作者：中国临床肿瘤学会指南工作委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国临床肿瘤学会(CSCO)持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南2019试读：
前言
基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO）的基本任务之一。近年来，临床诊疗指南的制定出现新的趋向，即基于诊疗资源的可及性，这尤其适合发展中或地区差异性显著的国家和地区。中国是幅员辽阔，地区经济和学术发展不平衡的发展中国家，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此，CSCO指南的制定，要求每一个临床问题的诊疗意见，需根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别，同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证据级别高、可及性好的方案，作为Ⅰ级推荐；证据级别较高、专家共识度稍低，或可及性较差的方案，作为Ⅱ级推荐；临床实用，但证据等级不高的，作为Ⅲ级推荐。CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见，确定推荐等级，便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信，基于证据、兼顾可及、结合意见的指南，更适合我国的临床实际。我们期待得到大家宝贵的反馈意见，并将在更新时认真考虑、积极采纳合理建议，保持CSCO指南的科学性、公正性和时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会2019年1月CSCO诊疗指南证据类别（2019）CSCO诊疗指南推荐等级（2019）CSCO甲状腺癌诊疗指南（2019）更新要点
标题部分：
因本指南侧重分化型甲状腺癌，指南标题由《持续/复发及转移性甲状腺癌诊疗指南》改为《持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南》
1.持续/复发及转移性分化型甲状腺癌的诊断及动态评估
1.1 诊断基本原则及MDT诊疗模式：前面增加相关背景介绍如流行病学、复发转移相关机制等背景介绍，并增加相关多篇文献。为简便起见，将“持续/复发及转移性分化型甲状腺癌”以其英文字母开头缩写为“prmDTC”。
1.2 诊断方法：
推荐表部分
诊断方法中新增Ⅱ级推荐“再次手术前超声引导下甲状腺FNA细m胞学检查、细胞免疫组化、分子病理”。“各种影像检查，具体如下”增加了注释c
颈部超声，后面括号内注释“c-g”修订为“d”。
注释部分：
注释a中增加Tg预测儿童远处转移的最佳界值为156ng/ml，并增加来自我国的参考文献。注释b中在“故须同时监测Tg和TgAb水平的变化，”后面加“并动态分析，”，并在原来段尾补充：“TgAb的中位清除时间约3年，对治疗后TgAb持续不降或下降后再次升高者，应进行相关影像学检查。”并附相关参考文献。
注释c.增加为“对于prmDTC患者，建议采用多种影像学检查，以便准确评估疾病状态。其中超声是一线检查手段。”
注释d：重点突出超声检查仪器、人员、扫查范围及异常表现。增加了“如超声发现局部恶性或可疑恶性病灶，应加做颈部增强CT检查”；将2018版“1.4超声评估时机”的内容整理，并入此处。评估方法改为“应根据患者的复发风险分层和动态疗效评估进行：1~5年内，低危和中危患者/ER和IDR患者不必要每年一次超声检查”；将2018版“1.5超声导引下细针穿刺活检策略”的内容整理，并入此处。
注释e：增加了“颈部增强CT联合US检查较单独US检查可以更准确的检出DTC的复发病灶，帮助明确是否存在更多潜在prmDTC病灶”。
注释m：新增“需参照2017年新版WHO甲状腺肿瘤分类明确组织学类型”“腺内播散”；如“所含对应肿瘤成分不符合标准，应注明提示不良预后的组织学亚型所占比例。对形态学为FTC的病例，需尽可能评估血管内癌栓数量”。
注释n：将“常用鉴别良恶性肿瘤的分子标记”更新为“常用的分子标记”。常用的提示预后不良的分子标记新增“TERT启动子、TP53”，并附相关参考文献。
2.持续/复发及转移性分化型甲状腺癌多学科综合治疗
