作者：卓家同
出版社：人民卫生出版社
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疑似预防接种严重异常反应排查方法与实例试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
疑似预防接种严重异常反应排查方法与实例/卓家同主编.—北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-17049-9
Ⅰ.①疑… Ⅱ.①卓… Ⅲ.①预防接种-副反应-处理 Ⅳ.①R186
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第051002号
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版权所有，侵权必究！疑似预防接种严重异常反应排查方法与实例
主 编：卓家同出版发行：人民卫生出版社有限公司
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传染病仍然是人类健康的最大威胁，免疫规划是公认的控制传染病最为有效、最为经济的手段，是保护和增进儿童健康最为重要的措施，也是社会文明进步的象征。
我国的传染病防控、疫苗免疫工作，历经20世纪60年代至70年代的城市应用时期和向农村大规模推广使用的冬春突击接种时期；1978年后的计划免疫时期；2007年后的扩大免疫规划时期。我国免疫规划取得举世瞩目的成就，仅1980年后正式实施的20年间，6种传染病减少发生3亿多人次，减少死亡400多万人。在消灭了天花后又于2000年如期实现了无本土脊髓灰质炎目标。现在是我国进入全面建设小康社会的关键时期，免疫规划将在党的十八大提出到2020年全面建成小康社会的宏伟目标中发挥更大作用。
卫生部疾病预防控制专家委员会免疫规划分委会委员卓家同主任医师，从1983年起，先后在广西壮族自治区县、自治区卫生防疫站从事免疫规划工作。期间，1994年得到联合国儿童基金会和世界卫生组织资助到美国疾病预防控制中心合作研究，1997年又得到美国副总统汉弗莱基金资助到美国Emory大学公共卫生学院研修公共卫生管理与策略。他长期在广西壮族自治区免疫规划一线勤奋耕耘、艰苦探索，从技术到管理摸索出一套实用可行的免疫规划管理模式、实施措施和评价方法。所创立的免疫规划黄牌警告机制和采用流行高峰间隔法预测甄别麻疹暴发高危县策略颇具前沿。《疑似预防接种严重异常反应排查方法与实例》一书是卓家同和王树声教授、钟革副主任医师等专家多年工作的成果。该书循序渐进、通俗易懂，理论和实践结合，逻辑与综合兼顾，对疑似预防接种严重异常反应工作中的现场处理具有指导意义和实用价值。中国工程院院士2013年2月序 二
政府决策者、医护人员以及家长对疫苗的信任是以及时免疫作为手段来预防和控制疫苗可以预防的疾病的基础。这种信任是通过长期艰苦的努力，以最经济、最安全的预防接种使人群健康得到有效保障来获得的。保障信任的基石之一是对预防接种后出现的反应进行有效的监管、调查和处置。这就是《疑似预防接种严重异常反应排查方法与实例》一书的主题。
常规免疫目的是使得儿童的免疫系统在受到病原侵袭之前就有所准备，因而当病原来袭时能避免感染。很多接种了疫苗的儿童因此健康成长。儿童以及他们的家长都有所共识，也就是如果所有儿童都能按计划进行预防接种，就不会发生传染病的流行。预防接种能使儿童免疫系统有备无患，尽管操作上看似简单，其实它是一个由疫苗引发的体内多种免疫细胞和蛋白参与的十分复杂的生物学过程。有的疫苗是活的，也就是减毒的病毒或细菌，通过引起体内无关紧要的感染来预防致命的疾病。儿童免疫系统个体有所差异，这种差异取决于遗传和传染病接触的暴露史，它能对预防接种的应答有所影响。
除了这种免疫应答的复杂性外，预防接种异常反应也可能会发生，万幸的是并不常见。对已知的和仍未知预防接种后出现的异常反应有所准备是免疫接种专业人员的职责。这本书填补了中国这一迫切的需要，使我们知道万一预防接种后发生异常反应时懂得如何调查和处置。
卓家同教授主编的这本书系统地介绍了免疫预防的历史、免疫接种生物学原理和免疫预防效果，为读者提供了理解预防接种之后会发生什么和可能发生什么的知识。预防接种历史和中国在免疫预防工作的可喜成就，证实了预防接种能产生巨大的收益。疾病被消灭或根除，显著下降的疾病负担，这些都是公共卫生的成就和财富，必须加以维持和进一步加强。这本书在预防接种实践方面提供的资料有助于专业人员进一步努力做好免疫规划工作。
预防接种后的严重异常反应尽管不常见，但也不可避免和不可预见，发生之后必须及时上报、认真调查和妥善处理。随着预防接种后的严重异常反应理论、实践和科学研究的不断深入，将有助于研发和生产更为安全、更为有效的疫苗，也有助于专业人员提高专业知识、增强责任心和操作安全性，达到维持和增加公众对疫苗信任的目的，就会使得预防接种不断扩展和伸延，最终会扩大到更多种类的疫苗为儿童预防更多的疾病。世界卫生组织驻华代表处扩大免疫规划组组长 兰斯 博士2013年2月Preface2
Maintaining confidence in vaccination among parents，doctors，nurses，and poIicy makers is essentiaI to the successfuI controI and prevention of vaccine preventabIe diseases through timeIy immunization.But confidence has to be earned over the years by the persistent，hard work of assuring that the vaccines used to protect peopIe are the safest and most effective avaiIabIe.A cornerstone of this assurance is effective monitoring，investigating，and managing serious adverse events foIIowing immunization-the subject of this book“Serious Adverse Events FoIIowing Immunization：Investigation Methods and ExampIes”.
The essence of routine immunization is to prepare chiI-dren’s immune systems in advance of an attack by apathogen，so that when the pathogen arrives，infection is prevented. Thus，most chiIdren are heaIthy when vaccinated，and when aII goes as pIanned，nothing happens-at Ieast from chiIdren’s and parents’points of view.But the act of preparing a chiId’s immune system through routine immunization，aIthough simpIe in practice，is extremeIy compIex bioIogicaIIy.Vaccines trigger a set of bioIogicaI process that invoIves many types of immune system ceIIs and proteins，which act throughout the body.Some vaccines are Iive，weakened viruses or bacteria that have to cause an inconsequentiaI infection to prevent a consequentiaI one.ChiIdren’s immune systems vary from one another，depending on genetics and exposure history，and this variation can impact the response to vaccination.
