作者：张冰
出版社：人民卫生出版社
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临床中药学科服务手册：含毒性药材中药制剂合理用药实践试读：
前言
颜正华教授常说：“用药当知药，知药才能善用”。临证用药善用平和药、多效药，慎用毒烈药，不投猛剂，不用大剂，平中见奇；然而对于有毒药物颜老强调多熟知毒性药物的药性，确需用时，要注意使用方法。本书在挖掘颜老使用毒性药物临床经验的基础上，系统阐释含毒性药材中药制剂的合理用药与实践。
含毒性药材中药制剂疗效独特，药性峻猛强烈，功专效捷，常用于临床某些疑难杂症和急病重症。然而，由于含毒性药材中药制剂治疗剂量与中毒剂量接近，治疗窗窄，安全风险较一般中药制剂大。近年来关于有毒中药的不良反应报道逐渐增多，对含有毒饮片中药制剂的应用和安全性的质疑也随之而来，为避免和减少中药毒性反应的发生，合理应用有毒中药显得尤为重要。《含毒性药材中药制剂合理用药实践》分册介绍了含毒性药材中药制剂的临床应用、常见的安全性问题及警戒措施，同时收载2015版药典标注有毒中药饮片及有毒的中药成方制剂的用法及使用注意等，供临床医务工作者查阅，以期为临床安全、合理用药提供参考。张 冰2016年7月第一章 含毒性药材中药制剂警戒概述第一节 中药有毒无毒理论辨析
中药是在中医药理论指导下使用的药物，其“毒”的涵义和现代药学“毒”的涵义不尽相同。正确理解中药的“毒”与“毒性”，对全面认识中药药性和确保中药临床应用安全至关重要。一、“毒”字本意的考证
中医药学中的毒是具有丰厚人文底蕴的概念。欲准确理解其涵义，首先应该明确汉字中“毒”字的本意。“毒”在小篆里的写法为“”：上面是个生“”即生命，下面是个毋“”即否定，拒绝；连起来就是生命所拒绝的有害物质。汉代许慎《说文解字》云：“毒”，厚也。害人之草，往往而生。从‘’从毒，徒沃切。”清代段玉裁在《说文解字注·第一篇》中具体解释道：“毒”兼善恶之辞，犹“祥”兼吉凶，“臭”兼香臭也。又云：“字义训厚，字形何以从？因害人之草往往而生，往往犹历历也。其生蕃多，则其害尤厚，故字从，引申为凡厚之意。从以上论述可以看出，所谓“毒，厚也”的厚，本意应该是一个中性形容词，表示“多也”、“重也”、“剧也”、“峻也”等。可见“恶而厚”可谓之“毒”，“善而厚”亦可谓之“毒”。历代文献记载“毒”字的涵义多指“恶而厚”（害，毒害），而极少指“善而厚”（利，有益）。大多数人只知道“毒”字有“恶”的含义，却不知道其为中性形容词，表示“多也”、“厚也”等，还有“善”的含义。二、传统中药“有毒无毒”理论的科学内涵
中药学中“毒”或者“毒性”作为中药的一种性能概念在我国具有悠久的历史，所提出的一系列用药原则和方法组成了中药学科具有独特内涵的“药毒”理论，为认识中药的性质、功能、毒性等提供了理论依据。传统中药“毒”的涵义有狭义、广义之分。狭义的“毒”即指药物可以对人体造成伤害的性质。中药“有毒”与“无毒”是相对而言的。“无毒”的药物一般性质平和、偏性较小、毒副反应少。现代药学认为，“有毒”药物治疗剂量范围小，安全性低。用药剂量超过常用治疗剂量范围即可对机体产生损害性作用，甚或导致死亡事件发生。“无毒”药物药性较平和，常用治疗剂量范围较大，安全性高。一般对机体无明显损害性作用，而大剂量应用也可能对机体造成伤害。
广义的“毒”主要有以下几种涵义，包括药物的总称、药物的偏性、药物的烈性及药物的毒性。
1.药物的总称“毒”是指“药”，即“毒”与“药”通义，指凡药均可谓之为毒药，药即毒，毒即药。先秦诸子百家论“毒”，基本上是以“毒”为药，以药为“毒”。如《淮南子·修务训》中有“神农尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，当此之时，一日而遇七十毒”。这里的“七十毒”，并非七十种毒药，而应理解为七十种药物。《周礼·天官·冢宰》云：“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”。明代《类经·卷十二》云：“毒药者，总括药饵而言，凡能除病者，皆可称之为毒药”。《类经·卷十四》又云：“凡可避邪安正者，皆可称之为毒药”。《药治通义》“凡药皆毒也”。
2.药物的偏性
中医药学认为，药物之所以能治疗疾病，就在于其具有某种偏性。临床用药每取其偏性，以祛除病邪，调节脏腑功能，纠正阴阳盛衰，调整气血紊乱。古人常将药物的这种偏性称之为“毒”。如金代《儒门事亲·卷二》云：“凡药有毒也，非止大毒小毒为之毒，甘草、苦参不可不谓之毒，久服必有偏胜。”明代《景岳全书·类经》将中药毒概括为：“药以治病，因毒为能。所谓毒者，以气味之有偏也。盖气味之正者，谷食之属是也，所以养人正气。气味之偏者，药饵之属是也，所以去人邪气。其为故也，正以人之为病，病在阴阳偏胜尔。欲救其偏，则惟气味之偏者能之，正者不及也。”可见，每种药物都具有各自的偏性，中药理论将这些偏性统称为“毒”。
3.药物的烈性