在标题“持续/复发及转移性甲状腺癌多学科综合治疗”中加入“分化型”，改为“持续/复发及转移性分化型甲状腺癌多学科综合治疗”。
2.2 外科治疗
在正文文字“……在减少医源性损伤的同时降低肿瘤复发和死亡风险。”后增加“手术时机的选择和手术范围的确定是外科医生在诊治这类病人时需要重点考虑的问题。外科治疗的目标是尽可能治愈或控制疾病、改善生存，并保留重要器官的功能。”
在正文文字最后增加“研究表明，手术次数对预后有明显影响，三次以上手术的患者预后更差”，并增加参考文献。
2.2.1 手术治疗前专科临床评估
表格前增加引文“手术前专科临床评估包括既往治疗情况的回顾、目前疾病状态和重要器官功能的评价，这些是决定再次手术与否和手术范围的基础。结构性病灶是再次手术的靶病灶，因此对外科医生来说，术前影像学检查是最重要的评估内容，需明确是否存在结构性病灶并定位病灶。”
辅助检查一栏将“怀疑气道受累时，行喉镜检查明确气道情况；怀疑食管受累时，行食管镜检查”更改为“怀疑气道受累时，行喉镜/气管镜检查明确气道情况；怀疑食管受累时，行食管镜/上消化道造影检查”。
辅助检查一栏将“怀疑有颈血管受累时，CT血管重建（或MRI/MRA）检查”更改为“怀疑有颈血管受累时，CT或核磁共振血管成像（CTA或MRA）检查”。
2.2.2 无周围重要结构侵犯的局部持续/复发及转移病灶的外科治疗策略
颈侧区最后一条将“调整后的颈侧区淋巴结清扫范围一般包括［4，10-11］Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区或其中1~2个区域”更改为“调整后的颈侧［4，区淋巴结清扫范围一般包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V区或其中1~2个区域10-12］”，并增加参考文献。
注释a：将“约1/3的术后病人甲状腺床区可以发现结节（<11mm），但是其中仅少部分（<10%）被证实为转移淋巴结，而且在长时间的随访观察过程中很少的病变会发生进展”更改为“约1/3的术后病人甲状腺床区可以发现结节，其中结节较小（<11mm）的病人仅有少部分（<10%）在随诊中出现结节增大，且最终病理证实为甲状腺乳头状癌的比例亦很低（<5%）”。
2.2.3与2.2.4顺序对调
顺序更改为“2.2.3病灶侵犯周围重要结构的局部持续/复发及转移病灶的外科治疗策略”“2.2.4再手术时喉返神经及甲状旁腺的保护”。
2.2.3 病灶侵犯周围重要结构的局部持续/复发及转移病灶的外科治疗策略
引文中将“粘连、侵犯周围的重要结构，如喉、气管、食管、颈血管和喉返神经”更改为“粘连、侵犯周围的重要结构，如喉、气管、食管、颈血管和重要的神经，如喉返神经、迷走神经、交感神经、膈神经、臂丛神经等”。
引文中将“R0（完全切除且切缘阴性）、R1（切缘阳性）”更改为“R0（完全切除且镜下切缘阴性）、R1（镜下切缘阳性）”。
注释b：增加“对于侵犯到气管腔内的病灶，常采用节段性切除、端端吻合方法重建气道，不能端端吻合者可采用自体血管化皮瓣及肌皮瓣方法修复气道。在病灶侵犯至食管腔内的病人中，切除大范围侵犯的病灶后亦需重建修复食管，可采用自体血管化皮瓣及肌皮瓣方法进行修复，切除局部侵犯的病灶后可直接对位缝合修补管腔；当病灶仅侵至食道肌层时，通常可在黏膜下解剖、切除病灶，不需要食道重建。”
注释b：将“采取食管/气管/喉部分切除术时”更改为“采取食管/气管/喉部分切除或节段切除术时”。
注释b：将“其转归决定于是否能完整的切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能”更改为：“其转归决定于是否能完整切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能”。
增加相关参考文献（1、6、7、8、15、19、20）
2.2.4 再手术时喉返神经及甲状旁腺的保护
喉返神经一栏将“术后发现神经损伤者可行手术探查、二期修复”更改为“术后诊断神经损伤者可行手术探查、二期修复”。
注释b：将“对于术后发现神经损伤者”更改为“对于术后发现声带麻痹、诊断神经损伤者”。
参考文献6：将“中华医学杂志，2012，82：1042-1045.”改为“中华医学杂志，2002，82：1042-1045.”
参考文献15：将“The Laryngoscope，2009，119：1947-1950.4”改为“Laryngoscope，2009，119：1947-1950.”