Out of aII of the compIexity of vaccination，bad things can happen，and bad things certainIy do happen，aIthough，fortunateIy，onIy rareIy.Being prepared for the known adverse events foIIowing immunization，and being aIert for previousIy unrecognized adverse events is the duty of aII of us invoIved in immunization.This book fiIIs an important need in China to heIp prepare our minds so that we know what to Iook for and how to respond to a serious event when one occurs.
Dr Zhuo Jiatong’s book serves as a wonderfuI introduction to the bioIogy，practices，and history of routine immunization， providing the reader with the knowIedge to understand what shouId happen after vaccination and weII as what couId happen after vaccination.The history of immunization and the impressive record of success in China provide the perspective of the tremendous benefits of routine immunization.Diseases being driven away compIeteIy，or reduced from tremendous burdens to much smaIIer burdens are pubIic heaIth treasures that must be maintained and even strengthened.Information provided in the book on the practices of routine immunization heIp immunization providers avoid mistakes that can undermine otherwise successfuI vaccination efforts.
Most serious adverse events foIIowing immunization cannot be predicted in advance，and cannot be prevented. AIthough rare，these events shouId be identified，investigated，and managed appropriateIy.Improving the science，practices，and knowIedge of serious adverse events foIIowing immunization heIps assure that every effort is made to have the safest and most effective vaccines，the safest immunization practices，and a compassionate and knowIedgeabIe workforce of immunization professionaIs.This winning combination is needed to maintain the confidence in vaccination so that immunization successes can be extended into the future and expanded to protect chiIdren from even more infectious diseases.Lance E.Rodewald，MDWHO China Office，Expanded Program on ImmunizationTeam LeadFebruary，2013前 言
在伤害很小的前提下，给宿主以抗原刺激或造成轻微有限感染，如接种疫苗，让其产生并保持免疫力，以对危害严重的疾病进行预防，这就是预防接种原理。从1796年琴纳给儿童接种牛痘胞浆预防天花的探索开始，疫苗在保护人类健康方面作出了巨大贡献。我国通过预防接种根除了天花、实现了无本土脊髓灰质炎目标和消除了新生儿破伤风；麻疹发病率显著下降并正在向消除目标迈进，白喉、百日咳已经罕见，5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率已降至1%以下。由于疫苗多在婴幼儿时期开始接种，婴幼儿又极易受疾病或其他危险因素影响而发生严重疾病甚至死亡，虽然疫苗的预防接种是很安全的，但由于这些婴幼儿发生严重疾患或死亡之前往往接种过疫苗，家长自然会联想、猜疑或归咎于预防接种。因此，疑似预防接种后严重异常反应或死亡原因排查显得极为重要。本书介绍预防接种原理与作用之后，推出疑似预防接种严重异常反应的排查方法与实例，为同行提供参考，以保障免疫规划工作正常开展，为人民健康作出更大贡献。