有毒的药物，大多性质强烈，作用峻猛，极易损害人体，常用治疗量范围较小，安全性低。药量稍微超过常用治疗量，即可对人体造成伤害。张景岳《类经·脉象类》指出：“毒药，谓药之峻利者。”根据药物的峻烈之性，传统中药将药物进行了分级。如《神农本草经》按毒性大小将药物分为上、中、下三品。《素问·五常政大论》亦有大毒、常毒、小毒和无毒之说。《本草纲目》中312种药物标明有毒，并按照毒性大小分为大毒、小毒、微毒。《中华人民共和国药典》将中药的毒性分为有大毒、有毒、有小毒3个层次。一般说有毒者力强，无毒者力弱。如大黄与巴豆均为泻下之品，但大黄无毒而力较缓，巴豆有毒而力峻猛，肉桂、附子虽为补火助阳之品，但肉桂无毒而力缓，附子有毒而力强。
4.药物的毒副作用
中药“毒”的概念逐步演化，从药物总称过渡到药物的偏性、峻猛之性以至于药物的毒副作用。许慎《说文解字》中把“”释为“治病也”，而把“毒”释为“毒，厚也；害人之，往往而生”。如《神农本草经》中根据药物的性能和使用目的的不同分为上、中、下三品，首次提出系统的毒性分级理论。上品“无毒”，中品“无毒有毒，斟酌其宜”，下品“多毒不可久服”。《素问·五常政大论》曰：“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，无毒治病，十去其九。”《伤寒杂病论》收载药物184种，其中常见有毒中药30多种，绝大多数采用炮、熬、洗、炒、煅（烧）等炮制方法进行减毒处理。葛洪《肘后备急方》“治卒服药过剂烦闷方”、“治卒中诸药毒救解方”等就有关于中药毒副作用的记载。隋代巢元方《诸病源候论》专列“解诸药毒候”谓“凡药云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人”。唐代《新修本草》药物性味之下标明的“大毒”、“有毒”和“小毒”，大多是指一些具有一定毒性或不良反应的药物。后世许多本草书籍在具体的药物项下，均有有毒无毒的记载。元代《元医药政令》颁布的毒药有乌头、附子、巴豆、砒霜、大戟、芫花、藜芦、甘遂、天雄、乌喙、莨菪等。清代凌奂著《本草害利》，把药物的不良作用放在功效之前，先言其害，后述其利，虽然所载的“害”并非皆为毒性，但亦可见其对毒副作用的重视。
中医药长期的临床经验，根据药物的毒副作用，总结炮制减毒方法、配伍减毒方法，提出了防范毒副作用的“十八反”、“十九畏”、“妊娠禁忌”、“服药禁忌”等注意事项。如妊娠用药禁忌，因某些药物具有损害胎儿或堕胎的作用。禁用药大多是毒性较强或药性猛烈的药物如巴豆、牵牛子、大戟、斑蝥、商陆、麝香、三棱、莪术、水蛭、虻虫等；慎用药包括通经祛瘀、行气破滞及辛热药，如桃仁、红花、大黄、枳实、附子、干姜、肉桂等。
可见，传统中药“毒”或者“毒性”作为中药的一种性能概念在我国具有悠久的历史。中药“毒”的传统认识既概括反映了中药的偏性及由此产生的纠偏（治疗）效应，又反映出药物有毒无毒的安全特征及在一定条件下对机体的损害性。古人根据中药毒的性能特征所提出的一系列用药原则和方法组成了中药学科具有独特内涵的“有毒无毒”理论，为认识中药的性质、功能、毒性等提供了理论依据。三、现代医学对药物“毒性”的认识
现代医学的“毒性（toxicity）”是指物质对机体产生有害作用的力度，中药的毒性是指中药作用于人体后所产生的损害性，用以反映中药安全程度的性能。“中药毒性效应”是指中药与机体交互作用过程中产生的，对机体健康引起的毒副作用，即毒害性。“有毒中药”是指在较低剂量应用时，可引起机体损伤的中药，治疗剂量与中毒剂量比较接近，使用不当会导致人体中毒或者死亡。
现代医学采用中药毒理学研究，对中药进行安全性评价，指导临床用药安全，推动中药毒性理论的发展和完善。通过中药毒理学评价，对中药的毒性进行科学的分级，这种分级毒性分级原则一般是指急性毒性分级，是根据急性毒性的生物体半数致死量（LD）、半数致死50浓度（LC）或半数有效量（EC）、刺激程度进行毒性分级。历代5050本草和现行药典、本科教材中标识为“大毒”、“有毒”、“小毒”以及部分“证候禁忌”、“妊娠禁忌”、“配伍禁忌”、“饮食禁忌”的中药，多数可列为有毒中药。然而，由于毒性指标、衡量尺度、级别划分也会随着分级目的、受试生物体种类、生理状况、环境状况、染毒途径、染毒时间等不同出现不同的分级标准。
中药毒性认识基本上都是靠人体尝试或者经验知识取得的，古代中药“毒”或者“毒性”与现代中药毒性概念中所谓引起功能障碍、病理变化及死亡的内涵是有所不同，中药“毒性”及“药毒”理论对指导临床安全、有效地使用中药，仍具有一定的指导价值。第二节 含毒性药材中药制剂的概念