2.2.5 远处转移病灶的外科治疗策略
注释c：将“Chiu等报道手术切除脑转移灶患者的中位疾病特异性生存期为22个月”改为“Chiu等报道手术切除DTC脑转移灶患者的中位疾病特异性生存期为22个月”。131
2.3 I治疗131
缩减2.3下面说明文字为“I治疗是DTC术后的重要辅助治疗手段之一，显著降低了高危DTC人群的复发转移及死亡风险。对于摄碘131性转移性高危DTC患者，I治疗可显著提高其总生存率及疾病特异性生存率。131
经过前期I治疗后，若动态评估提示疾病得到有效控制，可考131131虑重复进行I治疗，并结合I累积剂量权衡患者获益及风险，以
131确定I治疗及随访频度。”并相应删减及增补文献。131131
2.3.1 标题由“I治疗前临床评估”变更为“I治疗前准备及专科临床评估”
1.表格部分，去掉“常规辅助检查”部分，“血碘测定”纳入实验室检查的Ⅲ级推荐，“全身骨显像”从影像学检查的Ⅱ级推荐变更为Ⅲ级推荐，“BRAFV600E突变检测”从病理学检查的Ⅱ级推荐变更为Ⅲ级推荐。131
2.注释b，c：由原“I治疗前准备”部分的注释a，b移至此处。131
3.注释d：“低碘饮食（饮食碘摄入量<50μg/d）可增加I在摄碘转移灶中的摄取量和半衰期，但远期治疗获益尚无明确证据。含碘制131剂和药物中的稳定性碘可增加体内碘负荷，在I治疗前应避免使用；已使用的，应停用并间隔相应时间；检测尿碘或尿碘肌酐比及血清碘可辅助判断碘负荷状态”为新增内容。
4.原注释c变更为注释e，原注释d，e，f删除，原注释g，h，i依次变更为注释f，g，h。131
2.3.2 标题由“I在持续/复发及转移性DTC中的应用指征”变131更为“I治疗策略”131
2.3.2.1 标题变更为“I治疗的实施”
1.表格部分，将原2.3.2.1、2.3.2.2和2.3.4的内容整合成一个表格，其中“Tg+ I-”变更为“病灶未明”。131131
2.注释b：“对于无法手术的患者，在病灶摄取I的前提下，I是有效治疗方法之一。有研究提示，针对伴有腺外浸润和淋巴结转移131的DTC患者，较高的初始I治疗剂量（>50mCi）使其无复发生存时间明显长于<50mCi组（121个月vs25个月）；同时，相对高剂量的131I治疗（150mCi）亦会使高危风险分层DTC患者的疾病复发率降131低；有研究探索了个体化I剂量与其治疗疗效之间的关系，结果提示，基于组织病理学特征、刺激性Tg以及Dx-WBS结果个体化调整131131I治疗剂量后，更多伴有局部转移的患者（88%）在单次I治疗后131即可获得完全缓解”，以及“这些研究提示，I治疗前精细化评估及个体化剂量实施可能更有助于降低DTC患者潜在的复发风险并提高131prmDTC的I治疗疗效。”为新增内容。原2.3.2.1部分的注释a中删除“经过治疗后病情得到缓解，转移的淋巴结部分或大部分消失，甚至全部消失”。131
3.注释c：“肺转移患者的I治疗决策应综合权衡以下因素：①转移灶的大小：胸片所见的大结节（macronodular）、CT探测到的微小结节（micronodular）以及低于CT分辨率的病变。②病灶的亲碘性131（avidity for RAI）及对之前I治疗的疗效反应。③病灶的稳定性评131估。伴有微小肺转移灶的摄碘性患者，由于其对I治疗反应好并极有可能达到完全缓解，因此，针对这部分患者，如明确其转移灶可继131续摄碘，则可重复I治疗，重复的时间间隔为6~12个月。相反，伴131有多发大结节转移者预后较多发小结节差。有研究显示，I治疗后第一年肺内转移性大结节性病灶生长速度是预后的独立预测因子。对131伴有大结节的肺转移灶患者，经评估之前的I治疗，具有获益者可考虑重复治疗，有关其治疗时间间隔尚存争议。有关肺转移患者的131I治疗剂量，常采用经验性治疗，针对肺微转移灶常采用100~200mCi（70岁以上患者100~150mCi），亦可以48h时体内滞留剂量80mCi及对骨髓的吸收剂量限值200cGy的剂量计算法。放射性肺炎和肺纤维化是高剂量治疗罕见的并发症，针对肺转移灶呈弥漫性摄131碘的患者，建议采用基于体内滞留剂量及骨髓受照射剂量给予I剂量。怀疑肺纤维化者应建议进一步的肺功能检查，肺纤维化的出现常131是制约患者后续I治疗的关键因素”为新增内容，原2.3.2.1部分的注释b内容删除。
4.注释d：“中轴骨为DTC骨转移好发部位，其中颈椎转移最常伴发骨不良事件”为新增内容。原2.3.2.1部分的注释c内容“不能手术131切除的病灶可以单独或联合采用如下治疗方法：I、外照射、血管内栓塞、射频切除、双膦酸盐药物治疗、椎体成形术等”变更为“不131能手术切除的病灶依次可以考虑其他局部治疗如I治疗、外照射等，或亲骨性系统治疗，如双膦酸盐药物治疗等”。“对摄碘的骨转移灶
131采取I治疗可以给患者带来生存获益，尤其是以骨转移为DTC首发症状、不伴有骨外转移、累积治疗剂量较高的患者”为新增内容。