由于时间仓促，加上编者水平有限，本书难免有错漏与不足，敬请读者指正与谅解。编者2013年2月Table of Contents第一章 预防接种原理 一、预防接种概述二、疫苗免疫学参考文献第二章 预防接种探索与应用历程 参考文献第三章 预防接种效果与实例 一、广西壮族自治区无本土脊髓灰质炎状态的维持二、广西壮族自治区麻疹控制与消除三、乙肝疫苗接种与广西壮族自治区乙肝防控效果参考文献第四章 常规接种 一、疫苗的分类二、疫苗的储存和使用三、疫苗接种四、疫苗接种相关的疼痛和不适五、疫苗接种引起的过敏反应六、其他特殊考虑七、疫苗接种的禁忌证和注意事项八、预防接种与媒体应对参考文献第五章 主要疫苗异常反应 一、免疫规划主要疫苗异常反应二、预防接种事件与疑似预防接种严重异常反应参考文献第六章 疑似预防接种严重异常反应排查方法与实例 一、疑似预防接种严重异常反应特点与调查原则二、疑似预防接种死亡的死因排查原则应用实例第七章 复杂病例的排查方法与案例 一、疑似预防接种严重异常反应复杂病例的排查思路与方法二、疑似预防接种严重异常反应病情复杂病例的排查实例参考文献第一章 预防接种原理一、预防接种概述
预防接种泛指用人工制备的免疫预防制剂，通过适宜的途径接种到机体，使个体和群体产生对某种传染病的自动免疫或被动免疫。预防接种也是一种手段和措施，根据传染病疫情和人群的免疫水平，按照科学的免疫程序，有组织、有计划地用疫苗进行预防接种，提高人群的免疫水平，达到控制以至最终消灭相应传染病的目的。就广义而言，预防接种包括了所有免疫制品在人群中的使用，如国家免疫规划、成人免疫、高危人群接种、群体性接种、应急接种，以及免疫球蛋白（或血清）类制品的治疗、预防和体内用诊断用品的使用等。
鉴于在自然首次感染康复后可以增强宿主抵抗力，对本病产生并保持特异的有效的保护，因此考虑在伤害很小的前提下，给宿主以抗原刺激或造成轻微有限的感染，激发一定的免疫反应，使其产生并保持免疫力，对危害严重的疾病进行预防，这就是预防接种原理。这个对宿主伤害很小的抗原刺激或造成轻微有限的感染的物体统称疫苗。将疫苗注入宿主并产生一定的刺激或感染的过程就叫预防接种，用疫苗对宿主进行预防接种达到预防和控制疾病的目的称为免疫预防。
疫苗的问世和免疫预防为人类的生存和延续，社会经济的发展和人类文明进步作出了巨大贡献。通过正确的预防接种，人类才成功地消灭了天花，全球消灭脊髓灰质炎已进入最后阶段，大多数疫苗可预防的疾病如百日咳、白喉、破伤风、麻疹等已经得到良好的控制。二、疫苗免疫学（一）免疫学基础1.抗原
凡能刺激机体免疫系统，使之产生抗体或致敏免疫活性细胞（淋巴细胞），有的还能与之发生特异性结合的物质统称“抗原”。前者称免疫原性，后者称免疫反应性。凡同时具有上述两种特性的物质称为完全抗原，大多数蛋白质都是完全抗原。仅具备免疫反应性而不具备免疫原性的物质称为半抗原。大多数多糖和所有类脂质均属半抗原。半抗原与载体蛋白结合后即成为完全抗原。疫苗就是利用病原微生物或其有效成分，经人工减毒、灭活或人工合成的方法制成。2.抗体
是由抗原刺激机体免疫系统后产生，并能与相应抗原发生特异性结合的物质。1964年世界卫生组织（WHO）将具有抗原活性、化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。Ig是化学结构上的概念，而抗体是生物学功能上的概念。所有抗体都是Ig，但并非所有Ig都是抗体。Ig分为5种，即IgG、IgM、IgA、IgE、IgD。IgG分为IgG～IgG个亚型，IgM分为IgM和IgM，1412IgA分为血清型IgA和分泌型IgA（sIgA），各种Ig在血中的含量和生物学功能、抗体活性各不相同。Ig可通过Fc段与多种细胞表面受体（FcR）结合，产生免疫效应。3.抗原提呈细胞（APC）
又称辅佐细胞，它广泛分布在机体的各个部位，有专职APC和非专职APC两种。专职APC主要是巨噬细胞和树突状细胞；非专职APC包括某些内皮细胞和上皮细胞，如成纤维细胞、神经胶质细胞、甲状腺上皮细胞、血管内皮细胞等。它们的主要功能是捕获、加工处理抗原，将抗原呈递给对抗原有特异性的淋巴细胞。4.T淋巴细胞
是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。由骨髓中多功能干细胞发育分化，并成熟于胸腺。它是一个复杂的群体，分为不同亚群。各亚群在形态学上并无明显标记，但不同亚群淋巴细胞分泌不同细胞因子。T淋巴细胞表面分化抗原成为分化抗原决定簇（CD），是T淋巴细胞发育过+程中的标志。与免疫反应关系较大的主要有CD4辅助性T淋巴细胞+（Th）和CD8抑制性T淋巴细胞（Ts）。在正常情况下人体外周血液++中CD4和CD8的比例是正常的。在抗原刺激后，淋巴细胞开始活化、增殖，分泌细胞因分子，产生免疫效应。5.B淋巴细胞
B淋巴细胞在骨髓中分化成熟，故又称为骨髓衍生细胞。B淋巴细胞在接收到APC传递的抗原信息后，在Th和巨噬细胞分泌的细胞因子作用下，使B淋巴细胞活化，分化为成熟的浆细胞产生抗体，1个浆细胞每秒钟能够分泌超过2000个抗体分子。6.自然杀伤细胞（1）NK细胞：
亦称自然杀伤细胞，存在血液和组织中，它缺乏识别抗原特异性+T淋巴细胞受体（TCR），可被具有CD4T淋巴细胞因子溶解或杀灭易感的靶细胞（如肿瘤细胞），无需抗原致敏，也不需抗体参与，因而无特异性。（2）K细胞：
它与NK细胞一样，是具有非特异性杀伤能力的T淋巴细胞。K细胞的特点是具有IgG-FRc受体，能通过此受体与结合抗体的靶细胞接触并杀伤靶细胞，故亦称为抗体依赖性淋巴细胞毒性细胞。（二）免疫类型
免疫是人体容纳本身物质，识别和消灭外来物质的能力。由于大多数病原微生物被免疫系统识别为外来物质（异物），因而这种识别能力为人体提供了针对传染病的保护作用。对病原微生物的免疫通常由其相对应的抗体显示出来。应用免疫制剂或免疫调节药物调整机体的免疫功能，达到预防和治疗某些疾病的目的称为免疫防治。
免疫按获得的途径分为主动免疫和被动免疫，按其形成的过程分为特异性免疫和非特异性免疫。1.主动免疫
是指经过抗原的刺激使机体自身产生免疫力。这种免疫通常是持久的。主动免疫又可分为天然免疫和人工主动免疫两种。
天然免疫是人体自然感染疾病后获得的免疫。一般情况下，病人一旦从感染性疾病中康复，他们将终生对这些疾病有免疫力。这种感染后持续许多年的保护被称作免疫记忆。免疫系统暴露于一种抗原之后，某些细胞（记忆B细胞）可多年持续存在于血液（也可居住在骨髓）中。一旦再暴露于这种抗原，这些记忆细胞开始复制，并快速产生抗体，重建保护防御体系。例如患过一次白喉以后即产生白喉毒素抗体，使人体免受白喉毒素的侵害，这种保护是持久的。
