以大脑皮质、纹状体、海马及小脑最为丰富。脑内Glu的合成途径有两种，一种是谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下脱氨基而形成；另一种由葡萄糖经三羧酸循环产生α-酮戊二酸，在转氨酶及维生素B的作用下生成，其中以前者最为重6要。
正常浓度的Glu可维持大脑皮质的兴奋性，参与中枢兴奋性突触的传递、记忆及应激反应，但浓度过高的Glu能激起细胞内一系列的生化反应，从而导致神经元的损害，即产生“兴奋毒性”。多项临床和基础研究显示，抽动障碍患者脑内Glu水平升高使中枢神经系统呈过度兴奋（去抑制）状态，抑制Glu过度释放可有效改善抽动障碍及其共患病发生。尸检研究发现，抽动障碍患者苍白球内、外侧部和黑质区Glu水平降低。MRI检测结果显示抽动障碍患者左侧苍白球容量降低，亦支持抽动障碍发病可能与来自丘脑底核Glu能纤维投射数目降低有关。王素梅等发现与健康儿童相比，抽动障碍患儿外周血清Glu水平明显升高，这与国外研究结果相同，且Glu浓度越高，抽动严重程度越重。迄今为止，抽动障碍的发病机制是由于Glu浓度异常升高，导致纹状体过度兴奋引起的活动过度，还是低水平的Glu信号触发位于苍白球和黑质区GABA能神经元活动度降低，致使抑制性神经递质的功能更加低下从而诱发活动障碍，尚无确切结论。（2）抽动障碍与抑制性氨基酸：
γ-氨基丁酸（GABA）是CSTC回路中最关键的抑制性神经递质，脑内约1/3的突触将GABA作为主要的神经传递媒介。GABA主要经Glu脱羧作用而形成，广泛存在于中枢神经系统内，其中以黑质、纹状体部位含量最高。脑内GABA具有突触后抑制的作用，参与抗焦虑和认知等多种神经精神活动。GABA通过与其相应受体结合发挥作用，其中γ-氨基丁酸A（GABA-A）和γ-氨基丁酸C（GABA-C）受体主要在突触后起抑制作用；而位于突触前膜的γ-氨基丁酸B（GABA-B）受体反馈性抑制GABA的释放，起突触前抑制作用；突触后膜的GABA-B受体可通过增加钾离子传导，产生突触后抑制。
许多研究均表明GABA抑制性信号转导的失常是抽动障碍发病的重要原因之一。Cristo将多种神经系统疾病的发病与GABA的异常联系起来，认为不管是遗传还是环境因素导致的GABA合成或转导的障碍，均可影响大脑发育，致使如抽动障碍等神经精神系统障碍性疾病的发生。Kalanithi等的研究发现抽动障碍患者纹状体内GABA能神经元明显减少，但在其他部位却未见GABA能神经元的增多。此外，张骠等对外周血清中GABA的含量进行测定，发现抽动障碍患者的GABA含量较正常人明显降低。欧洲TS及其他抽动障碍性疾病的临床治疗指南中，将氯硝西泮作为改善抽动症状的推荐用药之一，认为其能通过增强GABA能系统兴奋性的作用改善TS患者的临床症状。托吡酯作为一种常用的抗癫痫药，具有提高GABA含量，增强中枢神经系统抑制性作用的功效，现尝试被用于抽动障碍的治疗。通过一项随机双盲的临床研究发现，与安慰剂组相比，托吡酯在改善抽动障碍患者抽动症状方面疗效显著。（二）抽动障碍与组胺
组胺（histamine）是动植物体内广泛存在的一种生物胺，因其不能通过血-脑屏障，因此中枢神经系统和外周的组胺分属两个独立系统。脑内组胺含量很低，在各个脑区分布不均匀，其中下丘脑含量最高，而小脑含量最低。脑内组胺是L-组氨酸经组氨酸脱羧酶（HDC）作用下脱羧基产生的，通过酶解作用失活。组胺受体共四种亚型，分别为H1、H2、H3、H4受体，脑内纹状体富含H2和H3受体。脑内组胺与其受体结合发挥组胺能神经传递作用，参与学习记忆过程、焦虑情绪形成，以及觉醒和痛觉感受功能。在对非血缘关系的两代家族中9名抽动障碍患者研究中发现，HDC基因编码存在一个罕见功能变异；对460名抽动障碍患者组胺系统基因拷贝数变异（CNV）分析中发现，与正常对照组相比，总的新生变异基因数目虽未出现明显增加，但H1、H2受体信号通路上的变异基因却呈升高趋势；在对汉族中患有抽动障碍的患者遗传学研究中，却并未得出HDC基因中的变异体是本病遗传易感性的遗传学基础的结论。实验动物学研究发现，应用L-组氨酸通过作用H1、H2受体后，可以减轻由甲基苯丙胺诱导的鼠的刻板行为，初步证实了组胺系统对动物行为学的影响。（三）抽动障碍与性激素