5.注释f：“对于sTg≥10ng/ml而各种影像学检查尚未发现明确病131131灶者，可考虑行经验性I治疗。若此类患者在经验性I治疗后，131全身显像阳性、病灶缩小和（或）Tg水平下降，可考虑重复I治疗；131但如治疗后I全身显像仍未见明确病灶、Tg无明显下降者，则不再131建议再次I治疗”为新增内容。131
删除原2.3.5重复I治疗的最大剂量及安全性131
2.3.2.2 标题变更为“I治疗后的管理”
1.表格部分，由原2.3.6.1、2.3.6.2级2.3.6.3整合而成，并增加随131访方案中的Ⅲ级推荐，包括I治疗后1~3个月，“其他影像学检查（增强CT或MRI、18F-FDG PET/CT、全身骨显像）”为Ⅲ级推荐；131I治疗后6~12个月，“全身骨显像”由Ⅱ级推荐变更为Ⅲ级推荐；长期随访，“18F-FDG PET/CT、全身骨显像”为Ⅲ级推荐。
2.注释d：增加碘难治性DTC的定义，“RAIR-DTC的定义如下：
在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态（>30mIU/L）时，出现下列情形之一即可界定为RAIR-DTC：131
①转移灶在清甲成功后的首次I治疗后全身显像中即表现为不131摄碘，致其无法从后续的I治疗中获益。131
②原本摄碘的功能性转移灶经I治疗后逐渐丧失摄碘能力。
③部分转移灶摄碘，而部分转移灶不摄碘。131
④摄碘转移灶在经过多次I治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展”。131
3.注释e：“经治疗后动态评估，终止后续I治疗的指征包括：①经治疗后达到ER（参看3.1）；②进展为RAIR-DTC；③伴有严重心血管疾病、严重肝肾功能障碍以及其他严重并发症（如粒细胞缺乏、严重全血细胞减少等）”为新增内容。131
删除2.3.6.4I治疗后疗效评估131
删除2.3.7终止I治疗指征131131
2.3.3 标题由原来的“2.3.8 I治疗的不良反应”变更为“I治疗相关不良反应的防治策略”
1.表格部分，增加不良反应“恶心、呕吐”的Ⅱ级推荐“使用高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂；水化治疗以加速肾脏排泄”。增加不良反应“口干、唾液腺肿胀”的Ⅲ级推荐“使用细胞保护剂氨磷汀保护唾液腺；胆碱受体激动剂毛果芸香碱缓解口干”。不良反应“颈部肿胀”变更为“病灶部位的放射性炎症反应”。删除“合并其他基础疾病加重”部分的推荐。增加“可能的远期不良反应”，其中“生131育缺陷、后代致畸致癌”的Ⅰ级推荐为“服I后前3d大量饮水、勤排尿以减少性腺暴露”，“继发恶性肿瘤”的Ⅱ级推荐为“进行常规的肿瘤筛查”。131
2.注释a：“I治疗DTC后常出现恶心、呕吐等胃肠道症状，多131131于服I后48h内逐渐自行缓解。研究表明，I治疗剂量在5.55GBq或更高时，胃肠道反应的发生则更为普遍。轻症患者常无需特殊处理，症状较重者可考虑使用甲氧氯普胺、昂丹司琼等5-羟色胺3受体拮抗剂等；水化治疗以加速肾脏排泄等”为新增内容。131
3.注释b：“I治疗后唾液腺损伤的发生率与累积治疗剂量呈正相关。舌下含化维生素C或进食酸性水果可加速唾液的排出，降低131I在腺体内滞留的时间”为新增内容。131
3.注释c：原注释d变更为注释c，并删除“DTC术后首次I治疗可能对唾液腺的储备功能造成损害，口服维生素E可减轻这一影响，在一定程度上起到保护唾液腺的作用”。
4.注释d，e，f：依次为原注释a，b，e。131
5.注释g：“目前，尚无前瞻性大样本研究分析多次I治疗对患131者性腺的短期和长期影响。I治疗后前3d大量饮水、勤排尿可有效131减少性腺暴露。目前也没有足够的随访资料分析I治疗后对后代生长发育和恶性肿瘤患病率及生存率的影响”为新增内容。
6.注释h：原2.3.8.2的内容移至此处，并增加“尽管接受高累积131剂量（如超过22.2GBq）的I治疗有增加罹患继发恶性肿瘤的风险，但考虑到患病风险极低，故患者仅需接受符合其年龄及性别特征的常规肿瘤筛查即可”
2.4 TSH抑制治疗
注释部分：
2.4.1 注释a：新增“近期的荟萃分析显示，对于DTC术后TSH抑制合并吸收不良的患者，LT4液性制剂可能比片剂效果更佳。但国内尚无L-T4液性制剂。”“既往认为，TSH存在日节律，但近期的研究表明，在LT4抑制治疗剂量类似的情况下，DTC患者上午与下午采血检测TSH并无显著性差异。这可能有助于DTC患者提高复诊和随访的便捷性。”。增加相关参考文献（4，7）