人工主动免疫就是接种疫苗或类疫苗制剂。疫苗与免疫系统相互作用，通常产生一种与自然感染类似的免疫反应，但不会令疫苗受种者罹患此种疾病及其潜在并发症。疫苗引起的免疫记忆类似于因自然患病所获得的免疫记忆。例如经过接种麻疹疫苗而使机体产生麻疹抗体的免疫。人工主动免疫是人类预防传染病的有效措施之一。2.被动免疫
是将人和动物产生的抗体通过注射或其他方式转移给其他的人而产生保护作用。被动免疫一般能提供快速有效的保护，但这种保护随着时间逐渐衰退，通常仅持续数周或数月。如胎儿通过胎盘从母体获得IgG抗体为天然被动免疫。新生儿接种乙肝免疫球蛋白阻止母婴传播为人工被动免疫。所以，被动免疫制剂多用于紧急预防和治疗。3.非特异性免疫
又称为先天性免疫，是机体在长期的进化过程中，逐渐建立起来的一系列防御功能，是生物个体生来就有的，不是针对某一特定抗原物质的免疫反应应答。它包括生理屏障、细胞吞噬和体液因子三个方面的因素，其特点为：（1）遗传性：
每个正常机体出生时都具有，可遗传给后代，并受遗传因素控制。（2）自发性：
自发产生的，而不需特殊的刺激和诱导。（3）非特异性：
对任何“非己”抗原都能识别并与之起反应，而不是针对某一种抗原物质。（4）相对稳定性：
当机体再次接受同一抗原时，反应的强度变化不大（即不增强，也不减弱）。
非特异性免疫的主要影响因素：种族差异、个体差异、性别、年龄、激素水平等。4.特异性免疫
又称获得性免疫，具有特异性，能抵抗同一种病原微生物的重复感染，但不能遗传。（1）特异性免疫特点
1）获得性：即机体接触“非己”抗原物质，是在B细胞或T细胞的参与下获得。
2）针对性：即机体受到某一种病原微生物或抗原刺激后产生的免疫力，只能对该特定的病原微生物或抗原起作用。
3）可变性：当机体再次接触统一抗原时，该免疫反应明显加强，但是，当机体长时间不接触同一抗原的时候，所产生的免疫力可以减弱或消失。（2）特异性免疫分为体液免疫和细胞免疫
1）体液免疫：受抗原刺激的B细胞活化增殖，分化成浆细胞，再由浆细胞合成并分泌抗体，与血液、淋巴和组织内存在的特异性抗原结合，发挥免疫效应，这一过程称为体液免疫。
在感染过程中，IgA主要是呼吸道和消化道中的局部抗体，IgE主要在寄生虫感染和变态反应中出现，IgM是近期感染的标志，IgG在临近恢复期时出现。
接种灭活疫苗（包括白喉、破伤风的免疫）等主要是体液免疫起作用，机体受毒素抗原刺激后，可产生抗体（抗毒素）中和毒素，但机体第一次接触这些毒素时，来不及产生抗体，因此，极微量的毒素可致人死亡，而接种含白喉、破伤风类毒素的疫苗使这类疾病得到很好的预防。
2）细胞免疫：广义上包括吞噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞（NK细胞）介导的特异性细胞免疫；狭义的细胞免疫仅指后者。在病毒、真菌、原虫和细胞内寄生的细菌感染中，细胞免疫起重要作用。结核菌素试验阳性反应是细胞免疫反应的一种局部表现。（3）在免疫接种中影响特异性免疫反应的因素
1）疫苗中的佐剂：疫苗中加入佐剂能增强免疫原性，或改变免疫应答类型。
2）抗体：如母传抗体对进入机体内的抗原有反馈性的抑制作用，会阻止进入的抗原发生免疫反应，所以部分疫苗较早给婴幼儿接种往往效果不好。
3）抗原的剂量：一般情况下，抗原的剂量与免疫力产生的强弱会成正比，但抗原增加到一定的量后，抗体的增长会变得缓慢，达到最高限度就不再增加，还可能产生免疫耐受。
4）接种部位和接种途径：接种的途径不同，相同的抗原产生的免疫效果也不同。多数抗原须经非消化道（皮内、皮下或肌肉等）途径才能产生良好的免疫效果，有些抗原只有口服（须刺激肠黏膜相关淋巴组织的抗原）才有良好效果。
5）接种次数：活疫苗类如麻疹活疫苗、卡介苗等为细胞内抗原，引起免疫机制以细胞免疫为主，同时诱导体液免疫，一次接种即能产生充分免疫力。而灭活疫苗类如乙肝疫苗、百白破疫苗等为细胞外抗原，引起的免疫机制为体液免疫。第一次接种是初次反应，只能产生较少的抗体，第二次接种能产生较第一次高10～50倍的抗体水平，且抗体维持时间得到延长，所以灭活疫苗需要完成全程接种才能产生充分的免疫力。
6）间隔时间：根据疫苗的性质不同，不同针次之间需要有一定的间隔。疫苗使用说明书中规定的针次间隔为最短时间，一般可以适当延长，但不宜缩短接种间隔时间，以免影响免疫的效果。间隔时间也不宜太长，否则，二次免疫的抗体水平不太高。同时，间隔时间太长，机体抗体水平下降，会影响传染病的抵抗能力。
7）抗原变性：疫苗可因物理、化学等因素使其抗原性减弱、消失或增强，尤其是活疫苗怕光、怕热。故疫苗运输、保存要按照规定要求做好冷藏，以保证疫苗效价。（三）疫苗免疫应答过程
免疫应答是指抗原性物质进入机体后，淋巴细胞特异性识别抗原分子而发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。1.免疫应答产生的效应物
控制或消除疾病需要在足够比例的人群中产生保护性免疫。通过对人群免疫接种诱导长期保护作用可以达到上述目的。疫苗注入机体后所诱导的免疫效应物有三种：一是B淋巴细胞产生的抗体，它能够+与内毒素或病原特异性结合使之失效或死亡。二是细胞毒性CD8T淋巴细胞（CTL），它直接识别并杀死感染的细胞或分泌特异性抗病毒细胞因子协助杀死感染的细胞，从而限制病原体的扩散。三是辅助性+CD4T淋巴细胞（Th），通常细分为T辅助1（Th1）和T辅助2（Th2）+两个亚群，它们提供生长因子和信号以支持B细胞和CD8T淋巴细胞反应的产生和维持。2.感染免疫或疫苗免疫的触发