含毒性药材中药制剂是指处方中含有毒性药材，经过一定的工艺生产出来的中药制剂，包括中药成方制剂、中成药、协定处方制剂及单味药制剂等。毒性药材是指按已经颁布的相关法规和法定药材标准中标注为“大毒（剧毒）”、“有毒”、“小毒”的药材。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）颁布的28种毒性药材和各版《中华人民共和国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材；有毒药材是指各版《中华人民共和国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材；小毒药材是指各版《中华人民共和国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为小毒、微毒的药材。各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。《中华本草》（不计藏、维等少数民族卷）共收载药物8980味，毒性药物共计846味，占总药物数的9.4%。2015年《中国药典》和部（局）颁标准中含“大毒”类药材的中药制剂就多达413个品种。2009年版《医保目录》收载的987种中成药中含毒性药材中药制剂403种。
含毒性药材中药制剂疗效独特，药性峻猛强烈，功专效捷，效果显著，常用于临床某些疑难杂症和急病重症，如恶性肿瘤、白血病、类风湿等，在内、外、妇、儿各科均有广泛应用，仍是临床应用的重要形式。而且，某些有毒制剂针对某些症状或疾病的疗效显著，具有不可替代性。比如附子对于治疗亡阳证（如心衰），疗效迅速且明显，尤其是在比较危急的情况下，而其他药物无法达到同样的治疗效果。
然而，由于含毒性药材中药制剂治疗剂量与中毒剂量接近，治疗窗窄，安全性小，风险较一般中药制剂大，使用不当容易引起中毒反应或其他不良反应。近年来关于有毒中药的不良反应报道逐渐增多。公众对有毒中药制剂的应用和安全性的质疑也随之而来，为避免和减少中药毒性反应的发生，合理应用有毒中药显得尤为重要。含毒性药材中药制剂的安全警戒已逐步成为中药研制开发、中药制剂安全性评价、中药制剂合理应用等各专业人士及人民群众共同关注的问题。第二章 含毒性药材中药制剂的临床应用
含毒性药材中药制剂的应用历史与毒性药材的认识应用历史一样悠久，含毒性药材中药制剂在临床上广泛使用。第一节 含毒性药材中药制剂的历史沿革
早期，含毒性药材中药制剂的应用形式不甚明确，主要以汤剂、丸剂等为主。《淮南子·缪称训》中有：“天雄乌喙，药之凶毒也，良医以活人”及“大戟去水，葶苈愈胀，用之不节，乃反成病”等毒性药物制剂的记载，显示含毒性药材应用时可表现出临床治疗效果与毒性反应等不同的效应。《黄帝内经》中记载了十三方，涉及9种制剂，包括丸、散、膏、丹、药酒等剂型，其中三个制剂含有毒中药材（辰砂、蜀椒、雄黄、半夏）。并且记载含毒性药材制剂的治疗原则“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八”，以保证含毒性药材中药制剂的安全应用。《神农本草经》根据作用和毒性不同，将中药分为上品、中品和下品三类，其中上品120种，能补养、无毒，可以长服、久服；中品120种，能治病补虚，无毒或有小毒，斟酌使用；下品125种，专主大病，多为有毒，不可多服、久服。并注明了14味“有毒中药”的药性及使用经验，“若用毒药疗病。先起如黍粟，病去即止，不去倍之；不去，十之，取去为度”，“若有毒宜制，可用相畏相杀者”，“半夏……畏雄黄、生姜、干姜”。指出对于含毒性药材的中药制剂的应用原则，宜从小量开始，慎勿过量；以及消除或减弱中药毒性的方法。
东汉著名医学家张仲景撰写的《伤寒杂病论》所创制的300多首方剂，其中以有毒中药为主药或含有毒中药的方剂119首。如：抵当汤（丸）、附子汤、乌头汤、十枣汤、四逆汤等，由于配伍精当、煎服得法，不仅功效卓著，而且很少发生不良反应，千百年来在人类与疾病的斗争中屡建奇功。如乌头桂枝汤治疗寒疝腹痛，“初服二合，不知，即服三合，又不知，复加至五合。其知者，如醉状，得吐者为中病”。这种剂量递增法在临床应用中既能取得预期的疗效，又能避免毒副作用，不至于损伤正气，保证了用药安全。秦汉名医华佗所创的“麻沸散”，据考证是含有曼陀罗花、生草乌等“有毒中药”的制剂，作为世界上最早的麻醉药物用于外科手术，而被载入史册。
南北朝时期雷敩的《雷公炮炙论》是我国第一部炮制学专著，指出有毒中药炮制可减毒增效，大大拓展了含毒性药材中药制剂的应用范围。如斑蝥有剧毒，《雷公炮炙论》中记载米炒能降低其毒性及矫正其臭味，该法沿用至今使斑蝥在多种制剂中得以应用。又如水飞制朱砂、水飞制雄黄，使药物达到极细和纯净减毒，便于服用与制剂的目的。书中亦明确提出“凡使远志，先须去心，若不去心，服之令人闷”药物炮制与毒副作用的论述。东晋著名医学家葛洪编著的《肘后备急方》记载了铅硬膏、蜡丸、锭剂、条剂、灸剂、尿道栓、饼剂等中药成方制剂，其中不乏含毒性药材的制剂。梁代陶弘景著《本草经集注》载有含牵牛子、蜘蛛等有毒中药的制剂约63种，还增列了“畏恶反忌表”、“解百毒及金石毒例”、“服药食忌例”等篇章，专门论述了含毒性药材中药制剂使用不当所致毒副反应、药源性疾病及其防治措施。