2.4.2 注释a：新增“一项样本量较大的回顾性队列研究发现，经过平均18.8年的随访，DTC术后TSH控制<0.1mU/L的患者各类CVD风险均显著增加，但CVD相关死亡率却更低。这可能与DTC患者术后随访更积极、CVD的防治更及时和生活方式改善有关。对于DTC术后的绝经后女性，经过6年的L-T4抑制治疗，TSH低于0.5mU/L组的脊柱骨折风险高达44.6%。”；并强调，“并督促患者规律复诊，以求早期预防、早期诊治”。增加相关参考文献（5，6）。
2.5 外照射治疗
推荐表部分：
Ⅲ级推荐：多发肺转移，后面括号内注释补充“局部转移病灶危及生命或伴有严重压迫等症状者”。
单发或寡转移：统一更改为“寡转移”
注释部分：
注释c：寡转移定义更改为“寡转移的定义现尚无统一标准，通常认为转移灶数量在1~5个以内”。
注释c：肺转移适应证补充“4）局部转移病灶危及生命或伴有严重压迫等症状者”。
注释g：取消具体剂量推荐，更改为“大分割治疗有明显的生物学和经济学优势，与新型治疗手段联合可能有潜在临床获益，尚需进一步研究证实”。
注释h：将“三维外照射技术”更改为“三维或调强外照射等技术”
2.6 系统性治疗
增加引言：“RAIR-DTC的生物学特征呈现较大异质性，需对患者病情及进展趋势全面评估的基础上制定治疗策略。对于无症状、稳定或缓慢进展的患者通常采用每3~6个月定期随访的策略；部分患者在根治后的12~14个月内即出现RECIST标准的疾病进展，专家建议将这部分患者定义为进展性RAIR-DTC，包括以下任一情形：①局部晚期；②其他部位转移；③有症状或威胁生存。并建议对不适合局部治疗的进展性RAIR-DTC进行系统性治疗。”
2.6.1 标题由“化疗”变更为“分子靶向治疗”
原2.6.2“分子靶向治疗”部分的2.6.2.1“分子靶向治疗策略”、2.6.2.2“分子靶向治疗不良反应及处理策略”、2.6.2.3“分子靶向治疗终止指征”前移至2.6.1，分别变更为：2.6.1.1、2.6.1.2、2.6.1.3。
2.6.1.1 分子靶向治疗策略（1）删除“随着甲状腺癌分子病理机制研究的不断进展，以激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗逐步在晚期甲状腺癌治疗中得到越来越广泛的应用，该技术的出现标志着甲状腺癌治疗跨入了新的时代。131目前国内外多个指南认为，手术、I以及TSH抑制治疗无效或存在治疗禁忌的进展性复发或转移性DTC患者可考虑接受分子靶向药物治疗。”（2）“实施分子靶向治疗前，应考虑以下因素”，增加内容：“④存在耐药可能，且后续治疗手段疗效有限。”（3）推荐表：
1）分层因素的“有症状或短期内肿瘤快速进展性DTC”变更为“有症状或进展性RAIRDTC”。
2）“无症状、稳定或缓慢进展”的Ⅱ级推荐删除“参加临床试验（2A类）”。
3）“有症状或进展性RAIR-DTC”的Ⅱ级推荐由“参加临床试验（2A类）”变更为“仑伐替尼（1B）”，增加Ⅲ级推荐“参加临床试验（2B）”。（4）注释：
1）删除注释a，原注释b变更为注释a，内容中增加“近期，韩国一项临床研究在真实世界评估了索拉非尼治疗RAIR-DTC的有效性和安全性，该研究显示的索拉非尼治疗RAIR-DTC的PFS与DECISION研究相一致。”。
2）增加注释b，“仑伐替尼是继索拉非尼之后，于2015年2月13日获得FDA批准用于治疗进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC的第二个分子靶向药物。仑伐替尼的获批是基于一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究（SELECT研究）结果。该研究显示，与安慰剂相比，仑伐替尼显著延长进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的mPFS（18.3月vs.3.6月，HR=0.21，99% CI：0.14-0.31，P<0.001），同时显著提高ORR（64.8%vs.1.5%，OR=28.87，95% CI：［13］12.46-66.86，P<0.001）。预设亚组分析数据显示，仑伐替尼显著延长老年患者（>65岁）的mOS（未达到vs.18.4月，HR=0.53，95% CI：0.31-0.91，P=0.020）。目前，仑伐替尼用于中国放射性碘131难治性分化型甲状腺癌患者的一项多中心、随机、双盲、安慰剂［14］对照试验正在进行中，截至2019年2月，已完成所有患者入组。此外，仑伐替尼已于2018年9月4日经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。”。
3）删除原注释e。
4）注释f变更为“一项单臂前瞻性临床试验探索了甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘RAIR-DTC中的疗效、安全性及剂量比较，研究初步提示其可安全用于RAIR-DTC，且在8周治疗中即出现明确的血清学及影像学反应；在6个周期的随访中，每日500mg剂量较750mg组毒”副反应轻、疗效相近。