未成熟的树突状细胞在体内巡逻。当暴露于病原体或遇到进入体内的疫苗后，树突状细胞经过快速成熟、细胞表面特异受体调整、向次级淋巴结转移等过程，并在次级淋巴结中发生T细胞和B细胞应答。成熟树突状细胞诱导疫苗应答的中心作用体现在它们给T细胞既能提供抗原特异性信号，又能提供共刺激信号，这些“危险信号”能激活幼稚T细胞，进一步触发由天然免疫系统细胞所介导的炎性反应。具体过程为疫苗注射之后，含有病原相关分子模式的疫苗抗原吸引在体内巡逻的树突状细胞、单核细胞和中性粒细胞。如果疫苗抗原/佐剂发出足够的“危险信号”，将会激活单核细胞和树突状细胞改变其表面受体并沿着淋巴管转移到引流淋巴结，在引流淋巴结里T和B淋巴细胞得到激活。疫苗抗原通过扩散或树突状细胞的转移而抵达淋巴结，B细胞在这些淋巴结中被激活。疫苗抗原有蛋白质抗原和多糖抗原之分。蛋白质抗原可以激活B、T两种细胞，其结果是诱发高效的B细胞分化途径。通过生发中心（germinal centers，GCs）这个特殊的结构，抗原特异性B细胞增殖并分化为分泌抗体的浆细胞或记忆性B细胞。多糖抗原不能激活T细胞，也就无法启动生发中心，所以它们只能引起微弱和短暂的抗体应答，并且没有免疫记忆。3.决定初次疫苗抗体应答的主要因素
很多因素调节着疫苗诱导的生发中心反应，即抗体应答的强度。最主要的因素是疫苗抗原的特性和其内在的免疫原性。例如破伤风毒素本质上是比白喉毒素更强的免疫原，这在免疫能力比较弱的早产儿特别明显。这是否由于破伤风毒素有较高的能力提供可以被幼稚B细胞结合的抗原表位，或者产生了辅助B细胞的同系T细胞，抑或是与滤泡树突状细胞（FDSs）有关，目前还不清楚。
细菌多糖或多糖蛋白结合疫苗免疫后结果的巨大差别，说明了滤泡外反应和生发中心反应的区别。只有当多糖结合到蛋白质载体上，这种疫苗才能驱动有效的Th分化，多糖特异性B细胞进入生发中心反应接受携带载体蛋白特异性的Tfh的同系辅助，进而分化为高亲和力抗体产生细胞、长寿浆细胞和（或）记忆B细胞。不论其诱导B细胞和Th细胞应答的能力如何，蛋白质抗原显示了明显不同的载体特性。有一个假说认为上述不同载体特性可能反映了其诱导Tfh的差异，证据是含有最优Th表位的合成多表位载体能够增强免疫原性。强效载体蛋白的数量比较少，越来越多的结合疫苗都依靠同样的分子（如：CRM197，破伤风或白喉毒素），其风险是把降低个别结合疫苗的抗多糖免疫应答（载体介导的抗原表位抑制）。这种现象的消除，做法是用缺乏B细胞表位的肽段代替全长蛋白质。
初次疫苗抗体反应强度的另一个决定因素是最优的抗原剂量，这只能经过实验确定。一般规律是在达到阈值之前，死疫苗的抗原剂量越高，初免抗体应答越高。这条规律对于免疫活性受限的患者特别有用，如透析患者的乙肝免疫。值得注意的是，低剂量的疫苗抗原可以限制初次免疫应答，但是却增加了B细胞与滤泡树突状细胞竞争结合抗原，这样使得生发中心更加严谨地选择高亲和力B细胞，并导致更强的次级应答。支持或限制亲和力成熟的因素还不甚了解。最近在铝吸附乙肝疫苗中添加CpG寡核苷酸后所观察到的现象是载体蛋白和佐剂可以调节亲和力成熟过程。
疫苗本身的特性直接影响固有免疫的激活以及疫苗应答。最强的抗体应答一般是由活疫苗引起的，它可以更好地激活固有免疫并能更好地促进产生适应性免疫效应物。死疫苗经常需要佐剂，铝佐剂能特别有效地增强抗体应答，因此大多数疫苗都使用该佐剂。铝佐剂疫苗在接种部位形成沉淀，抗原从接种部位缓慢解离并释放，扩大了B和T细胞激活期，同时还优先诱导铝暴露巨噬细胞释放IL-4。
遗传因素直接影响健康人的疫苗抗体应答，孪生子研究证明了这一点。除了主要组织相容性复合体（MHC）限制之外，其他影响疫苗抗体应答的遗传因素还未发现。免疫能力显著影响疫苗抗体应答，这种能力在生命的两极，往往受急性或慢性病、急性或慢性压力、影响固有免疫和（或）B、T细胞免疫的各种因素所限。
只有很少的死疫苗可以在1剂后诱导高并且持续的抗体应答，即使在健康年轻人中也是如此。因此，初免程序通常包括2剂，间隔3～4周，以便产生连续的B细胞和生发中心反应波峰。这些初免剂次有时可以联合接种，如甲、乙肝疫苗免疫。但在任何情况下，死疫苗诱导的初免抗体终将消退。4.抗体应答的持久性的影响因素
免疫后在脾/淋巴结中诱导的抗原特异性浆细胞只有短期寿命，因此抗体在几周和几个月后快速下降。但是，一部分在生发中心中分化的浆细胞获得向其长期生存龛——骨髓的转移能力，在骨髓处它们将在很长的时间中制造疫苗抗体。
一些生发中心产生的浆细胞受骨髓间质细胞的吸引转移到骨髓，间质细胞提供长期生存的信号。若干年中，浆细胞将在骨髓生存龛中存活并产生抗体。目前还不明确疫苗诱导的浆细胞的持久性是由浆细胞从产生之初以来的持久时间所决定，或者是通过自稳定机制维持骨髓浆细胞库的持久性。不管是哪种机制维持了骨髓浆细胞的存活，抗体应答的持续时间都与免疫所产生的长寿浆细胞的数量成正比。在没有随后的抗原暴露时，抗体持久性可以依据免疫后6～12个月（即浆细胞短期应答结束后）的抗体滴度来预测。上述论断已由预测抗-HBsAg或抗甲肝抗体动力学的数学模型得到证实。
决定疫苗抗体应答持久性的一部分因素已经确认。起关键作用的是疫苗的特性，只有减毒活疫苗在缺乏随后的抗原暴露和免疫记忆再激活的情况下，所诱导的抗体即使不是终身，也可以持续数十年。这可能反映体内病毒抗原的持续存在，能激发B细胞应答，而其他机制也可能起作用。相反，多糖抗原引起的是最短期的抗体应答，它没有启动生发中心反应，也就没有诱导能抵达骨髓生存龛的高亲和力浆细胞。疫苗免疫程序也控制着抗体强度和持久性。密集的初免（间隔1～2周）程序可以在需要快速诱导保护时使用，如旅行时。但是快速程序比同样剂量更长免疫间隔程序（1～2个月）的免疫持久性弱，这说明产生的长寿B细胞较少，因而需要日后加强免疫。
免疫接种年龄也影响着疫苗抗体的持久性，在生命的两极持久性较低。某些疾病也影响疫苗抗体应答的持久性，可能是因为分解代谢加强（疟疾）或抗体经过泌尿系统与消化道流失。最近观察到一个有趣的现象，接种破伤风类毒素后在血液中有骨髓浆细胞的短暂释放，这提示新诱导的浆细胞和骨髓中的浆细胞之间存在着生存龛的竞争。发现支持或限制疫苗抗体应答持久性的机制是摆在疫苗学家面前的挑战，因为世界上大多数免疫规划都缺乏加强免疫、保持疫苗效力方面的资源（表1）。表1 疫苗抗体应答在健康人中持续期的决定因素参考文献
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［3］ 王鸣.实用免疫接种培训教程.北京：中国中医药出版社，2009：17-22.