唐代孙思邈著的《千金方》和《千金翼方》记载了大量中药制剂的生产工艺和质量控制，包含煎汤、酒、散、蜜丸、蜜膏、油膏等剂型，如含水蛭的制剂治疗崩漏，含蜘蛛的外敷制剂治疗鼠瘘肿核痛、背疮、面瘫等。陈藏器所著《本草拾遗》，新增“有毒中药”约53种，并介绍用蝮蛇酒制剂治疗大风及诸恶风、恶疮瘰疬、皮肤顽痹证等。苏敬等人撰《新修本草》对《本经》以后收载的药物全部标明“有毒”或“无毒”，并增加“有毒中药”28种，含毒性药材中药制剂的临床应用十分广泛。
宋《太平惠民和剂局方》是中药成方制剂的经典著作，书中收载需炮制的有毒药物有185种，书中载方788首，剂型有汤、丸、散、膏、丹、饼、砂、锭、香等13种，其中有含毒性药材中药制剂477方。宋代《证类本草》“人参采根用时，去其芦头，不去者吐人，慎之”提出人参应去芦净制减轻毒副反应的记载。《重修政和经史证类备用本草》载“麦冬温水去心用，不令心烦”提出麦冬去心以减轻毒副作用，扩大麦冬制剂的临床应用。同时，《太平惠民和剂局方》还十分注重制剂的稳定性，在含毒性药材制剂后都注明其炮制方法、配伍、剂量、服法等减毒增效的思想和方法，如牛黄清心圆等用金箔包衣等。
明清两代，随着商品经济的发展中药成方制剂大量出现，其中不乏含毒性药材的制剂。《本草纲目》共收载药物1892种，其中标明有毒的中药300余种，按毒性大小分为大毒、有毒、小毒和微毒四类，使含毒性药材中药制剂的使用越来越规范。清代名医叶天士喜用含蜈蚣、全蝎、露蜂房、水蛭、壁虎等有毒动物药的制剂，治疗久痛、疟母、积聚、癥瘕、腹胀、痫、痉、厥等顽固性疾病。明代叶文龄的《医学统旨》、陈司成的《霉疮秘录》等医书中均记载了用雄黄、轻粉、朱砂等砷、汞制剂治疗梅毒，开创了世界上用化学制剂治疗梅毒的先例。
可见有毒中药制剂自古以来就得到医家的重视和广泛应用，并由此总结出大量用药经验。
新中国成立后大批中药厂生产中成药，大量含毒性药材的制剂在临床应用。1965年出版的《中药炮炙经验集成》，整理了历代对中药的炮炙经验，介绍了501种中药的减毒增效法。为减少“有毒中药”中毒、死亡事故，卫生部和医药管理局多次制定或修订《关于医疗用毒药、限制性剧药管理规定》，列出了毒性中药及中成药药品名单，《中国药典》也对“有毒中药”进行了标注，对人民的生命安全起了重要作用。
近几十年中医药工作者采用现代科学技术对“有毒中药”的炮制、药理及临床进行研究，采用含毒性药材中药制剂治疗恶性肿瘤等疑难重症，取得了可喜的成绩。如亚砷酸氯化钠注射液，用于急性早幼粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病及慢性粒细胞白血病加速期、急变期，多发性骨髓瘤，恶性淋巴瘤，以及肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌等实体肿瘤，取得良好疗效。王振义、陈竺院士应用传统中药的砷剂结合西药治疗急性早幼粒细胞白血病，使患者“五年无病生存率”从大约25%跃升至95%，并已成为该病的标准疗法。
综上，历代的医药本草著作都记载了大量含毒性药材制剂，含毒性药材的中药制剂在历朝历代都广泛应用于临床，在中医临床治疗中发挥着重要作用。但含有毒中药的制剂引起不良反应的概率大于非毒性中药。因此在临床应用上，应注意含毒性药材中药制剂的用量用法及配伍，减毒增效，以保障用药安全，促进毒性中药的合理应用。第二节 含毒性药材中药制剂的应用现状
毒性中药的发展和应用已有悠久历史，中医素有“以毒攻毒”之说，早在《淮南子》中便有治病的记载。唐代王冰云：“辟邪安正，惟毒乃能，以其能然，故谓之毒药”。现代含毒性药材中药制剂依然在临床上发挥着重要作用，尤其在肿瘤及疑难顽疾方面疗效显著。一、含毒性药材中药制剂数量庞大
一方面，毒性药材在中成药制剂中的应用十分常见。《中药大辞典》收载中药5767种，其中标明毒性的药材达525种。《中华本草》（不计藏、维等少数民族卷）共收载药物8980味，毒性药物共计846味占总药物数的9.4%。2015年版《中国药典》（一部）收载毒性药材83种，其中大毒药材10种，有毒药材42种，小毒药材31种。2010版《中华人民共和国药典临床用药须知·中药成方制剂卷》中651个品种含有毒中药材。目前已有国家标准的含大毒药材的中成药制剂约有413个品种（表1），而含“有毒”或“小毒”药材的中成药制剂品种更多。表1 国家标准中含大毒药材制剂统计表
2009年版《医保目录》收载含毒性药材中药制剂（403个品种）。一方面，含毒性药材中药制剂在临床各科都有使用，如涉及内科、外科、肿瘤科、妇科、眼科、耳鼻喉科、骨伤科、皮肤科。另一方面，含毒性药材中药制剂涉及多种剂型，包括：片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、注射剂、膏剂、喷雾剂、颗粒剂、糖浆剂等多种剂型。可见，含毒性药材中药制剂数量十分庞大，临床应用较为广泛。二、含毒性药材中药制剂功能范围广泛
含毒性药材中药制剂功能丰富，在解表药、清热药、泻下药、化湿药、祛风湿药、祛痰止咳平喘药、消食药、温里药、理气活血药、活血化瘀药、补益药、开窍药、安神药、收涩药、驱虫药、杀虫燥湿止痒药、涌吐药、拔毒化腐生肌药等均有分布。含毒性药材中药制剂在临床大量使用，尤其是在风湿科、骨伤科、皮肤科、妇科、五官科、外科用药中更为常见。