2.6.2 化疗
1.推荐表：分层因素的“有症状或短期内肿瘤快速进展性DTC”变更为“有症状或进展性RAIR-DTC”。对于“有症状或进展性RAIR-DTC”，“阿霉素（2B）”由“Ⅱ级推荐”变更为“Ⅲ级推荐”。
2.注释：删除原注释a，原注释b变更为注释a，其中增加“阿霉素是美国FDA唯一批准的化疗药物。”
2.7 其他治疗
2.7.1 消融治疗
增加prmDTC消融治疗的适应证：“目前prmDTC消融治疗的适应［2-3］证包括以下三种情况：经规范的外科治疗或RAI治疗后，仍存在孤立病灶；外科手术风险较高；患者拒绝手术。消融病灶控制在［4-5］3~4个以内，大小控制在2cm以内，消融安全而且有效。”125
增补“2.7.2 I粒子植入治疗”125131I粒子植入治疗为不能再次手术、I治疗不可控及不适合靶向治疗的持续或复发病灶提供了一种可选择的手段。有研究表明其可以［1］快速控制转移淋巴结大小和血清Tg水平。
并附国内相关文献证据。
增加3.疗效评估
将原“1.3动态疗效评估”按照诊疗思路跳至指南最后部分改为“3.疗效评估”单列参考文献。1 持续／复发及转移性分化型甲状腺癌的诊断及动态评估
甲状腺癌以其发病率逐年增高日益引人关注，根据2018年数据，全球甲状腺癌发病率为6.7/100000，我国每年新增病例达19万［1］（194232例）。值得注意的是，SEER数据库显示美国甲状腺癌［2］［3］患者的5年生存率高达98.1%，而我国这一数据仅为84.3%，这提示中国甲状腺癌患者的死亡风险不容忽视，同时也意味着我国的相关临床医生将会接诊更多的晚期患者。
分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）主要包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC）、Hürthle细胞癌，共占甲状腺癌的［4］94%，由于其在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，如钠碘转运体（sodium iodide symporter，NIS）的表达及摄碘、分泌甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、依赖于促甲状腺激素（thyroid-131stimulating hormone，TSH）生长的方式等，使得放射性碘131（I）治疗、Tg在复发中的监测及TSH抑制治疗在DTC中具有独特、重要的131作用。虽然多数DTC经过规范化的手术、I治疗及TSH抑制治疗后［5］预后较好，但仍有14.9%的患者存在疾病持续/复发，7%~23%的［6］患者出现远处转移，这类复发及转移性DTC的处置一直是临床关注的重点。2009年美国甲状腺学会（ATA）指南中首次提出有关DTC复发风险分层体系，该分层主要纳入了病灶大小、病理亚型、包膜及131131血管侵犯程度、淋巴结转移、远处转移、I治疗后全身显像（I ［7］post-treatment whole body scan，Rx-WBS）等权重因素。此V600E后，随着M Xing等有关分子特征如BRAF与DTC复发及侵袭性的［8-9］深入研究，以及GW Randolph等有关淋巴结侵袭特征与复发风［10］险的研究，2015年ATA指南对此复发风险分层又进行了更新，将BRAF等分子特征以及淋巴结侵犯特征等因素细化地纳入了风险分［11］层；应指出，在ATA复发风险分层的权重因素之外，患者的一131般特征（如年龄、性别）、初始手术、I治疗、TSH抑制治疗、肿瘤病理特征及分子特征，如BRAF、TERT基因突变等多种因素均影响［12-15］着DTC的复发和转移。研究显示，由于生长缓慢等因素，有关DTC复发或前期治疗后肿瘤持续的概念仍很难界定与区分，有研究将维持无病状态1年以上又出现新的病灶界定为复发，反之则为持续，［5］但该界定仍存争议。持续/复发病灶可以出现在甲状腺床，也可以通过淋巴道、血行或种植等途径出现在甲状腺床以外的部位，如颈部区域淋巴结转移、远处转移等。本指南旨在针对持续（persistence）/复发（recurrence）及转移性（metastatic）DTC（prmDTC）的诊断、治疗及评估进行阐述和推荐。1.1 诊断基本原则及MDT诊疗模式【注释】
a.prmDTC的诊治应重视多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的作用，推荐有条件的单位将此类患者的诊疗纳入MDT管理。
b.MDT的实施过程中由多个学科的专家共同分析患者的病史、临床表现、影像、病理和分子生物学资料，对患者的一般状况、疾病的诊断、分期/侵犯范围、发展趋向和预后作出全面的评估，并根据当前的国内外治疗规范/指南或循证医学依据，结合现有的治疗手段及患者意愿，为患者制定最适合的整体治疗策略。