大量临床及流行病学研究均显示抽动障碍发病具有明显的性别差异，男女发病率约为（3～4）∶1。病程中抽动症状常有波动，Leckman等发现7～15岁病情最为严重，而该年龄段恰是雄激素分泌突增的时期。Peterson等应用氟他米特（选择性雄激素受体拮抗剂）减轻抽动障碍患者的运动性抽动症状。青少年期抽动障碍患儿躯体感觉运动皮层的厚度明显不足，这种表现在男性患者中更为显著。以上均表明雄激素在抽动障碍的发病过程中有一定的作用。（四）抽动障碍与催乳素
催乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶催乳素细胞分泌的一种肽类激素，催乳素细胞含有多巴胺、γ-氨基丁酸、雄激素等受体，对摄食行为、性行为、学习和记忆等行为的产生具有重要作用。目前认为抽动障碍患者脑内具有多巴胺能超敏感产生因子（DSPF），参与介导纹状体多巴胺受体超敏感，而催乳素的释放和抑制性特性符合DSPF的标准，被认为是一种DSPF，其调节的失衡可能导致抽动障碍纹状体多巴胺受体超敏感。刘智胜等发现抽动障碍患儿血清催乳素较正常儿童显著升高，Hanna等的研究也得出相同结论，提示催乳素可能参与了抽动障碍的发病过程。（五）抽动障碍与胆碱类递质
乙酰胆碱是中枢神经递质中最主要的胆碱类递质，其前体胆碱来源于食物，在胆碱乙酰转移酶（AchT）作用下生成。乙酰胆碱对中枢神经系统具有兴奋和抑制双向调节作用，其中以兴奋作用为主。乙酰胆碱与抽动障碍发病间的关系尚不明确，但有报道发现使用毒扁豆碱（一种抗胆碱酯酶药物）后，6例抽动障碍患者的抽动次数短时间内减少，但停止使用后抽动症状出现反复。（六）抽动障碍与阿片肽
与多巴胺神经元有相互作用的阿片肽主要集中在基底神经节内，阿片肽对于运动控制可能有重要影响，在抽动障碍的病理生理中发挥着重要作用。目前关于脑啡肽、内啡肽和强啡肽的研究表明，它们与中枢神经系统的DA、5-HT及GABA存在密切关系，且阿片肽的改变可能引起上述系统的功能异常，导致抽动障碍的发生。（七）抽动障碍与微量元素
微量元素与生命活动密切相关，微量元素的缺乏会破坏机体的生理平衡。研究表明某些微量元素的异常增加了抽动障碍的易感性，可能是由于许多微量元素均参与了神经递质的合成及循环。其中缺铁可引起脑组织能量代谢障碍和神经递质代谢失调，儿茶酚胺代谢途径改变及多巴胺受体功能异常浓度下降。焦鹏涛等对195例抽动障碍儿童微量元素进行了调查，结果显示较正常儿童，抽动患儿血铅水平明显升高，而锌含量显著降低。铅的沉积会降低儿童免疫力同时损伤大脑皮质及小脑，而损伤的这些部位也正是抽动障碍主要发生病变的部位，最终导致患儿出现神经-体液调节系统的紊乱。锌参与机体多种酶的合成，锌元素的缺乏会增加多巴胺β羟化酶的活性，增加多巴胺转化为去甲肾上腺素的含量，导致患者兴奋激惹、活动过度等临床症状的出现。钙是神经细胞代谢的激活剂，它是维持正常神经兴奋性和冲动传导所必需的物质，对保持肌肉和神经系统的兴奋性特别重要。机体缺钙时，神经递质释放受到影响，神经系统的兴奋和抑制功能发生紊乱而导致抽动障碍的发生。铜是过氧化酶、细胞色素酶、抗坏血酸氧化酶的重要组分，体内铜元素缺乏能引起酶体系的代谢紊乱，将使脑细胞色素氧化酶减少，神经系统失调，大脑功能会因之发生障碍。三、神经免疫因素
临床中发现大多数抽动障碍患者感染后出现抽动症状，或原有抽动症状加重或反复，推测其发病、病情反复与感染后的自身免疫功能改变相关，特别是A组β型溶血性链球菌（GABHS）的感染。Swedo于1998年首次提出PANDAS学说，即与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍，肯定了感染免疫因素在抽动障碍发病中的关键作用。一项大型的临床对照研究显示抽动障碍患儿与健康儿童相比，抗溶血性链球菌抗体（ASO）滴度显著升高，且升高水平与耶鲁综合抽动严重程度评分呈正相关。Dale等报道感染GABHS咽炎的儿童有10倍高的几率出现抽动症状。Singer等推测可能是由于具有高度遗传易感性的患儿感染咽炎后，刺激机体产生抗基底核神经元抗体，与基底核区神经元的抗原产生交叉反应，但仅有一小部分抽动障碍患者抗神经元抗体的发现支持该推理。Martino等通过建立病理生理模型，认为GABHS感染的主要毒力因子是M蛋白，其抗原表位可刺激机体产生抗神经元抗体，与中枢神经系统产生交叉反应，最终导致抽动的发作。