有毒中药除了在某些方面具有效专力宏的特点之外，绝大多数还具有广泛的临床用途，如附子除了有回阳救逆的作用外，现代药理研究发现其还对心脑血管系统、免疫系统、神经系统具有广泛的药理作用；斑蝥、鸦胆子还具有抗病毒、抗癌作用等。三、含毒性药材中药制剂临床疗效突出
有毒中药大多作用迅猛，疗效确切，起效迅速，在祛邪愈疾方面有着不可忽视的作用。临床上对于癌症、痹证、瘀证等疑难杂症和急病重症，使用好有毒中药就能起到良好的效果。例如，急救回阳的附子，峻下逐水的甘遂、大戟、芫花，急救的蟾酥等，都具有作用迅猛的药理效应。再如洋金花止痛，常山截疟，巴豆泻下，全蝎、蜈蚣镇惊息风，都是临床上屡建战功的特效药。现代药理研究亦显示含毒性药材中药制剂对恶性肿瘤、风湿病、自身免疫疾病的治疗作用明显。如治疗白血病的砷制剂、治疗重症肌无力的马钱子制剂、治疗类风湿关节炎的雷公藤制剂等。四、OTC中成药含毒性药材
非处方（OTC）中成药是指不需要执业医师或执业助理医师处方，消费者可以按药品说明书自行判断，直接从药房或药店购买和使用的中成药。部分OTC中成药含毒性药材，患者常自行购买使用，存在安全隐患。2004年以来全国中药生产企业按照《关于开展处方药与非处方药转换工作的通知》要求进行大量的非处方药转换，申报非处方药转换的品种至少1/5的品种为含毒性药材的中药制剂。如鼻炎康片（含苍耳子）、左金丸（含吴茱萸）、半夏止咳糖浆（含半夏）、麝香壮骨膏（含生川乌、生草乌）、伤科灵喷雾剂（含山豆根）、骨友灵擦剂（含制川乌）等。最新的非处方药目录中含大毒药材的外用制剂约有40个品种。如麝香追风膏（含生川乌、生草乌）、新型狗皮膏（含生川乌、蟾酥、洋金花）、如意金黄散（含生天南星）等。五、含毒性药材中药制剂安全性低
含毒性药材中药制剂其毒性成分常常也是其药效成分。一方面，有毒药材制剂具有较强的作用、独特的临床疗效，可用于疑难杂症的治疗；另一方面含毒性药材中药制剂治疗窗窄，治疗量和中毒量相对较近，安全性较低，用之不当容易出现毒副反应，临床上较难驾驭，稍不小心就会有中毒的危险，甚至致残、致死。
含毒性药材的中药制剂功能范围广，剂型多样，疗效突出，临床中大量使用，但安全性较低易发生不良反应。因此，含毒性药材中药制剂必须引起注意。第三节 含毒性药材中药制剂的分类
毒性药材来源分布广泛，包括植物类、动物类、矿物类中药等。《中国药典》2015年版一部收载的83种有毒中药，分别来源于植物、动物和矿物。中药制剂也可以按照其所含毒性药材的基原分为含有毒植物类药材中药制剂、含有毒动物类药材中药制剂和含有毒矿物类药材中药制剂三类。一、含有毒植物类药材中药制剂
植物类有毒中药多，含有毒植物类药材的中药制剂的数目庞大。不同毒性中药其毒性成分不同，中毒症状也有所差异，难以合并分析，所以将含有毒植物类药材的中药制剂按照所含毒性成分的化学性质分为以下几类：（一）毒性成分为生物碱的中药制剂
毒性成分为生物碱的中药制剂数量较多，使用不当可能会损害神经系统。当外周迷走神经和感觉神经中毒时，常先呈异常兴奋后抑制，能直接影响心脏功能，并发其他脏器的变性坏死；中枢神经中毒时，可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变；呼吸中枢中毒时，可引起呼吸麻痹、窒息。
1.乌头碱
川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿、搜山虎等中药均含此类成分，含有上述药材的中药制剂也含有乌头碱成分。如二十五味珊瑚丸、人参再造丸、三七伤药片、小儿至宝丸、小金丸、小活络丸、天麻丸、木瓜丸、五味麝香丸、中华跌打丸、风湿骨痛胶囊、玉真散、四逆汤、再造丸、医痛丸、抱龙丸、骨刺消痛片、祛风止痛片、祛风舒筋丸、附子理中丸、前列舒丸、济生肾气丸、桂附地黄丸、桂附理中丸、益肾灵颗粒、参附注射液、安阳精制膏（外用）、阳和解凝膏（外用）、狗皮膏（外用）、正骨水（外用）等。
2.番木鳖碱
马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱，含有上述有毒药材的中药制剂有九分散、马钱子散、风湿马钱片、舒筋丸、疏风定痛丸等。
3.莨菪碱
曼陀罗、洋金花中主要含有莨菪碱，含有上述有毒药材的中药制剂有止喘灵注射液、壮骨伸筋胶囊。
4.雷公藤碱
雷公藤主要含有雷公藤生物碱，此类中药制剂有雷公藤片、雷公藤总苷片、昆明山海棠片等。
5.秋水仙碱
光慈菇和山慈菇等主要含有此类化学成分，含有上述有毒药材的中药制剂有金蒲胶囊、紫金锭等。（二）毒性成分为苷类的中药制剂
含有苷类的中药很多，但毒性较强的苷类主要有强心苷、氰苷、皂苷三类。其他如含黄酮苷类主要有芫花、广豆根等，其毒性作用多为刺激胃肠道和损害肝脏，引起恶心、呕吐、黄疸等症状。
1.强心苷
强心苷在多个科属存在，其中不乏常用或传统中药，如洋地黄、夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳、八角枫、冰凉花等。含有上述有毒药材的中药制剂有复方罗布麻片、罗布麻片、罗布麻降压片、六神丸、罗利降压片、罗黄降压片、喉症丸、心宝丸、蟾酥丸、葶苈大枣泻肺汤、牙痛丸、牛黄消炎丸、白痧药、通窍散、梅花点舌丹等。