c.MDT原则应该贯穿每一位患者的治疗全程。
d.MDT团队应根据治疗过程中患者病情的变化、对之前治疗的反应而适时调整治疗方案，以期最大幅度地提高治愈率、改善生活质量和延长患者的生存。1.2 诊断方法【注释】
a.Tg（thyroglobulin）的监测有助于进行术后评估及风险分层。在全甲状腺切除后，无TgAb干扰下，低血清Tg水平具有较高的阴性预测价值，如TSH抑制状态下Tg检测不到（<0.2ng/ml）或刺激性Tg<1ng/ml，预示疾病很可能达到完全缓解；Tg水平增高（如抑制性［11］131Tg>1ng/ml）则提示存在疾病持续/复发的可能。而与I－全身显像（whole body scan，WBS）显示残余甲状腺不匹配的可疑增高刺激性Tg（preablative stimulative Tg，ps-Tg）水平可能提示远处转移的存在，由于受到残余甲状腺组织、血清TSH及TgAb水平等因素131131的影响，目前尚无明确的最佳I治疗前ps-Tg界值点用以指导I治疗决策，国内有关ps-Tg预测成人远处转移的最佳界值为52.75ng/［16，17］［18］ml，儿童为156ng/ml，这将有助于为及时修正患者的131131I治疗剂量、避免治疗不足提供分子证据。Tg在I治疗前预测疗效及动态疗效评估也有其价值，近期我国学者采用兼顾血清学及影像131学的治疗疗效评估体系探索Tg与I治疗疗效的关系，显示ps-Tg水平对DTC患者的治疗反应具有预测价值，ps-Tg>26.75ng/ml时对治疗后结构性疗效不佳（structural incomplete response）病灶具有较好的131131预测价值，为I治疗前评估、特别是高ps-Tg者I治疗剂量的合理［19］131定制提供了依据。在手术、I等治疗后动态监测Tg的变化，131有助于判断I治疗疗效，对于远处转移性DTC患者Tg动态监测还有助于预测碘难治性DTC（RAI refractory-DTC，RAIR-DTC）的出现［20］。
b.甲状腺球蛋白抗体（Tg antibody，TgAb）的存在会降低通过化学发光免疫分析方法检测血清Tg的测定值，从而影响通过Tg监测病［21］情的准确性，故须同时监测Tg和TgAb水平的变化，并动态分析，131在治疗前TgAb明显增高者，TgAb的下降提示手术及I治疗有效。TgAb的中位清除时间约3年，对治疗后TgAb持续不降或下降后再次［22］升高者，应进行相关影像学检查。
c.对于prmDTC患者，建议采用多种影像学检查，以便准确评估［7，23］疾病状态。其中超声是一线检查手段。
d.超声检查应采用高分辨率超声仪器，并由有甲状腺超声检查经［24］验的医生进行操作。颏下至锁骨上、胸骨上后方均是扫查范围，采用横切面及纵切面扫查侧方和中央区，可疑部位使用多切面及多普勒扫查。需特别关注咽后、咽旁及气管食管沟区域。颈部超声评估内容包括颈部淋巴结、甲状腺床、颈部软组织、血管及气管食管。其主要超声成像特点如下（图1）：图1 ①～②甲状腺床局部复发：①甲状腺乳头状癌术后，横切面显示左侧甲状腺床低回声结节，纵横比大于1；②纵切面显示肿瘤内可见血流信号；③～⑥可疑转移淋巴结：③淋巴结门消失，部分囊性变；④淋巴结内大部分囊性变；⑤淋巴结内可见高回声；⑥淋巴结边缘型血流；图1（续） ⑦不能确定性质的淋巴结：Ⅲ区淋巴结，短轴长约5mm；⑧正常淋巴结；⑨~⑩肌肉软组织复发；静脉瘤栓：右侧甲状腺床肿瘤组织延伸至右侧颈内静脉；气管受侵：右侧甲状腺乳头状癌术后复发，侵及气管。（M：肿瘤；IJV：颈内静脉；CCA：颈总动脉；Trachea：气管）
超声不易区别甲状腺床良性病变（术后瘢痕、缝线肉芽肿、食管气管憩室、断端神经瘤以及炎性反应增生性淋巴结等）和复发病灶。超声图像的正确解释需结合临床病史和化验指标。如超声发现局部恶性或可疑恶性病灶，应加做颈部增强CT检查；甲状腺全切术后，超［25］声评估时机应根据患者的复发风险分层和动态疗效评估进行。1~3个月内超声评估应对比术前临床及影像学资料，判断外科手术是否达到预期目标；清甲后3个月，评估病灶大小及清甲疗效；1~5年内，低危和中危患者/ER和IDR患者不必要每年一次超声检查；高危患者，推荐每年1~2次超声检查；术后>5年，低危和中危患者/ER和IDR患者：不再推荐规律超声检查；再5年之后，行第2次风险评估，之后的随访间隔取决于该次评估结果；对于高危患者同前。甲状腺侧叶切除术后6~12个月第1次评估根据疾病复发风险，定期行超声检查；当超声检查发现了异常回声区（甲状腺床可疑复发病变及颈部可疑淋巴结肿大），经验丰富的医师仍难以明确诊断时，可采取超声导引下［23，细针穿刺活检（fine-needle aspiration，FNA）或FNA-Tg检查26］。