［4］ 夏宪照，罗会明.实用预防接种手册.第2版.北京：人民卫生出版社，2012：2-34.第二章 预防接种探索与应用历程
人类对免疫接种的认识源于天花，神圣的梵文对天花进行了最早的描述。人感染天花愈后可获得免疫，根据这一现象人们利用天花病人干的结痂对健康人进行免疫接种。我国是世界上最早使用人工免疫方法预防传染病的国家。公元前590年到公元10世纪，我国的唐、宋时代已有了接种人痘的确切记载。当时的做法是将患者的脓痂干燥或用干的结痂制成粉末，以管子吹入健康人的鼻内或附着于棉花塞入鼻孔，从而开创了预防接种的先河。古代印度儿童穿着天花患者的衣服，波斯也有直接吞食结痂的记载。写于1742年的中国医学著作《医宗金鉴》（Golden Mirror of Medicine）列举了四种自1695年以来中国预防天花的接种方法：①将痘痂研磨成粉后裹在棉花里塞入鼻孔；②将痘痂粉吹入鼻孔；③让健康儿童穿几天天花患儿的内衣；④用棉花蘸取痘浆液塞入鼻孔。在16世纪，印度的婆罗门教徒（Brahmin caste of Hindus in India）定期进行人痘接种，即将天花脓疱中的脓液干燥后接种皮肤。明代隆庆年间，我国已获得精加选炼、毒性很小的“太平痘苗”，种痘技术也有很大的改进，这种人痘苗有时苗（生苗）和种苗（熟苗）之分，取患者结痂为苗则叫生苗，专门用于种痘的痘痂则叫熟苗，若将生苗连种7次，精加选炼，即为熟苗，这种反复选择痘苗的方法，基本符合现代疫苗选育的科学原理。到清代初期，人痘接种已广泛使用，并引起邻国的关注。公元1688年，俄罗斯遣人至中国学习种痘，这是最早派留学生来中国学习种人痘的国家。种痘法后经俄国又传至土耳其和北欧。公元1717年，英国驻土耳其公使蒙塔古夫人在君士坦丁堡学得种痘法，3年后又为自己6岁的女儿在英国种了人痘。随后欧洲各国和印度也试行接种人痘。18世纪初，突尼斯也推行此法。公元1744年杭州人李仁山去日本九州长崎，把种痘法传授给折隆元，乾隆十七年（公元1752年）《医宗金鉴》传到日本，种痘法在日本就广为流传了。其后此法又传到朝鲜。18世纪中叶，我国所发明的人痘接种术已传遍欧亚各国，人痘接种为人类研制减毒活疫苗提供了宝贵的经验。
1774年，在英国Dorset郡的Yetminster，奶牛饲养工杰斯提（Benjamin Jesty）从自己饲养的牲畜接触到牛痘后获得了对天花的免疫力，于是他给自己的妻子和两个孩子接种了牛痘以避免天花的流行。他的妻子在接种牛痘后，虽然有发热但很快恢复，他的两个儿子在15年后接触天花病人也没有发病。他从中总结出这样一条原理：接种一种危害较小的疾病（如牛痘），可以对另一种危害大得多的疾病如天花提供保护。由于众人的嘲笑与反对，Jesty从来没有尝试发表自己的实验结果。
英国医生琴纳（Edward Jenner）的牛痘接种工作仍被认为是第一个通过非疾病本身传播而大规模控制传染病的科学尝试。1768年琴纳在Chipping Sodbury当药剂师学徒的时候，一个挤奶女工告诉过他牛痘可以预防天花的事实。琴纳医生经过观察，认为牛痘可以保护人不得天花，于是他给人接种牛痘，并在人体多次传代。1796年琴纳医生进行了一次著名的实验，把典型的挤奶员手上的牛痘溃疡物接种于8岁的儿童James Philips的手臂上，虽然接种部位出现溃疡，但并未全身发病。他在两年内扩展了研究范围，并证明牛痘能够通过人工接种直接从一个人传染给另一个人，从而提供大范围的接种而起到预防天花的作用。琴纳医生于1798年在Variolae Vaccinae上发表了他的实验结果。随着这篇论文的发表，整个医学界逐渐关注到接种一种相对较弱的动物疾病——牛痘来预防人类最致命的灾难之一——天花的价值，很快牛痘接种取代了人痘接种，牛痘在人类预防天花中发挥了重要作用。
路易斯•巴斯德（Louis Pasteur），法国著名的微生物学家及化学家，是19世纪最有成就的科学家之一。他的贡献涉及多个科学领域，但他最突出的贡献则在于开辟了微生物研究科学领域及发展疫苗接种预防疾病等方面。1881年，巴斯德改进了减轻病原微生物毒力的方法，他观察到患过某种传染病并得到痊愈的动物，据此用减毒的炭疽、鸡霍乱病原菌分别免疫绵羊和鸡等动物，获得成功。1882年，巴斯德开始研究狂犬病，当时巴斯德并不知道狂犬病是一种病毒病，但从科学实践中他知道有侵染性的物质经过反复传代和干燥，会减少其毒性。他将含有病原的狂犬病的延髓提取液多次注射兔子后，再将这些减毒的液体注射狗，以后狗就能抵抗正常强度的狂犬病毒的侵染。1885年人们把一个被疯狗咬得很厉害的9岁男孩梅斯特（Joseph Meister）送到巴斯德那里请求抢救，巴斯德犹豫了一会儿后，就给这个孩子注射了毒性减到很低的上述提取液，然后再逐渐用毒性较强的提取液注射。巴斯德的想法是希望在狂犬病的潜伏期过去之前，使他产生抵抗力。结果巴斯德成功了，孩子得救了。在1886年还救活了另一位在抢救被疯狗袭击的同伴时被严重咬伤的15岁牧童朱皮叶（Jean Baptiste Jupille），现在记述着少年的见义勇为和巴斯德丰功伟绩的雕塑就坐落在巴黎巴斯德研究所外。此后成百上千的人得救于狂犬病疫苗接种。
在1888年，Roux和Yersin就证实白喉杆菌能产生很强的毒素。两年后，Emil von Behring和Kitasato在Karl Fraenkel研究的基础上发现在注射过低剂量白喉（diphtheria）或者破伤风（tetanus）毒素的动物血清中有一种强效的抗毒素（antitoxins）。抗毒素能够在培养中中和白喉或破伤风毒素。进一步试验表明，抗毒素可以在破伤风或白喉杆菌的动物攻击实验中提供保护。随后的进展非常迅速，仅仅在一年后，1891 年12月，第一个小孩就接受了白喉抗毒素治疗。“免疫接种（immunization）”一词的使用就是从白喉和破伤风抗毒素的工作开始的。Emil von Behring称含有抗毒素的兔血清为“免疫血清”。很快，用含破伤风或白喉抗毒素的免疫血清接种的程序就被称为“免疫接种”。
19世纪下半叶在西欧和美国暴发流行脊髓灰质炎（小儿麻痹症），被认为是一种流行病。20世纪30年代在Landsteiner和Popper分离到病毒后，脊髓灰质炎病毒疫苗的研究开始兴起，1955年Jonas Salk成功研制甲醛溶液灭活的三价脊髓灰质炎疫苗（IPV）。由于活病毒感染可以产生更持久的免疫力和对疾病的更强抗性，1960年Sabin减毒活疫苗（OPV）取得成功。由于这些疫苗的使用，脊髓灰质炎已在西半球得以消灭，它是世界卫生组织在全世界范围内自消灭天花以后将要消灭的第二个疾病。参考文献
［1］ 迮文远.计划免疫学.上海：上海科学技术文献出版社，1997.