2.氰苷
代表性成分是苦杏仁苷，在苦杏仁苷酶作用下水解，释放出毒性极大的氢氰酸，氰离子能迅速与细胞线粒体中氧化型细胞色素酶的三价铁结合，阻止细胞的氧化反应，造成细胞内窒息；并可直接作用于延髓呼吸中枢，对中枢先兴奋后抑制，引起惊厥，呼吸麻痹而死亡。氰苷大量存在于杏仁、桃仁、枇杷仁、白果仁中等。含有上述有毒药材的中药制剂有安嗽化痰丸、百咳静糖浆、保赤一粒金散、川贝清肺糖浆、喘嗽宁片、定喘止嗽丸等。
3.皂苷
根据碳骨架的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷，其中，三萜皂苷主要存在于五加科、豆科、远志科和葫芦科，甾体皂苷主要存在于薯蓣科、百合科和玄参科。含有此类有毒成分的中药制剂有金蒲胶囊、白蚀丸、增生平片、安阳精制膏等。（三）毒性成分为毒蛋白的中药制剂
毒蛋白主要存在于植物的种子中，可抑制细胞内蛋白等生物分子的合成而引起中毒，其毒理作用是对胃肠黏膜的强烈的刺激和腐蚀，能引起广泛性的内脏出血，表现为剧烈呕吐、呕血、血尿甚至惊厥、死亡。巴豆、苍耳子、蓖麻子等植物的种子中均含有毒蛋白，这类中药的蛋白均为细胞毒，可通过抑制细胞内蛋白质等生物大分子合成而杀死细胞，对肝肾毒性较大，可导致因呼吸衰竭而死亡。如巴豆的毒性蛋白是一种细胞原浆毒，能溶解红细胞。苍耳子所含毒蛋白也是一种细胞原浆毒，损害心、肝、肾，此外也可以使毛细血管通透性增高，引起广泛性出血。蓖麻籽毒蛋白易使肝、肾发生损害，碳水化合物代谢出现紊乱。相思子毒蛋白可使红细胞发生凝集和溶血反应，对黏膜有强烈的刺激性，对其他细胞也能产生毒害。含有此类有毒成分的中药制剂有化风丹、惊风散、七珍丸、胃肠安丸、胃痛定片、康乐鼻炎片、鼻舒适片、芩芷鼻炎糖浆等。（四）毒性成分为萜类及内酯类的中药制剂
萜类及内酯类成分毒性作用主要是对局部有刺激作用，并引起神经变性病变，尤其对脑细胞具有细胞毒性，且有不少萜类化合物对肝脏有明显损害作用。这类成分主要有挥发油、苦艾素、马桑内酯、马兜铃酸、倍半萜内酯，存在于大戟科、爵床科、伞形科、木兰科、防己科、菊科、漆树科、樟科、芸香科、八角科和苔类植物中，如艾、苦楝、樟树油等。如黄药子所含的二萜内酯类成分具有肝细胞毒性；苦楝子、川楝子所含萜类成分可致肝脏损害。含有此类成分有毒药材的中药制剂有艾附暖宫丸、安阳固本膏、补血调经片、醋制香附散等。（五）毒性成分为其他类的中药制剂
其他类如白果含有白果中性素（白果酸、白果醇及白果酚）等毒性成分，引发中毒反应主要表现为胃肠道、中枢神经系统症状，如腹泻、呕吐、烦躁不安、惊厥、昏迷对光反应迟钝或消失。含有白果的中药制剂有银杏露、止咳胶囊、喘嗽宁片、清肺止咳散等。细辛的主要毒性成分为挥发油，可直接作用于中枢神经系统，初期兴奋，后则抑制，特别是对呼吸系统的抑制。含有细辛的中药制剂有散风活络丸、乌梅丸、小青龙颗粒、醒脑再造胶囊等。再如多肽类，主要有蛇毒神经毒素、蜂毒肽、蝎毒、蘑菇肽，具有神经毒性和细胞毒性。巴豆油中的巴豆油酸在消化道内分解后有强烈峻泻作用，使肠道产生炎症，蠕动强烈，导致肠出血、腹痛；巴豆油涂皮肤先发红，次生红疹及水疱甚至形成脓疱。半夏的纯草酸钙针晶对多种黏膜有刺激性等。二、含有毒动物类药材中药制剂
本类动物药物常见的有蟾酥、全蝎、斑蝥、蜈蚣、水蛭、红娘子等。
蟾酥含有华蟾毒素，可使心、脑、肝、肾产生广泛病理损害，进而导致死亡。临床以心血管症状最为明显，如心动过缓、窦房阻滞、异位节律及窦性心动过速和心室纤颤。含蟾酥的中药制剂有益心丸、保喉片、点舌丸等。
斑蝥含有斑蝥素，刺激性大，皮肤及黏膜触及后，能因此发红、刺痛，重则发疱，还可引起剧烈的消化道症状和神经系统的损害。双下肢瘫痪、大小便困难等。含斑蝥的中药制剂有复方斑蝥胶囊、肝宁片、庆余辟瘟丹等。
蜈蚣中主要毒性物质为组胺样物质和溶血蛋白质，能引起过敏性休克和心肌麻痹，并可抑制呼吸中枢。如大剂量服用蜈蚣粉后出现皮肤瘙痒、皮疹等典型的组胺样反应表现，还可引起肝肾功能损伤及溶血。含蜈蚣中药制剂有三鞭胶囊、通痹胶囊、通心络胶囊、医痫丸等。
全蝎含有蝎毒素，系一种类似蛇毒神经毒的蛋白质。主要作用使呼吸麻痹，服用全蝎后出现以皮疹为症状的过敏反应，还可造成肝肾功能损伤，心血管系统反应，胃肠道反应及神经毒性症状，病情严重可致死。含全蝎的中药制剂有至圣保元丸、中风再造丸、痹痛宁胶囊、癫痫康胶囊等。三、含有毒矿物类药材中药制剂
矿物类中药有些是天然的或粗制的金属矿物结晶，有些是经冶炼、升华的精制品。一些常见含有汞、砷、铅、铜等重金属成分的单味中药或与其他中药配制的复方中成药，广泛用于治疗皮肤病、癫痫、肿瘤、关节炎等疑难杂症，若使用不当，可引起重金属中毒。