对于超声可疑淋巴结最短径线≥ 8~10mm时可行FNA细胞学检查和FNA-Tg；对于超声不确定淋巴结，应结合患者分期、病史、结节大小、部位、血清Tg水平，评估是否行FNA细胞学检查和FNA-Tg；短径<5~7mm的淋巴结评估困难，可能FNA临床意义有限；甲状腺床可疑超声病变，可疑病变大于8mm，可行FNA细胞学检查和FNA-Tg。如病灶较小且监测径线稳定，可观察。由于实验室条件不同，操作者手法、测定方法及测量仪器也不同，FNA-Tg的阳性值标准并［23，不一致。2013年欧洲指南和2011年法国甲状腺内分泌研究组27］的专家共识对甲状腺术后FNA-Tg的建议诊断阳性值是：Tg<1ng/FNA：正常，Tg=1~10ng/FNA（需要同细胞学检查对比），Tg>10ng/FNA：提示淋巴结内或甲状腺床存在肿瘤组织（TgAb过高会干扰FNA-Tg的测量，导致虚假的FNA-Tg低水平表达）。受到标本量和穿刺经验是否丰富的限制，并且目前临床意义不明，不做为常规推荐。
e.颈部增强CT或MRI有助于评估超声可能无法完全探及的部位，［28］如纵隔和Ⅱ区淋巴结，或者Tg阳性而超声检查阴性时。转移性淋巴结在CT中常表现为平扫点状钙化，增强时不均匀强化、囊变或坏死。此外，颈部增强CT联合US检查较单独US检查可以更准确的检［29］出DTC的复发病灶，帮助明确是否存在更多潜在prmDTC病灶。颈部增强CT或MRI还有利于评估复发病灶或淋巴结与周围结构及器官的相对关系，如气管、食管、颈动脉鞘的关系，为手术范围提供帮助［30］。123124131131
f.国内临床尚无I和I，放射性碘显像所用核素为I。I-WBS可发现具有摄碘能力的病变，用于评估甲状腺残留复发和转移［31］病灶的摄碘情况，判定其治疗效果。对摄碘部位进行SPECT/［32］CT显像，有助于判断摄碘部位的性质，排除假阳性摄取。
g.怀疑肺转移者应行CT检查，以评估肺转移病灶部位，大小，131数量，并结合治疗后I-WBS，部分肺转移性DTC患者可能存在CT131不能发现的微小病灶（直径<1mm），而I-WBS表现为弥漫放射性
［33-34］浓聚。
h.MRI具有良好的软组织分辨率，是探查肿瘤脑脊髓转移的常规［7］影像检查项目。
i.DTC骨转移应行骨扫描，但其诊断效能高低与转移病灶骨代谢131活跃程度有关，且骨扫描发现病灶数目和范围可能低于I-［35］WBS。18［36］18
j.PET/CT常用放射性药物为F-FDG。虽然不推荐F-FDG PET/CT作为DTC初诊的常规检查，但是对于复发和转移的高危病人，131如有条件可以考虑，特别是经I清甲治疗后Tg或TgAb持续升高，而131I-WBS全身显像阴性，超声，CT或MRI等影像学也无阳性发现时［7，37-39］。
k.大体检查应包括以下内容：标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小、大体形态、肿瘤与毗邻组织结构的关系、淋巴结检出数目、大小和分组。
l.光镜检查应包括以下内容：需参照2017年新版WHO甲状腺肿瘤分类明确组织学类型及亚型、肿瘤大小、侵及范围、腺内播散、切缘、［40］脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移数和总数、TNM分期。对形态学为PTC的病例，在可能的情况下进一步回报可能提示不良预后的组织学亚型，如高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型及靴钉［40-41］（hobnail）亚型等；如所含对应肿瘤成分达不到某一亚型的诊断标准，应注明提示不良预后的组织学亚型所占比例。对形态学为［40］FTC的病例，需尽可能评估血管内癌栓数量。
m.常用的用于提示起源的免疫组化标记物包括CK、Tg、［42］TTF-1、TTF-2、PAX-8、Syn、CgA、Calcitonin和CEA等。常用的提示良恶性的免疫组化标记物包括：galectin-3、HBME-1、CK19、CD56、TPO、E-cadherin、p27、cyclinD1、P53、Ki-67指数［31］等。V600E
n.常用的分子标记包括BRAF、NRAS 61号密码子、HRAS61号密码子及KRAS 12/13号密码子突变，RET/PTC及PAX8/［43-44］PPARγ重排等。常用的提示预后不良的分子标记包括V600E［8-9］BRAF、TERT启动子、TP53。其中，多篇研究证实，BRAF与TERT启动子共突变与PTC的侵袭性、复发、死亡风险及发生［8，9，15，45-48］碘难治性甲状腺癌的风险等密切相关，这些研究使分子特征驱动的DTC风险分层及个体化治疗决策令人期待。参考文献
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