［2］ 王鸣.实用免疫接种培训教程.第2版.北京：中国中医药出版社，2009.
［3］ Stanley A.Plotkin，Walter A.Orenstein，Paul A.Offit.疫苗学.第5版.梁晓峰，罗风基，封多佳，译.北京：人民卫生出版社，2011.
第三章 预防接种效果与实例
在全球范围内有效的免疫接种已使许多传染病的发病率大大下降。通过常规免疫辅以强化免疫接种牛痘，1977年世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕宣布全球消灭了天花。消灭天花的经验使人们开始考虑消灭脊髓灰质炎。我国所在的西太平洋地区2000年实现了无本土脊髓灰质炎的目标。之后，西太平洋地区2005年又提出了2012年消除麻疹的目标。之所以取得这些成果，预防接种功不可没。
我国的疫苗免疫工作，历经20世纪60年代至70年代的城市应用时期和向农村大规模推广使用的冬春突击接种时期；1978年后的计划免疫时期；2007年后的扩大免疫规划时期。免疫规划初期仅为“五苗防六病”，即卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、白破疫苗，预防婴幼儿结核病、麻疹、脊髓灰质炎、百日咳、白喉和破伤风6种疾病。随着免疫规划疫苗不断扩展，预防病种不断增加。2002年正式将预防乙型肝炎纳入免疫规划工作，增加到了“六苗防七病”，2008年，卫生部、国家发展和改革委员会、教育部、财政部、国家食品药品监督管理局五部委联合下发《关于实施扩大国家免疫规划的通知》（卫疾控发〔2008〕16号），疫苗种类由原有的“六苗防七病”扩大到“十四苗防十五病”，正式将乙脑、流脑、甲肝、腮腺炎、风疹、钩端螺旋体病、炭疽和流行性出血热等纳入免疫规划防控范畴（钩端螺旋体病、炭疽和流行性出血热疫苗在南方只有在疫情发生时才应急接种）。
广西壮族自治区与全国一样，在计划免疫实施初期，免疫规划疫苗接种率在40%～60%之间，每年上卡登记掌握的儿童数占统计局出生数的50%左右。历经艰苦努力，广西壮族自治区于1988年、1990年和1995年分别实现了以省、县、乡为单位接种率达到85%的目标。1995—2000年间，广西壮族自治区免疫规划工作出现滑坡，报告接种率很高，但真正的建卡和接种率都很低。为遏制滑坡势头，提高疫苗接种率，广西壮族自治区采取阶梯加权法去除虚高成分。以1995年各县上报资料为基础，以公式X=a+［（b+c×d）×（Y-60）］计算出各市所辖县的出生儿童人数，从而得出各市出生儿童人数。全区所有县估计出生人数总和（或地市估计出生人数总和）得出全区的估计出生人数，除上总人口就得全区的估计出生率，再与自治区统计局公布的法定出生率进行对比，把误差控制在±1‰之内来调整公式的系数，直到合理为止。经过反复演算，出生率纠正加权数计算公式为X=a+［（b+c×d）× （Y-60）］，其中a为出生率权重基数0.5，b为接种率基数0.05，c为出生率级数从0到7级，d为接种率系数0.01，Y为分段平均接种率，得出广西壮族自治区各县报告的资料级别中的出生率加权数，加以报告出生率即得估计出生率，乘上该县人口得出目标儿童数，再用接种儿童数相除就得到估计接种率，即为各县实际接种率。以此为依据，根据各县上报的接种率进行综合评估，同时创立并实施免疫规划黄牌警告机制，督促黄牌警告县加强整改，非黄牌警告县也争先恐后加强工作，接种率迅速提高，从根本上扭转广西免疫规划滑坡势头，免疫规划疫苗接种率维持在较高水平并稳步提高，尤其在2003年后，广西壮族自治区的免疫规划疫苗接种率维持在90%以上（表2），为保护广西壮族自治区广大儿童的身体健康提供了有力保障。表2 1980—2011年广西壮族自治区免疫规划估计接种率一、广西壮族自治区无本土脊髓灰质炎状态的维持
广西壮族自治区曾是全国脊髓灰质炎高流行地区之一，自1957年有疫情记录以来呈5年一周期的流行规律。在基层防保组织未建立以前，由于服苗工作得不到落实，几乎每年都有200例以上。1973年后赤脚医生体系建立，发病逐渐下降，但自1980年农村经济体制改革后，基层防保网有所破损或瘫痪，又呈现典型周期性流行，其中1981年达1005例，1986年达1174例，1991年达288例。为了实现无本土脊髓灰质炎，广西壮族自治区采取加强督导提高常规免疫接种率的方法，确保适龄儿童能够及时得到保护。1991年以来，广西壮族自治区每年约出生上卡60万名儿童，每年3剂次糖丸常规免疫儿童数每年约150多万人次，21年累计免疫儿童3747.1万人次（表3），形成了有效的免疫屏障。表3 广西壮族自治区1991—2011年3剂糖丸常规免疫接种率续表
尽管提高常规免疫接种率，广西壮族自治区依然出现脊髓灰质炎局部暴发疫情局面。针对疫情暴发的特点，1991年开始，广西壮族自治区率先在全国开展采取0～4岁儿童冬春季两次强化免疫工作，脊髓灰质炎疫情逐渐下降。2000年对薄弱地区开展的扫荡免疫，要求每轮扫荡免疫服疫苗率均达到了95%以上，零剂次儿童占总服疫苗人数的5%左右。广西壮族自治区每年都有500万名儿童得到强化免疫服疫苗，21年来累计强化免疫适龄儿童7981.1万人，除了刚开始的前几年外，服疫苗率均达95%以上（见表4），迅速阻断了本土脊髓灰质炎病毒的传播，1993年报告最后一例本土脊髓灰质炎野毒株病例，至今已连续19年无本土野毒株脊髓灰质炎病例，也无野毒株脊髓灰质炎输入病例，有效地维持了无本土脊髓灰质炎状态。表4 广西1991—2011年强化免疫服疫苗儿童数续表