细胞因子作为免疫系统的调节剂，是一类具有强大生物活性的小分子蛋白质，起沟通和连接外周免疫系统和中枢神经系统的作用，与神经递质、激素等共同参与免疫反应，激活神经递质和内分泌激素间的信号转导，在众多精神障碍性疾病的发生发展中起重要作用。目前与抽动障碍发病相关的细胞因子研究主要集中于白介素（IL）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。研究表明抽动障碍患儿外周血中IL-2、IL-12及TNF-α含量水平与健康儿童比较明显升高，且基底神经节区IL-2浓度也明显增高，Cheng等于2012年的研究中还发现血浆IL-1β、IL-6和IL-17在抽动障碍患儿中存在浓度变化。张建昭等发现抽动障碍患者血清Th1类细胞因子IL-2、IL-12和γ-干扰素（IFN-γ）水平明显低于正常对照组，而Th2类细胞因子IL-4含量高于对照组，提示抽动障碍患+者存在Th1/Th2细胞功能失衡。韩斐等也发现抽动患儿CD8水平较正+++常儿童明显升高，CD4及CD4/CD8水平均低于对照组，说明细胞免疫功能紊乱参与抽动障碍的发病。还有学者对患儿血清免疫球蛋白含量进行研究，发现仅IgE和IgG-4在抽动障碍患儿中升高，而IgA、IgM等其他指标均无明显差异，且临床通过丙种球蛋白的积极干预治疗后，抽动障碍患者的抽动症状明显减轻。可见，抽动障碍的发病与GABHS感染产生的自身免疫应答有关，其中既有体液免疫的异常，又有细胞免疫的紊乱，还有细胞因子的交互作用。
此外，还有巨细胞病毒、EB病毒、幽门螺杆菌（HP）、肺炎支原体（MP）等感染诱发或加重抽动障碍的临床报道，如常健分别采用微粒凝集和免疫印迹方法，对60例抽动患儿和60名对照组儿童血浆MP抗体滴度和MP特异性抗体IgA、IgM、IgG的阳性率进行检测，观察MP感染与抽动障碍发病的相关性，结果显示抽动组患儿的MP抗体滴度和特异性抗体IgA阳性率较对照组明显升高。目前感染因素与抽动障碍发病的关系尚不明了，可能与病毒等各种病原体通过直接攻击或产生免疫交叉反应，引起相应的神经结构或功能损害有关。四、抽动障碍与神经解剖因素
近年来，随着对抽动障碍研究的不断深入，国内外学者采用多种神经影像学方法研究发现，抽动障碍患儿多存在基底神经节、纹状体及额叶皮质等部位的解剖异常。通过磁共振（MRI）研究显示抽动障碍患儿尾状核、苍白球等体积相对较小，可能与纹状体细胞的减少及导致的抑制功能缺失相关。Miller等还发现胼胝体的大小与抽动严重程度密切相关，进一步研究表明胼胝体的大小和微结构与抑制两个大脑半球的连接和异常的大脑功能偏侧化相关。Peterson等对150例Tourette综合征患者和130例对照者进行MRI检查，发现无论成人还是儿童患者的尾状核体积较同龄对照者均偏小，此外成人患者豆状核比对照组小。神经影像学研究发现抽动障碍患者双侧基底核、颞叶及额叶皮质的糖代谢率显著升高。研究者采用弥散张量成像（DTI）技术对26例接受治疗的抽动障碍患儿和24例健康对照进行对比研究，发现抽动障碍患儿尾状核弥散系数（ADC）和平均扩散率（MD）均出现明显降低；同时ADC与耶鲁严重程度评分呈负相关。在接受治疗的患儿中，大脑胼胝体降低的ADC可能意味着脑白质微结构的重要改变，而胼胝体完整性的降低，可能导致了两侧大脑半球连接的减弱，以及减少了两个半球间的相互抑制，这表明抽动障碍可能是一种“抑制解除”的疾病。五、抽动障碍与神经病理因素
目前抽动障碍的神经病理学基础尚不十分明确。虽然有大量学者对抽动障碍的病变部位进行了深入研究，但具体部位尚无定论，许多脑结构，如基底核、额颞叶皮层、边缘系统和脑干，都曾被认为是抽
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