含铅类中药制剂如加味愈痫丸、龙马关节炎丸和癫痫丸等。大剂量短期使用或小剂量长期应用时，可导致铅化合物急慢性中毒。可造成嘌呤代谢紊乱，阻碍血红蛋白合成，且可直接破坏红细胞和抑制骨髓造血功能，导致贫血、溶血；可引起胃肠炎性改变，并通过神经反射引起平滑肌和血管痉挛而致肠绞痛。还可导致多系统损害，引起中毒性肝、肾损害及中毒性脑病。
含汞类中药制剂主要有牛黄清脑丸、天王补心丸、龙虎丹、安宫牛黄丸、蛤蚧定喘丸、回天再造丸、七厘散等。汞化合物进入人体后，汞离子与酶蛋白的巯基结合，使酶失活，阻碍了细胞呼吸与正常代谢，高浓度的汞可穿过血-脑脊液屏障直接损害中枢神经，出现汞中毒性震颤。可出现汞急性、亚急性中毒及慢性中毒。
含砷类中药制剂化风丹、龙虎丹、安宫牛黄丸、牛黄解毒片、克痫灵等。砷化合物具有原浆毒作用，可与含巯基的酶结合，从而抑制酶的活性，严重干扰组织代谢，麻痹毛细血管引起心、肝、肾和肠充血，可造成肝小叶中心坏死、上皮细胞坏死、毛细血管扩张等中毒现象。第三章 含毒性药材中药制剂的安全问题
毒性中药是一把双刃剑，既具有卓越的临床疗效，在疾病治疗中的作用不可否认，使用得当可以起沉疴于顷刻。临床常使用毒性中药治疗许多疑难杂症，取得一定疗效，展示出毒性中药的光辉灿烂前景。然而毒性中药对人体有一定的伤害性，使用不得当可以毙性命于瞬间。第一节 含毒性药材中药制剂的安全问题
含毒性药材中药制剂的风险涉及药品自身安全性、临床合理应用和监管等多方面问题。一、临床应用广泛，不良反应突出
含毒性药材中药制剂疗效独特，在内、外、妇、儿及骨伤等各科临床均有十分广泛的应用，风湿、骨伤、外科尤为多见。2015版《中国药典》和部（局）颁标准中含“大毒”类药材的中药制剂就多达413个品种。2009年版《医保目录》收载中成药制剂（除民族药外）987个品种，其中含毒性药材中药制剂403个。含毒性药材中药制剂在长期的临床实践中发挥了重要的治疗作用，有着不可替代性。
由于含毒性药材中药制剂风险较一般中药制剂要大得多，使用不当易引发毒副作用，其安全性也不容忽视。一是治疗量和中毒量都非常接近，由于病人年龄、体质、体重方面的差异会出现治疗反应和中毒反应。二是应用得当会获得良好的效果，应用不当则产生较大的不良反应，甚至是毒性反应。如马兜铃酸所致的肾毒性，如汞、砷、铅等的化合物进入人体后，对人的造血系统、免疫系统、神经系统、生殖系统等多方面器官造成严重损害，且有积蓄中毒现象等。
笔者在中国知网、维普、万方数据库系统检索30年来2009年版《医保目录》收载的含毒性药材的中成药品种，发现其中112个含毒性药材品种有不良反应报道，其不良反应发生率远远高于普通制剂。二、相关法规执行不全
目前我国仍在使用1988年颁布的《医疗用毒性药品理办法》，该办法为有毒中药及其制剂使用的主要法律依据，但该办法明显不能适应当前形势的发展，对含毒性药材中药制剂直接相关的条款过少。而且《药品注册管理办法》要求对有效部位投料的制剂含有毒性成分时应规定其含量范围，在新药审批方面，处方中含有标明剧毒或大毒的药味应在制剂中建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全，但实际的操作过程中往往没有严格执行。三、传统毒性标准不一
毒性成分是造成含毒性药材中药制剂风险较大的主要原因，对其毒性评价认识不一是造成临床风险的重要原因。
首先，自古以来，对某些药物有毒或无毒的认识历代本草记载是很不一致的。如《神农本草经》中将雄黄、朱砂列为上品，石胆、雌黄列为中品，认为无毒，现代研究证实这几种药物是有毒的。艾叶《名医别录》记载无毒，但艾叶或艾叶油服用过量可引起肝细胞代谢障碍而发生中毒性肝炎，还可抑制心脏和呼吸，故自1977年版《中国药典》在艾叶项下标明有小毒。再者，药典和教材对有毒药物不统一，以蛇床子、细辛为例，在2015年版《中国药典》、新世纪教材《中药学》以及第6版《中药学》教材中毒性描述不统一。
其次，鉴于上述研究的明显不足，医药学专家的知识与经验在含毒性药材中药自己的评价中不可或缺，也就客观上导致了评价尺度把握不一的现象，影响了评价原则的相对稳定性以及公平性。四、基础研究不足
总体而言含毒性药材的中药制剂研究较薄弱，与其安全性相关的基础研究还有很大不足。一方面，含毒性药材制剂的有毒成分研究缺乏。如含汞、砷、铅的药材及其制剂毒性成分的质控指标或质控方法不明确。有的毒性成分虽然明确，但因处方药味多、干扰大、毒性成分含量低、或缺乏相应的对照品等难以检测等。例如，一些药材的基源还需明确，许多药材所含毒性成分尚不明晰，不能明确药物的有效成分与毒性成分，以及有效剂量与中毒剂量的界限，对毒性药材的毒理机制尚不清楚，对毒性反应的靶器官及危害程度还不确定，对毒性药材的使用疗程缺乏科学的限定等。而对于含毒性药材中成药，由于复方进入人体的复杂性，其毒理学研究则更为不足。因此，相关基础研究还亟须深入。