为及时发现可疑的脊髓灰质炎病例，防止发生疫情或蔓延，1991年采取脊髓灰质炎疫苗强化免疫并开展急性弛缓性麻痹（AFP）病例监测，AFP监测包括以下主要监测指标：15岁以下儿童AFP报告发病率、14天内采集双份合格便率、病例48小时调查率、标本7天内送达省站率、随访表75天内送达省站率。AFP报告发病率是监测系统敏感性指标，根据WHO要求，必须要达到15岁以下人口的1/10万，其他指标均要达到80%以上。经过几年的不断培训和强化，广西壮族自治区AFP监测指标自1996年起各项指标均达到了工作要求（表5）。广西疾病预防控制中心脊髓灰质炎实验室得到WHO、卫生部认证认可，并多次通过验证考核（表6）。通过实验室监测，及时掌握了广西脊灰病毒流行特征，为防控脊髓灰质炎工作提供了科学依据（表7）。表5 广西壮族自治区1991—2011年AFP监测系统运行情况续表表6 1992—2010年广西壮族自治区脊髓灰质炎实验室职能技术考核成绩表7 各年度脊髓灰质炎野病毒培养分离情况二、广西壮族自治区麻疹控制与消除
麻疹是一种传染性极强，儿童高发的有有效疫苗预防的常见传染病，严重威胁儿童身体健康。2005年我国积极响应世界卫生组织西太平洋地区2012年消除麻疹提议，将消除麻疹作为扩大国家免疫规划的一项重要内容。麻疹减毒活疫苗（MV）使用前，全球每年因麻疹死亡250万人。即使已有MV的今天，全球每年仍发病4300万例，死亡100万例，是发展中国家儿童的主要死因。麻疹通常是无慢性感染，无动物宿主，无传播媒介，麻疹病毒为单一血清型，抗原稳定，MV有高度预防效力，使麻疹理论上可以消除。因而各国纷纷采取措施控制甚至消除麻疹，并取得可喜进展。芬兰、匈牙利、美国采用2针免疫接种率＞95%，消除本土麻疹病例。加拿大、约旦首都安曼、英国采取常规免疫2针，辅以初始强化免疫，也取得类似效果。虽然采取的策略不同，但有共同特征，就是使人群易感率维持在低于可供病毒传播流行承载的水平，使本地病毒传播链中断，并能在外来病毒输入时不足以使传播链形成而终结传播。
广西壮族自治区自新中国成立后有疫情报告以来，不管是20世纪50年代麻疹疫苗使用前还是60年代麻疹疫苗推广应用，以及到70年代无冷链状况下冬春突击接种形式或到1978年后实施冷链的计划免疫，麻疹一直呈现3～4年为间隔的周期性流行。在1985年略有流行高峰之后，在经过1989年的小高峰期累积到1993年发生较大规模暴发。麻疹自然感染可以终身免疫，实际工作观察发现疫苗接种并不能百分之百成功，疫苗接种成功后也并不能百分之百终身免疫。因而1997年高峰不明显，到2001年第二个峰略有升高，依然呈现4年一流行周期，也就是间隔3年（图1～图3）。图1 1950—2011年广西壮族自治区麻疹发病情况图2 1978—2011年广西壮族自治区麻疹发病情况图3 1990—2011年广西壮族自治区麻疹发病情况
广西壮族自治区从1983年至1989年，监测14 910名已接种麻疹疫苗的8月龄～6岁儿童，抗体阳性率仅为77.79%，1999年全区99个县（区）共调查了9818名已接种麻疹疫苗的8月龄～4岁儿童血清麻疹抗体，阳性率为82.8%，打破常规免疫麻疹疫苗接种阳转率与疫苗试点研究一样达到95%以上的论点以及麻疹疫苗接种像自然感染一样100%也可以终身免疫的论点。因此，免疫规划工作中等水平的地方，其常规免疫接种率85%，常规免疫漏种人群（约15%）、原发性免疫失败人群也就是接种当时就没有成功（约18%），这两类人群合计每年达当年出生儿童的33%，3年即达100%，也就是一个年份出生队列。因此3～4年流行一次；差的地方常规免疫接种率70%，2年流行一次；略好的地方常规免疫接种率90%，原发性免疫失败人群10%，5～6年流行一次；很好的地方常规免疫接种率95%以上，原发性免疫失败人群5%，7～8年流行一次；常规免疫接种率100%，原发性免疫失败人群5%和继发性免疫失败人群5%的存在，积累10年左右当有传染源进入时仍然引起暴发流行。继发性免疫失败率变化不大，一般恒定在5%，流行周期所需年数=100/（漏种率+原发性免疫失败率+继发性免疫失败率），但每年抽血监测来确定这些易感人群的程度既费时也难于操作，经费也不允许。
广西壮族自治区自1998年开始，每年的年初利用4年一度的周期性流行规律（以下称流行高峰间隔法）开展麻疹疫情预测预报工作。通过对每个县的疫情进行系统分析，将流行高峰间隔到期的县预测为麻疹暴发高危县，重点对这些高危县加强监测和应急防范。在预测甄别出高危县后，以文件形式下发通知，统一部署，各县采取措施积极应对。下拨疫苗重点支持高危县在3月底前进行8月龄～14岁儿童强化免疫，同时加强疫情监测与控制。自1999年起，广西壮族自治区每年对筛查的高危县开展麻疹疫苗强化免疫，直到2009年国家统一开展全国性麻疹疫苗强化免疫，广西壮族自治区的流行高峰间隔法预测甄别麻疹暴发高危县和局部强化免疫才告一段落。截至2008年累计对254个县次进行了强化免疫，累计使用麻疹疫苗1973万人份，接种适龄儿童1070万人次（表8）。表8 1999—2008年广西壮族自治区预测甄别麻疹暴发高危县覆盖人口及疫苗用量
预测甄别麻疹暴发高危县的流行高峰间隔法的创立与应用，使广西壮族自治区麻疹发病得到有效控制。广西壮族自治区麻疹发病率从1998年的13/10万降至1999年的8/10万，2000年为12.12/10万，2001年为13.32/10万，2002年为7.96/10万，2003年为4.37/10万，2004年为2.91/10万，2005年为3.23/10万，2006年为1.87/10万，2007年为2.1/10万，2008年为2.11/10万，2009年为0.22/10万，2010年为
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