另一方面，含毒性药材中药制剂的含量测定欠缺。药品标准缺少对毒性成分的含量限度要求，风险管理也就缺少了必要的指标，使用限量不明确，服用毒性成分超过最小中毒剂量则会造成毒副作用。有些毒性成分和毒性作用已较为明确，含这类成分的制剂风险较易控制，例如乌头碱类、士的宁、莨菪碱类、罂粟碱类、氰苷类、斑蝥素、硫化砷等；有些毒性成分和作用尚不清楚，相应制剂风险控制难度较大；还有一些制剂中所含毒性药材不止一种，药典收载的含毒性药制剂中，有将近100个品种含有两种以上的毒性药材，有26个品种含有4种以上的毒性药材，其中庆余辟瘟丹含有的毒性药材多达13种，多种毒性成分合用增大了含毒性药材中药制剂使用的风险。含量限度或含量范围的确定问题：在确定安全的含量限度或合理的含量范围时，缺乏科学依据。
再者，含毒性药材中药制剂相关的文献研究不全面。例如，不同毒性药材安全性文献报道的篇目数量差异较大，具有明显不平衡性；而在毒性药材安全性文献报道中，对其相关要素的披露也有很大不同。如对剂型工艺的研究、对炮制研究的报道相对较多，对有毒成分、限量、中毒机制的研究相对较少。虽然近年来对其不良反应的报道呈上升趋势，但相关信息多不全面、中毒机制的研究明显不足。第二节 含毒性药材中药制剂不良反应表现
含毒性药材中药制剂大多为复方，有些含有不止一种毒性药材，成分复杂，所引起的不良反应也复杂多样。不良反应的临床表现及其严重程度往往同该药的毒性大小、药理作用、给药途径、用药剂量、用药时间、合并用药及患者自身特质等密切相关。下面概括介绍几种类型的含毒性药材中药制剂不良反应的临床表现。一、神经系统不良反应
1.临床主要症状
神经系统毒性包括周围神经和中枢神经系统，以及呼吸中枢抑制。具有神经系统毒性的中药制剂可能会引发口唇、肢体或全身麻木，眩晕，头痛，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或消失，严重者可见烦躁不安，牙关紧闭、抽搐、惊厥，语言不清或障碍，嗜睡，意识模糊，昏迷等临床表现。药物对神经系统的毒性作用，表现为对神经系统的结构和功能的损害，根据毒性作用发生在神经组织的不同部位，可将药物对神经系统毒性作用类型分为四类：即神经元损害、髓鞘损害、轴索损害、影响神经递质功能，症见药源性头晕、头痛、惊厥、震颤麻痹、意识丧失等。神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也会因缺氧、缺血和低血糖而间接受损，因此神经方面的不良反应既可以单独出现，也可伴随其他系统的不良反应一起出现。临床上，此类药物的不当应用或长期的大剂量服用，可引起呼吸困难，重者发生呼吸衰竭。
2.相关中药制剂
可造成神经系统毒性的主要化学成分有生物碱类、苷类、蛋白质、萜类、酯类、重金属等，且其中尤以强心苷、生物碱（乌头碱、莨菪碱、雷公藤碱、马钱子碱等）较为显著。临床常用制剂有马钱子散、九分散、风湿马钱片、小活络丹、如意定喘片、六神丸、川楝片等。二、呼吸系统不良反应
1.临床主要症状
药物的呼吸系统毒性是指药物在一定条件下对呼吸器官及呼吸功能的损害作用，可引发呼吸急促、咳嗽、咳痰、哮喘、呼吸困难、咳血、发绀等临床表现。具有呼吸系统毒性的中药制剂的发病机制主要有：引起呼吸中枢抑制；阻断N-胆碱受体与乙酰胆碱结合从而引发呼吸肌麻痹；引起细胞膜的脂质过氧化，破坏肺脏的抗氧化保护机制，直接损害肺脏；损伤肺泡；致癌等。可能会引发药源性支气管炎、支气管哮喘、间质性肺炎、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等相关疾病。
2.相关中药制剂
可造成呼吸系统毒性的主要化学成分有生物碱、氰苷、砷等。临床常用制剂有白杏片、薯蓣丸、千金止咳丸、生化丸、正天丸、百咳宁片等。三、消化系统不良反应
1.临床主要症状
药物引起消化道的不良反应较为常见，具有消化道毒性的中药临床上会引发口干、口苦、恶心、呕吐、食欲不振、嗳气、流涎、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黑便、黄疸、肝区疼痛、肝大、肝功能损害，甚至死亡。其中肝损害占有较高的比例，据报道，中草药引起的肝损害占全部药物性肝损害的30%。具有消化系统毒性的中药制剂的发病机制主要有：药物的毒副作用造成恶心、呕吐，严重者可造成食管破裂、上消化道出血、电解质紊乱、营养不良等危及生命的并发症；有些药物还会引起患者消化系统实质脏器的组织损伤，如黄疸、肝功损害，严重者会发生急性肝坏死、出血坏死性胰腺炎等；药物的继发反应造成菌群失调而致二重感染；或是药物间相互作用导致出血、致癌等。
2.相关中药制剂
可造成消化系统毒性的主要化学成分有生物碱、强心苷、斑蝥素等。临床常用制剂有白蚀丸、牵正散、六神丸、雷公藤片、大活络丹、保喉片、点舌丸等。四、心血管系统不良反应
1.临床主要症状
药源性心血管疾病涉及的范围较广，具有心血管系统毒性的中药制剂使用不当可能会导致临床上头晕、头痛、心悸、胸闷、恶心、呕吐、冷汗、脸色苍白、痉挛、昏迷、心律失常、传导阻滞、血压下降或升高、心肌损害、心力衰竭、心搏骤停，严重会导致死亡等。其中心律失常和血压下降等临床症状的发生率明显偏高。中药制剂导致心血管毒性可能是因为药物中某些成分直接毒害心肌而引起了心肌病
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